UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Frisch Gefrorenes

UNIV.- KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIEUND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ


Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma:

Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen

2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin

Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W.Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)





Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter

Plasmapräparationen :

Die klinische Effektivität von Plasmapräparationen korreliert mit dem

Aktivitätspotential darin enthaltener Gerinnungsfaktoren u./o. –Inhibitoren:

Darauf haben Herstellungsmodalitäten großen Einfluß



Herstellungsverfahren zur Virussicherheit beeinflussen die Plasma(Protein)funktionalität

stabiler Blutprodukte:

Virussicherheit Plasma(protein)funktionalität



Einflußfaktoren für Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen :

- Antikoagulans (Zitrat): Blut-Verhältnis- Zeitintervall Spende/Plasmaseparation/Plasmafreezing - Leukozytendepletionsfilter (?)- Leukozytendepletion („prestorage“)- Plasmalagerung

(Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)



Therapeutische angewandte Plasma Typen:

-Quarantäne FFP (Fresh Frozen Plasma)-SDP (Solvent/ Detergent behandeltes Plasma)

-MBP (Methylenblau/Licht behandeltes Plasma)



Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen :

Qualitäts-Richtschnur: F VIII*)

(fachliche Problematik dieser Orientierung ist bekannt!)

*)Akute-Phase-Protein,Spiegel auch bei ausgeprägten Koagulopathien u.U. hoch;

Klin.Problemstellung weit über F VIII hinausgehend




Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen:

Zitrat: Blut – Verhältnis

Umgekehrte Proportionalität zwischen Zitrat-Konzentration und Stabilität der F VIII Aktivität:

Vollblutplasma (CPD) ca. 2fache Zitratmengevs. Source Plasma (4%

Na-Zitrat, 1:16 Anti- koagulans

BlutVerhältnis ):

CPD Plasma F VIII Aktivität << Source Plasma (//:F V, F IX)





Zeitintervall Blutabnahme – Plasmaseparation:

Lagerung > 3 Std. (22° C) F VIII >

Lagerung 24 Std.(1°- 6° C) F VIII 25% >; F V, F IX, VWF : =





„Prestorage“ Leukozyten-Depletion:

Zellulose-Azetat-Filter: Komplement-Aktivierung (C3a, C5a<)

Polyester-Filter: keine C´-Aktivierung





Ungefiltertes Plasma, Plasma nach Vollblutseparation gefiltert und Plasma nach Vollblut- „Inline“-Filtration im Vergleich:F V, VIII, VWF, TAT keine DifferenzOffenbar von Wichtigkeit: Filter-Ladungen: (+:C3a<)

u.U.: große Differenzen bei diversen Filterprodukten mit großen Verlusten an F V, VIII, IX, XI und XII so-wie Gerinnungsaktivierungen von 0-21% beschrieben* (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

*) Fallzahlen dzt. ohne statistische Aussagekraft




Plasma-Tief(Schock)frier- & Lagerbedingungen:

Allgemeine Akzeptanz der Wichtigkeit „raschen“ (Schock)frierens (= -30° C Kerntemperatur<45 min) für einen optimalen Erhalt labiler Gerinnungsfaktoren

Lagertemperatur unter –30°C läßt für 24-36 Monate Gerinnungs-/Inhibitoren-Aktivitäten unverändert (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)



Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen: Fachlich sind die Richtlinien über die optimale Friergeschwindigkeit nicht nachhaltig belegt:

Carlebjork et al.:(Fallberichte)

F VIII: I = 0,50 0,82 IU/mg bei absteigender Frier- dauer 10 Std. 45 min.Akerblom et al.:F VIII: Schnelles Frieren: 10% > Langsames Frieren: 20% >F V: kein Einfluß F V: 8% >




European Pharmacopoeia:(Plasma humanum ad separationem )

..............., plasma intended for the recovery of proteins that are labile .....is frozen by cooling rapidly at – 30° C or below as soon as possible and at the latest within 24 h of collection.

................,plasma intended solely for the recovery of proteins that are not labile.......is frozen at – 20°C or below as soon as possible and at the latest within 72 h of collection.




Kein gesicherter Beweis über die ideale Lagerungstemperatur von Plasma(Fallberichte):

-30° C: 24-36 Mon.: keine substanzielle Aktivitätsabnahme-20° C: 36 Mon.: Kein Einfluß F VIII gegensätzlich:-25° C: 12 Mon.: F VIII>> (!) (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)



European Pharmacopoeia:(Plasma humanum ad separationem )

Storage:

Store and transport frozen plasma at or below –20°C;

The plasma may still be used for fractionation if the temperature is between –20°C and –15°C for not more than a total of 72 h without exceeding –15°C on more than one occasion ...... as long as the temperature is at all times –5°C or lower.(!?,Lanzer)*)

*) Eutektischer ( totaler Gefrier- ) Punkt von Plasma: - 23°C




Quarantäne gelagertes Frichplasma (FFP)

HIV/HBV/HCV Risikoverminderung durch Plasmaquarantäne : Faktor 10Gerinnungs-/Inhibierungs Faktoren: in physiologischen Konzentrationen; Einzelspenden





Solvent/Detergent behandeltes Plasma (SDP):

- 400 l Plasma-Pools(500-1600 Einzelspender)

Zellen(fragmente) entfernt;

TNBP / Triton X-100 Behandlung; (betrifft nur Lipid-umhüllte Viren)

Öl-Extraktion; hydrophobe Chromatographie Sterilfiltration.





Solvent/Detergent behandeltes Plasma (II):

Neutralisierende AK des Pools: Risiko >; z.B.: Parvovirus, HAV (auch Screening möglich)Aktivitäts-Abnahmen von Gerinnungs/Inhibierungs- faktoren: Protein S.; Plasmin-Inhibitor sowie

Antitrypsin (?)Durch Poolingvorgang jedoch bezüglich des Inhaltes gut standardisiert. (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)




Methylenblau Plasma (MBP) Einzelspenden;MB/Lichtbehandlung nach dem Auftauen (oder Filtrieren, wegen notwendiger Zellaufbrüche zunächst tiefgefrorener Plasmaeinheiten zur Inaktivierung intrazellulärer Viren)Nicht umhüllte Viren schwer zugänglichFI, FVIII-Abfälle: 35 bzw. 33% (andere F wenig betroffen)Potentielle Mutagenität von MB Filtrationsschnitt ( neuerlicher Einfluß auf das Gerinnungspotential)







Klinische Studien zu S/D-Plasma:

Keine Verminderung der klinischen Effektivität in Sonderfällen (TTP, HUS)

Thromboembolische Komplikationen (Protein S>?); Nach Leber-TX: Hyperfibrinolysen möglicherweis auf Basis <Plasmin- Inhibitors

( SDP+Antifibrinolytika-Gabe?)Geringe Nebenwirkungsraten (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)






Klinische Studien zu Methylenblau-Plasma:

Wenige Nachweise bezüglich MB-Toleranz

Kein Untersuchungen hinsichtlich des MB - Mutagenitäts-Risikos

Klinische Vergleiche FFP/MBP fehlen. (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)











FFP zur Therapie einer DIC:

Gerinnungssystem: funktionelle Kaskade potenter Proenzyme („Faktoren“)

Disseminierte Intravasale Koagulopathie : Systemische Proenzymaktivierung u/o –depletion

Müller,M.M. et al.:Thromb.Research 107(2002)S9



FFP zur Therapie einer DIC:

DIC: Von einer Grunderkrankung getriggerte, systemische, intravasale Aktivierung des Gerinnungssystems;

Ablagerung von Fibrin-/Thrombozyten-Gerinnseln in der terminalen Endstrombahn

Multiorganversagen (MOF)

Müller,M.M. et al.:Thromb.Research 107(2002)S





Disseminierte Intravasale Koagulopathie

Phase I: Systemische Aktivierung der Gerinnungskaskade Hohe Thrombinaktivität, massive Konversion Fibrinogen- Fibrin; Klinisch: inapparentPhase II: Plättchen- u.Gerinnungsfaktorenverbrauch ( einschl. Antithrombin u. Protein C ); Blutungsneigung Klinisch : (Mikro)thrombosenPhase III: Steigerung von Phase II;Aktivierung der Fibrinolyse Klinisch:Thrombosen,schließl. hämorrhagische DiathesePhase IV: Multiorganversagen

Müller,M.M. et al.:Thromb.Research 107(2002)S9




Klinische Diagnose :

Begleitsymptom(e) einer Grunderkrankung mit u.U. sowohl thromboembolischer als auch hämorrhagischer Ausprägung




Labordiagnose eines klinischen Ablaufes:

(A). Prokoagulator-System Aktivierung (B). Fibrinolyse – Aktivierung (C). Inhibitoren-Verbrauch (D). Zytokine – Freisetzung (E). Zellaktivierung (F). Resultierende Endorgan-Zerstörung

Aus dem vorgegebenen Krankheitsablauf resultiert keine konsensuell vereinheitlichte Labordiagnose und kein alles umfassender „Zentralparameter“ Müller,M.M. et al.:Thromb.Research 107(2002)S9



TT:Throbinzeit; TAT: Thrombin-Antithrombin Komplex; PF 1+2: Prothrombinfragment 1+2; FM: Fibrin Monomere; FDP: Fibrinogen Abbau Produkt; PAP: Plasmin a2 plasmin Inhibitor; PAI 1 : Plasminiogen Aktivator Inhibitor Typ 1.




Schwerpunkt im Management der DIC:

Nachhaltige Frühbehandlung der DIC - Triggererkrankung(im klinischen Alltag, insbesondere bei Polytraumen oft unmöglich)

Für KEINE Therapie gibt es abgeschlossene kontrollierte klinische Studien






In der „DIC -Therapie“ besteht der Stellenwert des FFP rein empirisch und ohne Ergebnisse von klinischen Studien :

Wesentlicher Punkt zur Beachtung :

!! Ausreichende FFP- Dosierung !!

(1ml FFP pro kg KG und % gewünschtem PZ*-Anstieg) (z.B.: 75(kg Körpergewicht) x 20 (% gewünschtem PZ-Anstieg)= 1500 ml = 7 E )

Infusionsgeschwindigkeit : > 30 ml / min.

* oder gewünschtem Faktorenanstieg in %











Massivtransfusion :

• Ersatz des gesamten Blutvolumens innerhalb 24 Std.

• Ersatz von 50% des BV innerhalb von 3 Std.

• Transfusion von > 20 Einheiten EK´s

• Notwendigkeit von > 4 EK´s innerhalb 4 Std.

• Blutverlust > 150 ml / min.

• Erfordernis von zusätzlicher Thrombozyten- u.Plasmasubstitution



Massivtransfusion :

Substitution mit Kristalloiden, Kolloiden und plasmadepletierten Erythrozytenkonzentraten führt zu einem

Mangel an Gerinnungsfaktoren als initiale Abnormität der Hämostase:

Koagulopathie vor Thrombozytopenie

Hellstern,P.,H,Haubelt,:Thromb. Research 107 (2002),S19





Massivtransfusion :

FFP Anwendungs-Trigger:

PT* und APTT** : > 1,5 facher Normalwert° Fibrinogen : < 1,0 g / l Kritischer Prothrombin - u. F V- Spiegel: < 20-25 IU/ dl

Dies ist im Allgemeinen erst nach dem Austausch eines Blut – Gesamtvolumens erreicht.

• * Thromboplastinzeit(TPZ),Prothrombinzeit,“Quick-Wert“;•** Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit•° Cave: Schwankungsbereiche der Reagenzien, durch Hypothermie artefiziell niedrige PT/APTT!

Hellstern,P.,H,Haubelt,:Thromb. Research 1(2002),S19



Massivtransfusion :

Auswirkungen beim Patienen nach (ca.) > 10 Einheiten EK´s:

•Thrombozytopeniegrenze ( = < 50000/µl ) : ca. 20 EK´s*)•Grenze der 1.5 fachen PT/ APTT : ca 12 plasmadepletierte EK´s

Die Grenze zur Thrombozytopenie-induzierten mikrovaskulären Blutung (MVB) läuft parallel zum 1.5fachen PT/APTT Wert

(durchschnittl.Blutvolumenverlust: 1,14 +/- 0.28 )

Fibrinogen < 1,0 g/l nach einem Blutverlust von 117-169%

Hellstern,P.,H,Haubelt,:Thromb. Research 107 (2002),S19*) „ 50er(50sec./50%/50 T)Regel“



Indikationen zur FFP-Anwendung bei MT:

• PT/APTT – Werte : > 1.5fache des Normalwertes („50%-50sec.-50T“)

•Fibrinogen : < 1.0 g / l•Prothrombin u. Faktor V – Spiegel : < 20-25 IU / dl•Weiterbestand eines großen Blutverlustes (> 100ml/min.) nach

Kristalloid-u/o Kolloidgabe und > 4 EK´s Substitution•Gesamtblutvolumenverlust ohne Labormöglichkeit für PT, APTT,

Fibrinogen•Rasche Entwicklung hämostatischer Abnormitäten bei - Schock - Hypothermie, Azidose, - vorbestehender Lebererkrankung und - großen Wundflächen




FFP-Anwendung bei Massivtransfusionen:

Dosierung : 10 – 15 ml / kg KG ( rasch infundiert : = ca. 30 ml / min. )

Cave : Hypothermie ! FFP- Aufwärmung auf 37° C !












Thrombotische Mikroangiopathien (TMA):

Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura (TTP)

Hämolytisch Urämisches Syndrom (HUS)

Gekennzeichnet durch mikroangiopathische hämolytische Anämien und Thrombozytopenien nach Plättchenaggregationen und thrombotischem

Verschluß der Mikrozirkulation



Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura

Klinik :

• Mikroangiopathische Hämolyse• akute Thrombozytopenie• neurologische Ausfallserscheinungen• renale Funktionsstörungen• abdominelle Symptome• Fieber




Krankheitsverlauf:

sporadisch : akute Einzelepisoden

intermittierend : Rückfälle in unregelmäßigen Intervallen

rekurrierend : häufige Rückfälle nach gleich- mäßigen symptomfreien

Intervallen von 3-4 Wochen




• idiopathisch

• krankheitsassoziiert: - Infektionen - Autoimmunerkrankungen - Malignome - nach allogener Knochenmarkstransplantation - Medikamente




Differenzialdiagnose :

• Sepsis• Disseminierte intravasale Koagulopathie • bakterielle u/o virale Erkrankungen• Heparin induzierte Thrombozytopenie• Präeklampsie• HELLP - Syndrom



Hämolytisch Urämisches Syndrom des Erwachsenen :

• Keine klare Abgrenzung zur TTP ( dh.: „TTP - HUS“)• tiefergreifendere renale Insuffizienz als bei TTP• jüngere Erkrankungsalter• geringere neurologische Symptome• weniger ausgeprägte Thrombozytopenie/ Hämolyse

Therapeutische Maßnahme : Plasmaaustausch

Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23



Hämolytisch Urämisches Syndrom bei Kindern:

Begleiterkrankung einer

• hämorrhagischen Colitis bzw.• Escherichia coli O157:H 7 Infektion (15%)

Nahezu immer vollständige Genesung,Plasmaaustausch kaum indiziert




Pathogenese der Thromb.Mikroangiopathien

Angeborener oder erworbener*) Defekt derVon Willebrand Faktor (VWF) spaltenden Protease

(verhindert physiologisch spontane Interaktionen großer VWF-Multimere mit Thrombozyten gegen Aggregatbildungen )

*) z.B.: Autoantikörper




Effektivste Therapiemaßnahmen bei TTP/HUS:

• Therapeutischer Plasmaaustausch (PE)• FFP – Infusionen (PI)

Damit gelang eine Verbesserung der ursprünglichen Mortalitäts-raten von > 90% (!) auf Überlebensraten von 75 –92%* (und der Hinweis auf die wirksame Zufuhr von fehlenden Plasafaktoren)




Zusätzliche Therapiemaßnahmen bei TTP/HUS

• Corticosteroide• Thrombozyten-Aggregations-Hemmer• intravenöse Immunglubulingaben• Immunabsorption mittels Protein A• Vincristin, Cyclosporin A• Splenektomie

sind nicht als wirksam erwiesen, ergänzende Studien notwendig.




TTP / HUS – Therapie :

Plasmaaustausch: 40 ml / kg KG / pro Sitzung

Zielpunkt der Frequenzerfordernis :

Thrombozyten > 150000 / µl LDH normal






TTP / HUS – Therapie:

Cryosupernatant – Plasma ( CSP )( = Überstand nach Kryopräzipitat Gewinnung ) enthält normaleVWF – Spaltungsprotease - Aktivitäten *)jedoch keine VWF – Multimere.


*) Konzentrat in Vorbereitung











Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen:

Prokoagulatorische undAntikoagulatorische Faktoren haben niedrigere Plasmaspiegel als sie beim Erwachsenen gefunden werden.

Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29




•Faktoren II, VII, IX u. X (Prothrombinkomplex) sign. >>>•Antithrombin, Protein C, Protein S : erniedrigt•Faktoren V u. I : niedrig (EW) - „normal“ •Alpha-2-Makroglobulin : erhöht•Faktor VIII: (insbes.nach der Geburt) erhöht

Insgesamt physiologisch ein ausgezeichnetes Gerinnungspotential;Thrombin-Generation durch AT >, Protein C >, Protein S > begünstigt.





Primäre Hämostase:

Thrombozyten : • schlechte in vitro Aggregation,• relative Restistenz gegenüber Thrombin-

stimulation,• schlechte Expression von Aktivierungsmarkern

Hohe VWF und VWF-Mutimeren Konzentration ;Blutungszeit : kurz Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29




Schon im Rahmen einer normal ablaufenden Geburt kommt es zur physiologisch gesteigerten,routinemäßigen Gerinnungsaktivierung

• Prothrombin - Fragmente 1+2: <• D – Dimer : < • Faktor VIII : Aktivierung.

Bei gesunden Kindern resultiert daraus kein Problem, bei Kranken: DIC und/ oder Thrombosekomplikationen





Trotz niedriger Plasmaspiegel an Hämostaseproteinen und verminderter (in vitro) Thrombozyten-Funktion ( beim Erwachsenen

würde daraus eine hohe Blutungswahrscheinlichkeit resultieren ) besitzt das Neugeborene eine gut funktionierende Hämostase.

Diese spezifischen Plasmaspiegel von pro- u. antikoagulatorischen Proteinen sind in dieser Zusammensetzung für ihre ungestörte Funktionalität essentiell.

Cave: Oft schlechte bis desasteröse Ergebnisse nach der Zugabe von spezifischen Gerinnungsfaktoren-Konzentraten.





Die physiologischen Eigenschaften der neonatalen Hämostase müssen bei einer beabsichtigten Substitutsionstherapie mit Plasmen

(von erwachsenen Spendern) berücksichtigt werden.

Cave: Keine Orientierung an Normalspiegeln Erwachsener





Das Hämostase - System Neugeborener ist für therapeutische Zutaten durch Unkundige ganz besonders ungeeignet !

Außer bei definierten Gerinnungsstörungen haben beim Neugeborenen weder FFP noch Gerinnungsfaktorenkonzentrate

irgend eine Indikation !

Die neonatale Hämostase ist ein Musterbeispiel für eine u.U.lebensbedrohliche Loborkosmetik




Klinische Situationen in denen FFP - Gaben im pädiatrischen Bereich zur Diskussion stehen können:

• Austauschtransfusionen• Extrakorporale Membranoxygenierung ( ECMO )• Disseminierte intravasale Koagulopathie ( DIC )• Koagulopathie bei Leberversagen• „komplexe unklare Koagulopathie“• Fehlen spezifischer Konzentrate in Notsituationen




FFP bei angeborenen Hämostasestörungen:

Faktor V Defekt Faktor XI Defekt ( z.B. bei Ashkenazi Juden )

Zum Einsatzgebiet rekombinanter aktivierter Faktor VII (rVIIa) Konzentrate als FFP-Alternative stehen abschließend-richtungs- weisende Daten noch aus !












Virussicherheit von Blutprodukten :

„Alte Viren“:

• > 10 Jahre bekannt, zumeist als nicht hoch pathogen einzustufen• hohe Prävalenz ( = Häufigkeit in einer Population )• häufig Immunsystem-adaptiert*, daraus abgeleitet: Persistenz• umhüllt und nicht-umhüllt

Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39

* z.B.durch Einbau von Plasmafaktoren in die Virushülle




„Alte (transfusionsrelevante) Viren“:

(A): Umhüllte: Herpes Viren Flaviviren Retroviren Hepatitis B Viren

(B): Nichtumhüllte : Hepatitis A Parvovirus B 19




Herpes Viren* ( Herpesviridae):

• Herpes simplex Virus (HSV)• Varizella zoster Virus (VZV)• Humanes Herpes Virus Typ 6 (HHV-6)*• Humanes Herpes Virus Typ 7 (HHV-7)*• Cytomegalie Virus (CMV)• Epstein Barr Virus (EBV)°• Humanes Herpes Virus Typ 8 (HHV-8)*°)

umhüllte DNA-Genome,persistieren im Zellkern


*Exanthema subitum,*°) Cofaktor für das Kaposi Sarkom, °) onkogenes Potential?



Flaviviren :

• Hepatits C (HCV) mit 6 Genotypen

• „Hepatitis G“; GBV-C (nicht pathogen)• Tick-borne-Encephalitis Virus (TBEV)




Retroviren ( Retroviridae)

• Humanes T- lymphotropes (od.Leukämie) Virus, Typ I (HTLV I)• Humanes T-lymphotropes Virus, Typ II• Humanes T-lymphotropes Virus, Typ III; HIV HIV 1: Subtypen M(A bis K), N und O HIV 2: Subtypen A bis F





„Neue Viren“

• Lassa Fieber Virus (Afrika)• Arena Viren (Südamerika)• Dengue Fieber Virus (Asien,Südamerika)• West Nile Fieber Virus (USA)• Paramyxovirus Gruppe: - Hendra Virus (Australien via Pferd) - Nipah Virus (Malaysien via Schwein) Ferner: Circoviridae: - TT-Virus - SEN-Virus




Prionen :

Jede Säugetierzelle synthetisiert Prionenproteine:

Dieses Alphahelix-konfigurierte PrPc kann sich umstrukturieren , wird ( in einer „ß -sheet“-Formation ) zum PrPsc (von Scarpie) und ist damit einer Proteasespaltung nicht mehr zugänglich :

Akkumulation :

Creutzfeld-Jakob-Erkrankung ( für die Bluttransfusion irrelevant )



Prionen II :

Aus der Verfütterung des Scarpie-Agens ( via Tiermehl ) an Tiere der menschlichen Nahrungskette resultierte ( offenbar ):

Neue Variante der CJ-Erkrankung (vCJD)

( transfusionsmedizinische Relevanz derzeit nicht sicher auszuschließen)



Prionen III:

•Prionenproteine induzieren keine Immunantwort ( daher kein Antikörpertest möglich )•PrPsc Anreicherung in Dentritischen Zellen der(z.B.)Tonsillen (Nachweis nur über die Histochemie)

Bisher kein Nachweis einer vCJD-Übertragung über das Blut ( Inkubationszeit jedoch > 10 Jahre)

Konsequenzen: - Leukozytendepletion - Verwurf von britischem Plasma - Spenderabweisung von UK-Besuchern(1980/92)




Verfahren zur Virusinaktivierung/-abreicherung

•Inaktivierung durch Hitze:

- Pasteurisation ( 60°C/10 Std.) - Dampf-/Druckbehandlung - Trockenhitze ( 80°C/72 Std.)

•Inaktivierung durch Solvent/Detergent(S/D)Verfahren: (tri-n-Butyl-Phosphat / Triton X 100)

•Mechanische Abreicherung: (Ultra/Nanofiltration, 35/15 nm)











Qualitätserfordernisse für Plasmapräparationen

Fachlich vorgegebene Rahmenbedingungen –u.a.-durch :

• Monographie der Europäischen Pharmacopoeia• Empfehlungen der Europäischen Kommission 98/463/EC• Committee for Proprietary Medical Products(CPMP)Richtlinien• Official Medicines Control Laboratories(OMCL)Europ.Netzwerk• Empfehlungen des Euopäischen Council R(95)15 (Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components)



FFP-Qualitätserfordernisse:







SD – Plasma Qualitätserfordernisse :



Qualitätsvergleich FFP-SD Plasma











Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung

Ersatz im „steady state“:

1 ml Plasma/ kg KG Gerinnungs/Inhibitor-Faktorenerhöhung um 1 –1,5 IU/100 ml

Ersatz bei gesteigertem Umsatz (z.B. bei Blutungen):

1 ml Plasma/ kg KG Gerinnungs/Inhibitor-Faktorerenhöhung um 0,5 – 1,0 IU/100 ml

Mindestdosierung: 10 ml FFP/ kg Körpergewicht




Indikationseinschränkungen auf :

• Nichtvorhandensein entsprechender Konzentrate• Plasmaaustausch bei den Indikationen TTP / HUS• Faktor V- Defekt• Faktor XI-Defekt • schwere Hämolyse/Hyperbilirubinämie beim Neugeborenen

Monitorisierungserfordernis: PZ, APTT, Fibrinogen, AT, D-Dimer

Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53




Indikation akuter Blutverlust und Massivtransfusion*:

• rascher Blutverlust(>100 ml/min.)trotz transfundierten >4EK´s• Verlust >1 BV(entspr.4-12EK´s) und Labor-Nichtverfügbarkeit• PT >18sec.;APTT >45sec.(„50er-Regel“) ;Fibrinogen <1.0 g/l

Dosis:10-15 ml/ kg KG; 30 ml/ min.Cave: Hypothermie ( FFP ad 37°C)

*) zur Therapie mikrovaskulärer Blutungen, weil wegen dem EK-Plamaanteil <20 ml Koagulopathie vor Thrombopenie auftritt.





Indikation: Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC)(Anwendung akzeptiert, klinische Studien nicht vorliegend )

• Vorrangige Behandlung der Triggererkrankung !• Dosierung : 10 – 20 ml / kg KG ; 30 ml / min.• Antithrombin-Korrektur mit AT – Konzentraten• Korrektur einer Hyperfinbrinolyse: Aprotinin• Monitoring von Plt., PT, APTT, I , AT, D-Dimer





Indikation: Komplexe Koagulopathie bei Lebererkrankungen(Anwendung akzepiert, prospektiv kontrollierte Studien fehlen)

• Bei manifester Blutung ,bzw. zur d. Verhinderung ( Leberkoma)• Dosierung : 10 – 20 ml / kg KG ; 30 ml / min.• Korrektur einer Hyperfinbrinolyse: Aprotinin• Monitoring von Plt., PT, APTT, I , AT, D-Dimer





Indikation: TTP und Erwachsenen-HUS(Therapeutischer Plasmaaustausch als wesentlichste Behandlungsform)

Ein Plasmavolumen-( 40 ml / kg KG)Austausch / TagZiel : Thrombozyten > 100000/ µl

Plasmainfusionen nur bei chronischer TTP:10 ml / kg KG alle 2-3 Wochen





Indikation: Angeborener Faktor V und XI*) Defekt( im Rahmen von Blutungen )

Faktor V Plasma Spiegel < 5U/100 ml ca.20 U/100 ml (HWZ:12-15 Std) 20ml / kg KG im 12 Std.-Intervall Alternative bei schwerer Blutung: Plasma-Austausch

Faktor XI Ziel: 20 U /100 ml (HWZ: 60 Std.) 20 ml / kg KG täglich

*)Konzentrat nicht allgem.verfügbar und mit dem Risiko thromboembolischer Komplikationen belastet





Probleme einer klinischen Umsetzung:

• Quantifizierung des tatsächlichen Blutverlustes• rascher Blutverlust• Komplexizität der Koagulopathie• Logistik ( z.B. 30 min. FFP-Aufwärmezeit )• Labormedizinische(s) Monitoring u. – Zeitverschiebung• Interaktionen ( z.B. HÄS – Fibrinogenbestimmung )




Nebenwirkungen einer FFP – Therapie :

• Fieberreaktionen ( < 1%)• milde allergische Reaktionen ( z.B.:Urtikaria) ca. 1%• schwere allergische Reaktionen;Anaphylaxie: 1:100.000• Zitrat – Toxizität ( insbesondere bei Lebererkrankungen )• TRALI ( transfusion-related- lung- injury )• Hypervolämie• Hämolytische Reaktionen ( cave. O-Plasmen !)• t - GvHD bei unbehandelden, unbestrahlten Plasmen• Virusübertragungen• Antikörperbildungen bei AG-Defekten (z.B. IgA –Defekt)


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