6. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI – OPATIJA, 18.-20. 05. 2005.

ANA DEVČIĆ - JERAS Pliva Hrvatska d.o.o., Zagreb Ana.Devcic-Jeras@pliva.hr

UPRAVLJANJE PREVENTIVNIM MJERAMA NA TEMELJU PROCJENE RIZIKA

Sažetak U skladu s dobrom proizvođačkom praksom u farmaceutskoj industriji (granska norma 21 CFR Part 820.180) te relevantnom internom dokumentacijom, U Plivi je uspostavljen učinkovit CAPA sustav upravljanja korektivnim i preventivnim mjerama (Management of Corrective and Preventive Actions). U radu je opisan dio CAPA sustava vezanog na preventivne mjere poslovanja planirane na temelju procjene rizika različitim metodama (FMEA, FMEA-S). Preventivne mjere se provode u svim segmentima poslovanja uz sustavan pristup kroz Timove za poboljšanje kvalitete (QIT- Quality Improvement Team). CAPA sustav se primjenjuje u svim organizacijskim cjelinama čiji su poslovni procesi direktno ili indirektno vezani uz nastajanje / proizvodnju / kontrolu / čuvanje / distribuciju Plivinih proizvoda. Korektivne i preventivne mjere moraju biti vođene za slijedeće elemente sustava kvalitete: Povlačenje proizvoda sa tržišta (recall), Reklamacije, Odstupanja proizašla od internih, eksternih/regulatornih audita i audita dobavljača, Samoinspekcije, Periodički pregled kvalitete proizvoda, Odstupanja u proizvodnji, skladištenju i transportu, Rezultati izvan specifikacija u laboratoriju (OOS), Rezultati ocjene sustava «Management review», Analize rizika, Validacijskih aktivnosti, Kontrola izmjene i GAP analiza. Ključne riječi: risk, assessment, preventive, action

1. UVOD

Učinkoviti sustav upravljanja kvalitetom mora osigurati kontinuirano rješavanje potencijalnih ili već nastalih odstupanja od definiranih zahtjeva na sustavan način. U kompaniji Pliva Hrvatska d.o.o. (u daljnjem tekstu Pliva) timovi za kontinuirano poboljšanje kvalitete (QIT) rješavaju probleme koristeći različite statističke tehnike za analiziranje podataka i dobivanje pokazatelja za donošenje odluka. Sva uočena ili potencijalna odstupanja vode se u posebnoj bazi korektivnih i preventivnih mjera CAPA za koju je propisana metodologija ulaznih i izlaznih aktivnosti koje osiguravaju njezino djelotvorno korištenje. Za procjenu rizika pojave odstupanja koriste se za sada metode FMEA I FMEA-S, a planira se uvođenje i drugih metoda [1] .

2. CAPA SUSTAV

Korištenje tehnika za rješavanje problema je dio strategije za postizanje značajnih promjena u radu. Na slici 1 prikazana je strategija kontinuiranog poboljšavanja kvalitete koja se koristi kao ulaz u CAPA sustav u Plivi.

6. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI – OPATIJA, 18.-20. 05. 2005.

Slika 1: CAPA sustav za kontinuirano poboljšanje kvalitete

Kao rezultat prikazanih aktivnosti na slici izlaze odstupanja od zahtjeva koji su ulaz u bazu za upravljanje korektivnim i preventivnim mjerama CAPA. Nakon utvrđenog uzroka planiraju, provode i prate korektivne i preventivne mjere za odstupanja u bazi i o tome se informira poslovodstvo kompanije. U radu su obrađeni podaci za CAPA sustav vezani za procjenu rizika FMEA i FMEA-S analizom [2]. Za sve kritične i značajne rizike nakon provedene procjene rizika pomoću FMEA ili FMEA-S analize potrebno je odrediti preventivne ili korektivne mjere, odgovornu osobu i rok. Preventivne/ Korektivne mjere, odgovorne osobe i rokove za rješavanje tih mjera, sukladno s uputama propisuje nositelj analize rizika u službenom izvještaju te im dodjeljuje element i podelement sustava. Koordinator CAPA/ nositelj analize prati izvršenje korektivnih i preventivnih mjera u za to predviđenim tablicama i/ili bazi , a periodički, minimalno jednom godišnje, izrađuje pregled CAPA.

3. PROCJENA RIZIKA FMEA METODOM FMEA analiza (Failure Mode and Effect Analysis) je analiza uzroka i posljedica grešaka/odstupanja od zahtjeva. U daljnjem tekstu u radu koristit će se termin odstupanje. Uz FMEA analizu opisanu u Pliva Hrvatska d.o.o. se koristi i jednostavna („simple“) FMEA-S analiza.

Kao podloga za procjenu rizika koji utječu na kvalitetu proizvoda u farmaceutskoj industriji koriste se GMP zahtjevi, specifikacije, rezultati analiza, validacijski protokoli, poslovne odluke, itd.

CAPA sustav - Kontinuirano poboljšavanje

kvalitete-

Procjena rizika

FMEA Troškovi kvalitete

Audit

Norme Timski rad

Obrazovanje

SPC

6 sigma

6. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI – OPATIJA, 18.-20. 05. 2005.

Upravljanje rizicima obuhvaća prepoznavanje rizika kod procesa, analizu rizika, kontrolu rizika, procjenu rizika i periodičke preglede [3]. Tijek aktivnosti provođenja procjene rizika prikazan je na dijagramu na slici 2.

Slika 2: Dijagram tijeka aktivnosti za procjenu rizika

POČETAK

Imenovanje tima QIT za procjenu rizika (FMEA, FMEA-S)

Definiranje područja procjene i vrste rizika

Definiranje potencijalnih posljedica odstupanja

Opis karakteristika kvalitete

Crtanje dijagrama tijeka za analizu

Definiranje potencijalnih odstupanja od zahtjeva

Definiranje potencijalnih uzroka odstupanja – Ishikawa, Pareto

Vjerojatnost nastanka odstupanja (PF)

Procjena značenja odstupanja (FDV)

Računanje klase rizika RC = FDV x PF

Vjerojatnost otkrivanja odstupanja (PFR)

Računanje pokazatelja veličine rizika (RPN) = RC x PFR

Određivanje preventivnih / korektivnih mjera - CAPA sustav

KRAJ

Provjera uspješnosti preventivnih / korektivnih mjera –

6. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI – OPATIJA, 18.-20. 05. 2005.

4. POJMOVI I KRATICE ZA PROCJENU RIZIKA Za procjenu rizika koriste se pojmovi i kratice prikazani u tablici 1.

Tablica 1: Pojmovi i kratice za procjenu rizika Kratica Značenje na engleskom jeziku Značenje na hrvatskom jeziku QIT Quality Improvement Team Tim za poboljšavanje kvalitete FMEA Failure Mode and Effects

Analysis Analiza uzroka i posljedica grešaka/odstupanja od zahtjeva

FMEA-S SOP000xxxx (3 ranga) Jednostavna analiza rizika za nastajanje grešaka/odstupanja od zahtjeva

PF Probability of Failure Vjerojatnost nastanka odstupanja FDV

Failure Demerit Value Značenje odstupanja od zahtjeva za internog / eksternog korisnika (pacijenta)

PFR Probability of Failure Remedy Vjerojatnost otkrivanja odstupanja prije isporuke proizvoda internom / eksternom korisniku (pacijentu)

DV/DQ(GMP audit)

Design Verification Verifikacija dizajna/razvoja

RPN Risk Priority Number Pokazatelj veličine rizika ppm Part Per Million Broj loših na milijun komada SPC Statistical Process Control Statistička kontrola procesa LCL - HCL

Low – High Control Level Donja kontrolna granica DKG - Gornja kontrolna granica GKG

Cpk Capability indeks Indeks sposobnosti procesa CAPA

Corrective and Preventive Actions

Sustav praćenja korektivnih i preventivnih mjera

OOS Out of Specification Odstupanja izvan specifikacija URS User Requrements Specification Zahtjev korisnika 7 QCT 7 Quality Control Tools 7 tehnika za rješavanje problema H High Oznaka ranga za visoke/kritične vrijednosti M Medium Oznaka ranga za srednje/ značajne vrijednosti L Low Oznaka ranga za niske/ manje značajne

vrijednosti RC Class of Risk, Criticaly score,

Critical Point Klasa rizika

RC (B) Bussiness Class of Risk Oznaka za klasu rizika u poslovanju RC (GMP) GMP Class of Risk Oznaka za klasu rizika prema GMP

zahtjevima za kvalitetu proizvoda/procesa/ sustava

Za provođenje FMEA analiza koriste se uz tablicu pojmova Tablice rangiranja ) pokazatelja (FMEA i FMEA-S, obrazci za bodovanje – «Procjena kritičnosti» i Tablica računanja pokazatelja RC i RPN.

6. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI – OPATIJA, 18.-20. 05. 2005.

5. PODRUČJE PRIMJENE PROCJENE RIZIKA Procjenu rizika provode timovi za poboljšavanje kvalitete proizvoda, usluga i poslovanja općenito (Quality Improvement Team, QIT) u svim organizacijskim cjelinama gdje se planiraju te aktivnosti na temelju određenih pokazatelja. U farmaceutskoj industriji kod procjene GMP rizika za proizvode potrebno je utvrditi i analizirati utjecaj odstupanja od zahtjeva na kvalitetu proizvoda odnosno mogući utjecaj na pacijente. Procjene rizika se najčešće primjenjuje: Ø kod kvalifikacije: opreme, prostora, računalnih sustava, procesnih sustava, energenata

i KVG sustava Ø kod odabira dobavljača materijala Ø kod kontrole izmjena Ø kod donošenja poslovnih odluka za projekte Ø kod rutinskih aktivnosti u svim segmentima GMP poslovanja koje treba neprestano

poboljšavati preventivnim sprječavanjem neplaniranih odstupanja Ø kod laboratorijskih rezultata izvan granica specifikacije (OOS) Ø kod donošenja odluke o povlačenju proizvoda s tržišta, odnosno mogućeg utjecaja na

zdravlje pacijenata ili širu populaciju Ø kod neplaniranih odstupanja tijekom proizvodnje s mogućim utjecajem na kvalitetu

proizvoda Ø kod reklamacija na kvalitetu proizvoda i utjecaja na primjenu kod pacijenata

Na primjer kod procjene rizika prema FMEA-S analizi razlikujemo vrste rizika koje karakteriziraju poslovni i GMP rizik vezan za odstupanja u kvaliteti lijeka [4]. Procjena poslovnog rizika ima oznaku RC (B), a procjena rizika za kvalitetu lijeka koja je uvjetovana kvalitetom proizvoda / procesa / sustava ima oznaku (GxP). Kod identifikacije odstupanja od GXP zahtjeva u farmaceutskoj industriji potrebno je utvrditi da li djelatnost sustava predstavlja rizik vezan za: a) Kvalitetu gotovog proizvoda proizvoda / lijeka - Neodgovarajući sastav - Neodgovarajući polazni materijal - Greške tijekom opremanja /mix up - Cjelovitost QC laboratorijskih rezultata - Neodgovarajući status serije - Neodgovarajući uvjeti skladištenja - Povlačenje serije / proizvoda b) Sigurnost pacijenta i korisnika - Neželjene reakcije/nuspojave - Pomiješani korišteni uzorci - Neodgovarajuće rukovanje - Reklamacije korisnika Na temelju procijenjenih pokazatelja FDV i PF računa se klasa rizika za donošenje poslovnih odluka prema formuli: RC = FDVx PF, pri čemu RC može biti: Klasa rizika 1 = Kritično: Obavezne korektivne / preventivne mjere. Klasa rizika 2 = Značajno: Poželjne korektivne / preventivne mjere. Klasa rizika 3 = Nije značajno: Nisu potrebne korektivne / preventivne mjere

6. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI – OPATIJA, 18.-20. 05. 2005.

6. UPRAVLJANJE PREVENTIVNIM MJERAMA POMOĆU RIZIKA Na temelju procjene treba odrediti prioritetne rizike za koje se izrađuje plan preventivnih mjera za uklanjanje rizika (CAPA sustav). Potrebno je uključiti direktore/ rukovoditelje u provođenju planiranih aktivnosti za uklanjanje rizika te procijeniti učinkovitost provedenih aktivnosti [5] . CAPA sustav za upravljanje preventivnim mjerama pomoću rizika prikazan je na dijagramu na slici 3.

Slika 3: Upravljanje preventivnim mjerama pomoću rizika

Preventivne mjere mogu uključivati:

- Planiranje eksperimenata posebno ako su prisutne interakcije više uzroka za odstupanja (Taguchijevi planovi pokusa i dr.); - Promjenu načina ispitivanja;

6. HRVATSKA KONFERENCIJA O KVALITETI – OPATIJA, 18.-20. 05. 2005.

- Promjenu polaznih materijala; - Nove FMEA analize za složene uzroke odstupanja (problema); - Nove upute za rad i edukaciju; - Promjenu kontrolnih granica

7. ZAKLJUČAK Kada je god moguće uz korektivne mjere treba planirati i preventivne mjere. Višegodišnje iskustvo primjene procjene rizika u svim segmentima poslovanja prema iskustvu u Plivi pokazalo se izrazito korisnim za upravljanje preventivnim mjerama na temelju procjene rizika. Na taj način se sprečavaju potencijalna odstupanja u životnom ciklusu proizvoda od faze projekta do puštanja gotovih lijekova u promet. Bitni preduvjeti uspješnosti primjenjivanja procjene rizika u poslovanju su preventivno djelovanje i timski rad. Procjenu rizika treba provoditi kod projekata, poslovnih odluka, sustava, proizvoda ili procesa . Izrazito je važno osigurati timski rad (multidisciplinarni) i korištenje ranijih iskustava članova tima. LITERATURA [1] C.De Sain, V.Sutton:Risk, Management Basics, Advanstar,Communications, Inc.,USA, 2000, p. 119-125 [2] A.Devčić-Jeras, T.Turčinov, LJ.Morić, Upotreba FMEA analize u procjeni kritičnih karakteristika instrumenata i opreme u Mikrobiološkom laboratoriju, Zbornik radova-poster, Peta hrvatska konferencija o kvaliteti, Hrvatska, 2004 [3] S.E.Daniels, Tire Failures, SUV Rollovers Put Quality on Trial, Quality Progress, Milwaukee, USA, 2000, p. 30-40 [4] G.Guyer, Quality Risk Mnagement, ICH draft, New York, USA, 2004, p. 4-17 [5] E. Denton, For Better for Worse, Quality World, London, GB, 2004., p. 16-20

MANAGING OF PREVENTIVE ACTIONS BASED ON RISK ASSESSSMENT Summary In accordance with Good Manufacturing Practice (c GMP) in pharmaceutical industry (21 CFR Part 820.180) and relevant internal documentation, the Pliva has implemented effective System of Management of Corrective and Preventive Actions (CAPA). The CAPA system has been presented in the field of planning of preventive actions by means risk assessment (FMEA, FMEA-S). The following system elements has been included: Recall of Product, Customer Complaints, Internal Audit, Inspection by Regulatory Compliance Authorities and License Partners, The Approval of Contractors, Self-inspection, Periodical Product Quality Review, Deviations in Production, Storage and Transporting, Results out of specification (OOS) and Failure Investigation, Management review, Risk Assessment, Validation, Change Control and GAP analyses. Key words: risk assessment, preventive action