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Vacunas anti-varicela y herpes zoster
Katia Abarca Curso Actualización en Vacunas
20-21 Octubre 2008
Contenido
Vacuna anti varicela:• Inmunogenicidad, seguridad,
reactogenicidad, eficacia contraindicaciones
• Impacto de la vacunación universal
• Esquema de 2 dosis
• Vacuna combinada MMRV
• Recomendaciones, conclusiones
Vacuna anti herpes zoster:• Epidemiología
• Vacuna herpes zoster: eficacia, seguridad, inmunogenicidad
• Recomendaciones
• Áreas por investigar
Impacto de la enfermedad
• Varicela y herpes zoster se asocian a severas complicaciones
• Complicaciones en 4,0-5,5% (sanos)• Infección adultos > morbimortalidad
• Estudios farmacoeconómicos:– Principales costos son indirectos – Vacuna no costo efectiva desde punto de
vista del pagador, sí para la sociedad
Vacuna antivaricela
• Vacuna a virus vivo atenuado:– CI inmunodeprimidos y embarazo
• Inmunogenicidad:• Niños 1 a 12 años:
• 98,6 - 100% post 1 dosis
• > 12 años y adultos: • 82% post 1ª dosis• 90% post 2ª dosis
Vacuna antivaricela
• Reactogenicidad: – Sitio inyección 15-20%– Fiebre 14% (~ a placebo)– Exantema 4-6%
• Seguridad: – 20 años experiencia: SAEs extremadamente raros– VAERS: 4% de los reportes SAEs, mayoría no asociación causal – Reportes de anafilaxia y trombopenia– Transmisión cepa vaccinal muy raro (3/16 millones dosis)
Wise et al. JAMA 2000
Eficacia vacuna varicela
Pre-licencia:• Protección contra
enfermedad 85%
• Protección contra enfermedad moderada a severa
95-100%
Post-licencia:• Vigilancia 3,5 años• 330 casos
• Efectividad vacuna: 85% (78-90%)
Contra enf. mod-severa:97% (93-99%)
Vázquez et al. NEJM 2001
Varicela en vacunados (breaktrough cases)
• Definición: varicela en sujetos vacunados (> 6 antes)
• Enfermedad leve, < 50 lesiones, predominantemente maculopapular, menos cicatrices
• Producida por el virus salvaje (no virus vacuna)
• Contagiosidad: 1/3 que en no vacunados Seward et al. JAMA 2004
Vacunación universal
• USA, Canadá, Japón, Corea, Australia, Finlandia, Uruguay, Alemania
• Impacto en epidemiología de la enfermedad:• Cambios en morbilidad• Cambios en mortalidad• Cambios en hospitalizaciones por varicela
Impacto vacunación varicela en morbilidad, USA
• Reducción morbilidad:– 76% 1995– 87% 2000
• Reducción en casos de varicela asociados a infecciones graves por SGA
Grose et al. J Clin Virol. 2005 Vázquez et al. Curr Opin Pediatr. 2004 Patel et al. J Pediatr 2004Davis et al. Pediatrics 2004
Zhou et al, JAMA 2005
Impacto vacunación varicela en hospitalizaciones y consultas, USA
Reducción hospitalizaciones Reducción en consultas ambulatorias
Reducción en gastos
Impacto en mortalidad por varicela, USA
Reducción muertes en 75% En todos los grupos < 50 años (ppalmente < 4 a)
Nguyen et al. NEJM 2005
Impacto vacuna varicela Uruguay
• Vacuna incorporada oct 1999 a 12 meses
• Comparación 1997-99 con 2000-2002
• Reducción significativa de:– hospitalizaciones por varicela– hospitalizaciones en UCIP – consultas en urgencia– consultas emergencia médica móvil
Quiant et al. Rev Chil Ped 2005: 209-17
Impacto vacunación universal en incidencia en adultos, USA
• Coberturas 50%, 70%, 97%– Aumento proporcional casos en > 30 años– No aumento morbilidad global
• Desplazamiento es menor con “catch up” a niños mayores
Halloran et al. Am J Epidemiol 94
• Aumento proporcional casos en adultos• Adultos reducción incidencia 27% (66% global)
CDC, 2003
Varicela en vacunados (breaktrough cases)
• Brotes jardines infantiles USA:• Eficacia global 44%• Enf moderada-severa 86%• Asociación con > tiempo desde vacunación Galil et al. NEJM 2002
• Fallas primarias > f a menor edad del vacunado: • < 14 meses RR 3 (0,9-9,9) Galil et al. JID 2002
• Títulos < 5pg ELISA 3,5 veces > riesgo Shu et al. PIDJ 2002
Breaktrough cases: factores
• Más de 3-5 años desde vacunación• Vacunación a edad temprana (< 15 meses)• Niños con asma• Niños asmáticos con uso de esteroides orales (3 meses
post uso más fallas)• Vacunación cercana a MMR (< 28 días después)
Verstraeten et al. Pediatrics. 2003 Vázquez et al. Curr Opin Pediatr. 2004Grose et al. J Clin Virol. 2005Vázquez et al. JAMA. 2004
Brotes varicela niños vacunados
• Mayor eficacia a menor cobertura
• Mantiene eficacia contra enfermedad moderada a severa 97% (enfermedad leve en vacunados)
• Brote pueden ser prolongados (varios meses)
• Vacunados son transmisores de la infección
Tugwell et al. Pediatrics. 2004Miron et al. Pediatr Infect Dis J. 2005López et al, Pediatrics 2006
Eficacia dos versus una dosis
• n= > 2000 niños, 50% una dosis, 50% dos dosis
• 10 años observación
• Riesgo varicela vacunados:– 2 dosis 3,3 veces menor que 1
dosis (2,2 v/s 7,3% p> 0.001)
• Eficacia estimada:– Una dosis: 94,4%
– Dos dosis: 98,3%
• Anticuerpos: persisten en todos a 10 años
• Media anticuerpos mayor con dos dosis (250 v/s 15 unidades GP)
• Títulos protectores en 99% versus 88%
• Eficacia superior con dos dosis: 3,3 veces menos riesgo
Kuter et al. Pediatr Infect Dis J. 2004 Arvin et al. Ped Infect Dis J 2006; 25: 475-476
Recomendaciones ACIP 2007
• Segunda dosis rutinaria en niños:– Primera dosis 12 a 15 meses– Segunda dosis 4-6 años
• Adolescentes y adultos:– Recomendada toda persona sin evidencia inmunidad (2 dosis 4-8 semanas aparte)
• VIH:– 2 dosis separadas por 3 meses (CD4 >15% niños, >200 adolescentes y adultos)
• Embarazadas:– Recomienda screening prenatal y vacunación post natal en negativas
• Brotes:– 2 dosis
• Post exposición:– Hasta 3-5 días (sin cambios)
Vacuna anti-varicela en brotes
• Brote en centro de cuidado diurno
• Enfermaron: 88% de no vacunados 14% de vacunados
• Efectividad: todas formas 86%enfermedad severa 100%
Izurieta et al. JAMA 1997
Vacunación post exposición
• Eficacia prevenir enfermedad: entre 50-67% (3-5 días post contacto)
• Eficacia atenuar la enfermedad: 100%Salzman et al. PIDJ 98 Arbeter et al. Pediatrics 86
• En familias, randomizado: 22 niños vacuna 20 placebo• Varicela similar frecuencia• Varicela severa: 8 veces mayor en placebo
Mor et al. Vaccine 2004
Vacunación post exposición
• 104 personas 1-37 años contactos varicela casa (96) colegio (8)
• Eficacia global 87/104 (83,7% IC 95% 75,1- 90,2)
• Eficacia según momento vacunación:– Primeras 24 horas 20/23 (86,9% IC 95% 66,4-97,2)
– Entre las 24-48 horas 63/72 (87,5% IC 95% 77,6-94,1)
– Después de 48 horas 4/9 (44,4% IC 95% 13,7-70,8)
• 17 no protegidos: varicela leve (13) típica (4)
Gentile y cols. Arch Arg Ped 2002
Vacuna MMRV
• 371 niños MMRV, 123 MMR + V• Inmunogenicidad similar • Reactogenicidad: más fiebre leve MMRV 67% v/s 48%Knuff et al. PIDJ 2006; 25: 12-18
• 732 niños MMRV, 238 MMR + V• Seroconversión similar ambas dosis• GMT > sarampión y parotiditis con MMRV• Ambas bien toleradas, sin diferencias reactogenicidadSchuster et al. PIDJ 2008; 27: 724-30
• Segunda dosis niños 5-6 años con MMRV o MMR previa• Todos aumento GMT• Reactogenicidad: más síntomas locales con MMRV, no fiebre Vesikari et al. PIDJ 2007
Licencia y recomendaciones vacuna MMRV
• Vacuna MMRV licenciada 2005 FDA (Pro Quad, Merck)
• ACIP 2007: la recomienda al año
Vacuna MMRV y convulsiones febriles
• Estudios clínicos: más fiebre que MMR
• Estudio VAERS niños 12-23 meses: 43.353 MMRV y 314.599 MMR + V • Riesgo convulsiones febriles:
– MMRV 9/10.000 v/s MMR + V 4/10.000– OR=2.3 (95% CI=1.6-3.2) p<0.0001
• Una convulsión febril adicional cada 2.000 vacunas
• Vigilancia Merck: 5 v/s 2/10.000 (NS), RR 2,3 IC NS
• ACIP 2008: no expresa preferencia en relación a MMR + V • Recomendó grupo de trabajo para definir mejor este riesgo
Grupos prioritarios para vacunar
• Adolescentes y adultos susceptibles
• Inmunodeprimidos en ciertas condiciones (HIV, leucemia en remisión)• Contactos familiares de inmunodeprimidos
• Trabajadores de la salud seronegativos• Profesores y empleados centros de cuidado niños
• Personal militar• Personal e internos centros institucionalizados
• Mujeres edad fértil no embarazadas• Hombres que viven con embarazadas y/o niños
Conclusiones
• Vacuna segura, alta eficacia contra enfermedad moderada a severa
• Una dosis falla frecuente (enfermedad atenuada, pero capaz de generar brotes)
• Uso universal:– Eficacia demostrada en reducir morbilidad, mortalidad y hospitalizaciones – Costo efectiva desde punto de vista sociedad (gastos directos e indirectos)
• Esquema de dos dosis recomendado en USA
• Eficaz en brotes y post exposición
• Vacuna tetravalente MMRV disponible
Epidemiología herpes zoster
• Un millón casos año USA
• Incidencia 60 años: 2.5 a 5.0/1.000
• Incidencia a 70 años: 3.0 a 6.8/1.000
• Neuralgia post-herpética >10% casos
• Riesgo a lo largo de la vida: 15-30%
• Chile: sin datos (no es notificable)
Impacto vacuna varicela en epidemiología del herpes zoster
• 1998-2003, aumento de 2,7 a 5,2/10.000 (↑90%)
• Estudio telefónico Massachussets. Aumento en 25-44 años y >60 años
Yih et al. BMC Public Health 2005
Impacto vacuna varicela en epidemiología del herpes zoster
• Medstat: incidencia estable 2000-2001 en 3,2/1.000
• HMO Washington y Oregon: Tasas estables últimos 20 años
• HMO 1999-2002. No aumento de herpes zoster (Jumaan et al)
• Vigilancia activa en < 20 años en algunos estados, 2000-2004: reducción de 0,75 a 0,23/1.000 niños
Jumaan et al. JID 2005
Vacuna contra el herpes zoster
• Cepa OKA/Merck VZV virus vivo atenuado
• 14 veces más potente que vacuna varicela
• 0,65 ml dosis
Eficacia vacuna herpes zoster
• Estudio randomizadocontrolado con placebo
• 39.000 adultos > 60 años• Seguimiento media 3,2 años
• 957 herpes zoster: – 315 vacuna – 642 placebo– Reducción 61,1% (p<0.001)
• Caso de herpes zoster en vacunados más leves Oxmann et al. N Engl J Med. 2005
Eficacia vacuna herpes zoster
• 107 neuralgia post-herpética: – 27 vacuna – 80 placebo– Reducción 66,5% (p<0.001)
• Mayor eficacia en <70 que en >70 años
• Bien tolerada y segura
Oxmann et al. N Engl J Med. 2005
Inmunogenicidad vacuna herpes zoster
• Subgrupo 1395 sujetos con estudio inmunogenicidad
• Anticuerpos específicos e inmunidad celular aumentan significativamente 6 sem post vacuna
• Inmunidad celular se mantiene en el seguimiento a 3 años, pero va disminuyendo
• Respuesta inmune mayor en 60-69 años que en >70 años
Levine et al. J Infect Dis 2008; 197:825–35
Recomendaciones vacuna herpes zoster
• Recomendada para adultos inmunocompetentes ≥60 años(categoría 1)
• > 60 años con historia de herpes zoster vacunar considerando tasa de error diagnóstico y segundos casos en 3-5% (categorías 3 y 2)
• Herpes zoster en vacunados debe ser tratado igual que otro herpes zoster (categoría 1)
Se requiere mayor investigación para determinar:
• Si la vacuna es beneficiosa para <60 años
• La persistencia de la eficacia de la vacuna en el tiempo y la potencial necesidad de un refuerzo
• Inmunogenicidad, eficacia, seguridad y persistencia de la inmunidad de la vacuna en inmunodeprimidos
Levine M et al. Herpes 2007; Suppl 2
Vacuna licenciada en USA en mayo 2006 (Zostavax®)
Recomendaciones vacuna herpes zoster ACIP, Mayo 2008
• Vacunación rutinaria de > 60 años
• Pueden vacunarse personas con episodio previo
• No necesario conocer historia de varicela
• Puede administrase concomitante con vacuna influenza (evidencia), y con otras (dt, dtpa, neumo)
• No recomendada en < 60 años (no hay información)
• Si habrá terapia inmunosupresora vacunar 14-30 días antes de su inicio
• Discontinuar antivirales al vacunar (1 día antes y hasta 14 días post)
MMWR 2008; 57:1-30
Conclusiones vacuna herpes zoster
• No hay clara tendencia al cambio en frecuencia de herpes zoster post vacunación universal con vacuna varicela
• Vacuna contra herpes zoster segura y eficaz en mayores de 60 años para reducir frecuencia de herpes zoster y neuralgia post herpética
• Recomendada en > 60 años en USA