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Vitamine: generalità Vitamine liposolubili A, D, E,
KMeccanismo della visione
CalcioCoagulazione del sangue
VITAMINE
Micronutrienti organici, richiesti in quantità pari a milligrammi o microgrammi
Per la maggior parte dovono essere introdotte con la dieta (non sintetizzate o sintetizzate in parte dall’organismo)
Non vengono usate per produrre energia né per usi strutturali
• fanno parte di coenzimi,• sono precursori di ormoni, • agiscono da antiossidanti, • partecipano come substrati a reazioni specifiche
Le VITAMINE sono classificate in LIPOSOLUBILI ed IDROSOLUBILI sulla base della loro insolubilità o solubilità in acqua
La denominazione con le lettere dell’alfabeto ha origini storiche
1910-20 - isolate sostanze che in piccola quantità erano necessarie per prevenire malattie e denominate sostanza liposolubile - fattore A sostanza idrosolubile - fattore B
fattore A suddiviso in A - fattore della crescita - visione notturna D - antirachitica
fattore B suddiviso in B - fattore anti beri beri C - fattore antiscorbuto
1915fattore B ulteriormente suddiviso in B1 - fattore anti beri beri B2 - altre vitamine del complesso B
13 vitamine sono essenziali per l’uomoLIPOSOLUBILIVitamina A - retinoloVitamina D - colecalciferolo (malattia da carenza: rachitismo)Vitamina E - tocoferoloVitamina K - fillochinone
IDROSOLUBILIVitamina C - acido ascorbico (malattia da carenza: scorbuto)
Vitamina B1 - tiamina (malattia da carenza: beri-beri)Vitamina B2 - riboflavinaVitamina B3 - niacina (acido nicotinico ed ammide) (carenza: pellagra)Vitamina B5 - acido pantotenicoVitamina B6 - piridossina, piridossale, piridossammina Vitamina B7 - biotinaFolati Vitamina B12 - cobalammina (malattia da carenza: anemia perniciosa)
Vitamine del complesso B: sintetizzate dai vegetali tranne la B12 sintetizzata solo da batteri
Vitamina A
CAROTENOIDI (costituiti da 8 unità isopreniche)I carotenoidi sono presenti nelle piante; alcuni hanno attività vitaminica e sono denominati provitamina ASi trovano negli alimenti di origine vegetale (frutta, verdura, olio d’oliva)
VITAMINA A o retinolo (costituito da 4 unità isopreniche)Si trova negli alimenti di origine animale (fegato, olio di pesce, pesce, latte non scremato, burro, tuorlo)
principaleprovitamina: beta carotene
CC
CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
Struttura chimica: dimero della vitamina A
ma da un punto di vista metabolico la bioconversione si assume di 1:12
tutto-trans retinolo
(forma alcolica)
Vitamina
anello -iononico essenziale per l’attività; è presente nei carotenoidi con attività provitaminica
COOHacido retinoico
Ligando di fattori di trascrizione
retinale
(forma aldeidica)
Ruolo nella visione
Il gruppo alcolico è esterificato da acidi grassi (in genere acido palmitico) nella forma di riserva della vitamina
CHO
CH2OHLe linee rosse evidenziano le 4 unità isopreniche
retinolo deidrogenasi + NAD (reazione reversibile di ossidazione ad aldeide)
retinale deidrogenasi + NAD (reazione irreversibile di ossidazione ad acido)
RODOPSINA (pigmento dei bastoncelli deputati alla visione notturna ) opsina (apoproteina) + fotorecettore legato tramite base di Schiff con lisina (Lys 296)
praticamente non vi è isomerizzazione spontanea e quindi il rumore di fondo è molto basso; ciò permette di percepire anche pochi fotoni
molto veloce: 10-12 s
assorbe luce di 500 nm
Fotoisomerizzazione 11cis retinale -> tutto trans retinale
FUNZIONI I. PERCEZIONE VISIVA
Sintesi delle rodopsina a partire dalla vitamina A
Ciclo retinoideCiclo retinoide: via enzimatica che rigenera 11cis retinale: via enzimatica che rigenera 11cis retinale
Per esportare il retinale dal bastoncello alle cellule epitelialiMUTAZIONE: degenerazione maculare di Stargardt
Rodopsina
trans retinale
trans retinolo
trans retinolo estere
luce
11 cis retinolo
11 cis retinale opsina
Reduttasi NADPH
Lecitina retinol acil transferasiMUTAZIONE : retinite pigmentosa
trasportatore
Isomerasi
Deidrogenasi NAD+
La rigenerazione avviene al buio, nelle cellule epiteliali adiacenti ai fotorecettori
trasportatore
II. FUNZIONE TRASCRIZIONALE
Lega fattori di trascrizione: Recettori dell’ Acido Retinoico (RXR)
RXR forma eterodimeri con i recettori per- ormoni steroidei- Vit D - ormoni tiroidei
.
Anche questi recettori sono fattori trascrizionali attivati dal legame con l’ormone e dalla dimerizzazione con RXR, con conseguente inibizione o attivazione di specifici geni
Questo spiega i numerosi fenomeni biologici in cui è coinvolta la vitamina A
Base molecolare per il ruolo fisiologico neldifferenziamento, proliferazione, sviluppo embrionale.
vitamina D
VITAMINA D
FONTI
- sintesi endogena: esposizione alla luce solare- dieta (necessita di lipidi e sali biliari per l’assorbimento)
FUNZIONI dell’ormone: agisce a livello trascrizionale• omeostasi del calcio, in particolare assorbimento
a livello intestinale: geni codificanti per il trasportatore del calcio e per la “proteina legante il calcio“
• mineralizzazione ossea• secrezione dell’insulina• crescita, differenziamento • sistema immunitario
PRECURSORE dell’ormone steroideo 1,25-diidrossi colecalciferolo
HO
HO
2HC
I. PELLE
7-deidrocolesterolo
Pre-vitamina D3
LUCE SOLAREfotolisi da raggi UV280-315 nm
CH2
HOvitamina D3
colecalciferolo
cambioconformazionale
54
32
1
6
7
temp corporea 37° C
biosintesi dell’ormone 1,25-diidrossi colecalciferolo 1,25 (OH)2 D3
Vit D3
II. FEGATO 25 idrossilasi (mitocondriale o microsomiale)non regolata
25 OH D3
24,25 (OH)2 D3 1,25 (OH)2 D3
Enzima: 1 idrossilasi (mitocondriale) punto di controllo della biosintesi
se è presente ipercalcemia forma non attiva
se è presente ipocalcemia
III. RENE
paratormone
Alcune funzioni del CALCIO
Struttura (osso e denti) Coagulazione del sangue (vedi vitamina K) Contrazione muscolare Attivazione di enzimi -amilasi pancreatica, protein chinasi C,
fosfofruttochinasi Rilascio di ormoni e neurotrasmettitori
Le funzioni regolatorie prevalgono sulle funzioni scheletriche
perturbazioni nell’omeostasi sono tamponate da tessuto osseo
Scarsa tolleranza alle deviazioni di [Ca++]: Ipocalcemia: ipereccitabilità, convulsioni tetaniche
Ipercalcemia: paralisi muscolare, coma
Ormoni di controllo di [Ca++]: Ormone paratiroideo (PTH) Vitamina D
Adulto: Calcio corporeo (1000 - 1200 g )
Livello plasmatico = 10 (9-11) mg/dL (2,4 mM)
50% ione non complessato - fisiologicamente attivo
40% legato a proteine (albumina)10% sale fosfato, citrato, bicarbonato
azione concertata a livello intestinale, renale, osseo.
Azione sinergica ipercalcemizzante di - Vitamina D
- Ormone paratiroideo (PTH)
REGOLAZIONE DEL METABOLISMO DEL CALCIO
Vita D ++
Fluidoextracellulare PTH ++
PTH++
____VDRE_____ gene bersaglio
mRNA
eterodimero VDR- RXR
VDR - Recettore Vit D VDRE - Vitamin D Response Elements RXR - Recettore Acido Retinoico (derivato vitamina A)
1,25 (OH)2 D
Legata a Vit D binding protein
Proteine leganti calcioCITOPLASMA
VDRa
Acido retinoico
1,25 (OH)2 D
RXRVDRa
NUCLEO
IN CIRCOLO
+VDRi
Il legame della vit D induce cambio conformazionale ed attivazione del “recettore per la vit D” che quindi trasloca nel nucleo dove si lega a specifiche sequenze del promotore
ASSORBIMENTO DEL CALCIO
A livello del duodeno, digiuno, ileo, colon (4%) Assorbito il 20-30% del calcio assunto - nei bambini fino al 70%
trasporto dal lume intestinale all’eneterocitaATTIVO transcellulare, saturabile (sotto il controllo di 1,25(OH)2D) . transito nell’enterocita (è la tappa limitante).
tramite Calcium Binding Protein (CBP) (sotto il controllo di 1,25(OH)2D)
• estrusione dalla cellula intestinale tramite Ca ATPasi e scambio Ca/Na
RACHITISMO: bambinoDeficiente mineralizzazione con deformità delle ossa
sconosciuto nei paesi tropicali, scandinavi, esquimesinell’ 800 trattato con olio di fegato di pesce e esposizione al sole,nel 1930 identificata la vitamina
OSTEOMALACIA: adulto
osteopenia con aumentato rischio di frattura ed un diffuso dolore osseo
- anche per mancata sintesi dell’ormone o mancata risposta ormonale
CARENZA di Vit D
Vitamina E
VITAMINA E
scoperta nel 1922 nei vegetali verdi (è sintetizzata solo dalle piante fotosintetiche) e denominata vit E
quindi messa in relazione con la fertilità e chiamata tocoferolo: tokos (nascita) phero (porto) olo (alcol)
STRUTTURA CHIMICAanello funzionale fenolico
con una catena laterale isoprenica
-tocoferolo
FONTI: soprattutto in alimenti di origine vegetale, olio di oliva, noci, mandorle, vegetali verdi
LOCALIZZAZIONE: zone ricche in lipidi quali membrane cellulari, lipoproteine, depositi di grasso
FUNZIONE protezione da auto-ossidazione degli acidi grassi polinsaturi.
previene ossidazione lipoproteine (LDL)
MECCANISMO: antiossidante che interrompe la catena di radicali che reagiscono più velocemente con la vi tE che con acidi grassi
ROO• + Vit E-OH Vit E-O• + ROOH
Vi E-O• reagisce con vitamina C o altro donatore di di idrogeno e ridiventa Vit E-OH
Vitamina K
VITAMINA K: naftochinone con una catena laterale poli-isoprenica
6-11
fillochinone, sintetizzata dalle piante
menachinone, sintetizzato dai batteri della flora intestinale
forma sintetica farmacologica, non attiva come tale, ma viene isoprenilata dall’organismo
menadione
Dicumarolo
Dicumarolo: antivitamina presente in alcune piante; inibitore della reduttasi che rigenera la forma atttiva della vitamina (vedi diapositiva successiva)
Farmaci con azione antivitaminica
• anticoagulanti: warfarina• antibiotici: cefalosporina inibitore della vit k-epossido reduttasi
proteina-HN-CH- CO-proteina
ICH2
I CH-COO–
ICOO– Gla
Modificazione post-sintetica di proteine
FUNZIONE BIOCHIMICA cofattore di carbossilasi per la sintesi dell'acido -carbossiglutammico (Gla)a partire dall’acido glutammico di proteine
La forma funzionale è l’idrochinone che nell’attività catalitica è ossidato a chinone, e quindi rigenerato da reduttasi NADPH dipendente. Inibitori della reduttasi sono anticoagulanti.
La vitamina K interviene come fattore antiemorragico nella coagulazione del sangue.
La coagulazione implica una attivazione a cascata di enzimi proteolitici già presenti nel plasma come precursori inattivi: la specifica proteolisi rende attivo il fattore (reazione finale: fibrinogeno fibrina)
In tale processo le proteine che hanno Gla legano il Ca2+ che si lega anche ai fosfolipidi negativi della superficie delle piastrine attivate; tale legame è indispensabile per subire l’attivazione
I fattori della coagulazione vit K-dipendenti sono:Protrombina Fattore VIIFattore IXFattore X
In assenza di Ca2+ non si legano alle piastrine attive e non vengono trasformati nella forma attiva dall’enzima proteolitico di cui sono substrato
L’amminoacido Gla, avendo due cariche negative, lega bene il calcio ionizzato (Ca2+) con 2 cariche positive
Fattore XII XIIa
Fattore XI (Ca2+, FL) XIa
Fattore IX (Ca2+, FL) IXa
Fattore VIII VIIIa
Fattore V VaFattore X (Ca2+, FL) Xa
XIIIa Fattore XIII
monomero di fibrina fibrinogeno
Protrombina (Ca2+, FL) trombina
polimero di fibrina (insolubile)
VIIa (Ca2+, FL) Fattore VII
VIA INTRINSECA
VIA ESTRINSECA
Ca2+ fattore IVFL: fosfolipidi delle piastrine attivate
In rosso: enzimi proteoliticiIn verde: fattori attivanti
La TROMBINA è una proteasi specifica che idrolizza il legame Arg-Gly
La trombina ha un ruolo centrale agendo su diversi fattori ed amplificando il processo
Fibrinogeno fibrinaXIII XIIIa (fattore regolatorio)VIII VIIIa(fattore regolatorio)V Va(fattore regolatorio)VII VIIa (proteasi)
protrombina
582
A
B
323 Arg -Ile
274 Arg-Thr
S
S
Gla
Il fattore Xa scinde i due legami
e forma la trombina, costituita dalle due subunità A e B legate da ponte disolfuro
1
La scissione avviene in presenza di legame della protrombina a Ca2+ e fosfolipidi di membrana di piastrine attivate, tramite i residui di GLA, presenti nella parte N-terminale che viene persa nella trombina
fibrinogeno
fibrina
- - -
Il fibrinogeno (AB)2 ha carica negativa che impedisce interazione con altre molecole di fibrinogeno.La trombina elimina i fibrinopeptidi altamente negativi, creando un centro positivo che permette l’interazione tra i monomeri di fibrina ()2
- + - + - + -
- + - + -
ANTITROMBINAProteina plasmatica: inibisce la trombina legandosi con un complesso 1:1
EPARINA: si lega alla antitrombina e ne aumenta l’attività di centinaia di volte
Il legame ionico viene quindi stabilizzato dalla formazione di legami covalenti fra le catene laterali per azione del fattore XIIIa