Valore predittivo dei test di trombofilia in corso di gravidanza e terapia estroprogestinica Maurizio Margaglione Cattedra di Genetica Medica Dipartimento

Valore predittivo dei test di trombofilia in corso di gravidanza

e terapia estroprogestinica

Maurizio MargaglioneCattedra di Genetica Medica

Dipartimento di Scienze Biomediche

Università di Foggia

Cremona, 20-21 febbraio 2004Cremona, 20-21 febbraio 2004

TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDAINCIDENZA E PREVALENZA NELLA POPULAZIONE GENERALEINCIDENZA E PREVALENZA NELLA POPULAZIONE GENERALE

TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDAINCIDENZA E PREVALENZA NELLA POPULAZIONE GENERALEINCIDENZA E PREVALENZA NELLA POPULAZIONE GENERALE

Primo episodio

• 1/1000 individui/ anno (incidenza)

• 1/130 individui <65 anni (prevalenza)

Recidiva

• 30% in 8 anni

TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDAFATTORI PREDISPONENTI ACQUISITI FATTORI PREDISPONENTI ACQUISITI

(Consensus Conference, JAMA 256:744-9; 1986 )(Consensus Conference, JAMA 256:744-9; 1986 )

TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDAFATTORI PREDISPONENTI ACQUISITI FATTORI PREDISPONENTI ACQUISITI

(Consensus Conference, JAMA 256:744-9; 1986 )(Consensus Conference, JAMA 256:744-9; 1986 )

- Età - Pregressa Trombosi Venosa

- Obesità/ Immobilizzazione - Malattie autoimmuni

- Chirurgia/Trauma - APS, Sindrome da iperviscosità

- Neoplasie - Gravidanza/Puerperio

- Malattie renali - Contracettivi Orali

TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO ACQUISITIINCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO ACQUISITI

(Geriatrics 47: 48-63;1992, Thromb Haemost 78: 1-6; 1997(Geriatrics 47: 48-63;1992, Thromb Haemost 78: 1-6; 1997))

TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO ACQUISITIINCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO ACQUISITI


Incidenza Incidenza (%) (%)

Gravidanza 0,013-0,07

Oral contraceptives 0,03

Puerperio 0,23-0,61

Minor surgery 1

Major surgery 2-10

Malignancy 5-15

APS 5

Aumento di alcuni fattori della coagulazione (fattore di von

Willebrand, fattore VIII, fattore V e fibrinogeno); riduzione

della proteina S ;resistenza acquisita alla proteina C attivata (Clark P et al. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in

normal pregnancy. Thromb Haemost 1988; 79: 1166-1170).

Incremento di PAI-1 e PAI-2 (Greer IA: Haemostasis and thrombosis in

pregnancy. In: Bloom AL, Forbes CD, Thomas DP, Tuddenham EGD, 1994: 987-101).

La stasi venosa, inoltre, si manifesta già dalla fine del

primo trimestre di gestazione e raggiunge il picco alla 36ª

settimana (Macklon NS,et al. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 191-197).

Complicanze tromboemboliche in gravidanza

Circa il 90% delle TVP in corso di gravidanza interessa

l'arto inferiore sinistro, rispetto al 55% nelle donne non

gravide. Questa differenza riflette il diverso decorso della

arteria iliaca che, a sinistra, incrocia la vena ilaca interna e

giustifica il fatto che, in gravidanza, la maggior parte delle

TVP è ileo-femorale piuttosto che femoro-poplitea (72% vs.

9%)

(McColl MD, et al. Thromb Haemost 1997; 74: 1183-1188; Lindhagen A,et al. Br J

Obstet Gynaecol 1986; 93: 348-352).



La stima approssimativa del numero di TVP in

gravidanza é 1:1000-1:2000 parti, mentre la stima

approssimativa delle EP nello stesso periodo è

circa 1:2500-1:10.000.

L’origine dell’aumento dei fattori della coagulazione

in gravidanza è verosimilmente multifattoriale, ma in

gran parte poco nota.

Fattori di Rischio

Età Modalità di Espletamento del parto Modalità di Espletamento del parto Storia familiareStoria familiare Trombofilia Congenita o AcquisitaTrombofilia Congenita o Acquisita


TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA ED ETA’ INCIDENZA ED ETA’


TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA ED ETA’ INCIDENZA ED ETA’


ETA’ (anni) %/anno

Popolazione generale 0.1-0.3 0-14 0.0006 15-24 0.0202 25-39 0.0393 40-54 0.0742 54-65 0.1 >65 0.25

ETA’ E RISCHIO TROMBOEMBOLICO

Incidenza annuale stimata di TVP 1/10.000 <40anni

Incidenza annuale stimata di TVP 1/1.000 >75 anni

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

<35 anni >35 anni <35 anni >35 anniPer

cent

uale

ogn

i 100

0 gr

avid

anze TVP EP


Fattori di Rischio

• Età

Modalità di espletamento del parto

• Storia familiareStoria familiare

• Trombofilia Congenita o AcquisitaTrombofilia Congenita o Acquisita

• Età

Modalità di espletamento del parto

• Storia familiareStoria familiare

• Trombofilia Congenita o AcquisitaTrombofilia Congenita o Acquisita


0

0,5

1

1,5

<35 anni >35 anni <35 anni >35 anni

Vaginale Ces elettivi Ces emergenza

TVP EP

Complicanze tromboemboliche in gravidanzaP

erce

ntua

le o

gni 1

000

grav

idan

ze

TEV /N.ro Rischio/mille gravidanze gravidanze

(95%CI)

Parto Vaginale 125 / 556040 0.22 (0.19-0.96)Taglio Cesareo Elettivo 23 / 33779 0.68 (0.40-0.96)Taglio Cesareo in Urgenza 47 / 55839 0.84 (0.60-1.01)Tutti i Tagli Cesarei 70 / 89618 0.78 (0.60-0.96)

Macklon NS, Greer I. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish experience. Scot Med J 1996;41:83-6


Fattori di Rischio

• Età• Modalità di Espletamento del parto

Storia familiare• Trombofilia Congenita o AcquisitaTrombofilia Congenita o Acquisita


• Età• Modalità di Espletamento del parto • Storia familiare

Trombofilia Congenita o Acquisita


Fattori di Rischio

TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITIINCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITI

(Mannucci, 1998- modificato)

TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITIINCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITI

(Mannucci, 1998- modificato)

Frequenza

pazienti con TVP

Anno Variabile popolazione al 1°evento giovanile o generale non selezionati con familiarità

1965 AT III deficiency 0.02-0.17 1.1 0.5-4.9

1965 Dysfibrinogenemia nd* nd* 0.8

1981 Protein C deficiency 0.14-0.50 3.2 1.4-8.6

1984 Protein S deficiency < 0.1 2.2 1.4-7.5

1994 Factor V Leiden 2-7 20 11-52

1996 FII A20210 1-4 6 5-20

*Data not available, low frequency

Donne con deficit di anticoagulanti naturali

(AT, Prot C, Prot S) hanno un maggior

rischio tromboembolico associato alla

gravidanza e al post-partum.


FV Leiden FII A20210

TVP in gravidanza (n=9) 1 (11.1%) 0

TVP post taglio cesareo (n=9) 1 (11.1%) 2 (22.2%)°

TVP post parto naturale (n=24) 1 (4.2%) 3 (12.5%)

Tutti (n=42) 3 (7.1%) 5 (11.9%)

Storia familiare positiva (n=8) 0 2 (25.0%)

OR (95%CI) FV Leiden : 16.3 (4.8-54.9)

OR (95%CI) FII A20210 : 10.2 (4.0-25.9)

° Una donna con deficit di Proteina S.

Grandone E et al, Am J Obstet Gynecol 1998; 179(5): 1324-8.


Rischio di TVP in gravidanza in portatrici di trombofilia congenita

RR (95% CI)

Omozigoti FV Leiden 41.3 (4.1-419.7)

Doppi eterozigoti 9.2 (0.8-103.2)

Martinelli I et al, Thromb Haemost, 2001; 86: 800-3.


Fattore V

0

20

40

60

80

100

Italia 95,2 4,8

Gran Bretagna 91,1 8,9

Olanda 98 2

Africa 100 0

Asia 100 0

Gln/Gln Gln/Arg

Studio retrospettivo : 72.000 gravidanze

62 Donne con TVP studiate per trombofilia.

1/437 Factor V Leiden

1/113 Protein C deficiency

1/2.8 AT deficiency type I

1/42 AT deficiency type II

Mc Coll and coll Thromb Haemost 1997; 78: 1183-8


Studio retrospettivo: 190 con TVP comparate con 190 donne di età comparabile e con gravidanze

normali.

1/20 Double heterozygosity (FV+FII) 1/80 Factor V Leiden homozygosity 1/385 FVIII activity>172% 1/435 vWF antigen >190%

Gerhardt and coll Thromb Haemost 2003; 90: 77-85


TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA INCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITI/ACQUISITI DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITI/ACQUISITI

(Bertina, 1999, Rosendaal, 1999 - with modification(Bertina, 1999, Rosendaal, 1999 - with modification))

TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDA INCIDENZA INCIDENZA DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITI/ACQUISITI DEI FATTORI DI RISCHIO CONGENITI/ACQUISITI

(Bertina, 1999, Rosendaal, 1999 - with modification(Bertina, 1999, Rosendaal, 1999 - with modification))

Frequenza

Anno Variabile populazione pazienti Rischio

generale (%) con TVP relativo

1969 Iperomocisteinemia 10 15-25 2

1994 APCr (no FV Leiden) 0.4-1 4 4

1995 Elevati livelli F VIII 10 25 2.7

2000 Elevati livelli F XI 4.3 10.6 2.3

Cause acquisite trombofilia

La presenza di positività persistente per aPL è associata ad aumentato rischio tromboembolico.

Verosimilmente, donne gravide con aPL sono esposte a complicanze tromboemboliche in gravidanza.

Mancano RCT per la prevenzione di complicanze tromboemboliche in gravidanza (Ginsberg J et al., Chest 2001; 119: 122S-131S)


Rischio di recidiva

Una pregressa TVP è un noto fattore di rischio di recidiva anche in donne gravide.

Il rischio è maggiore nel caso di episodi spontanei, in presenza di anomalie della coagulazione.


Anamnesi per TVP neg (%) pos(%)

Nessuna anomalia 0.03

Deficit di Antitrombina < 3.0 11 - 60

Deficit di Proteina C < 2.0 3 - 10

Deficit di Proteina S < 2.0 0 - 14

Fattore V Leiden 0.25 - 2.0

Protrombina 20210A 0.5

FVL e PT 4.6

Incidenza stimata di TVP in donne gravide

con Trombofilia congenita

Modificata da Bonnar et al, 1999; Gerhardt et al, 2000; Eldor, 2001

Fattori di rischio e recidiva di TVP in 95 donne gravide con pregressa TVP

Percentuale (95% CI) di recidiva

Evento idiopatico e test anomali 20 (2.5-55.6)

Presenza di fattori di rischio temporanei e 13 (1.7-40.5) test di coagulazione anomali

Evento idiopatico e test di coagulazione normali 7.7 (0.01-25.1)

Presenza di fattori di rischio temporanei e 0 (0.0-8.0)test di coagulazione normali

Brill-Edwards and coll. NEJM 2000; 343: 1439-44


Donne con storia personale o familiare di TVP.

Le portatrici di trombofilia richiedono particolare

attenzione.

Le nostre informazioni attuali relative alla profilassi

in donne senza storia personale o familiare di TVP,

ma con trombofilia congenita e complicanze

ostetriche sono attualmente limitate.


Taglio Cesareo

Il TC di urgenza si associa ad un aumentato rischio.

Basso rischio: TC elettivo, gravidanze non complicate,

assenza di altri fattori di rischio.

Rischio moderato: TC in presenza di un altro fattore

di rischio (età>35 a, obesità, TC d’ urgenza).

Alto rischio: fattori di rischio multipli o presenza di

malattie gravi.


PROFILO DI RISCHIO

Basso rischio

Età < 35anni

Anamnesi familiare e personale negativa

Taglio cesareo elettivo in gravidanza non

complicata e in assenza di altri fattori di rischio


PROFILO DI RISCHIO

Rischio moderato Varicosità di grado severo

età > 35 anni

Obesità (> 80 Kg)

Parità 4

Infezione concomitante

Preeclampsia

Immobilità pre-intervento (> 4gg)

Patologia concomitante (es. sindrome nefrosica, colite ulcerosa, ecc)

Parto cesareo urgente in corso di travaglio


PROFILO DI RISCHIO

Alto rischio presenza di 3 o più fattori di rischio moderato

chirurgia addominale o pelvica maggiore (es.cesareo + isterectomia)

paralisi agli arti inferiori

storia personale o familiare positiva per TVP, EP o trombofilia

presenza di anticorpi antifosfolipidi


MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE IN CORSO DI CO

I CO si associano ad una resistenza acquisita alla proteina C attivata particolarmente evidente nelle donne che assumono gli CO di terza generazione (Rosing J, Middeldorp S, and coll. Lancet 1999; 354: 2036-40.)

CO contenenti desogestrel, rispetto a quelli con levonorgestrel, determinano un aumento maggiore dei fattori II e VII ed una più marcata riduzione di fattore V. (Middeldorp S, and coll. Thromb Haemost 2000; 84: 4-8.)

Infine, il trattamento con CO contenenti desogestrel determina una riduzione significativa di proteina S e di antitrombina, mentre la proteina C aumenta in maniera significativa rispetto ai valori basali (Tans G, Thromb Haemost 2000; 84: 15-21). Le stesse modificazioni, sebbene non significative, si osservano anche nel gruppo trattato con CO di seconda generazione.

MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE IN CORSO DI CO

La possibilità che non solo gli estrogeni, comunemente ritenuti responsabili del rischio trombotico da CO, ma anche i progestinici siano implicati nella patologia tromboembolica è stata oggetto di una analisi da parte della OMS (World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception.Lancet 1995; 346: 1582-8.)

Il rischio associato all’uso dei progestinici presenti nei CO cosiddetti di terza generazione (desogestrel, gestodene) è stato calcolato sia in donne in trattamento con questi ultimi rispetto a donne non in trattamento (comprese le donne che ne avevano fatto uso in passato) che rispetto a quelle in terapia con levonorgestrel (progestinico presente nei CO di seconda generazione).

Il rischio di TEV, aggiustato per il BMI, è risultato 3.4 per il levonorgestrel, 7.3 per il desogestrel e 10.2 per il gestodene, rispetto alle donne non in trattamento, e di 2.2 e 3.0 per il desogestrel ed il gestodene, rispettivamente, rispetto al levonorgestrel.

CONTRACCEZIONE ORALEe

RISCHIO TROMBOEMBOLICO

Il rischio assoluto di evento

è basso: 10-20 casi/100.000

anni- donna!!!

CONTRACCEZIONE ORALE ETVP IN DONNE CON TROMBOFILIA

OR 6.9 (95% CI 2.4-20.6) e 14.3 (95% CI:

3.3-64.6) in presenza della mutazione FII

A20210 e del fattore V Leiden,

rispettivamente.

(Aznar J, and coll. Haematologica 2000; 85 (12): 1271-6)

USO DI CONTRACCETTIVI ORALI IN PRESENZA DI FV

LEIDEN O DI FII A20210 E RISCHIO RELATIVO DI TVP(Martinelli et al, 1999)

USO DI CONTRACCETTIVI ORALI IN PRESENZA DI FV

LEIDEN O DI FII A20210 E RISCHIO RELATIVO DI TVP(Martinelli et al, 1999)

++OCOC ++

OCOC

F V Leiden FII A20210F V Leiden FII A20210 20

10RIS

CH

IO R

EL

AT

IVO

RIS

CH

IO R

EL

AT

IVO

CONTRACCEZIONE ORALE E TEV IN DONNE CON TROMBOFILIA

Un recente esame di otto studi caso-controllo

(Emmerich J, and coll. Thromb Haemost 2001; 86(3):

809-16.) dimostra, infine, che il rischio di TVP in donne

che fanno uso di CO è 2.3 volte maggiore rispetto a

quelle che non ne fanno uso.

In donne con FV Leiden tale rischio è 10.25 (95% CI:

5.67-18.45), mentre nelle portatrici della mutazione

A20210 della protrombina è 7.14 (95%CI: 3.39-15.04).

CO

-

+

-

-

-

+

+

+

FV Leiden

-

-

+

-

+

+

-

+

FII A20210

-

-

-

+

+

-

+

+

OR (95% CI)

1 (Ref)

2.29 (1.72-3.04)

5.88 (3.52-9.82)

3.21 (1.44-7.15)

14.67 (3.47-62.03)

10.25 (5.69-18.45)

7.14 (3.39-15.04)

16.97 (3.95-72.80)

pheterogeneity

-

0.59

0.42

0.54

0.94

0.91

0.98

0.95

OR per tromboembolismo venoso in donne tra i 15 e i 49 anni in 3 studi caso-controllo (517 casi e 518 controlli)

Contraccettivi orali e mutazioni FV Leiden e/o FII A20210

LA STORIA PERSONALE E FAMILIAREHA UN VALORE PREDITTIVO?

In un recente studio prospettico (Cosmi B, and coll. BMJ

2001 ; 322 (7293) : 1024-5) è stato valutato il potere

predittivo di una storia personale e familiare di TVP volto

all' identificazione di soggetti portatori di cause congenite

di trombofilia.

Questo studio conclude che uno screening basato

esclusivamente sulla presenza in anamnesi di TVP rischia

di non identificare la maggior parte delle donne a rischio

di TVP durante trattamento con CO.

MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE IN POST-MENOPAUSA

La menopausa è caratterizzata da modificazioni metaboliche che coinvolgono sia il sistema emocoagulativo, con sbilanciamento verso uno stato di ipercoagulabilità latente, che l’assetto lipidico.

Si associa ad un incremento dei livelli plasmatici di fibrinogeno, fattore VII, IX e PAI-1 che a loro volta determinano un aumento di antitrombina, come meccanismo anticoagulante compensatorio, oltre all’aumento delle LDL con riduzione delle HDL

Terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La terapia ormonale sostitutiva (HRT) comprende un'ampia varietà di farmaci somministrabili oralmente, per via transdermica o vaginale.

La via orale è quella più largamente diffusa nel mondo, sia con il solo estrogeno (oestrogen-only replacement therapy: ORT), generalmente utilizzato nelle donne isterectomizzate, che sotto forma di preparati contenenti anche il progestinico (medrossiprogesterone acetato-MPA), (progestogen-oestrogen replacement therapy: PORT).

MODIFICAZIONI EMOCOAGULATIVE E HRT

Rispetto ai valori basali, la HRT orale e quella transdermica determinano un aumento di fattore VII:C (p<0.01), di fattore VII Ag (p<0.05 e p<0.0001, rispettivamente) e un incremento di F1,2 indice di attivazione della cascata coagulativa (p<0.05 e p<0.001, rispettivamente).

Rispetto alla terapia transdermica, gli estrogeni coniugati mostrano un effetto significativamente maggiore sull’aumento di fattore VII:Ag (p<0.0001), riducono significativamente l’AT (p<0.05), il PAI (p<0.01) e i TAT (p<0.05).

HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO

La possibile associazione tra HRT e rischio tromboembolico è stata oggetto di alcuni recenti studi caso-controllo (Daly E, and coll. Lancet 1996; 348: 977-80.Jick H, and coll Lancet 1996; 348: 981-3. Pérez Gutthann S, and coll Br Med J 1997; 314: 796-800).

Il rischio sembra essere maggiore nel primo anno di trattamento (Grodstein F, Lancet 1996; 348: 983-87; McKenna MJ. Lancet

1996; 348:1668.) senza differenze significative tra dose di estrogeni utilizzata, preparati a base di solo estrogeno o combinati e tra somministrazione orale o transdermica. La HRT determina da 1 a 3 casi aggiuntivi di TVP per 1000 donne per anno (Hoibraaten E, Thromb Haemost 2000; 84: 961-7 e Hulley S et al, JAMA 2002;288:58-66).

HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO:

STUDIO HERSLe donne con infarto del miocardio hanno mostrato un

rischio 2 volte maggiore di sviluppare un episodio di TVP

durante il periodo di osservazione

Il rischio aumentava fino a 6 volte durante i primi 90 gg

dall’infarto (RR 5.9, 95% CI 2.3-15.3; p<0.001). Il rischio di

TVP si riduceva del 50% nelle donne che assumevano ASA

(RR 0.5, 95% CI 0.2-0.8) o statine (RR 0.5, 95% CI 0.2-0.9)

durante lo studio. (Grady D,et al. Ann Intern Med 2000; 132:

689-96).

Negli studi HERS e WHI, la HRT

determina un rischio di TVP

maggiore nelle donne trattate con

HRT, rispetto a quelle trattate con

placebo.

HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO

FV Leiden o FII A20210

HRT OR

+ _ 3.8

_ + 3.2

+ + 11

Rosendaal, 2002

HRT E RISCHIO TROMBOEMBOLICO:effetto delle mutazioni FV Leiden e FII A20210

Donne di età compresa tra i 45 e i 64 anni

AA + Aaaa

Malati

Soglia

AA + Aaaa

AA

Aa

aa

Malati

Soglia

Malati

Soglia

Malati

Gene A

Gene A + B

Gene A + B + C

Gene A + B + C + D

Gene A + B + C + D + E

Soglia

Suscettibilità/predisposizione

Uso di anticoagulanti nelle donne gravide asintomatiche con trombofilia

Durata dell’anticoagulazione dopo un primo episodio di TVP

Uso di anticoagulanti nelle donne con anamnesi positiva in gravidanza e nel postpartum

Uso di anticoagulanti nelle donne che fanno uso di estrogeni

Situazioni a rischio elevato

Punti controversiPunti controversi

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Valore predittivo dei test di trombofilia in corso di gravidanza e terapia estroprogestinica Maurizio Margaglione Cattedra di Genetica Medica Dipartimento