Toxicologia de contaminantes químicos

Claudia Regina dos Santoscrs@usp.br

O que você entende por Toxicologia?

Quais são possíveis causas de intoxicação no ambiente de trabalho?

INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA

Objeto de Estudo Toxicologia

Substância química - Organismo vivoConceitos Agente tóxico, toxicante, xenobiótico

Produz efeito nocivo Toxicidade

Potencial de produzir efeito Intoxicação

Sinais e sintomas

TOXICOLOGIA

ORGANISMO

EFEITO

AGENTE TÓXICO

TOXICOLOGIACIÊNCIA MULTIDISCIPLINAR

Toxicologia

BiologiaEpidemiologia

QuímicasEcologia

Outras...

Histopatologia

Fisiologia Patologia

Bioquímica

História da ToxicologiaIdade Antiga

Egito - Idéia divina de venenoEbers papirus (1500aC)

Grécia - Idéia Médica LegalSócrates (470-399)Hipócrates (400aC)Theophrastus (Pai da Farmácia)

Roma - Idéia Criminal, PolíticaMidrídates - Combate individualLex Cornelia (82aC) - Lei

História da ToxicologiaIdade Média

HomicídiosMaimonídes (1135-1204)Venenos e seus antídotos (1198)

Itália - Apogeu dos envenenamentosCosméticos a base de arsênio

França Teste em criançasPunição envenenadores profissionais (Luis XIV)

História da ToxicologiaIdade Média

RenascençaParacelsus (1493-1541)Idade médica científicaExperimentaçãoPropriedades terapêuticas e tóxicasRelação com a dose

Revolução industrial (1775)Sinais iniciais de Doenças Ocupacionais

História da ToxicologiaIdade Moderna / Contemporânea

Fase CientíficaOrfila (1787-1853)Pai da Toxicologia (Traite de toxicologie)Toxicologia forense

Análises Toxicológicas Estudos de mecanismos de ação Novos tóxicos e antídotos

Após a Segunda Guerra Mundial Desenvolvimento extraordinário

Finalidades Avaliação de risco; Medidas de segurança; Prevenção

Áreas Alimentos - aditivos e contaminantes Ambiental - macroambiente Medicamentos Social - drogas de abuso Ocupacional - ambiente de trabalho

Agentes causadores de doenças ocupacionais

Físicos

Biológicos

Ergonômicos

QUÍMICOS

Agentes Químicos

Portaria 25 (alterou NR-9)“Substâncias, compostos ou produtos que

possam penetrar no organismo pela via respiratória, nas formas de poeiras, fumos,

névoas, neblinas, gases ou vapores, ou que pela natureza da atividade da exposição,

possam ter contato ou serem absorvidos pelo organismo através da pele ou por ingestão”

“NÃO EXISTE SUBSTÂNCIA QUÍMICA INÓCUA.EXISTEM MANEIRAS SEGURAS DE

UTILIZÁ-LAS, DENTRO DE CERTAS CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO.”

Contaminantes atmosféricosEstado físico Gases e vapores Poeiras, fumos, fumaças e névoas

Aerosóis

Dispersão no estado gasoso, fase dispersa de partículas líquidas ou sólidas

Atenção para TEMPO DE PERMANÊNCIA

ORIGEM Dispersão - desintegração mecânica Condensação

Classificação dos aerosóisPoeiras diâmetro maior que 1(atédesintegração mecânica; manuseio nos processos industriais.

Fumos diâmetro menor que 1a partir de reações de condensação,

combustão, sublimação ou reações químicas; partícula formada é diferente do material de

origem.

Fumaças diâmetro menor que 1combustão incompleta.

Névoas diâmetro entre 0,1 e 100 condensação de partículas líquidas.

Fases da intoxicaçãoI. Exposição Dose Via de administração Tempo e freqüência Características físico-químicas Susceptibilidade individual

II. Toxicocinética III. Toxicodinâmica IV. Clínica

CARACTERÍSTICAS DA EXPOSIÇÃOAparecimento e intensidade da intoxicação

Dose - relação direta

Via de administração - diferenças na absorção

Tempo e freqüência das exposição Benzeno - curto prazo - neurotóxico longo prazo - mielotóxico

Características físico-químicas Lipossolubilidade, Volatilidade, Tamanho das partículas

Susceptibilidade individual Idade - idosos e crianças

Sexo - hormônios

Estado nutricional – obesos, deficientes em proteínas

Características genéticas Patologias - nefropatias e hepatopatias

Hábitos - fumar e ingerir bebidas alcoólicas

Uso de medicamentos Cronicamente Esporadicamente

Medicamentos

Uso esporádicoAntiácidos a base de alumínio Al urinário

Complexos vitamínicos

Analgésicos a base de fenil salicilatos

Uso crônico

Indução e inibição de biotransformação

Vias de introdução

Via digestiva (oral ou gastrointestinal)

Via cutânea

Via pulmonar (ou respiratória)

Via parenteral

Via Ocular

Via Digestiva

Instestino / microvilosidades

Via CutâneaContato com o agente tóxico

Ação local (irritação queimadura)

Penetrar (ação sistêmica)

Fatores que condicionam a penetração do agente na pele Ligados ao agenteSolubilidade, grau de ionização, peso molecular, volatilidade e

viscosidade

Ligados ao indivíduoRegião e integridade da pele, vascularização e pilosidade local

Ligados às condições de trabalhoDuração e tipo de exposição, umidade e temperatura local

Exemplos: n-hexano - neuropatia periférica tetracloreto de carbono - dano hepático

Via pulmonarContato com o agente tóxico Retenção no aparelho respiratório

(ação local)

Absorção (ação em diferentes sítios de ação)

Fatores que facilitam a absorção Estado físico das substâncias (gases e vapores)

Volume considerável de ar inalado (5-6L/min)

Elevada vascularização

“ELKINS” comparou pulmões - bombas captadoras

Vias áereas superiores Vias de passagemPartículas diâmetro, forma, número, densidade, composição e carga elétrica partículas de aproximadamente 1 partículas grandesGases e vapores Retenção (total e parcial) - solubilidade Umidade - dissolvendo ou hidrolisando-o

RETENÇÃO E ABSORÇÃO NÃO SÃOSINÔNIMOS DE PROTEÇÃO

Alvéolos pulmonares

Comportamento da substância - características físico-químicas

Partículas Tamanho e superfície - pneumoconioses Densidade (ex: amianto e metais) Outros fatores – Velocidade e intensidade de respiração Atividade física

Temperatura

Destino das partículas

Passagem do alvéolo para o sangue (1-3) Remoção até os brônquios Fagocitose Passagem para o sistema linfático Retenção nos alvéolos - pneumoconioses

Gases e vapores nos alvéolosAlvéolo há o equilíbrio entre duas fases Fase gasosa - ar alveolar Fase líquida - sangue

Absorção e eliminação a favor do gradiente

Sangue composto por 3/4 de água Excelente solvente para compostos hidrossolúveis

Pouco solúveis - FLUXO LIMITADO

Muito solúveis - VENTILAÇÃO LIMITADA

TOXICOCINÉTICA

ABSORÇÃO

Passagem da substância para a circulação sanguíneaBarreiras biológicas - membranas celularesFatores interferentes no transporte das membranas Solubilidade da substância Coeficiente de partição óleo/água Grau de ionização Tamanho Carga elétrica Estrutura da membrana

Mecanismos de transporte

Não requer energia Mais frequentemente substâncias lipossolúveis Compostos hidrossolúveis passam pelos poros

Difusão depende Solubilidade em lipídeos Da forma não ionizada das substâncias

Transporte passivo Difusão passiva e filtração

Fatores que interferem na lipossolubilidade

Ácidos e bases forma ionizada e não ionizada Constante de dissociação (pKa) Constante de ionização é o pH do meio

Se pH da solução = pKa da substância, então 50% está na forma ionizada e 50% na não ionizada

O pKa não indica se uma substância é ácida ou básica

Grau de ionização depende pKa da substância pH do meio

EQUAÇÃO HENDERSON-HASSELBACH

Para ácidos pKa - pH = log NI I

Para bases pKa - pH = log I NI

Exemplo da aplicação do cálculo

Verificar onde o Ácido Salicílico, cujo pKa é 3, é melhor absorvido, no estômago pH = 2, ou no intestino pH = 6.

No estômago pH = 2 pKa - pH = log (NI / I) 3 - 2 = log (NI / I) 1 = log (NI / I) 10 = (NI / I)

No intestino pH = 6 pKa - pH = log (NI / I) 3 - 6 = log (NI / I) -3 = log (NI / I) 1000 = (I / NI)

EXERCÍCIO

Uma substância X de pKa 2,0 (ácida) e outra substância Y de pKa 5,0 (básica), estão presentes no ambiente e serão hipoteticamente veiculadas aos trabalhadores. Aplicando a equação de Henderson-Hasselbach, para cada substância, explique onde haverá preferencialmente absorção considerando os seguintes compartimentos orgânicos:

Estômago pH=1,0Intestino pH=6,0

Resolução do exercícioX pKa – pH = log (NI/I) Y pKa – pH = log (I/NI)

Estômago pH=1 2,0 – 1,0 = log (NI/I) 5,0 – 1,0 = log (I/NI) 1,0 = log (NI/I) 4,0 = log (I/NI) 10 = NI/I 10000 = I/NI

Intestino pH=6 2,0 – 6,0 = log (NI/I) 5,0 – 6,0 = log (I/NI) - 4,0 = log (NI/I) -1,0 = log (I/NI) 10000 = I/NI 10 = NI/I

Transporte especializado(substâncias insolúveis nos lipídeos ou grandes)

Transporte ativo Contra o gradiente de concentração Depende de carreadores Há consumo de energia

Características do Transporte Ativo Seletividade Natureza química do transportador Natureza das enzimas Saturabilidade do transportador

Difusão Facilitada

Requer proteína carreadora Podem ser inibidas Ocorre a favor do gradiente de concentração Não há gasto de energia

Pinocitose e fagocitose Remoção de material particulado dos alvéolos

Remoção de substâncias tóxicas do sangue

Distribuição Fluxo sanguíneo

Facilidade da substância atravessar a rede capilar

Molécula pequenas, hidrossolúveis e íons - canais aquosos e poros

Moléculas lipossolúveis – membranas

Moléculas hidrossolúveis e íons maiores - mecanismos especiais de transporte

Distribuição cont.

Distribuição restrita ou total

Acúmulo de substâncias Sítio de ação Outros tecidos

Fração livre - Efeito Tóxico

Conceito

“Volume hipotético de fluido necessário para dissolver a quantidade total do agente na mesma concentração daquela encontrada no sangue”

Volume de distribuição

Volume de distribuição

Extensão da distribuição

Relação dependenteConcentração sanguínea - volume de distribuição

Proteínas plasmáticas

Grande Volume de distribuiçãoVárias partes do organismo

Pequeno Volume de distribuiçãoSubstância no plasma

Armazenamento

Órgãos ou tecidos a fins

Órgãos alvo

Locais de armazenamento - proteção

Há o equilíbrio Substância armazenada - fração livre no plasma

Armazenamento pode aumentar t1/2

t1/2 ou meia vida

Conceito

“Tempo necessário para reduzir a

concentração plasmática do agente à

metade”

Locais de armazenamento

Proteínas plasmáticas Albumina 1 Globulina Ceruloplasmina lipoproteínas

Fígado e rins Eliminação de agentes do organismo

Tecido Adiposo Glândulas endócrinas, nervos (bainha de mielina)

Locais de armazenamento cont.

Ossos Afinidade com minerais

Cabelos e unhas Afinidade em se conjugar com grupos -SH da queratina

Outras formas de proteçãoBarreira hemato-encefálicaMenos permeávelPassagem do agente livreNão está completamente desenvolvida em recém-nascidosEx: organoclorados, sulfeto de carbono, tetracloreto de carbono

Barreira placentáriaTransporte de xenobióticos por difusão passivaNão ionizadas e com elevada solubilidade, atigem mais rapidamente o equilíbrio

Redistribuição de agentes tóxicos Passagem do sítio de ação para o local de armazenamentoEx:. Redistribuição do chumbo

Biotransformação Reações que facilitam a excreção renal

Principais locais Fígado Pulmões, intestino, sistema nervoso central e plasma

Fases da biotransformação

Pré-sintéticaReações de oxidação, redução ou hidróliseAumentam hidrossolubilidadeAdicionam grupos funcionais (-OH, -SH, NH2,-COOH)

SintéticaFormação de novas substâncias Ex:. Tolueno Ácido benzóico (62%)

glicina

Ácido HipúricoBenzoilglicuronídeo

É possível destoxificar ou biotoxificarPrincipais reações:

Paration Paraoxon b-nitrofenolCodeína Morfina

Ativação

InativaçãoCom intermediários

Fenobarbital r-hidroxifenob. o-hidroxifenobarbitalSem intermediários

Sulfanilamida N’acetilsulfanilamida

Excreção Via de excreção depende de propriedades físico-químicas

Principais vias

Via Renal Filtração glomerular passiva

Difusão tubular passiva

Secreção tubular ativa

Reabsorção tubular (hidrossolubilidade e forma não ionizada)

Excreção Benzeno e Tolueno

Benzeno Tolueno

Oxidação

Fenol

Oxidação

Ácido benzóico

Alta lipossolubilidadeAbsorção

Conjugação UDPGA

Glicuronídeo

ConjugaçãoGilicina

Ácido Hipúrico

pKa = 3,4(NI) = 0,1%(I) = 99,9%

pKa = 3,8(NI) = 0,25%(I) = 99,75%

Alta hidrossolubilidadeEliminação

(urina)

Via pulmonar Gases, vapores e partículas

Difusão simples Intensidade da ventilação pulmonar Solubilidade plasmática Tensão de vapor

Diferença na eliminação de gases e vapores sob forma inalterada

Anilina = 1%Sulfeto de Carbono = 10%Tolueno = 18%Benzeno = 40%Clorofórmio = 90%Tetracloreto de Carbono = 98%

Suor e SalivaDifusão passiva

Saliva - eliminação incompletaEx:. Estricnina, álcool etílico, atropina

LeiteMãe - recém nascidoLeite de animais

Fezes

Substâncias pouco absorvidas pelo TGISubstâncias hidrosolúveisSubstâncias lipossolúveis - ciclo entero-hepáticoSubstâncias excretadas pelo TGI