Dr. med. Sixten Körper

Abteilung für Blutspende, Apherese und Hämotherapie

Institut für Klinische Transfusionsmedizin

und Immungenetik Ulm gemeinnützige GmbH

Institut Ulm des DRK-Blutspendedienstes Baden-Württemberg – Hessen

Abteilung Transfusionsmedizin des Universitätsklinikums Ulm

Und was kommt danach? Therapie der AA und PNH bei

unzureichendem Ansprechen oder Rückfall

Deutsches Rotes Kreuz

Warum behandeln wir?

Aplastische Anämie - Neutropenie: Infektionen - Thrombopenie: Blutungen - Anämie: Leistungsminderung Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie Hämolyse: 1. Leistungsminderung 2. Thrombosen 3. Endorganschäden Lebensqualität↑ Überleben↑

Deutsche Therapieleitlinien Aplastische Anämie: Erstlinientherapie

Deutsche Therapieleitlinien Aplastische Anämie: refraktärer Patient

Ein Patient ist refraktär (Non responder: NR), wenn er (4-)6 Monate nach einem Kurs Standartimmunsuppres-sion (CsA/ATG) kein Ansprechen seiner schweren Panzytopenie zeigt.

Deutsche Therapieleitlinien Aplastische Anämie: refraktärer Patient

MUD = HLA-kompatibler Fremdspender

Welches ATG wann?

Thymoglobulin®

(Lymphoglobulin ®) ATGAM®

Was ist „Exp. IS“?

Experimentelle Immunsuppression

1. Alemtuzumab (MabCampath®)

3 mg 10 mg 30 mg 30 mg 30 mg Alemtuzumab

Start mit 1mg/kg KG dann nach Spiegel CsA

Ergebnisse von insgesamt 118 Patienten publiziert, Ansprechraten: 19-58%

Lymphozyt (weißes Blutkörperchen/Abwehrzelle)

CD52

Alemtuzumab

Risitano et al Brit J Hematol 2009; 148:791-796 Risitano, Schrezenmeier Bone Marrow Transplant; 2013;48:186-90

1. Alemtuzumab unerwünschte Wirkungen

- Allergieartige Symptome: Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Luftnot

- Blutbildveränderungen: Leukopenie, Anämie, Thrombopenie

- Starke Immunsuppression/schwere Infektionen: bakteriell, Pilze, CMV

2. Cyclophosphamid

- Chemotherapeutikum - Hoch Immunsuppressiv - Ansprechen in Erstlinientherapie und

Zweitlinientherapie - Aber: (zu) hohe Komplikationsrate: schwere

Infektionen! - Wir empfehlen Cyclophosphamid i.d.R. NICHT

3. Eltrombopag (Revolade®)

Quelle: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Haematopoese.png

3. Eltrombopag (Revolade®)

- 43 behandelte Patienten - 40% zeigen ein Ansprechen nach 3-4 Monaten - Tri- biliniäres Ansprechen - 19% zeigten chromosomale Veränderungen unter der

Therapie

Olnes et al. N Engl J Med. 2012 Jul 5;367(1):11-9. ; Desmond R, et al. Blood. 2013 Dec 17. [Epub ahead of print]

3. Eltrombopag (Revolade®)

- Protokollmodifikation: Patienten mit Plättchen >50 000/µL, Hb >10g/dL und Neutrophile >1 000/µL für mehr als 8 Wochen: Ausschleichen von Eltrombopag

- 5 Patienten haben diese Kriterien erfüllt. Eltrobopag war ausgeschlichen nach einer medianen Zeit von 28,5 Monaten

- Alle 5 Patieten hatten auch nach Absetzen stabile Blutwerte (medianer Nachbeobachtungszeitraum von 13 Monaten)

Olnes et al. N Engl J Med. 2012 Jul 5;367(1):11-9. ; Desmond R, et al. Blood. 2013 Dec 17. [Epub ahead of print]

4. Danazol

- Testosteronabkömmling - Steigert die Aktivität der sog. Telomerase - Ursprüngliche Indikation: Endometriose - Aktuell in Deutschland nicht mehr zugelassen - Unerwünschte Wirkungen bei längerer

Einnahme: ● Hirsutismus ● Akne ● tiefere Stimme durch Wachstum des Kehlkopfs ● Erhöhung der Leberwerte

Abbildung Quelle: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Telomerase_illustration.jpg

4. Danazol

Partielles Ansprechen in 5 von 16 Fällen

- Anwendung bei refraktärer oder rezidivierter AA - Kurzzeit-Therapie: 3 x 100 mg Danazol für 12

Wochen

Chuhjo et al Am J Hematol 83:387-389, 2008

Und andere Immunsuppressiva …?

- Kortison: keine Wirkung auf AA, nur zur Prophylaxe der Serumkrankheit bei ATG!

- Tacrolimus, Sirolimus (wenige Daten) VIELLEICHT vergleichbare Wirkung wie CsA!

- Basiliximab, MMF (Mycophenolat Mofetil, CellCept©): eher keine Wirksamkeit

Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie

???

Gründe für suboptimales Ansprechen auf Eculizumab (Soliris©)

- Nachlassende Wirkung am Ende des Therapieintervalls mit Anstieg der LDH und Abfall des Hbs

- → Intervallverkürzung (12 statt 14 Tage) - Durchbruchämolysen: Zustände vermehrter

Komplementaktivierung, wie z.B. Infektionen - → Ggfls. Intervallverkürzung (12 statt 14 Tage) - Abbau der Erythrozyten in der Milz, da die roten

Blutkörperchen mit anderen Eiweißen des Komplementsystems beladen sind

- → Evtl. Kortison - Übergang in AA bzw. starke AA-Komponente im Sinne einer

Bildungsstörung - → Therapie wie AA

Es gibt Therapieversager auf Eculizumab (Soliris©)

Nutzen von Eculizumab jenseits der Besserung der Anämie

Patienten, n (%)

Vor Eculizumab Start Nach Eculizumab Start

Thromboembolisches Ereignis

Nein 103 (76,9) 129 (96,3)

Ja 31 (23,1) 5 (3,7)

Nur Patienten, deren Daten zum Zeitpunkt des Einschlußes und zum Zeitpunkt des Follow-Ups vorlagen, sind in dieser Tabelle berücksichtigt; einige Patienten begannen Eculizumab Therapie vor Einschluß in das Register.

- 84%

Suboptimales Ansprechen auf Eculizumab (Soliris©)

H2O•C3b

C3 C3a

C5 C5a

C5b-9n

CD55

Eculizumab (Soliris®)

CD59 CD55

C3bBbP

C3bBbC3bP

Faktor I

Faktor H

C3d,g C3d

tick over

- Abbau in der Milz (extravasale Hämolyse) - Unzureichende Hemmung von C5

Komplement unterliegt immer einer Spontanaktivierung und zerstört ungeschützte Erythrozyten

Hemmstoffe des Komplementsystems schützen Erythrozyten

Mechanismus der chronischen (intravasalen) Hämolyse

Neue Entwicklungen

H2O•C3b

C3 C3a

C5 C5a

C5b-9n

CD55

Eculizumab (Soliris®)

CD59 CD55

C3bBbP

C3bBbC3bP

H17; 3E7; TT30; ATA

Faktor I

Faktor H

C3d,g C3d

tick over

Nach Ferreira, Pangburn Blood 2007;110:2190 Lindorfer et al. Blood 2010; 115:2283, Risitano Blood 2012; 119: 6307;

Janeway, Travers Immunobiology 3. Ed. Lee et al PLoS ONE 2014 9(1): e87316. doi:10.1371/journal.pone.0087316

3E7: Anti-C3b/iC3b

H17: chimäres deimmunisiertes 3E7

TT30: Fusionsprotein: fH und Komplementrezeptor 2

Eculizumab: Anti-C5

Aurintricarboxylsäure (ATA) Topoisomeraseinhibitor

Bei ungenügendem Ansprechen auf kausale Therapie:

Optimale Supportivtherapie !!!

• PNH: Thromboseprophylaxe (Marcumar, Heparine, evtl. neue Antikoagulantien)

• PNH und AA: Thrombozyten- und Eryhtrozyten- Transfusionen: Cave Eisenchelation (Exjade©, Desferal©)

• AA: Infektionsprophylaxe und frühzeitige suffiziente Therapie

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Kontakt: b.hoechsmann@blutspende.de s.koerper@blutspende.de h.schrezenmeier@blutspende.de