traiter plus tôt, de la prévention à l’interventionannee-gerontologique.com/wp-content/uploads/2019/01/Diapositives-J.-Delrieu.pdfwere headac he, fall and AR IA. There were no

Maladie d’Alzheimer : traiter plus tot, de la prevention a

l’intervention

Julien DelrieuRENCONTRES MALADIE D’ALZHEIMER

Le 9 Novembre 2018

UMR 1027

Quelques questions

• Pourquoi traiter plus tôt?

• Qu’est-ce que la prévention de la MA?

• Quels types d’intervention?

VERS UN NOUVEAU PARADIGME: TRAITER PLUS TÔT

De la prévention primaire à secondaire

Prévention et MA

Les thérapies ciblées vs « life style »

Life style/PopulationThérapies ciblées/volontaires

sélectionnés

Avantages

- Nombre important de sujets à

traiter

- Facile à identifier (pas de

nécessité de biomarqueurs)

- Mise en évidence par biomarqueur

des mécanismes

physiopathologiques: homogénéité

- Bénéfice potentiel important à

l’échelon individuel

Inconvénients

- Coût de l’intervention

- Diagnostic incertain (population

hétérogène)

- Nombre limité de sujets

- Nécessité de biomarqueurs

(disponibilité, acceptabilité, coût,

standardisation)

Stratégies de

traitement

“Symptomatique” pour les stades

légers à modérés de MA clinique

Prevention (Multidomaine

intervention)

Intervention ciblée aux stades

précoces et très précoces de la MA

Ousset et al. Should interventions to treat or prevent Alzheimer's disease be tested in a population or as targeted treatment of highlyselected study participants? Alzhiemer Res Ther 2013.

LES ETUDES « LIFE STYLE »

Kivipelti m et al. Lifestyle interventions to prevent cognitive impairment, dementia and Alzheimer disease. Nature Reviews Neurology 2018.

Les RCTs simple-domaineEtudes Intervention/durée Population Outcome Objectif principal Autres résultats

Interventions nutritionnelles

OPAL (UK) 200 mg EPA + 500 mg DHA/24 mois

867, 70-79 ans CVLT Pas de différence significative

Pas de différence sur les autres tests cognitifs

Interventions « activité physique »

LIFE (US) Intervention d’intensité modérée(marche)/24 mois

1635, 70-89 ans avec sédentarité

Incapacité motrice majeure

Tests cognitifs en critères secondaires

Effet sur l’incapacité motrice majeure

Pas de différence sur les tests cognitifs

Interventions « stimulation cognitive »

ACTIVE (US) Entrainement mémoire vs raisonnement vs vitesse de traitement/2 ans mais suivi à 5 et 1O ans

2802, >65 ans Activités de la vie quotidienne

Mémoire épisodique, raisonnement, vitesse de traitement

Chaque intervention est efficace sur la capacité cognitive ciblé, effet durable à 2 et 5 ans

Pas d’impact sur l’incidence de démence à 5 ans, effet positif à 10 ans de l’intervention vitesse de traitement et raisonnement

IHAMS (US) Entrainement vitesse de traitement informatisé/1 an

681, >50 ans, internet

Mesure d’attention

TMT-A et –B, stroop, COWAT, DVT, SDMT

Effet d’amplitude légère à moyenne

Effets sur les outcomessecondaires sur le plan cognitif

Les interventions spécifiques s’intègrent de plus en

plus dans une intervention multidomaine

Essais publiés Essais en cours et/ou non publiés

Andrieu S, Coley N, Lovestone S, Aisen PS, Vellas B.Prevention of sporadic Alzheimer's disease: lessons learned from clinical trials and future directions. Lancet Neurol. 2015

Études FINGER MAPT PreDIVA

Population 1282 PA au domicile70 – 78 ans

1686 PA au domicile> 70 ans

3533 PA au domicile70 -78 ans

Critères d’inclusion CAIDERisque de démence

FDR cardiovasculaires

Fragilité : plainte mémoire subjective, lenteur à la

marche, limitation aux IADL

PA non démentes bénéficiant d’un suivi par des médecins généralistes

Intervention multidomaine

Ateliers avec exercice physique, stimulation

cognitive, activités sociales, prise en charge des facteurs

de risque vasculaire



de risque vasculaire (consultation de

prévention);Supplémentation en acides

gras oméga-3 (DHA)

Infirmière coordonnant la prise en charge vasculaire

(incluant le traitement médical des facteurs de

risque, des conseils nutritionnels et des

recommandations pour la pratique d’activité

physique)

Durée 2 ans + 5 ans de suivi 3 ans + 2 ans de suivi 6 ans

Critère de jugement Évolution des fonctions cognitives

Evolution des fonctions cognitives

Démence, incapacités

Études européennes de prévention des troubles cognitifs

Resultats de l’etude FINGER

Amélioration significative des performances cognitives (score composite) dans le groupe multidomaine comparé au groupe témoin à 2 ans. Un effet significatif a également été retrouvé dans le groupe multidomaine pour chacun des domaines cognitifs suivants : les fonctions exécutives et la vitesse d’exécution des tâches


















gras oméga-3 (DHA)





physique)






Resultats de l’etude preDIVA

Effectiveness of a 6-year multidomain vascular care intervention to prevent dementia (preDIVA): a cluster-randomised controlled trial.

Eric P Moll van Charante et al. Lancet 2016.


















gras oméga-3 (DHA)





physique)






MAPT: Critère Principal ITT (N=1525)

M0: n=374 n=381 n=390 n=380

M36: n=304 n=301 n=301 n=308

Mois

Score Composite

Group Mean change from baseline to 36 months (95% CI)

Mean difference (95% CI) vs placebo

P value(raw)

P value(Hochberg)

Omega3 + MI 0.02 (-0.04 ; 0.09) 0.09 (0.00 ; 0.18) 0.0473 0.1419

Omega-3 -0.06 (-0.12 ; 0.01) 0.01 (-0.08 ; 0.10) 0.8121 0.8121MI 0.01 (-0.05 ; 0.07) 0.08 (-0.01 ; 0.17) 0.0896 0.1792

MAPT: Critère principal ITT Sous-groupe “DHA érythrocytaire bas”

M0: n=96 n=98 n=83 n=85

M36: n=75 n=73 n=64 n=59

Group P value(raw)

P value(Hochberg)

Omega-3 + MI 0.03 0.1

Omega-3 0.05 0.11 MI 0.12 0.12

• PREVENTION OF COGNITIVE DECLINE IN OLDER ADULTS WITH LOW DHA/EPA INDEX IN RED BLOOD CELLS

Acronym : LO MAPT (Low OMega 3 Alzheimer Preventive Trial)

Perspectives : Étude LO-MAPT

L’activite physique dans la MA asymptomatique?Que dit DIAN?

Muller et al. Relationship between physicalactivity, cognition, and Alzheimer pathology in autosomal dominant Alzheimer’s disease. Alzheimer and dementia 2018.

Les interventions life style chez les sujets APO-E4 positifs?Que dit FINGER?

Salomon et al. Effect of the Apolipoprotein E Genotype on Cognitive ChangeDuring a Multidomain Lifestyle Intervention A Subgroup Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2018.

Les interventions life style chez les sujets « amyloïde » positifs?Que dit MAPT?

Perspectives: Etude MIND-AD mini

Intervention

• Intervention multidomaineadaptée de l’étude FINGER

• +/- Supplémentation: EPA/DHA, uridinemonophosphate, choline, vitamins B12, B6, C, E, acide folique, phospholipides

Populations cible• MA prodromale (LCR ou TEP ou

IRM)• Index life style > ou égal à 3

– Activité physique < 2,5 heures par semaine

– Diet : < 5 portions de fruits et légumes par jour

– Diet : < 2 portions de poissons par semaine

– HTA– Diabète de type 1 ou 2 – Symptômes en cours/ troubles de

du sommeil, symptômes dépressifs, stress psychologique depuis au moins 1 mois

LES ETUDES DE THERAPIES CIBLÉES

Les stades précoces de la MA

LIVRE BLANC

• Stade démentiel léger?

• Stade prodromal

• Stade asymptomatique

LES DIFFERENTS CRITERES

• MA prodromale

• MCI due to AD

• Asymptomatique à risque de MA

• MA pré-symptomatique

• Stades précliniques de MA (stades 1, 2 et 3)

Dubois et al. A new lexicon. Lancet Neurol 2010.Albert et al. The diagnosis of MCI due to AD. Alzheimer and dementia 2011.Sperling et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease. Alzheimer and dementia 2011.Dubois et al. Preclinical Alzheimer's disease: Definition, natural history, and diagnostic criteria. AlzheimersDement. 2016.

QUELQUES RÉSULTATS ENCOURAGEANTS

Effet de l’aducanumab sur la pathologie amyloïde

Effet sur la charge amyloïde à 1 an Effet en fonction de la dose

Jeff Sevigny et al. The antibody aducanumabreduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 2016.

Impact clinique de l’aducanumab

Impact sur la CDR-SB Impact sur le MMSE

Jeff Sevigny et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 2016.

Effet de l’aducanumab sur la charge amyloïde, PRIME-LTE

Effet de l’aducanumab sur le MMSE, PRIME-LTE

PRIME-LTE à 48 mois

patients continuing treatment. In the Phase 1b study, the most commonly reported adverse events

were headache, fall and ARIA. There were no new incident cases of ARIA-E since the last interim analysis.

36-Month Data

Amyloid plaque levels were measured by PET using the standardized uptake value ratio (SUVR), and

continued to decline in those who remained on treatment for 36 months. Amyloid plaque levels in the

10 mg/kg fixed dose at 36 months remained at a level considered below the quantitative cut-point that

discriminates between a positive and negative scan.

The exploratory endpoints, CDR-SB and the MMSE, measure cognitive and functional decline

associated with AD. The results of these assessments suggest a continued slowing of clinical decline

during the third year of treatment with aducanumab in certain groups. Clinical effects with titrated

aducanumab in the second year of the LTE were generally consistent with findings in the 10 mg/kg

fixed-dose cohorts.

The expected average dose for the titration cohort at 36 months was 8.4 mg/kg.

At 36 months, a reduction of amyloid plaque (versus placebo) was observed in all fixed-dose and

titration arms in a dose- and time-dependent manner. The changes in amyloid plaque, CDR-SB and

MMSE are detailed below.

At 36 months from the start of the Phase 1b study:

Adjusted Mean

Change from

Baseline in

Amyloid PET

SUVR*

Adjusted Mean

Change from

Baseline in

CDR-SB

Adjusted Mean

Change from

Baseline in

MMSE

Placebo switchers to aducanumab -0.248 4.83 -6.75

Switchers from 1 to 3 mg/kg -0.198 6.21 -6.24

3 mg/kg treatment group -0.241 3.86 -4.98



Titration treatment group -0.308 3.10 -4.28

* Parameter: Amyloid PET composite ROI SUVR measure (Reference Region = cerebellum)

48-Month Data

In patients treated up to 48 months, amyloid plaque continued to decrease in a dose- and time-

dependent manner. Amyloid plaque levels in the 10 mg/kg fixed-dose at 48 months remained at a level

considered below the quantitative cut-point that discriminates between a positive and negative scan.

The changes in amyloid plaque, CDR-SB and MMSE are detailed below.

At 48 months from the start of the Phase 1b study:

Adjusted Mean

Change from

Baseline in

Amyloid PET

SUVR*

Adjusted Mean

Change from

Baseline in

CDR-SB

Adjusted Mean

Change from

Baseline in

MMSE

Placebo switchers to aducanumab -0.260 6.95 -10.24

Switchers from 1 to 3 mg/kg -0.232 8.44 -9.49




* Parameter: Amyloid PET composite ROI SUVR measure (Reference Region = cerebellum)

Le BAN2401

CTAD 2018. Barcelone.

L’etude 201

Critères d’inclusion

• MA précoce– MCI due to AD ou MA légère

• Amyloïde + en TEP ou LCR

• MMSE 22-30

• CDR globale: 0,5-1

Critère de jugement principal

Impact du BAN2401 sur la charge amyloïde


Impact du BAN2401 sur le plan cognitif


Impact cognitif et charge amyloïde


LES ESSAIS AU STADE ASYMPTOMATIQUE

ÉTUDE CRITÈRES D’INCLUSION INTERVENTION DURÉE ENDPOINTS

Anti Amyloidtreatment in Asymtomatic AD

Sujets normaux (CDR=0)Amyloïde +

Solanezumab 3 ans Score cognitif composite (PACC)

API-ADAD(Famille colombienne)

Mutation autosomique dominante PS1

Crenezumab 5 ans Score cognitif composite (APCC)

CAPIO15A2201J(GENERATION)

Asymptomatique APOE-4 homozygoteAPO-E4 hétérozygote/A+

Immunothérapie active (CAD106) et BACE inhibiteur (CNP-520)

5 ans Score cognitif composite (APCC)

DominantlyInheritedAlzheimer Network

Individus à risque d’une MA autosomique dominante

SolanezumabGantenerumab

4 ans Score cognitif compositeBiomarqueurs (LCRet TEP)

En conclusion

• Négativité des essais à un stade léger à modéré dans la MA

• Quelques résultats encourageants des thérapies ciblées au stade précoce

• Développement des interventions life style multi-domaine– Cibler les populations « déclinantes »: CAIDE, life

style index, MA asymptomatiques ou peu symptomatiques?

Documents

traiter plus tôt, de la prévention à l’interventionannee-gerontologique.com/wp-content/uploads/2019/01/Diapositives-J.-Delrieu.pdfwere headac he, fall and AR IA. There were no