Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE “Grigore T. POPA”
IAȘI
FACULTATEA DE MEDICINĂ
TEZĂ DE DOCTORAT
FACTORI PREDICTIVI AI RĂSPUNSULUI LA
TRATAMENTUL BIOLOGIC ANTI-FACTOR DE NECROZĂ
TUMORALĂ ALFA ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ
CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC,
Prof. Dr. Rodica Marieta CHIRIEAC
DOCTORAND,
Cristina Daniela MUNTEANU (POMÎRLEANU)
IAȘI
2014
1
CUPRINS
LISTĂ ABREVIERI
STADIUL CUNOAȘTERII
CAPITOLUL 1. POLIARTRITA REUMATOIDÃ - DATE GENERALE
1.1. Definiție........................................................................................................................
1.2. Istoric...........................................................................................................................
1.3. Date epidemiologice.....................................................................................................
1.4. Evoluția bolii................................................................................................................
CAPITOLUL 2. ETIOPATOGENIA POLIARTRITEI REUMATOIDE
2.1. Factori etiologici..........................................................................................................
2.2. Patogenie......................................................................................................................
2.2.1 Inflamația și procesele imunologice din sinoviala reumatoidã...............................
2.2.2 Distrucția tisularã...................................................................................................
2.2.3 Consecințele sistemice............................................................................................
CAPITOLUL 3. MANIFESTÃRI CLINICE ÎN POLIARTRITA REUMATOIDÃ
3.1. Debutul bolii.................................................................................................................
3.2. Manifestãri articulare...................................................................................................
3.3. Manifestãri extra-articulare..........................................................................................
CAPITOLUL 4. EVALUAREA PARACLINICÃ ÎN POLIARTRITA REUMATOIDÃ
4.1. Teste biologice.............................................................................................................
4.2. Explorãri imagistice.....................................................................................................
CAPITOLUL 5. DIAGNOSTICUL POZITIV ÎN POLIARTRITA REUMATOIDÃ.......
CAPITOLUL 6. EVALUAREA ÎN POLIARTRITA REUMATOIDÃ...............................
CAPITOLUL 7. TRATAMENTUL POLIARTRITEI REUMATOIDE
7.1. Obiective terapeutice....................................................................................................
7.2. Mijloace terapeutice.....................................................................................................
7.2.1. Agenții biologici anti-TNFα…………………………………………………..
7.2.2. Scheme terapeutice..............................................................................................
7.3. Recomandãri terapeutice..............................................................................................
7.4. Strategia treat to target................................................................................................
7.5. Evaluarea rãspunsului terapeutic..................................................................................
CAPITOLUL 8. BIOMARKERII ÎN POLIARTRITA REUMATOIDÃ...........................
7
7
7
8
9
12
13
19
21
22
22
23
25
27
29
32
36
38
39
45
45
46
48
50
2
CONTRIBUȚII PERSONALE
CAPITOLUL 1. MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI ......................................
CAPITOLUL 2. PLANUL STUDIULUI CLINIC
2.1. Design-ul studiului.......................................................................................................
2.2. Populația de studiu.......................................................................................................
2.3. Criterii de includere și excludere.................................................................................
2.4. Evaluarea parametrilor clinici......................................................................................
2.5. Evaluarea parametrilor biologici..................................................................................
2.6. Evaluarea parametrilor imagistici................................................................................
2.7. Procedurile studiului....................................................................................................
CAPITOLUL 3. REZULTATE...............................................................................................
3.1. Caracteristicile inițiale ale populației studiate.....................................................................
3.2. Caracteristicile inițiale ale populației studiate pe loturi terapeutice....................................
3.2.1. Caracteristicele demografice și cele legate de boală.................................................
3.2.2. Caracteristicele clinico-biologice..............................................................................
3.3. Evoluția parametrilor clinici individuali de activitate a bolii..............................................
3.4. Evoluția indicilor de activitate a bolii..................................................................................
3.5. Evoluţia indicelui de dizabilitate a bolii...............................................................................
3.6. Evoluția parametrilor biologici inflamatori..........................................................................
3.7. Evoluția parametrilor imunologici.......................................................................................
3.8. Evaluarea răspunsului terapeutic..........................................................................................
3.8.1. Conform criteriilor de îmbunătățire EULAR.............................................................
3.8.2. Conform criteriilor de ameliorare ACR....................................................................
3.9. Evaluarea remisiunii clinice și/sau a activității joase...........................................................
3.9.1. Remisiunea clinică după 12 luni de tratament.........................................................
3.9.2. Activitatea joasă a bolii după 12 luni de tratament..................................................
3.9.3. Remisiunea funcțională după 12 luni de tratament..................................................
3.9.4. Remisiunea clinico-funcțională și activitatea joasă a bolii în lotul cu ADA...........
3.9.5. Remisiunea clinico-funcțională și activitatea joasă a bolii în lotul cu ETA............
3.9.6. Remisiunea clinico-funcțională și activitatea joasă a bolii în lotul cu INF..............
3.10. Evaluarea efectelor adverse ...............................................................................................
3.11. Identificarea factorilor predictivi pentru obținerea remisiunii sau a activității joase
conform DAS28-VSH.................................................................................................................
3.12. Modele matematice de predicție pentru obținerea remisiunii sau a activității joase
conform DAS28-VSH.................................................................................................................
3.13. Elaborarea unui scor de răspuns terapeutic conform DAS28-VSH...................................
3.14. Identificarea factorilor predictivi pentru obținerea remisiunii conform SDAI..................
3.15. Modele matematice de predicție pentru obținerea remisiunii conform SDAI...................
3.16. Elaborarea unui scor de remisiune conform SDAI............................................................
57
58
58
58
59
60
60
61
63
64
68
68
71
74
80
84
85
87
90
90
92
94
94
97
100
100
106
113
120
121
141
119
150
157
175
182
3
CAPITOLUL 4. DISCUȚII......................................................................................................
CONCLUZII..............................................................................................................................
ORIGINALITATEA ȘI CONTRIBUȚIILE INOVATIVE ALE TEZEI............................
ANEXE.......................................................................................................................................
BIBLIOGRAFIE.......................................................................................................................
LISTĂ ARTICOLE PUBLICATE..........................................................................................
189
211
213
214
225
244
4
Prezenta teză de doctorat cuprinde: 96 de figuri, 153 de tabele și 309
referințe bibliografice.
Rezumatul include un număr limitat din totalul acestora, menținând
numerotarea din teză.
Comisia de Doctorat a fost numită prin Decizia Rectorului U.M.F.
"Grigore. T. Popa" Iasi nr. 13508 /01.07.2014
Data susținerii publice a tezei de Doctorat: 24 iulie 2014
CUVINTE CHEIE: poliartrita reumatoidă, agenți biologici ani-TNFα, DAS28-
VSH, SDAI, remisiune, activitate joasă, scor de predicție
5
LISTĂ ABREVIERI
Ac anti-CCP - anticorpi anti-peptide ciclic
citrulinate
ABA - abatacept
ACR - American College of Rheumatology
ADA – adalimumab
ADAMTS - A Desintegrin And
Metalloproteinase with Thrombospondin
motifs
ADORE - Add Enbrel Or Replace
Methotrexate
AIMS - Arthritis Impact Measurement
Scale
AINS – antiinflamatoare nesteroidiene
ARMADA - Anti-TNF Research Study
Program of the Monoclonal Antibody
D2E7 in Patients with Rheumatoid
Arthritis
ASPIRE - Active-controlled Study of
Patients Receiving Infliximab for the
Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early
Onset
ATTRACT - Anti-Tumor necrosis Factor
Trial in Rheumatoid Arthritis with
Concomitant Therapy
BeST - Behandelstrategieen which stands
for Treatment Strategies
BlyS - B lymphocyte stimulator
BSRBR – The British Society for
Rheumatology Biologics Registers
CAMERA - Computer Assisted
Management for Early Rheumatoid
Arthritis
CD - celule dendritice
CDAI – Clinical Disease Activity Index
CI - complexe imune
CK – citokine
COBRA – The Combination Therapie Bij
Rheumatoide Artritis
COMET - COmbination of Methotrexate
and ETanercept in early rheumatoid
arthritis
CRH - corticotropin-releasing hormone
CRP – proteina C reactivă
CS - corticosteroizi
DAS - Disease Activity Score
DD - death domain
DMARDs - Disease Modifying
Antirheumatic Drugs
EDP - evaluarea durerii de către pacient
EGF – epidermal growth factor
EGM - evaluarea globală a activității bolii
de către medic
EGP - evaluarea globală a activității bolii
de către pacient
ELISA - Enzyme-Linked Immunosorbent
Assay
ERA - Early Rheumatoid Arthritis
ESCISIT - The European Standing
Committee for International Clinical
Studies Including Therapeutics
ETA - etanercept
EULAR – European League Against
Rheumatism
FACIT - Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy
FC – frecvența cardiacă
FCRL3 – Fc receptor-like 3
FDA - Food and Drug Administration
FEIA - Fluorescence Enzyme
ImmunoAssay
FGF -Fibroblast Growth Factor
FIN-RACo - Finnish Rheumatoid Arthritis
Combination Therapy
FR – factor reumatoid
G – greutate
GAS - GAS- Global Arthritis Score
GISEA - Italian Group for the Study of
Early Arthritis
GM-CSF - Granulocyte Macrophage
Colony Stimulating Factor
GOL - golimumab
H – înălțime
HACA – Human Anti-Chimeric Antibody
HAQ-DI - Health Assessment
Questionnaire Disability Index
HCQ – hidroxicloroquine
ICAM-1 - Intracellular Adhesion Molecule
IL – interleukina
ILAR - International League Against
Rheumatism
IL-1ra - IL-1 receptor antagonist
IFD – interfalangiene distale
IFP – interfalangiene proximale
IRF5 – interferon regulatory factor 5
LT - leucotriene
INF - interferon
6
LEF – leflunomide
MBDA – Multibiomarker Disease Activity
MCP-1 - monocyte chemoattractant
M-CSF - Macrophage Colony-Stimulating
Factor
MA - molecule de adeziune
MCF - metacarpofalangiene
Mf - macrofage
MHC - complexul major de
histocompatibilitate
MMP – matrix metaloproteinaze
MTF - metatarsofalangiene
MTX - metotrexat
NAD - număr articulații dureroase
NAT - număr articulații tumefiate
NDB - National Databank for Rheumatic
Diseases
NYHA – New York Heart Association
OMERACT - Outcome Measures in
Rheumatoid Arthritis Clinical Trials
OPG – osteoprotegerina
PDN - prednison
PADI - Peptidyl Arginase Deiminase
Pg - prostaglandine
PR – poliartrita reumatoidă
PTPN22 – protein tyrosine phosphatase 22
SAA- Proteina asociată amiloidului seric
SDAI – Simplified Disease Activity Index
SNP - single nucleotide polymorphisms
SSZ – sulfasalazină
STAR - The Safety of infliximab combined
with background Treatment Among
patients with Rheumatoid arthritis and
various comorbidites
STAT-4 – signal transducer and activator
of transcripton 4
RADAI - Rheumatoid Arthritis Disease
Activity Index
RAMRIS –Rheumatoid Arthritis Magnetic
Resonance Imagining Score System
RAPID - Routine Assessment of Patient
Index Data
RED-SEA – Randomised Efficacy and
Discontinuation Study of Etanercept versus
Adalimumab
RIP - receptor interacting protein
RIX - rituximab
RM - redoare matinală
RAMRIS - Rheumatoid Arthritis Magnetic
Resonance Imagining Score System
RANKL - Receptor Activator of Nuclear
factor κB Ligand
RANTES - Regulated on Activation
Normally T cell Expressed and Secreted
RECK – rever including cysteine-rich
protein with kazal motifs
RCC – radio-cubito-carpiene
RFA – reactanți de fază acută
SERPINE –serine proteinase inhibitors
SSZ - salazopirina
TACE - TNF Alpha Converting Enzime
TB - tuberculoză
TCR – T cell receptor
TCZ - tocilizumab
TEMPO - Trial of Etanercept and
Methotrexate with radiographic Patient
Outcomes
TGFβ - transforming growth factor-β
TICORA - Tight Control in Rheumatoid
Arthritis
TIMP - Tissue Inhibitors of
Metalloproteinases
TLR – Toll like receptor
TNF - tumor necrosis factor
TRADD - TNF receptor I associated death
domain protein
TRAF-1 și -2 - TNF receptor associated
factors
TRANCE - TNF-related activation-
induced cytokine
TRF1-C5 – TNF receptor associated factor
1-complement 5
TT – tibio-tarsiene
US CORRONA - Consortium of
Rheumatology Researchers of North
America
VCAM-1- vascular cell adhesion molecule
VSH – viteza de sedimentare a hematiilor
7
CONTRIBUȚII PERSONALE
CAPITOLUL 1
MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI
PR este o afecţiune imuno-inflamatorie cronică severă, care prin leziunile osteo-
articulare conduce la afectare funcţională și handicap fizic, iar prin manifestările sistemice
determină mortalitate prematură considerabilă.
Ultimii ani au adus schimbări majore în strategia terapeutică a bolii, iar obiectivele
terapeutice s-au schimbat în egală măsură. Dacă inițial principalele obiective ale tratamentului
erau legate de ameliorarea simptomelor, în prezent sunt reprezentate de prevenirea sau
stoparea procesului distructiv osteo-articular, menținerea funcției articulare și a calități vieții,
prevenirea handicapului fizic și a riscului de deces prematur.
Progresele făcute în descifrarea mecanismelor imuno-inflamatorii ale bolii și
performanțele tehnicilor biologice au permis introducerea agenților biologici capabili să
intervină specific și să inhibe procesul patogenic la anumite nivele. Dar, agenții biologici
asociază un număr crescut de reacții adverse (cele infecțioase fiind cele mai frecvente) ceea ce
face importantă balansarea riscurilor cu eventualele beneficii terapeutice. În plus, doar 60-
70% dintre pacienții cu PR răspund la aceste molecule biologice extrem de scumpe.
Având în vedere costurile ridicate determinate de terapia biologică anti-TNFα este clar
că nu se poate asigura tratamentul biologic al tuturor pacienților cu PR, cu atât mai puțin în
țara noastră. În aceste condiții, devine foarte importantă identificarea factorilor predictivi
pentru obținerea unui răspuns bun la terapia biologică anti-TNFα pentru a putea astfel aloca
cât mai judicios resursele existente în vederea obținerii unor rezultate cât mai bune. Astfel,
identificarea unor parametrii demografici, clinici, inflamatori, imuni care să permită
monitorizarea și evaluarea răspunsului terapeutic constituie o preocupare actuală, cu implicații
majore în implementarea unor noi strategii.
Din aceste motive, ne-am propus pentru acest studiu ca obiect principal identificarea
unor factori predictivi pentru obținerea remisiunii clinice sau a activității joase a bolii la
pacienţii cu PR activă trataţi cu agenţi biologici anti-TNFα şi remisive convenționale
sintetice, iar ca obiective secundare: elaborarea unor scoruri de predicţie pentru obținerea
remisiunii sau a activității joase a bolii; evaluarea comparativă a ratelor de răspuns clinic și
biologic; identificarea factorilor de prognostic negativ pentru evoluţia severă a bolii;
evaluarea toleranţei şi siguranţei diferitelor scheme terapeutice utilizate.
8
CAPITOLUL 2
PLANUL STUDIULUI CLINIC
2.1. DESIGN-UL STUDIULUI
În perioada 01 iun. 2009 – 31 mar. 2011 am efectuat un studiu observațional,
prospectiv ce a investigat pacienți cu PR activă, fără răspuns la remisivele convenșionale
sintetice administrate în monoterapie sau terapie combinată, cu indicaţie de inițiere a agenților
biologici anti-TNFα.
Studiul s-a desfăşurat în Clinica de Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare
Iaşi, cu acordul Comitetului de Etică al Spitalului. Pacienţii au semnat formularul de
consimţământ informat aprobat de Comisia de Etică a Spitalului înaintea începerii studiului
atât pentru recoltarea şi analizarea probelor biologice, cât şi pentru administrarea terapiei
conform recomandărilor standard.
Studiul s-a desfășurat pe o perioadă de 48 de săptămâni (12 luni), după cum urmează:
vizita 1 (săptămâna 0), vizita 2 (la 3 luni), vizita 3 (la 6 luni), vizita 4 (la 9 luni), vizita 5 (la
12 luni).
2.2. POPULAȚIA DE STUDIU
În intervalul 01 iun. 2009 – 31 mar. 2010 s-a desfăşurat perioada de includere în
studiu, timp în care au fost evaluaţi 134 de pacienţi (113 femei şi 21 bărbaţi) diagnosticaţi cu
PR, prezentaţi consecutiv pentru spitalizare de zi sau continuă.
În studiu au fost înrolaţi 90 de pacienţi cu PR activă, fără răspuns la monoterapia sau
terapia combinată cu remisive clasice, cu indicaţie de agenți biologici anti-TNFα (Infliximab
[INF], Adalimumab [ADA], Etanercept [ETA]) conform recomandărilor elaborate de Comisia
Națională de Reumatologie [136]:
În afara criteriilor de eligibilitate stabilite de Comisia Națională de Reumatologie a
Ministerului Sănătății pentru inițierea terapiei biologice, pacienții au îndeplinit și criterii de
includere și excludere suplimentare.
Alegerea agentului biologic anti-TNFα a fost făcută de medicul specialist reumatolog
care supraveghează pacientul respectiv, în conformitate cu particularităţile fiecărui caz în
parte. Agentul biologic anti-TNFα a fost obţinut după aprobarea Comisiei Naţionale a Casei
de Asigurări respectând toate condițiile necesare și administrat conform schemei proprii.
2.3. EVALUAREA PARAMETRILOR CLINICI
Parametrii clinici urmăriţi în cadrul vizitelor studiului au fost reprezentaţi de:
aspecte demografice: vârsta, sex, status fumător (fumător/nefumător/fost fumător),
clasa socială, pregătirea profesională, status marital (vizita 1);
istoric medical: debutul bolii, stadiul bolii (I-IV conform clasificării Steinbroker,
clasa funcţională (1-4 conform clasificării ACR), manifestări extra-articulare, co-
morbidităţi (hipertensiune arterială esenţială, boală ischemică coronariană, astm
bronşic, bronhopatie obstructivă cronică, fibroză pulmonară difuză, afectare renală,
afectare hepatică, depresie, diabet zaharat, afectare tiroidiană) (vizita 1);
medicaţia concomitentă: remisiv clasic actual (tip şi doză), remisiv clasic anterior
(tip și număr), AINS și CS (tip şi doză) (vizitele 1, 2, 3, 4, 5);
examen clinic general (greutate-G, înălțime-H, tensiune arterială-TA, frecvența
cardiacă-FC) (vizitele 1, 2, 3, 4, 5);
9
evaluarea clinică conform setului de parametri stabiliţi de ACR şi omologaţi de
Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials (OMERACT) care
cuprinde:
1.numărul de articulaţii dureroase (NAD) şi tumefiate (NAT) pe 28 articulații (umeri, coate,
pumni, metacarpo-falagiene 1-5, interfalangiene proximale 1-5, genunchi dreapta și stânga)
(vizitele 1, 2, 3, 4, 5);
2.durata RM în minute (vizitele 1, 2, 3, 4, 5);
3.evaluarea globală a bolii de către pacient pe scala vizual analogă (0-100 mm) (EGP)
(vizitele 1, 2, 3, 4, 5);
4.evaluarea durerii de către pacient pe scala vizual analogă (0-100 mm) (EDP) (vizitele 1, 2,
3, 4, 5);
5.evaluarea globală a bolii de către medic pe scala vizual analogă (0-100 mm) (EGM)
(vizitele 1, 2, 3, 4, 5);
6.evaluarea calităţii vieţii prin Health Assessement Questionnaire Disability Index (HAQ-DI)
(vizitele 1, 2, 3, 4, 5);
7.evaluarea scorurilor și indicilor de activitate a bolii: Disease Activity Score 28 (DAS28),
Clinical Disease Activity Index (CDAI), Simplified Disease Activity Index (SDAI) (vizitele 1,
2, 3, 4, 5).
2.4. EVALUAREA PARAMETRILOR BIOLOGICI
Parametrii biologici urmăriţi în cadrul studiului au fost reprezentaţi de:
reactanţii de fază acută: VSH şi CRP (vizitele 1, 2, 3, 4, 5);
markeri imunologici: factor reumatoid total (FR tip IgM și G), factor reumatoid tip
IgA, anticorpi antipeptide ciclic citrulinate (anti-CCP) (vizitele 1, 3, 5).
10
CAPITOLUL 3
REZULTATE
Din totalul pacienţilor diagnosticați cu PR evaluați în perioada de includere în studiu, 90
de pacienți cu PR activă, fără răspuns la monoterapia sau terapia combinată cu remisive
clasice au fost înrolați. 44 de pacienţi (40 femei şi 4 bărbaţi) nu au fost selecţionaţi (22
pacienţi nu au îndeplinit criteriile de includere, 18 au avut unul/mai multe criterii de
excludere, iar 4 pacienţi au refuzat).
La vizita 1, în funcţie de agentul biologic anti-TNFα administrat, pacienții au fost
împărțiți în 3 loturi:
lot 1: pacienţi aflaţi sub tratament cu ADA în asociere cu unul sau două remisive
clasice (33 pacienți, 36.6%);
lot 2: pacienţi aflaţi sub tratament cu ETA în asociere cu unul sau două remisive
clasice (30 pacienți, 33.3%);
lot 3: pacienţi aflaţi sub tratament cu INF în asociere cu unul sau două remisive clasice
(27 pacienți, 30%).
Din cei 90 subiecţi incluși, 88 de pacienți (97.7%) au completat cele 12 luni de tratament,
2 pacienți (2.2%) din lotul 3 (cu INF) au fost excluși la vizita 2 din cauza apariției efectelor
adverse (reacție alergică legată de perfuzie). Nici un pacient nu a întrerupt studiul din cauza
lipsei răspunsului terapeutic.
3.1. CARACTERISTICILE INIȚIALE ALE POPULAȚIEI STUDIATE
Vârsta medie a populației studiate a fost de 55.56±10.75 ani (29-75), iar majoritatea
subiecţilor (81.1%) erau de sex feminin. 63.3% dintre pacienți aparțineau clasei sociale medii,
iar 48.9% erau nefumători. În ceea ce privește durata bolii, la 36.7% din participanţii la studiu
a fost între 5-10 ani, la 32.2% de cel puțin 10 ani, iar la 31.1% de cel mult 5 ani. Majoritatea
pacienților (74.4%) prezentau o formă de boală în stadiul III/IV, iar 54.4% erau incluşi în
clasa funcțională Steinbroker I/II.
Parametrii clinici individuali au prezentat valori crescute la toți pacienții, astfel: media
NAD și NAT a fost de 18.53±2.82, respectiv 11.81±2.42, media RM de 100.8 minute, media
EDP, EGP și EGM de 88.92±6.31, 89.00±6.38, respectiv 86.31±6.13, ceea ce a indicat o
activitate crescută a bolii, în ciuda monoterapiei sau terapiei combinate cu remisive clasice.
Indicii de activitate au înregistrat valori crescute la toți subiecții, corespunzător unei
forme înalt active de boală, astfel: media DAS28-VSH și DAS28-CRP a fost de 7.50±0.40,
respectiv 6.83±0.34, iar media CDAI și SDAI de 47.8±5.08, respectiv 51.38±5.42.
Media indicelui HAQ-DI a indicat o afectare funcțională moderată (2.02±0.33) a celor
aflați în observaţie.
Reactanții de fază acută au prezentat valori anormale în toate cazurile, astfel: media
VSH a fost de 66.61 mm/1h, iar cea a CRP de 36.43 mg/l ceea ce a corespuns unei activități
crescute a bolii.
Din cei 90 de pacienți incluși, 83 (92.2%) au fost seropozitivi (FR total ≥14UI/ml), iar
41 (45.5%) au prezentat titrul FR tip IgA ≥20UI/ml. 78 pacienți (86.6%) au avut titrul Ac
anti-CCP ≥10UI/ml.
Toți pacienții au avut în schema terapeutică remisive sintetice și anume: 12.2% au
urmat tratament cu cel mult 2 remisive clasice, 51.1% între 2 și 4 remisive clasice, iar 36.7%
cu cel puțin 4 remisive clasice, în monoterapie sau terapie combinată.
Pe parcursul studiului, toți pacienții au primit unul sau 2 remisive clasice și anume:
65.5% au avut monoterapie cu MTX (25.6%), LEF (31.1%), HCQ (5.5%) sau SSZ (3.3%), iar
11
43.5% au avut terapie combinată (figura 1). MTX a fost agentul terapeutic cel mai frecvent
întâlnit în combinație cu LEF (11.1%), HCQ (5.6%) și SSZ (5.6%). LEF a fost întâlnit în
combinație cu SSZ (7.8%) și HCQ (2.2%). Asocierea SSZ+HCQ a fost întâlnită la 2.2%
dintre pacienți. Asociat terapiei patogenice, jumătate dintre pacienți aveau și tratament
simptomatic cu CS în doză joasă (PDN≤10mg/zi) și/sau AINS (50.6%, respectiv 50%).
3.8. EVALUAREA RĂSPUNSULUI TERAPEUTIC
Răspunsul terapeutic a fost cuantificat la 3 luni interval conform criteriilor de
îmbunătățire EULAR reprezentate de:
răspuns bun dacă se obține îmbunătăţire a DAS28-VSH cu peste 1.2 puncte și un
DAS28-VSH final <3.2;
răspuns moderat pentru o îmbunătăţire a DAS28-VSH cuprinsă între 0.6 și 1.2 puncte
și scor DAS28-VSH în intervalul 3.2-5.1;
fără răspuns pentru o îmbunătăţire a DAS28-VSH ≤0.6 sau un scor DAS28-VSH
final >5.1.
Pacienții care au întrerupt terapia anti-TNFα înaintea terminării studiului au fost
considerați ca non-responderi. După 3 luni de tratament, 72 de pacienți (80%) au prezentat
răspuns moderat, un pacient (1.1%) răspuns bun, iar 17 (18.8%) nu au înregistrat răspuns.
După 6 și 9 luni, 11 (12.2%), respectiv 48 (53.3%) pacienți prezentau răspuns bun, 77
(85.5%), respectiv 40 (44.4%) un răspuns moderat, iar 2 (2.2%) nu au avut răspuns terapeutic.
La 9 luni, din cei 48 pacienți cu răspuns bun, 16 (33.3%) erau în remisiune (DAS28-VSH
≤2.6), iar 32 (66.6%) prezentau activitate joasă a bolii (DAS28-VSH ≤3.2).
După 12 luni de tratament, 71 de pacienți (78.8%) prezentau răspuns bun, 17 (18.8%)
răspuns moderat, iar 2 (2.2%) erau fără răspuns (figura 22). La 12 luni, 40 pacienți (44.4%)
erau în remisiune, 31 (34.4%) prezentau activitate joasă a bolii, iar 17 (18.8%) activitate
moderată a bolii.
În lotul cu ADA, la 9 luni din cei 20 pacienți (60.6%) cu răspuns bun, 8 (40%) erau în
remisiune clinică, iar 12 (60%) prezentau activitate joasă a bolii. După 12 luni de tratament,
15 pacienți (45.4%) prezentau remisiune, 10 (30.3%) activitate joasă a bolii, iar 8 (24.2%)
activitate moderată a bolii.
La 9 luni din cei 14 pacienți (46.6%) cu răspuns bun din lotul cu ETA, 3 (21.4%) erau
în remisiune clinică, iar 11 (78.5%) prezentau activitate joasă a bolii. După 12 luni, 14
pacienți (46.6%) prezentau remisiune, 12 (40%) activitate joasă a bolii, iar 4 (13.3%)
activitate moderată a bolii.
În lotul cu INF, la 9 luni din cei 14 pacienți (51.8%) cu răspuns bun, 5 (35.7%)
înregistrase remisiune, iar 9 (64.2%) activitate joasă a bolii. După 12 luni, 11 pacienți (40.7%)
erau în remisiune, 9 (33.3%) în activitate joasă, iar 5 (18.5%) aveau activitate moderată a
bolii.
3.9. EVALUAREA REMISIUNII CLINICE SAU A ACTIVITĂȚII JOASE
A BOLII
Obiectivul terapeutic actual major în PR este obținerea remisiunii complete (clinică,
biologică, funcțională și radiologică) și menținerea acesteia o cât mai lungă perioadă de timp.
În cazul în care tratamentul nu poate determina remisiunea completă, scopul tratamentului
este obținerea unei activități joase a bolii, obiectiv acceptat mai ales în PR aflată în stadiul
avansat (established) [136,138]. În loturile terapeutice evaluate, remisiunea clinică și
activitatea joasă (minim acceptabilă) a bolii au fost definite conform recomandărilor EULAR
și OMERACT [140,144].
12
3.9.1 Remisiunea clinică după 12 luni de tratament în populația studiată
Am observat că, 40 (44.4%), respectiv 51 (56.6%) dintre pacienți au îndeplinit criteriul
EULAR de remisiune DAS28 ≤2.6 (calculat în funție de VSH, respectiv CRP), iar 32
(35.5%), respectiv 35 (38.8%) au dobândit remisiune clinică conform CDAI, respectiv SDAI.
Astfel, un număr mai mare de pacienți au înregistrat remisiune clinică conform DAS28-CRP,
urmat de DAS28-VSH, SDAI și CDAI.
Indiferent de criteriul de evaluare a remisiunii clinice aplicat, am observat că cei mai
mulți pacienți care au obținut acest status prezentau următoarele particularități: vârstă tânără,
aparțineau clasei sociale medii, erau nefumători, aveau o durată a bolii de maxim 5 ani, aveau
în asociere MTX și/sau LEF și CS în doză joasă, nu prezentau co-morbidități, aveau valori
mai mici ale scorului HAQ-DI, titrul normal al FR tip IgA.
3.9.2 Activitatea joasă a bolii după 12 luni de tratament în populația studiată
Am observat că, 30 (33.3%), respectiv 25 (27.7%) dintre pacienți au îndeplinit criteriul
EULAR de activitate joasă a bolii DAS28 ≤3.2 (calculat în funție de VSH, respectiv CRP), iar
49 (54.4%), respectiv 50 (55.5%) de pacienți au dobândit activitate joasă conform CDAI,
respectiv SDAI. Conform acestora, un număr mai mare de pacienți au înregistrat activitate
joasă a bolii conform CDAI și SDAI, urmat de DAS28-VSH și DAS28-CRP în toate loturile
terapeutice.
Subiecții care au obținut acest status, indiferent de criteriul aplicat, prezentau
următoarele caracteristici: aveau vârsta medie între 58.8±9.3 și 60.2±7.8 ani, aparțineau clasei
sociale medii sau joase, aveau o durată a bolii mai mare de 5 ani, aveau în asociere MTX
și/sau LEF, aveau valori medii ale scorului HAQ-DI, titruri crescute ale RFA, FR total, FR tip
IgA și/sau Ac anti-CCP.
3.9.3 Remisiunea funcțională după 12 luni de tratament în populația studiată
După 12 luni de tratament, 30 (33.3%) dintre pacienți au dobândit remisiune
funcțională (HAQ-DI ≤0.5), 39.3% în lotul cu ADA, 33.3% în lotul cu ETA și 26.2% în cel cu
INF.
3.10. EVALUAREA EFECTELOR ADVERSE
Agenții biologici anti-TNFα în asociere cu unul sau două remisive clasice au fost bine
tolerați pe parcursul studiului. Nu s-au înregistrat efecte adverse serioase sau severe,
amenințătoare de viață. Majoritatea efectelor adverse înregistrate au fost ușoare și
reprezentate de: reacții la locul injecției, reacții legate de perfuzie și infecții.
Nici un pacient nu a prezentat reactivarea tuberculozei latente, deși unii pacienți erau
cunoscuți cu test Quantiferon pozitiv pentru care au urmat chimioprofilaxie conform
recomandărilor ghidului. Pe durata studiului nu au fost înregistrate cazuri de infecții
oportuniste, neoplazie sau fenomene autoimune.
3.11. IDENTIFICAREA FACTORILOR PREDICTIVI PENTRU
OBȚINEREA REMISIUNII SAU A ACTIVITĂȚII JOASE CONFORM
DAS28-VSH
Cu ajutorul regresiei logistice individuale – analiză univariată – am analizat fiecare
parametru presupus a fi implicat în obținerea remisiunii clinice sau a activității joase a bolii
conform DAS28-VSH. Astfel, au fost luați în analiză parametrii demografici, cei legați de
boală și terapie, precum și parametrii biologici. Dat fiind numărul mic de pacienți care au
obținut remisiune clinică sau statusul de activitate joasă a bolii, am grupat aceste două
13
categorii. Astfel, au fost identificați o serie de parametri cu legătură semnificativ statistică
(ușoară/moderată) cu obținerea remisiunii sau a activității joase conform DAS28-VSH, și
anume: vârsta ≤50 ani (coeficient Spearman 0.240; p=0.023), statusul de nefumător
(coeficient Spearman 0.179; p=0.031), debutul bolii de maxim 5 ani (coeficient Spearman
0.230; p=0.029), stadiul bolii I/II (coeficient Spearman 0.260; p=0.013), clasa funcțională
I/II (coeficient Spearman 0.238; p=0.024), valoarea HAQ-DI ≤2 (coeficient Spearman 0.202;
p=0.025), valoarea DAS28-VSH ≤7.5 (coeficient Spearman 0.274; p=0.034), absența
comorbidităților (coeficient Spearman 0.159; p=0.032), tipul de remisiv clasic actual
(coeficient Spearman 0.093, p=0.043), asocierea de CS în doză joasă (coeficient Spearman
0.250, p=0.018) și/sau de AINS (coeficient Spearman 0.191; p=0.021), valoarea CRP
≤20mg/l (coeficient Spearman 0.015; p=0.042), titrul FR total ≤100UI/ml (coeficient
Spearman 0.211; p=0.046), nivelul FR tip IgA ≤20UI/ml (coeficient Spearman 0.327;
p=0.002) și titrul Ac anti-CCP ≤40UI/ml (coeficient Spearman 0.214; p=0.043).
3.12. MODELE MATEMATICE DE PREDICȚIE PENTRU OBȚINEREA
REMISIUNII SAU A ACTIVITĂȚII JOASE CONFORM DAS28-VSH
Am realizat mai multe modele care au cuprins un număr de variabile pentru care am
dorit să analizăm modul și intensitatea în care influențează obținerea remisiunii sau a
activității joase a bolii după 12 luni de tratament cu agenți biologici anti-TNFα.
Am aplicat modelul de regresie logistică Forward LR, care pornește inițial fără nici un
predictor și la care sunt adăugați ulterior predictorii, unul câte unul, la fiecare pas al
algoritmului. Variabilele ce au fost incluse în modelul de regresie logistică au fost identificate
prin realizarea inițială de regresii logistice individuale - analiză univariată - efectuate pentru
fiecare parametru aflat în antecedentele pacientului, presupus a fi implicat ca și factor de
predicție a răspunsului terapeutic. Astfel, am identificat asocieri semnificative (p<0.05) între
remisiune sau statusul de activitate joasă a bolii şi următoarele variabile: vârsta ≤50 ani
(p=0.023; OR 1.291; IC95% 1.073-1.553), nefumator (p=0.031; OR 1.204; 0.970-1.494),
fara comorbiditati (p=0.032; OR 1.181; 0.946-1473), debutul bolii ≤5 ani (p=0.029; OR
1.279; IC95% 1.064-1.538), stadiul bolii I/II (p=0.013; OR 1.328; IC95% 1.120-1.574),
clasa funcțională I/II (p=0.024; OR 1.285; IC95% 1.018-1.623), DAS28-VSH ≤7.5
(p=0.034; OR 1.129; 0.906-1.407), valoarea HAQ-DI ≤2 (p=0.025; OR 1.234; 0.989-1.541),
tipul de remisiv clasic actual (p=0.043; OR 1.124; 0.909-1.391), asocierea de CS (p=0.018;
OR 2.708; IC95% 1.131-6.487), asocierea de AINS (p=0.021; OR 1.219; IC95% 0.979-
1.517), valoarea CRP ≤20mg/l (p=0.042; OR 1.018; 0.792-1.309), titrul FR total ≤100UI/ml
(p=0.046; OR 1.279; IC95% 1.078-1.517), valoarea FR tip IgA ≤20UI/ml (p=0.002; OR
1.446; IC95% 1.093-1.912), nivelul Ac anti-CCP ≤40UI/ml (p=0.043; OR 1.251; IC95%
1.031-1.519).
Prezentarea modelelor matematice de predicție pentru obținerea
remisiunii sau a activității joase a bolii conform DAS28-VSH
Modelul multivariat 1 este un model logistic ce conține următoarele variabile: vârsta
≤50 ani; stadiul bolii I/II; HAQ-DI ≤2; asocierea de CS; titrul CRP ≤20mg/l; titrul FR tip IgA
≤20UI/ml. Modelul construit reprezintă o aproximare bună pentru situația analizată (testul de
fitare Hosmer și Lemeshow λ²=2.826, p=0.243 ≥0.05). Dintre predictorii analizați, au fost
identificați 2 predictori semnificativi, titrul FR tip IgA ≤20UI/ml și asocierea de CS în doză
joasă, suficienți pentru a realiza predicția corectă a cazurilor care vor obține remisiune sau
activitate joasă, cu procentajul asociat modelului de 78.9%.
14
Modelul multivariat 2 fost realizat prin combinarea următorilor factori: vârsta ≤50 ani;
nefumător; clasa funcțională I/II; remisiv clasic actual (MTX, LEF, altele); titrul CRP
≤20mg/l; titrul Ac anti-CCP ≤40 UI/ml. Testul de fitare Hosmer și Lemeshow arată că
modelul construit reprezintă o aproximare bună pentru situația analizată, deoarece nivelul de
semnificație p=0.493 ≥0.05, λ²=1.413. Vârsta ≤50ani și clasa funcțională I/II au fost
predictorii semnificativi identificați, suficienți pentru a realiza predicția corectă a cazurilor
care vor obține remisiune sau activitate joasă, cu procentajul asociat modelului de 78.9%.
Modelul multivariat 3 este un model logistic care cuprinde următoarele variabile:
stadiul bolii I/II; HAQ-DI ≤2; remisiv clasic actual (MTX, LEF, altele); asociere de CS; titrul
CRP ≤20mg/l; titrul Ac anti-CCP ≤40 UI/ml. În acest caz, testul de fitare Hosmer și
Lemeshow a arătat că modelul reprezintă o aproximare bună pentru situația analizată, cu un
nivel de semnificație p=0.783 ≥ 0.05, λ²=0.490. Au fost identificați 2 predictori semnificativi,
stadiul bolii I/II și asocierea de CS în doză joasă, care sunt suficienți pentru realizarea
predicției corecte a celor care vor obține remisiune sau activitate joasă, cu procentajul asociat
modelului de 78.9%.
Modelul multivariat 4 este un model logistic format din următoarele variabile: HAQ-
DI ≤2; DAS28-VSH ≤7.5; remisiv clasic actual (MTX, LEF, altele); asociere de AINS; titrul
CRP ≤20mg/l; titrul FR tip IgA ≤20 UI/ml. În această situație, testul de fitare Hosmer și
Lemeshow a arătat că modelul reprezintă o aproximare bună pentru situația analizată,
deoarece nivelul de semnificație p = 0.448 ≥ 0.05, λ2=1.605. În cadrul acestui model, au fost
identificați 2 predictori semnificativi, titrul FR tip IgA ≤20UI/ml și asocierea de AINS, care
sunt suficienți pentru o clasificare bună a cazurilor, cu o precizie globală de 80.0%.
Modelul multivariat 5 este un model alcătuit din următoarele variabile: nefumător;
debut boală ≤5 ani, HAQ-DI ≤2; remisiv clasic actual (MTX, LEF, altele); asociere CS; titrul
CRP ≤20mg/l; titrul Ac anti-CCP ≤40UI/ml. Testul de fitare Hosmer și Lemeshow a arătat că
modelul reprezintă o aproximare bună pentru situația reală analizată, deoarece nivelul de
semnificație p=0.758 ≥0.05, λ2=0.553. În acest caz, au fost identificați 2 predictori
semnificativi, asocierea de CS în doză joasă și debutul bolii de maxim 5 ani, suficienți
pentru o clasificare bună a cazurilor, cu o precizie de 78.9%.
Modelul multivariat 6 este alcătuit din următoarele variabile: vârsta ≤50 ani;
nefumător; fără comorbidități; stadiul bolii I/II; remisiv clasic actual (MTX, LEF, altele);
asociere de AINS; titrul CRP ≤20mg/l; titrul FR total ≤100UI/ml. În această situație, testul de
fitare Hosmer și Lemeshow arată că modelul reprezintă o aproximare bună pentru situația
analizată, cu un nivel de semnificație p=0.975 ≥0.05; λ2=0.051. Au fost identificați 2
predictori semnificativi, stadiul bolii I/II și titrul FR total ≤100UI/ml, suficienți pentru
clasificarea satisfăcătoare a cazurilor, cu o precizie de 78.9%.
Modelul multivariat 7 este un model logistic global în care au fost introduși ca
potențiali predictori următoarele variabile: vârsta ≤50 ani; nefumător; fără comorbidități;
debutul bolii ≤5ani; stadiul bolii I/II; clasa funcțională I/II; HAQ-DI ≤2; DAS28-VSH ≤7.5;
remisiv clasic actual (MTX, LEF, altele); asociere de CS; asocierea de AINS; titrul CRP
≤20mg/l; titrul FR total ≤100UI/ml; titrul FR tip IgA ≤20UI/ml; titrul Ac anti-CCP ≤40UI/ml.
Testul de fitare Hosmer și Lemeshow arată că modelul reprezintă o aproximare bună pentru
situația analizată, deoarece nivelul de semnificație p=0.243 ≥ 0.05; λ2=2.826. În acest caz, au
fost identificați 2 predictori semnificativi, titrul FR tip IgA ≤20UI/ml și asocierea de CS în
doză joasă, care sunt suficienți pentru o clasificare satisfăcătoare a cazurilor, cu o precizie de
78.9%.
15
3.13. ELABORAREA UNUI SCOR DE RĂSPUNS TERAPEUTIC
CONFORM DAS28-VSH
Am evaluat descriptiv fiecare dintre aceste variabile, iar prin analiză univariată (de tip
crosstabulation) am identificat asocieri semnificative (p<0.05) între remisiune sau statusul de
activitate joasă a bolii şi următoarele variabile: vârsta ≤50 ani (p=0.023; OR 1.291; IC95%
1.073-1.553), nefumator (p=0.031; OR 1.204; 0.970-1.494), fara comorbiditati (p=0.032;
OR 1.181; 0.946-1473), debutul bolii ≤5 ani (p=0.029; OR 1.279; IC95% 1.064-1.538),
stadiul bolii I/II (p=0.013; OR 1.328; IC95% 1.120-1.574), clasa funcțională I/II (p=0.024;
OR 1.285; IC95% 1.018-1.623), DAS28-VSH ≤7.5 (p=0.034; OR 1.129; 0.906-1.407),
valoarea HAQ-DI ≤2 (p=0.025; OR 1.234; 0.989-1.541), tipul de remisiv clasic actual
(p=0.043; OR 1.124; 0.909-1.391), asocierea de CS (p=0.018; OR 2.708; IC95% 1.131-
6.487), asocierea de AINS (p=0.021; OR 1.219; IC95% 0.979-1.517), valoarea CRP ≤20mg/l
(p=0.042; OR 1.018; 0.792-1.309), titrul FR total ≤100UI/ml (p=0.046; OR 1.279; IC95%
1.078-1.517), valoarea FR tip IgA ≤20UI/ml (p=0.002; OR 1.446; IC95% 1.093-1.912),
nivelul Ac anti-CCP ≤40UI/ml (p=0.043; OR 1.251; IC95% 1.031-1.519).
În următoarea etapă, am construit modele de regresie logistică binară în care am
grupat predictorii analizaţi pe categorii, în funcţie de natura acestora, şi am obţinut următorii
predictori semnificativi: vârsta ≤50 ani, stadiul bolii I/II, asocierea de CS, titrul FR tip
IgA ≤20UI/ml. Pentru a identifica însă predictorii semnificativi globali, am construit şi un model de
regresie logistică binară care să analizeze influenţa tuturor parametrilor incluşi în studiu
asupra apariţiei remisiunii sau activității joase şi am constatat că numai doi dintre aceştia sunt
semnificativi, având rol de predicţie, respectiv asocierea de CS şi titrul inițial al FR tip IgA
≤20UI/ml. Utilizarea numai a acestor doi parametrii pentru predicţia remisiunii sau activității
joase a bolii este suficientă, deoarece ei asigură o clasificare corectă pentru 78.9% dintre
cazurile analizate.
Pentru a estima scorul de răspuns terapeutic am utilizat coeficienţii de regresie B ai
variabilelor din modelul de regresie logistică, scorul fiind calculat cu formula:
S = (B1*V1) + (B2*V2) + (B3*V3) + ... + Const + Err, unde Vi = variabile independente (V1,V2,V3, etc.), Bi = coeficienţi de regresie (B1, B2,
B3), Const = constantă, Err = eroare.
Astfel, a fost obţinută următoarea formulă de calcul pentru scor:
S = (1.566 * asociere de CS) + (-1.896 * FR tip IgA ≤20UI/ml) -1.185 + 0.481
Pentru a evalua nivelul de performanţă al scorului în ceea ce priveşte discriminarea
între pacienţii care vor obține răspuns terapeutic şi cei care nu vor obține, respectiv
sensibilitatea şi specificitatea acestuia, am construit curba ROC (Receiver Operating
Characteristic). În cazul nostru, această probabilitate este de 78.2%, cu un nivel de
semnificație p = 0.000<0.05, ceea ce înseamnă că folosirea scorului în evaluarea şanselor de
răspuns terapeutic ale unui pacient este mai utilă decât simpla ghicire a acestora.
Se observă că, valoarea prag optimă pentru scor ar fi -1.1990, căreia îi corespunde o
sensibilitate de 70.4% şi o specificitate de 31.6%.
În următoarea etapă, pentru o mai ușoară aplicabilitate în practica cotidiană am
încercat o simplificare a scorului de răspuns terapeutic calculat, după cum urmează:
pacienţii cu titrul inițial al FR tip IgA ≤20UI/ml şi cu asociere de CS care au prezentat
remisiune sau activitate joasă a bolii reprezintă 53.6% din totalul lotului studiat; de asemenea,
pacienţii cu FR tip IgA >20UI/ml şi fără CS care au prezentat activitate moderată sau fără
răspuns reprezintă 20.6% din totalul lotului studiat. Astfel, am creat scorul în forma
următoare:
16
am acordat valoarea „1” pentru pacienţii cu titrul inițial al FR tip IgA ≤20UI/ml şi „0”
pentru cei cu FR tip IgA >20UI/ml;
am acordat valoarea „1” pentru pacienţii care au asociere de CS şi „0” pentru cei fără
asociere de CS.
În acest mod, scorul de răspuns terapeutic simplificat va avea 3 valori posibile:
0 pentru pacienţii cu titrul FR tip IgA >20 UI/ml şi fără asociere de CS;
1 pentru pacienţii cu titrul FR tip IgA ≤20 UI/ml sau asociere de CS;
2 pentru pacienţii cu titrul FR tip IgA ≤20 UI/ml şi asociere de CS.
Scorul astfel calculat se corelează foarte puternic cu scorul de răspuns terapeutic iniţial
(coeficientul de corelaţie Spearman r=0.945). În această situație, suprafaţa de sub curba ROC
este de 0.768, ceea ce înseamnă că avem o probabilitate de 76.8% ca scorul pentru un caz
aleator pozitiv să depăşească scorul pentru un caz aleator negativ, cu un nivel de semnificație
p=0.000 <0.05, ceea ce înseamnă că folosirea scorului în evaluarea şanselor de remisiune sau
activitate joasă a bolii ale unui pacient este şi în acest caz mai utilă decât simpla ghicire a
acestora. Valoarea prag a scorului ar putea fi 1.50 – căreia îi corespunde o sensibilitate de
42.3% şi o specificitate de 0% - nivelul sensibilității este însă destul de scăzut, chiar dacă
nivelul specificităţii este 0, ceea ce este aproape ideal. În urma analizei efectuate, am observat
următoarele:
scorul de răspuns terapeutic DAS28-VSH simplificat 0, observat la 15.6% dintre
pacienţi, determină şanse mici, dar egale, atât pentru remisiune sau activitate joasă
(50%) cât şi pentru statusul de activitate moderată/ fără răspuns;
scorul de răspuns terapeutic DAS28-VSH simplificat 1, observat la 51.1% dintre
pacienţi, determină şanse mari de remisiune sau activitate joasă (73.9%) şi şanse
scăzute de obținere a statusului de activitate moderată/fără răspuns (26.1%);
scorul de răspuns terapeutic DAS28-VSH simplificat 2, observat la 33.3% dintre
pacienţi, determină de asemenea şanse mari de remisiune sau activitate joasă (100%)
şi şanse nule de obținere a statusului de activitate moderată/fără răspuns (figura 73).
Figura 73. Scorul de rãspuns terapeutic DAS28-VSH simplificat
50.0% 73.9%
100.0%
50.0%
26.1%
0.0% 0.0%
20.0%
40.0%
60.0%
80.0%
100.0%
120.0%
0 1 2
% p
acie
nţi
Valoare scor
Scorul de răspuns terapeutic DAS28-VSH simplificat
activ. joasa / remisie activ. moderata / fara raspuns
17
3.14. IDENTIFICAREA FACTORILOR PREDICTIVI PENTRU
OBȚINEREA REMISIUNII CONFORM SDAI
Și în această situație, prin regresie logistică individuală – analiză univariată – am
analizat fiecare parametru presupus a fi implicat în obținerea remisiunii conform SDAI.
Astfel, au fost luați în analiză parametrii demografici, cei legați de boală și terapie, precum și
parametrii biologici (inflamatori și imunologici). Pacienții care după 12 luni de tratament au
înregistrat statusul de activitate joasă sau moderată a bolii au fost încadrați în categoria fără
răspuns terapeutic. În urma analizei efectuate, am decelat o serie de parametri cu legătură
semnificativ statistică (ușoară/moderată) cu obținerea remisiunii conform SDAI, și anume:
vârsta ≤50 ani (coeficient Spearman 0.463; p=0.000), debutul bolii de maxim 5 ani
(coeficient Spearman 0.492, p=0.000), stadiul bolii I/II (coeficient Spearman 0.447,
p=0.000), clasa funcțională I/II (coeficient Spearman 0.303, p=0.004), valoarea HAQ-DI ≤2
(coeficient Spearman 0.224; p=0.034), tipul de remisiv clasic actual (coeficient Spearman
0.311; p=0.003), valoarea CRP ≤20mg/l (coeficient Spearman 0.147; p=0.041), titrul FR tip
IgA ≤20UI/ml (coeficient Spearman 0.321; p=0.002) și nivelul Ac anti-CCP ≤40UI/ml
(coeficient Spearman 0.194; p=0.047).
3.15. MODELE MATEMATICE DE PREDICȚIE A OBȚINERII
REMISIUNII CONFORM SDAI
Și în aceast caz, am realizat mai multe modele care au cuprins un număr de variabile
pentru care am analizat modul și intensitatea în care influențează obținerea remisiunii
conform SDAI după 12 luni de tratament cu agenți biologici anti-TNFα.
Am aplicat modelul de regresie logistică Forward LR, care pornește inițial fără nici un
predictor și la care sunt adăugați ulterior predictorii, unul câte unul, la fiecare pas al
algoritmului. Variabilele ce au fost incluse în modelul de regresie logistică au fost identificate
prin realizarea inițială de regresii logistice individuale efectuate pentru fiecare parametru
presupus a fi implicat ca și factor de predicție a remisiunii, și anume: vârsta ≤50 ani
(p=0.000; OR 5.259, IC95% 2.277-12.147), debutul bolii ≤5 ani (p=0.000; OR 5.536, IC95%
2.402-12.758), stadiul bolii I/II (p=0.000; OR 4.225, IC95% 1.995-8.947), clasa funcțională
I/II (p=0.022; OR 2.678, IC95% 1.073-6.682), HAQ-DI ≤2 (p=0.034; OR 2.391, IC95%
1.020-5.605), remisiv clasic actual (p=0.003; OR 5.500, IC95% 1.366-22.137), titrul CRP
≤20mg/l (p=0.041; OR 1.750, IC95% 0.819-3.739), valoarea FR tip IgA ≤20UI/ml (p=0.002;
OR 5.768, IC95% 1.432-23.234), nivelul Ac-antiCCP ≤40UI/ml (p=0.047; OR 1.994, IC95%
0.952-4.177).
Prezentarea modelelor matematice de predicție pentru obținerea
remisiunii conform SDAI Modelul multivariat 1 este un model logistic format din următoarele variabile: vârsta
≤50 ani, stadiul bolii I/II, HAQ-DI ≤2, remisiv clasic actual (MTX, LEF, altele), CRP ≤20
mg/l, FR tip IgA ≤20 UI/ml. Modelul reprezintă o aproximare bună pentru situația analizată
(testul de fitare Hosmer și Lemeshow λ²=1.897, p=0.755 ≥0.05). Dintre variabilele analizate,
au fost identificați 3 predictori semnificativi, vârsta ≤50 ani, stadiul bolii I/II și titrul FR tip
IgA ≤20UIml, care sunt suficienți pentru a realiza predicția corectă a cazurilor care vor obține
remisiune conform SDAI, cu procentajul asociat modelului de 80%.
Modelul multivariat 2 este un model format din următoarele variabile: debutul bolii
≤5 ani, stadiul bolii I/II, HAQ-DI ≤2, CRP ≤20 mg/l, FR tip IgA ≤20UI/ml, remisiv clasic
actual (MTX, LEF, altele). Acest model reprezintă o aproximare bună pentru situația analizată
18
(testul de fitare Hosmer și Lemeshow λ²=4.146, p=0.387 ≥ 0.05). Au fost identificați 3
predictori semnificativi, debutul bolii ≤5 ani, stadiul bolii I/II și titrul FR tip IgA
≤20UI/ml care sunt capabili să realizeze o predicție corectă a cazurilor care vor obține
remisiune conform SDAI cu procentajul asociat modelului de 77.8%.
Modelul multivariat 3 este un model logistic alcătuit din următoarele variabile: vârsta
≤50 ani, stadiul bolii I/II, clasa funcțională I/II, remisiv clasic actual (MTX, LEF, altele), CRP
≤20 mg/l, Ac anti-CCP ≤40 UI/ml. Modelul realizat reprezintă o aproximare bună pentru
situația analizată (testul de fitare Hosmer și Lemeshow λ²=0.931, p=0.920 ≥0.05). În acest
caz, au fost identificați 3 predictori semnificativi, vârsta ≤50ani, stadiul bolii I/II și titrul Ac
anti-CCP ≤40UI/ml, suficienți pentru a realiza predicția corectă a cazurilor care vor obține
remisiune conform SDAI, cu procentajul asociat modelului de 83.3%.
Modelul multivariat 4 este un model logistic alcătuit din următoarele variabile: vârsta
≤50 ani, HAQ-DI ≤2, remisiv clasic actual (MTX, LEF, altele), CRP ≤20 mg/l, FR tip IgA
≤20 UI/ml, Ac anti-CCP ≤40 UI/ml. Și în această situație, modelul reprezintă o aproximare
bună pentru situația analizată (testul de fitare Hosmer și Lemeshow λ²=3.241, p=0.518
≥0.05). Dintre elementele analizate, au fost identificați 3 predictori semnificativi, vârsta ≤50
ani, titrul Ac anti-CCP ≤40 UI/ml și titrul FR tip IgA ≤20 UI/ml, suficienți pentru a realiza
predicția corectă a cazurilor care vor obține remisiune conform SDAI, cu procentajul asociat
modelului de 76.7%.
Modelul multivariat 5 este un model logistic global în care au fost introduși ca
potențiali predictori următoarele variabile: vârsta ≤50 ani; debutul bolii ≤5ani; stadiul bolii
I/II; clasa funcțională I/II; HAQ-DI ≤2; remisiv clasic actual (MTX, LEF, altele); titrul CRP
≤20mg/l; titrul FR tip IgA ≤20UI/ml; titrul Ac anti-CCP ≤40UI/ml.
Modelul global construit reprezintă o aproximare bună pentru situația reală analizată
(testul de fitare Hosmer și Lemeshow λ²=3.695, p=0.718 ≥0.05). Au fost identificați 4
predictori semnificativi, vârsta ≤50ani, debutul bolii de maxim 5 ani, titrul Ac anti-CCP
≤40UI/ml și titrul FR tip IgA ≤20UI/ml, care sunt suficienți pentru a realiza predicția
corectă a cazurilor care vor obține remisiune conform SDAI, cu procentajul asociat modelului
de 84.4%.
3.16. ELABORAREA UNUI SCOR DE REMISIUNE CONFORM SDAI
Am evaluat descriptiv fiecare dintre aceste variabile, iar prin analiză univariată (de tip
crosstabulation) am identificat asocieri semnificative (p<0.05) între remisiune conform SDAI
şi următoarele variabile: vârsta ≤50 ani (p=0.000; OR 5.259, IC95% 2.277-12.147), debutul
bolii ≤5 ani (p=0.000; OR 5.536, IC95% 2.402-12.758), stadiul bolii I/II (p=0.000; OR
4.225, IC95% 1.995-8.947), clasa funcțională I/II (p=0.022; OR 2.678, IC95% 1.073-6.682),
HAQ-DI ≤2 (p=0.034; OR 2.391, IC95% 1.020-5.605), remisiv clasic actual (p=0.003; OR
5.500, IC95% 1.366-22.137), titrul CRP ≤20mg/l (p=0.041; OR 1.750, IC95% 0.819-3.739),
valoarea FR tip IgA ≤20UI/ml (p=0.002; OR 5.768, IC95% 1.432-23.234), nivelul Ac-
antiCCP ≤40UI/ml (p=0.047; OR 1.994, IC95% 0.952-4.177).
Pentru a identifica însă predictorii semnificativi globali, am construit şi, în această
situație, un model de regresie logistică binară care să analizeze influenţa tuturor parametrilor
incluşi în studiu asupra apariţiei remisiunii şi am constatat că patru dintre aceştia sunt
semnificativi, având rol de predicţie, respectiv vârsta ≤50 ani, debutul bolii ≤5 ani, titrul
FR tip IgA ≤20UI/ml și al Ac anti-CCP ≤40UI/ml. Utilizarea acestor parametrii pentru
predicţia remisiunii este suficientă, deoarece ei asigură o clasificare corectă pentru 84.4%
dintre cazurile analizate.
Pentru a estima scorul de remisiune conform SDAI am utilizat coeficienţii de regresie
B ai variabilelor din modelul de regresie logistică, scorul fiind calculat cu formula:
19
S = (B1*V1) + (B2*V2) + (B3*V3) + ... + Const + Err,
unde Vi = variabile independente (V1,V2,V3, etc.), Bi = coeficienţi de regresie (B1, B2,
B3), Const = constantă, Err = eroare.
Şi am obţinut următoarea formulă de calcul pentru scor:
S = -1.528 * Vârsta ≤50ani - 2.243 * Debut boală ≤5ani - 2.243 * FR tip IgA ≤20UI/ml –
1.632 * Ac anti-CCP ≤40UI/ml +3,759 + 0.821
În cazul nostru, se observă că valoarea prag optimă pentru scor ar fi -6.383, căreia îi
corespunde o sensibilitate de 84.8% şi o specificitate de 19.3%.
Încercăm o simplificare a scorului de remisiune SDAI calculat, după cum urmează:
am acordat valoarea „1” pentru pacienţii cu vârsta ≤50 ani şi „0” pentru cei cu vârsta >
50 ani;
am acordat valoarea „1” pentru pacienţii cu debutul bolii ≤5 ani şi „0” pentru cei cu
debutul bolii >5 ani;
am acordat valoarea „1” pentru pacienţii cu titrul FR tip IgA ≤20 UI/ml şi „0” pentru
cei cu FR tip IgA >20UI/ml;
am acordat valoarea „1” pentru pacienţii cu titrul Ac anti-CCP ≤40UI/ml şi „0” pentru
cei cu Ac anti-CCP >40UI/ml.
Se observă aşadar următoarele, care ne indică fiabilitatea scorului propus de noi:
scorul remisiune SDAI simplificat 0, observat la 23.3% dintre pacienţi, este asociat
cu absenţa răspunsului – nici unul dintre pacienţii cu acest scor nu a obținut remisiune;
scorul remisiune SDAI simplificat 1, observat la 27.8% dintre pacienţi, este de
asemeni asociat cu absenţa răspunsului, înregistrată la 84.0% dintre aceştia;
scorul remisiune SDAI simplificat 2, observat tot la 23.3% dintre pacienţi, reprezintă
o valoare de echilibru, procentajele de pacienţi cu remisiune (42.9%) şi fără răspuns
(57.1%) fiind aproximativ egale;
scorul remisiune SDAI simplificat 3, observat la 15.6% dintre pacienţi, este asociat
puternic cu remisiunea, constatată la 78.6% dintre aceştia;
scorul remisiune SDAI simplificat 4, observat la 10.0% dintre pacienţi, este asociat
în totalitate cu remisiunea bolii, constatată la toţi pacienţii cu această caracteristică
(figura 96).
Figura 96. Scorul remisiune SDAI simplificat
0.0% 16.0%
42.9%
78.6%
100.0% 100.0%
84.0%
57.1%
21.4%
0.0% 0.0%
20.0%
40.0%
60.0%
80.0%
100.0%
120.0%
0 1 2 3 4
% p
aci
enţi
Valoare scor
Scorul remisiune SDAI simplificat
remisiune fara raspuns
20
CAPITOLUL 4
DISCUȚII
PR este o boală imuno-inflamatorie cronică, cu evoluție îndelungată și consecințe
majore la nivel individual și social.
Managementul PR s-a îmbunătățit considerabil în ultimele decade datorită
aprofundării procesului cunoașterii în domeniul patogeniei, definirii de strategii terapeutice
multiple și introducerii indicilor compoziți de evaluare a activității bolii, cu remanierea
periodică a deciziilor terapeutice conform acestora. Ca urmare, obiectivul terapeutic actual,
reprezentat de obținerea remisiunii sau a activității joase a bolii încă din stadiile precoce ale
acesteia, devine realizabil [142].
În prezent, există multiple opțiuni terapeutice pentru pacienții cu PR care au un
răspuns inadecvat la remisivele convenționale sintetice (în special MTX), și anume: agenții
biologici anti-TNFα (INF, ADA, ETA, golimumab, certolizumab pegol), anti-IL6 (TCZ),
anti-molecule de costimulare (abatacept), anti-CD20 (RIX), anti-IL1 (anakinra) [145-147].
Agenții biologici anti-TNFα induc un răspuns terapeutic rapid, cu impact major asupra
evoluției și prognosticului bolii. Totuși, nu toți pacienții răspund la inhibitorii de TNFα, și,
mai mult, un număr considerabil nu dobândesc remisiune. Un studiu recent a arătat că
aproximativ 30% din pacienții cu PR nu răspund sau nu tolerează primul agent anti-TNFα și
aproximativ 50% din acești pacienți întrerupt terapia în primii 2 ani [240, 241].
Răspunsul terapeutic variază larg printre pacienți. O parte din această variabilitate este
dependentă de caracteristici legate de pacient precum vârsta, sex, medicație concomitentă,
index de masă corporală sau statusul de fumător. De asemenea, răspunsul clinic depinde de
activitatea și severitatea bolii, prezența autoanticorpilor și, nu în ultimul rând, de terenul
genetic, nivelele citokinelor, fenotipurile celulelor imune (B sau T, Th1 sau Th17) [242].
Dat fiind natura distructivă și invalidantă a PR, riscul efectelor adverse, costurile
considerabile și variațiile răspunsului terapeutic, se impune identificarea unor factori
predictivi de ordin demografic, clinic, biologic (inflamator și imunologic), imagistic, genetic
care să definească calea spre obținerea calității de responder și a statusului de remisiune sau
activitate joasă a bolii.
Pentru practician, cunoașterea factorilor cu valoare predictivă din domeniile ușor
abordabile (demografic, clinic, inflamator, imunologic, de activitate - DAS28, CDAI, SDAI -
și dizabilitate - HAQ-DI) oferă performanțe în controlul științific al tratamentului. Astfel că,
utilizarea de biomarkeri biologici și/sau clinici ca predictori ai eficacității terapeutice face ca
remisiunea sau activitatea joasă a bolii să devină o țintă tangibilă în PR.
Studiul efectuat a avut ca obiectiv principal identificarea factorilor predictivi pentru
obținerea remisiunii sau a activității joase a bolii la pacienţii cu PR activă aflați sub terapie
combinată cu inhibitori TNFα şi remisive convenționale, iar ca obiective secundare evaluarea
ratelor de răspuns clinico-biologic, precum și evaluarea toleranţei şi siguranţei diferitelor
scheme terapeutice utilizate.
Metodologia statistică aplicată (regresie univariată și multivariată tip Forward LR) a
permis identificarea de predictori ai răspunsului terapeutic, respectiv ai remisiunii sau
activității joase conform DAS28-VSH și SDAI, care au stat la baza construirii unor modele
matematice de predicție, precum și la elaborarea unor scoruri de răspuns terapeutic, cu
implicații în practica clinică.
Studiul a fost efectuat pe un lot de pacienți cu PR cu durată lungă de evoluție
(established disease), activă și severă în ciuda terapiei cu cel puțin un remisiv convențional
sintetic, în asociere sau nu cu CS în doză joasă (≤10mg/zi prednison) și indicație de terapie
biologică anti-TNFα; numeroși pacienți prezentau factori de prognostic negativ clasic
21
recunoscuți (titruri crescute ale FR total, FR tip IgA și Ac anti-CCP, statusul socio-economic
precar, valori crescute ale RFA, fumatul).
RĂSPUNSUL TERAPEUTIC LA AGENȚII ANTI-TNFα (ADA, ETA, INF) Inhibitorii TNFα rămân agenții biologici de primă linie la pacienții cu PR activă cu
răspuns suboptimal la terapia cu remisive convenționale sintetice (recomandări EULAR
2013), eficiența lor fiind susținută de numeroase studii clinice [121,122,138,148-150,170].
Deşi efectuat pe o cohortă de doar 90 de pacienți, studiul nostru a permis o privire
amănunțită asupra eficienţei terapeutice a agenților biologici anti-TNFα în asociere cu
remisive sintetice (MTX, LEF, SSZ, HCQ) la pacienți cu forme active de PR, care nu au avut
un răspuns adecvat la terapia patogenică inițială.
Selectarea agentului terapeutic
Raportat la medicina bazată pe dovezi, alegerea agentului biologic optim dintr-un
spectru larg de opțiuni terapeutice biologice este influențată de diverși factori ce țin de
severitatea bolii, eficacitatea și tolerabilitatea medicației, comorbidități, cost, și, nu, în ultimul
rând, de dorința și complianța pacientului [247,248]. Deși utilizată în selectarea unui anumit
agent terapeutic, eficacitatea nu este unicul factor la care ne raportăm; mai mult, există
evidențe puternice că toți agenții anti-TNFα reduc distrucția osteo-articulară, scad
dizabilitatea și îmbunătățesc calitatea vieții pacienților cu PR [142].
Studiul nostru a arătat că severitatea bolii nu a fost responsabilă pentru selectarea
agentului biologic deoarece nu au fost remarcate diferențe semnificative în valoarea scorurilor
de activitate a bolii la baseline printre agenții biologici indicați (media DAS28-VSH de 7.46
în lotul cu ADA, 7.42 în cel cu ETA și 7.63 în cel cu INF).
Preferința medicului curant este un alt factor important în alegerea agentului biologic.
În studiul nostru, ADA a fost agentul anti-TNFα cel mai frecvent utilizat (36.6%), urmat de
ETA (33.3%) și INF (30%). Una din explicațiile posibile legate de utilizarea preferențială a
ADA de către medicul curant ar putea fi legată de modalitatea facilă de administare (cale,
ritmicitate) și de răspunsul terapeutic prompt. Astfel, modul de administrare diferit a agenților
biologici anti-TNFα (ADA și ETA subcutanat și INF în perfuzie intravenoasă) poate influența
alegerea agentului biologic. Chilton F și colab. (2008) au examinat preferințele și alegerile
terapeutice pe care pacienții cu PR ar putea sa le facă în fața opțiunilor terapeutice anti-TNFα
și au arătat că 41% au dorit ca medicul curant să aleagă agentul anti-TNFα, 33% au ales
agentul terapeutic și 7% au preferat o decizie comună [249].În studiul nostru, am observat că
agenții cu administrare subcutanată au fost preferați mai mult decât celui cu administrare
intravenoasă.
Eficacitatea și răspunsul terapeutic
Impactul inhibitorilor TNFα asupra activității bolii a fost evaluat printr-o paletă largă
de parametrii individuali clinici (NAD, NAT, RM, EDP, EGP, EGM) și biologici (VSH,
CRP), precum și printr-o serie de indici compoziți ce reflectă activitatea (DAS28, CDAI,
SDAI) și funcționalitatea PR (HAQ-DI), acceptați și validați de organismele internaționale
(ACR, EULAR, OMERACT).
Eficiența terapeutică a fost evaluată complex, atât conform criteriilor de îmbunătățire
formulate de EULAR și a celor de răspuns ACR, cât și prin proporția pacienților ce au
dobândit remisiune sau activitate joasă potrivit criteriilor DAS28-VSH, CDAI, SDAI și
OMERACT.
În studiul efectuat, asocierea agenților biologici anti-TNFα la terapia cu remisive
sintetice la pacienții cu boală activă a condus la o îmbunătățire semnificativă, rapidă și
susținută în activitatea clinico-funcțională și biologică a bolii, îmbunătățire obiectivată atât
prin scăderea valorilor parametrilor individuali (clinici și biologici), cât și a celor complecși
(scoruri de activitate și funcționalitate).
22
Indicii de activitate și funcționalitate
Scădere semnificativă statistic s-a înregistrat și în indicii de activitate ai bolii. Astfel,
după 12 luni de tratament biologic, media DAS28-VSH reflecta o activitate joasă în loturile
cu tratate cu ADA (2.80) și ETA (2.80), precum și remisiune în lotul de PR ce au primit INF
(2.62), fără a exista diferenţe semnificative statistic între loturi la 6 şi 12 luni.
Conform DAS28-CRP, la 12 luni de terapie media acestuia arăta o activitate joasă în
lotul cu INF (2.84) și remisiune în loturile cu ADA și ETA (2.52, respectiv 2.53); ca și în
cazul scorului DAS28 varianta de calcul ce ia în considerare VSH-ul, nu au existat diferenţe
semnificative statistic între loturi la 6 şi 12 luni pentru DAS28-CRP.
Este binecunoscut rolul de predictor important al dizabilității și mortalității ce îi revine
scorului HAQ-DI în medicina bazată pe dovezi [131]. În studiul nostru, scorul funcțional a
scăzut rapid, semnificativ statistic și continuu în toate loturile, fără a exista diferenţe
semnificative între loturi la 6 şi 12 luni de DMARD biologic. Aceste rezultate susțin faptul că,
resursele funcționale ale pacientului cu PR, chiar și în formele avansate de boală, sunt pozitiv
influențate de terapia biologică anti-TNFα. Astfel, după 12 luni de tratament, scorul HAQ-DI
a scăzut cu mai mult de 50% (de la o valoare medie de 2.02±0.33 la o medie de 0.96±0.45) la
majoritatea pacienților, indiferent de agentul biologic administrat. Această scădere se
încadrează în ceea ce Kosinski și colab. (2000) demonstrează în studiul lor, și anume faptul că
o scădere a indicelui de dizabilitate cu 0.13-0.24 unități poate fi interpretată ca având
semnificație clinică [250].
Parametrii imuni
În timp ce rolul diagnostic şi prognostic al FR și Ac anti-CCP în PR este bine
demonstrat, importanţa lor ca biomarkeri ai răspunsului terapeutic este încă subiect de
controversă. În literatura de specialitate există numeroase studii care susţin existenţa unei
corelaţii între nivelul autoanticorpilor şi activitatea PR evaluată prin criteriile EULAR,
precum şi studii în care această asociere nu a fost demonstrată.
Vis şi colab. (2008) au analizat efectele tratamentului cu INF asupra nivelului seric al
autoanticorpilor (FR tip IgM şi Ac anti-CCP) şi asocierea lor cu activitatea şi durata bolii la
pacienţii cu PR. Nivelul seric al FR s-a redus cu 64% la 46 de săptămâni, în timp ce nivelul
Ac anti-CCP s-a redus cu doar 25%. Toţi autoanticorpii au scăzut semnificativ, titrul FR
înregistrând cea mai mare scădere, dar fără asociere cu îmbunătățire în activitatea bolii [206].
Chen şi colab. (2006) au evaluat modificările în titrurile Ac anti-CCP şi FR la pacienţii
cu PR aflaţi în tratament cu ETA. Nivelurile serice ale Ac anti-CCP şi FR au scăzut
semnificativ după 3 luni de tratament cu ETA, în timp ce la pacienţii aflați sub monoterapie
cu MTX, ele nu au variat semnificativ. Interesant, scăderea în titrul Ac anti-CCP s-a corelat
pozitiv cu activitatea bolii, cu parametri individuali clinici (NAD și NAT), nivelul FR şi
valoarea CRP. Concluzia acestui studiu a fost că, ETA în asociere cu remisive sintetice
determină scăderea deopotrivă a titrului Ac anti-CCP şi al FR, scădere ce se realizează în
paralel cu reducerea activităţii bolii [205].
În studiul lui Benucci şi a colab. (2006) s-a constat că pacienții cu PR care au
înregistrat o scădere semnificativă a titrului FR şi/sau a Ac anti-CCP au prezentat și o
reducere semnificativă a valorilor parametrilor inflamatiei (VSH, CRP), a activității bolii și
impactului asupra calității vieții (HAQ-DI). Astfel, autorii au concluzionat că reducerea
dizabilităţii, a activităţii bolii şi a FR tip IgA sub terapia cu agenţi anti-TNFα este mai
accentuată la pacienţii care prezintă scăderea titrului FR și/sau al Ac anti-CCP [207].
Ahmed şi colab. (2006) au evaluat impactul terapiei combinate - INF asociat cu
remisive sintetice - asupra titrului FR (IgA, IgM, IgG) şi al Ac anti-CCP. Deși nivelul seric al
Ac anti-CCP şi al FR tip IgA a scăzut semnificativ după 30 de săptămâni de tratament,
scăderea nu a atins pragul de semnificație statistică la 54 săptămâni. De menționat că, FR tip
IgM a scăzut semnificativ la săptămânile 30 şi 54 de studiu, în timp ce FR tip IgG nu şi-a
23
modificat semnificativ titrul la săptămânile 30 şi 54. Mai mult, s-a observat o puternică
corelaţie între nivelul seric al Ac anti-CCP şi titrul FR tip IgA, IgG, IgM la baseline şi după
30, respectiv 54 săptămâni. Concluzia a fost că, titrurile Ac anti-CCP şi FR tip IgA scad
precoce în cursul tratamentului cu INF, scădere ce nu se menţine pe durata tratamentului, în
timp ce titrul FR tip IgM scade şi rămâne la valori mici pe durata studiului [251].
Bobbio-Pallavicini şi colab. (2004) au investigat relaţia FR şi Ac anti-CCP cu
răspunsul terapeutic la pacienţii cu PR avansată, refractară la remisivele sintetice și trataţi cu
agenţi anti-TNFα. Răspunsul terapeutic, evaluat conform criteriilor EULAR după 12 luni, a
fost atins de 66% dintre pacienţii evaluaţi; o reducere semnificativă a titrului FR s-a obţinut la
toate grupurile de tratament care au prezentat răspuns terapeutic, în timp ce titrul Ac anti-CCP
nu a scăzut în mod semnificativ [209].
În studiul nostru, după 12 luni de tratament biologic, media titrului Ac anti-CCP a
scăzut de la 136.47 UI/ml la 65.36 UI/ml, cea a FR total de la 228.73 UI/ml la 63.86 UI/ml,
iar a FR tip IgA de la 41.05 UI/ml la 19.69 UI/ml. În toate subgrupurile terapeutice, nivelul
seric al autoanticorpilor analizați a scăzut semnificativ statistic, în raport cu momentul inițial.
Rezultatele obținute au indicat faptul că, remisiunea și boala cu activitate joasă
conform DAS28-VSH la 12 luni de terapie anti-TNFα s-au corelat semnificativ statistic cu
concentrația inițială a FR total și a anticorpilor anti-CCP (corelație slabă), dar și cu nivelul
inițial al FR tip IgA (corelație moderată). Mai mult, concentrațiile serice înalte ale acestor
autoanticorpi la evaluarea inițială, înainte de administrarea biologicelor, s-au asociat cu rată
scăzută de răspuns sau chiar cu absența răspunsului terapeutic.
Analiza relației dintre statusul autoanticorpilor și remisiunea definită prin SDAI a
relevat, de asemenea, existența unei corelații moderate, respectiv slabe, dar semnificativă
statistic între titrul FR tip IgA, respectiv al Ac anti-CCP.
În consecință, studiul efectuat susține importanța aprecierii în dinamică a FR total, a
FR tip IgA și a Ac anti-CCP la pacienți cu forme active PR aflați sub terapie biologică;
scăderea nivelului mediu al acestora pe perioada de observaţie a studiului (12 luni) alături de
evidențierea unei corelaţii semnificative între nivelul autoanticorpilor şi răspunsul bun
sugerează utilitatea determinării de rutină a nivelului acestora ca marker de răspuns la
tratamentul cu inhibitori de TNFα în această afecțiune.
Răspunsul EULAR
În ultimul deceniu, au fost efectuate numeroase studii privind eficiența și siguranța
inhibitorilor de TNFα în diferite forme de PR, dar până în prezent doar studiul lui Hetland și
colab. (2010) s-a adresat, în mod special, comparației ratelor de răspuns raportate la cei 3
agenți biologici anti-TNFα pe care i-am avut în atenție (INF, ADA, ETA). În acest studiu,
ADA a prezentat cele mai înalte rate de răspuns și remisiune, în timp ce ETA a avut cel mai
lungă perioadă de retenție pe tratament [254]. Cu toate acestea, în studiul din Registrul
biologic britanic pentru evaluarea predictorilor răspunsului terapeutic, Hyrich și colab. (2006)
nu au găsit nicio diferență în răspunsul global dintre ETA și INF [255]. Pe de altă parte, trialul
randomizat RED SEA a demonstrat că ADA și ETA au eficiență similară la pacienții cu PR
activă în ciuda tratamentului cu MTX [256]. Ca urmare, nu există o evidență puternică care să
susțină alegerea unui anumit agent biologic anti-TNFα, toți inhibitorii de TNFα fiind
considerați cu eficacitate comparabilă în controlul PR. Mai mult, nu există niciun trial clinic
randomizat care să compare cei 3 agenți biologici.
Pacienții cu eșec primar la terapia anti-TNFα (non-responderi primar), cei care devin
refractari la tratamentul anti-TNFα (non-responderi secundar) sau prezintă efecte adverse la
aceasta clasă de droguri modificatoare de boala pot beneficia de switch-ul la alt inhibitor de
TNFα, cu același mecanism de acțiune sau cu mecanism diferit de blocare a TNFα, sugerând,
totodată, că diferențele moleculare minore au consecințe clinice și practice [257, 258].
24
În studiul nostru, conform criteriilor de îmbunătățire DAS28-VSH, după 6 luni de
tratament, majoritatea pacienților (85.5%) prezentau un răspuns moderat, 12.2% răspuns bun,
în timp ce un procent limitat (2.2%) nu au înregistrat răspuns la terapia anti-TNFα. Evaluarea
efectuată la finalul celor 12 luni de tratament biologic, ne-a demonstrat menținerea în timp a
răspunsului terapeutic prin încadrarea în procente comparabile raportate la 6 luni de
tratament: 78.8% dintre pacienți prezentau răspuns bun, 18.8% răspuns moderat, iar 2.2%
erau fără răspuns. Este de remarcat faptul că, la 12 luni de la inițierea biologicului, 44.4%
dintre pacienți erau în remisiune clinică, 34.4% prezentau activitate joasă, iar 18.8% activitate
moderată a bolii. În comparație, 68% din participanții la BSRBR au fost considerați
responderi după 6 luni, cu numai 18% pacienți cu răspuns bun [255].
În studiul efectuat nu am constatat diferențe semnificative între loturi în ceea ce
privește proporția de pacienți care au atins răspunsul EULAR bun. Așadar, toți agenții anti-
TNFα au condus la rezultate bune în controlul PR active.
O mențiune specială trebuie însă făcută legat de pacienții ce nu au răspuns favorabil la
terapia biologică în experiența noastră; la sfârșitul perioadei de evaluare (12 luni de tratament
biologic), pacienții ce au fost incluși în loturile INF și ADA au însumat o proporție mai mare
de nonresponderi (răspuns moderat și fără răspuns) (25.9% respectiv 24.2%), în timp ce
procentul de cazuri ce nu au înregistrat un răspuns bun la ETA a fost doar de 13.3%. Aceasta
discrepanță ar putea fi explicată prin analizarea caracteristicelor inițiale ale pacienților din
cele trei subgrupuri terapeutice. Am observat că pacienții din lotul INF aveau o boală mai
activă (media DAS28-VSH la baseline de 7.63±0.40) comparativ cu cei din loturile tratate cu
ADA (media DAS28-VSH la baseline de 7.46±0.44) și ETA (media DAS28-VSH la baseline
de 7.42±0.33). De asemenea, terenul genetic polimorf, caracteristicile demografice ale
populației studiate, perioada variată de evaluare, diversitatea metodelor de analiză pot
contribui suplimentar la diferențele de rezultate dintre studii.
Remisiunea clinică
În prezent, principala ţintă terapeutică în PR este obținerea remisiunii complete care
este definită prin atingerea remisiunii în toate domeniile - clinico-biologic (DAS28≤2.6,
SDAI≤3.3, CDAI≤2.8), funcțional (HAQ-DI≤0.5) și imagistic. Ca alternativă pentru formele
de boală cu evoluţie îndelungată se acceptă ca țintă terapeutică în cadrul strategiei „treat-to-
target” şi atingerea statusului de activitate joasă a bolii pe care îl definim prin valori ale
DAS28 ≤3.2, SDAI ≤11, CDAI ≤10 [140].
Întrucât evaluarea remisiunii în PR este complexă și avem la dispoziție diferiți indici
pentru a o cuantifica, studiile observaționale și trialurile clinice randomizate existente în
literatura de specialitate au relevat variații mari în ratele de obținere remisiunii. Astfel, ratele
de remisiune raportate variază în funcție de definițiile utilizate, de la aproximativ 9% la 17%
în condițiile folosirii criteriilor ACR, 14% în cazul CDAI sau RAPID3, până la valori
maximale de 20% la 33% în situația evaluării remisiunii conform scorului DAS [264, 265].
Prin urmare, criteriile de remisiune formulate de ACR, ce necesită remisiune susținută 3 luni
consecutiv, sunt caracterizate prin rate substanțial scăzute de obținere a remisiunii în PR. În
același trend se înscriu și noile criterii de remisiune formulate prin efortul comun al celor
două organisme de referință în reumatologie (criteriile ACR/EULAR), prin aplicarea cărora se
înregistrează, de asemenea, rate scăzute de raspuns în PR (9-12%) [266].
Utilizarea terapiei combinată agent anti-TNFα+MTX conduce la obținerea unor rate de
remisiune superioare ce variază de la 21% la 49% [264-266]. În studiul publicat de Sokka și
colab. (2008), 8.6% dintre pacienți îndeplinau criteriile ACR de remisiune, 13.8% criteriile
CDAI și 19.8% criteriul DAS28 [265]. Ca urmare, rezultatele trialurilor clinice trebuie
interpretate cu atenție, în lumina criteriilor de remisiune utilizate.
Prevalența remisiunii clinice după 12 luni de tratament cu inhibitori de TNFα diferă în
funcție de criteriile aplicate și în cadrul studiului nostru. Astfel, potrivit acestui studiu, 44.4%,
25
respectiv 56.6% dintre pacienți au îndeplinit criteriul EULAR de remisiune DAS28-VSH,
respectiv DAS28-CRP, în timp ce 35.5%, respectiv 38.8% subiecţi au dobândit remisiune
clinică conform CDAI, respectiv SDAI.
Prevalența de 44.4% a remisiunii DAS28-VSH găsită în studiul nostru se regăsește în
limitele prevalențelor găsite în alte studii clinice ce variază între 16-49% [265,267].
Prevalența diferită poate fi explicată prin diferențele dintre perioada de evaluare, durata bolii,
activitatea bolii la baseline.
Activitatea joasă a bolii
Pentru definirea activității joase a bolii am folosit criteriile EULAR, și anume: DAS28
≤3.2, SDAI ≤11, CDAI ≤10 [140]. Potrivit acestor criterii, 34.4%, respectiv 27.7% dintre
pacienți au dobândit statusul de activitate joasă a bolii conform DAS28-VSH, respectiv
DAS28-CRP, în timp ce activitate joasă a PR a fost raportata la 54.4%, respectiv 55.5% din
subiecți conform indicilor CDAI, respectiv SDAI.
Activitatea joasă a bolii este mai puțin raportată decât remisiunea clinică DAS28 în
studiile clinice din literatură. Astfel, trei trialuri clinice cu ADA și abatacept au arătat o
prevalență a activității joase de 15-31% [269,270]. În două cohorte de pacienții cu PR tratați
cu remisive clasice, prevalența activității joase a fost găsită în proporție de 20-23% [271,272].
În studiul efectuat, activitatea joasă a fost evaluată și potrivit criteriilor OMERACT,
folosite mai ales în studiile clinice. Conform acestora, activitatea joasă a bolii s-a obținut la un
număr semnificativ de pacienți prin îndeplinirea criteriilor DAS28 (ADA 60.6% versus ETA
50% versus INF 62.9%) și a prezenței a 5 din cele 7 criterii (ADA 69.6% versus ETA 63.3%
versus INF 81.4%). Datele din literatură nu ne permit efectuarea unei comparații în acest caz.
Diferențele în design-ul studiului limitează capacitatea noastră de a compara direct
rezultatele studiului nostru cu rezultatele din trialurile clinice randomizate controlate. De
asemenea, compararea dintre studii este limitată atât de criteriile diferite de evaluare a
răspunsului, cât și de metodele statistice variate utilizate.
Remisiunea funcțională
Un alt obiectiv terapeutic este obținerea remisiunii funcționale definită prin HAQ-DI
≤0.5, valoare egală cu cea înregistrată la populația sănătoasă [140]. În cadrul scorului HAQ-
DI putem vorbi de un scor reversibil ce apare în contextul inflamației articulare și un scor
ireversibil dat de distrucția articulară. Cu alte cuvinte, inițial dizabilitatea este în mod esențial
dependentă de fenomenul inflamator, în timp ce formele avansate de boală sunt înalt
dizabilitante prin damage-ul structural ireversibil.
După 12 luni de tratament biologic, circa o treime dintre pacienți (33.3%) au dobândit
remisiune funcțională, procentul cel mai mare fiind raportat în lotul tratat cu ADA (39.3% la
ADA vs 33.3% în lotul ETA și 26.2% în cel cu INF). În studiul COMET, 62% dintre
pacienții cu PR tratați cu combinația ETA+MTX au dobândit remisiune funcțională după 24
luni [150].
Acest studiu observaţional confirmă faptul că această clasă terapeutică controlează
activitatea bolii mult mai eficient decât monoterapia sau terapia combinată cu remisive
clasice. Și rezultatele studiului nostru susțin faptul că, agenții anti-TNFα reprezintă o opţiune
terapeutică de încredere, fiabilă, indicată în cazul pacienţilor cu PR ce prezintă un răspuns
inadecvat la terapia cu unul sau mai multe remisive convenționale sintetice.
Alegerea terapiei cu inhibitori TNFα ca alternativă la pacienţii cu PR şi răspuns
inadecvat la terapia patogenică convențională reprezintă, în momentul actual, una dintre cele
mai adecvate metode pentru optimizarea tratamentului acestor pacienţi, fiind recomandați de
EULAR (atât recomandarile din 2010, cât și cele reformulate în 2013) ca agenții biologici de
primă linie utilizați în PR active [170].
26
SIGURANȚA TRATAMENTULUI CU AGENȚI BIOLOGICI ANTI-TNFα
Unul din obiectivele secundare ale studiului a fost evaluarea toleranţei şi siguranţei
diferitelor scheme terapeutice utilizate. În studiul nostru, terapia biologică anti-TNFα în
asociere cu unul sau două remise clasice a fost sigură, efectele adverse apărute fiind în
majoritatea cazurilor ușoare și reprezentate, în principal, de reacții legate de calea de
administrare și infecții. Nu s-au înregistrat efecte adverse serioase sau severe, amenințătoare
de viață.
Reacțiile legate de calea de administrare
Reacțiile la administrarea agenților biologici sunt frecvente, dar în majoritatea
cazurilor ușoare. Reacțiile sunt legate de calea de administrare, de co-administrarea sau pre-
tratamentul cu alte medicamente și uneori de apariția anticorpilor anti-moleculã.
Reacțiile la locul injecției survin o dată cu administrarea subcutanată a agenților
biologici; inhibitorii TNFα au fost asociați cu o rată crescută a acestor reacții comparativ cu
placebo în majoritatea studiilor. O metaanaliză din 2009 a arătat că peste 20% din pacienții
tratați cu ADA și peste 37% din cei care primesc ETA dezvoltă reacții la locul injectării. Și în
aceste studii majoritatea reacțiilor au fost ușoare și întreruperea administrării a fost rară
[273,274]. În studiul nostru, 26.6% pacienți (33.3%, respectiv 43.3% în lotul cu ADA,
respectiv ETA) au prezentat reacții ușoare, unice sau intermitente, la locul injecției ce nu au
impus oprirea administrării agentului biologic.
Reacțiile legate de perfuzie ce pot surveni la pacienții tratați cu INF sunt de două
tipuri: reacții de hipersensibilitate imediată și de tip întârziat. În trialurile randomizate
controlate, peste 20% din pacienți au prezentat reacții de hipersensibilitate imediată
manifestată, în principal, prin prurit, rash și urticarie, deși cele mai serioase au apărut în mai
puțin de 1% din pacienți. Potrivit aceluiași studiu, reacțiile de hipersensibilitate întârziată
afectează aproximativ 2.5% din pacienții tratați cu INF și sunt caracterizate prin rash, prurit,
edem facial, febră și/sau mio-artralgii. De asemenea, acest tip de reacție a fost legat de
apariția Ac anti-chimerici, majoritatea reacțiilor survenind o dată cu reluarea administrării
după o perioadă de stopare [273]. În studiul nostru, s-au înregistrat 2 cazuri (7.40%) cu reacție
alergică de severitate moderată, manifestate prin rash, edem, palpitații și creșterea valorilor
tensiunii arteriale, în cursul celei de a doua, respectiv a treia perfuzie cu INF ceea ce a impus
administrarea medicației de urgență și oprirea administrării și retragerea din studiu.
Infecțiile
Câteva metaanalize au indicat o creștere a infecțiilor serioase în cursul terapiei
biologice anti-TNFα. Riscul de infecții serioase cu agenți anti-TNFα este mai crescut în
primele luni de tratament. Datele din BSRBR confirmã cã riscul de infecții serioase la
pacienții tratați cu inhibitori TNFα comparativ cu cei sub remisive clasice este mai crescut în
cursul primelor 6 luni de tratament [277].
În studiul nostru, infecțiile au survenit în toate cele 3 loturi terapeutice pe parcursul
celor 12 luni de evaluare, cu o frecvență mai mare în lotul cu INF și au avut drept localizare
tractul respirator superior (22.22%) și căile urinare inferioare (25.92%). În toate cazurile,
infecțiile au fost ușoare și au impus administrarea de antibiotice conform antibiogramei și
întreruperea temporară a administrării agentului biologic.
Câteva studii au arătat că inhibitorii TNFα cresc riscul de TB și alte infecții
granulomatoase [273,274]. Un studiu larg privind incidența infecțiilor granulomatoase
raportate de FDA (ianuarie 1998-septembrie 2002) au concluzionat că, administrarea INF a
fost asociată cu un risc mai crescut (2-17 ori) de TB și infecții fungice decât utilizarea ETA
[280,281].
O analiză a bazei de date din Franța a concluzionat că riscul de TB a fost crescut de 12
ori la pacienții care au luat inhibitori TNFα. În cadrul acestei baze de date, riscul a fost
substanțial mai crescut în cadrul tratamentului cu INF sau ADA decât cu ETA [282].
27
În studiul nostru, nici un pacient nu a prezentat reactivarea tuberculozei latente, deși
unii pacienți au prezentat test Quantiferon pozitiv inițial pentru care a urmat chimioprofilaxia
TB conform recomandărilor. Acest lucru subliniază importanța screening-ului TB înaintea
terapiei cu inhibitori TNFα. Instituirea protocolului de screening și a tratamentului consecutiv
pentru TB latentă a condus la reducerea cu 78% a riscului de TB activă [283]. Pe durata
studiului nostru nu a fost înregistrat nici un caz de infecție oportunistă.
Neoplaziile
În general, pacienții cu PR sau alte boli autoimune sunt expuși la un risc crescut de
dezvoltare a unor neoplazii comparativ cu populația generalã. Pacienții cu PR au un risc
crescut de neoplasm pulmonar și limfom [285].
În cursul trialurilor randomizate controlate cu inhibitori TNFα, au fost observate
câteva cazuri de limfom în grupul tratat cu inhibitori TNFα, dar nu în grupul placebo, ceea ce
a ridicat suspiciunea că aceste terapii pot crește riscul de limfom. Ulterior, date NDB post-
marketing au indicat creșterea potențială a ratei de limfom la toate terapiile biologice, cu ETA
în particular, creșterea fiind numerică dar nu diferită semnificativ de cea cu INF. În general,
datele post-aprobare sugerează că ratele de limfom Hodgkin și non-Hodgkin nu sunt
semnificativ ridicate cu utilizarea de inhibitori TNFα pentru tratamentul PR [286,287]. Câteva
studii arată că inhibitorii TNF ar crește riscul de cancer de piele [287]. Pe durata studiului
nostru nu a fost înregistrat nici un caz de neoplazie.
Fenomenele autoimune
Sinteza de autoanticorpi și sindromul lupus-like pot fi induse de utilizarea terapiei
biologice anti-TNFα. Câteva studii au indicat cã pacienții tratați cu inhibitori TNFα au un risc
crescut de dezvoltare a autoanticorpilor, incluzând ANA și Ac anti-ADN [288]. Cu toate
acestea, interpretarea acestor trãsãturi este complicatã prin faptul cã acești anticorpi sunt
uneori detectați la pacienții cu PR. Prospectul pentru ETA raporteazã apariția ANA la 11%
din pacienții tratați și a Ac anti-ADN la aproximativ 5% [150]. Asemenea apariții par a fi mai
frecvente la INF; astfel, pacienții cu PR tratați cu acest agent în cursul trialului ATTRACT,
67% dezvoltă ANA și 14% Ac anti-ADN [148]. De asemenea, au fost raportate cazuri cu
apariția ANA asociate cu administrarea ADA [149]. Pe durata studiului efectuat nu am
înregistrat simptome sau semne sugestive de inducerea unor fenomene autoimune.
FACTORI PREDICTIVI AI RĂSPUNSULUI TERAPEUTIC (REMISIUNII SAU
ACTIVITĂȚII JOASE A BOLII)
Evoluția PR este variabilă, impredictibilă și progresivă. Identificarea factorilor
prognostici (socio-demografici, clinici, biologici, imagistici) prezenți încă de la debutul bolii
furnizează informații relevante legate de evoluția bolii și ghidează deciziile terapeutice.
Remisivele convenționale sintetice pot încetini progresia bolii, fapt clar demonstrat și
cunoscut din literatura de specialitate. Totuși, nu toți pacienții cu PR pot tolera sau răspunde
la remisivele convenționale [145,146]. De asemenea, în ciuda eficienței clinice remarcabile a
agenților biologici, mai mult de ¼ din pacienți nu au răspuns terapeutic (clinic și radiologic)
la medicația biologică modificatoare de boală [145,147].
Analiza registrelor naţionale de terapie biologică (principala dovadă a experienței
postmarketing), cât şi datele obţinute din multiple studii clinice a evidențiat o serie de factori
predictivi pentru răspunsul la această clasă terapeutică. Dintre predictorii favorabili,
menționăm asocierea unui remisiv sintetic (în special MTX), valoarea mică a scorului HAQ-
DI la iniţierea terapiei, valoarea joasă a DAS28 (pentru atingerea remisiunii EULAR) sau
valoarea mare a DAS28 (pentru răspunsul ACR). Sexul pacienţilor, vârsta, durata bolii, cât şi
remisivele utilizate anterior nu s-au dovedit a fi factori predictivi în diferite forme de PR. Alți
factori, deși asociați cu răspunsul, nu au avut valoare predictivă pentru remisiune, precum
28
titrul autoanticorpilor, statusul de fumător și apariția autoanticorpilor anti-moleculă [289,
290].
Parametrii presupuși a fi implicați ca și factori de predicție pentru obținerea remisiunii
sau a activității joase a bolii conform DAS28-VSH sau SDAI, evaluați în cadrul acestui
studiu, au fost grupați în patru categorii:
demografici (vârstă, sex, clasa socială, statusul marital și cel de fumător),
legați de boală – clinici (debutul bolii, stadiul bolii, clasa funcțională, indici de
activitate ai bolii, indicele funcțional HAQ-DI, comorbiditățile),
biologici (VSH, CRP, FR total, FR tip IgA și Ac anti-CCP),
legați de tratament (numărul de remisive clasice administrate anterior, tipul de remisiv
clasic actual, administrarea de corticosteroizi și/sau AINS).
Studiul complex al potențialilor predictori în cazul particular al formelor de PR definite a
permis obținerea de informații relevante pentru practica medicală, pe care le vom sistematiza
și raporta la datele din literatură în cele ce urmează.
Parametrii demografici
Vârsta la debutul bolii
Analiza literaturii de specialitate ne arată că vârsta a fost identificată ca un predictor
semnificativ al remisiunii în două cohorte de pacienți tratați cu agenți anti-TNFα [269,291]. În
trialul GISEA, Mancarella și colab. (2007), au demonstrat că pacienții cu vârsta ≥53 ani au
avut șanse mai mici de a obține remisiune când s-a ajustat pentru sex, prezența FR și
activitatea bolii la baseline [291]. Mai mult, Burmester și colab. (2008), în trialul ReAct, au
demonstrat că pacienții vârstnici au probabilitate mică de a ajunge în remisiune după trei ani
de urmărire [269]; rezultatul nu a fost însă confirmat de alte studii cu agenți anti-TNFα (trialul
FIN-RACo) [255,292,293]. Analiza BSRBR a relevat, de asemenea, faptul că vârsta nu este
considerată factor predictiv al răspunsului la tratamentul cu doi dintre inhibitorii de TNFα,
respectiv ETA și INF [294]. În studiul nostru, pacienții cu vârsta ≤50 ani au avut o
probabilitate semnificativ mai mare comparativ cu cei cu vârsta de peste 50 ani de a obține
remisiune raportat atât DAS28-VSH, cât și SDAI; suplimentar, vârsta ≤50 ani a fost
identificată ca predictor semnificativ al remisiunii conform DAS28-VSH și SDAI în modelele
matematice construite, cu o identificare corectă a 78.9%, respectiv 84.4% dintre cazurile
analizate.
Sexul
Până în prezent, 11 studii publicate în literatură au evaluat relația dintre sex și
obținerea remisiunii în PR. Sexul masculin a fost considerat predictor independent al
remisiunii în cinci dintre aceste studii, unul în care pacienții au fost tratați cu remisive
sintetice [295] și alte patru cu agenți biologici anti-TNFα [269,291,294,296]. În studiul lui
Hyrich și colab. (2006), sexul feminin a avut o probabilitate semnificativ mai mică
comparativ cu sexul masculin de a obține remisiune atât la pacienții tratați cu ETA, cât și cu
INF [294]. În trialul TEMPO, sexul masculin a fost un predictor independent al remisiunii la
pacienții tratați cu ETA [286]. De asemenea, și în trialul ReAct, sexul masculin a fost un
predictor semnificativ al remisiunii pe parcursul celor trei ani de evaluare [269]. O cohortă cu
agenții biologici anti-TNFα (ETA, INF și ADA) confirmă influența sexului masculin asupra
obținerea remisiunii, dar magnitudinea detaliată a efectului nu a fost furnizată [291].
Spre deosebire de acestea, studiul de față precum și alte șase studii din medicina
bazată pe dovezi atât cu remisive sintetice, cât și biologice, au demonstrat că sexul nu este un
predictor independent al remisiunii sau al activității joase a bolii la pacienți cu forme active de
PR [255,292,293,297,298,299].
Durata bolii
Datele legate de relația dintre durata bolii și răspunsul la tratament sunt limitate și, în
principal, rezultate din registrele europene de terapie biologică în PR. Datele din registrele
29
daneze și suedeze au demonstrat că durata bolii nu are valoare predictivă pentru răspunsul la
agenții anti-TNFα [254,299]. Spre deosebire de aceste registre, în studiul lui Forslind și colab.
(2007) s-a arătat că pacienții cu PR cu boală de lungă durată au șanse mai mici de a obține
remisiune clinică persistentă [295]. Cu toate acestea, exista cohorte de PR tratate cu agenți
biologici anti-TNFα în care nu a fost demonstrată influența duratei bolii asupra obținerea
remisiunii clinice [269,292,296].
Revenind la datele obținute în studiul nostru în ceea ce privește durata bolii, am
observat că pacienții cu PR cu un debut al afecțiunii de maxim 5 ani s-au asociat cu o
probabilitate mai mare de a obține remisiune conform DAS28-VSH și SDAI comparativ cu
cei ce au prezentat un istoric de boală mai mare de 5 ani; debutul bolii de maxim 5 ani a fost
identificat ca predictor semnificativ al obținerii remisiunii DAS28-VSH și SDAI în modelele
matematice construite permițând identificarea corectă a 78.9%, respectiv 84.4% dintre
cazurile analizate.
Fumatul
Este dovedit că fumatul este un factor de risc pentru dezvoltarea PR, fiind, de
asemenea, promovată și legătura cu severitatea bolii [46]. În literatura de specialitate,
asocierea dintre fumat și remisiune a fost analizată într-o cohortă de PR tratată cu remisive
sintetice și în două cohorte de pacienți cărora li s-a adminstrat agenți anti-TNFα [300,301]. În
Registrul britanic de terapie biologică - BSRBR, statusul de fumător actual a fost asociat cu o
probabilitate scăzută de a dobândi remisiune la pacienții tratați cu INF, dar nu și la cei ce au
primit ETA [294]. În plus, în trialul ReAct, statusul de fost fumător nu a fost un predictor
semnificativ al remisiunii [269].
În studiul nostru, nefumătorii au avut șanse mai mari de a obține remisiune conform
DAS28-VSH comparativ cu pacienții PR fumători sau foști fumători. În consecință,
rezultatele studiilor sunt contradictorii, efectul fumatului asupra răspunsului terapeutic
urmând a fi confirmat de studii viitoare.
Comorbiditățile
Relația dintre comorbidități și remisiune a fost evaluată în multiple studii, fără a se
putea stabili un consens. Astfel, Burmester și colab. (2008), au arătat că pacienții cu PR care
au mai mult de o comorbiditate au o probabilitate scăzută de a dobândi remisiune (OR 0.85,
IC 95% 0.78–0.93) [269], în timp ce Hyrich și colab. (2006) nu au raportat o asociere
semnificativă între comorbidități și remisiune atât la cei tratați cu ETA, cât și la cei cu INF
[294]. În studiul nostru, am observat că pacienții cu PR fără comorbidități au prezentat șanse
mai mari de a obține remisiune conform DAS28-VSH decât cei cu comorbidități.
Parametrii legați de boală
Indicii de activitate ai bolii
Spre deosebire de parametrii încadrați în prima categorie de factori de predicție pentru
care medicina bazată pe dovezi oferă informații mai mult sau mai puțin concordante cu cele
obținute de noi, analiza extensivă a literaturii confirmă importanța scorului DAS inițial în
răspunsul la tratament al pacienților cu PR. Forslind și colab. (2007) au demonstrat că
pacienții cu valori mari ale DAS28 la baseline au probabilitate mică să obțină remisiune în
toate modelele, în orice punct al evaluării, indiferent de forma de boală la care ne raportăm
[295]. Analiza DAS sau DAS28 în cinci cohorte de PR tratate cu agenți anti-TNFα a arătat
rezultate similare [269,294,296,299,302]. Suplimentar, Burmester și colab. (2008), au
demonstrat că valorile crescute ale DAS28 la baseline au șanse mai mici de a dobândi
remisiune [269]. Listing și colab. (2006) au găsit că valoarea DAS28 la baseline a fost un
predictor puternic al remisiunii la pacienții tratați cu un agent anti-TNFα [303]. De asemenea,
valorile crescute ale DAS28 la baseline au fost găsite a fi predictive ale răspunsului la cel de-
al 2 și al 3 lea agent anti-TNFα [304]. Kristensen și colab. (2008) au identificat o relație
inversă între valoarea DAS28 la baseline și răspunsul EULAR și o corelație directă cu
30
răspunsul ACR50 și 70 [299]. Aletaha și colab. (2007) a demonstrat că, deși pacienții care
dobândesc remisiune la 1 an au o valoare scăzută a mediei SDAI la baseline, acesta nu a fost
predictor al remisiunii [305]. În studiul nostru, pacienții cu PR cu valoarea inițială a DAS28-
VSH ≤7.5 au prezentat șanse mai mari de a obține remisiune clinică sau activitate joasă a bolii
decât cei cu DAS28-VSH >7.5.
Statusul funcțional
Statusul funcțional la baseline evaluat prin HAQ-DI a fost invers asociat cu
remisiunea în cinci cohorte de PR cărora li s-au administrat agenți anti-TNFα, fiind identificat
ca un predictor independent al remisiunii în toate modelele [269,291,294,296,299]. Burmester
și colab. (2008), au arătat aceeași relație inversă între intensitatea afectării funcționale la
baseline și remisiune [269]. Studiul nostru confirmă că valorile scăzute ale indicelui HAQ-DI
sunt asociate cu o probabilitate mai mare de a obține remisiune atât conform DAS28-VSH, cât
și conform SDAI. O afectare funcționala inițială limitată este factor de predicție pentru
obținerea remisiunii în forme de PR definită. De asemenea, clasa funcțională Steinbroker I/II
a fost corelată cu o probabilitate mai mare de a obține remisiune (OR 1.285; 1.018-1.623
pentu DAS28-VSH, OR 2.678, IC 95% 1.073-6.682 pentru SDAI) în studiul efectuat.
Stadiul bolii
Mai mult, în studiul nostru am demonstrat că nu doar statusul funcțional este factor
predictiv al răspunsului terapeutic ci și stadiul bolii: pacienții cu PR în stadiul I/II au prezentat
șanse mai mari de remisiune definită conform DAS28-VSH sau SDAI (OR 1.328; 1.120-
1.574, respectiv OR 4.225; IC 95% 1.995-8.947).
Parametrii biologici
Studiul parametrilor imunologici a fost focusat deopotrivă pe evaluarea FR (total și
izotipul IgA), cât și pe determinarea profilului anticorpilor anti-CCP. Datele publicate în
literatura de specialitate referitoare la rolul autoanticorpilor (FR, Ac anti-CCP) în predicția
răspunsului la terapia biologică sunt controversate. Astfel, unele studii orientează asupra
relației între nivelul ridicat al FR și/sau Ac anti-CCP și un răspuns limitat la inhibitorii de
TNFα. Pe de altă parte, alte studii sensibilizează asupra unui răspuns particular, limitativ la
agenții anti-TNFα în prezența titrului înalt al FR.
FR total
În câteva studii din literatură, nivelul FR a fost invers asociat cu remisiunea în PR.
Mancarella și colab. (2007) au arătat că pacienții cu PR care au titru pozitiv al FR la baseline
au o probabilitate scăzută de a obține remisiune [291]. Cu toate acestea, valoarea predictivă a
FR la baseline nu a fost demonstrată în alte studii mai ales dacă a fost ajustată pentru Ac anti-
CCP [295], terapia cu agenți biologici anti-TNFα [293] și prezența shared epitope [306]. În
studiul nostru, titrul scăzut al FR total inițial a fost asociat cu o probabilitate mai mare de a
obține remisiune conform DAS28-VSH (OR 1.279; IC95% 1.078-1.517 pentru FR total
≤100UI/ml) comparativ cu valorile înalte la baseline.
FR tip IgA
În ceea ce privește titrul seric al FR tip IgA, valorile normale la baseline au fost
asociate cu o probabilitate mai mare de a obține remisiune clinică conform atât DAS28-VSH,
cât și SDAI (OR 1.446; IC95% 1.093-1.912, respectiv OR 5.768; IC 95% 1.432-23.234) în
lucrarea de față. De asemenea, valoarea normală a titrului FR tip IgA la baseline a fost
identificată ca predictor semnificativ în modelele matematice construite
Anticorpii anti-CCP
Ca și în cazul FR,valorile scăzute la baseline ale Ac anti-CCP au fost asociate cu o
probabilitate mai mare de a obține remisiune conform ambelor scoruri (OR 1.251; IC 95%
1.031-1.519, respectiv OR 1.994; IC 95% 0.952-4.177 pentru Ac anti-CCP ≤40UI/ml) la
pacienții cu PR definită studiați. Mai mult, am demonstrat că titrul Ac anti-CCP la baseline a
31
fost invers corelat cu probabilitatea de a obține remisiune după 24 luni de tratament biologic,
ajustat pentru DAS, durata bolii, HAQ-DI și sex.
Reactanții de fază acută
Dacă majoritatea studiilor din literatură susțin valoarea CRP ca predictor al
răspunsului la tratament, datele legate de implicarea VSH sunt discordante. Rezultatul
trialului ReAct a arătat că pacienții cu PR care au avut nivelul CRP la baseline ≥ 20 mg/l au
avut o probabilitate mai mică de a dobândi remisiune (OR 0.84, IC95% 0.77–0.91) [269];
Totuși, alte studii nu au confirmat valoarea predictivă a altor reactanți de fază acută pentru
remisiune în PR [298,299]. În studiul nostru, titrul seric inițial al CRP ≤20mg/l a fost asociat
cu o probabilitate mai mare de a obține remisiune conform DAS28-VSH sau SDAI
comparativ cu titrul inițial înalt >20mg/l (OR 1.018; IC95% 0.792-1.309, respectiv OR 1.750;
IC 95% 0.819-3.739). Mai mult, nu am identificat nicio legătură între valoarea inițială a VSH
și remisiune sau activitatea joasă a bolii, rezultatele noastre susținând datele publicate.
Valoarea predictivă a majorității parametrilor este plauzibilă şi coerentă între studii.
Parametrii legați de tratament
Terapia cu DMARDs anterioare
Analiza datelor pacienților la inițierea primului agent anti-TNFα a arătat că, deși a
existat o corelație între numărul de DMARDs anterioare și ratele de răspuns, numărul anterior
de DMARDs nu a fost un predictor al răspunsului terapeutic [254,294].
Terapia concomitentă
S-a demonstrat că terapia combinată inhibitor de TNFα și MTX este un predictor
pozitiv al răspunsului bun, în timp ce combinația ETA+SSZ are ca rezultat un răspuns
terapeutic mai bun decât SSZ în monoterapie, ceea ce oferă o alternativă terapeutică la
pacienții cu PR care nu tolerează MTX [254, 307]. Mai mult, într-un studiu recent ce a inclus
pacienții diagnosticați cu PR, naivi la biologice, și care a comparat rezultatele terapiei cu
ADA, ETA și INF la 12 luni de tratament, Canhão și colab. (2012) au constatat că utilizarea
concomitentă de remisive sintetice, inclusiv a MTX, nu a fost asociată cu diferențe de răspuns
între aceste terapii [308]. În studiul nostru, am demonstrat că pacienții cu PR tratați anterior
cu un maxim de 4 remisive clasice au avut o probabilitate mai mare de a obține remisiune
decât cei care au urmat tratament cu mai mult de 4 remisive clasice (OR 1.134, IC 95% 0.891-
1.442 conform DAS28-VSH, OR 5.500, IC 95% 1.366-22.137 conform SDAI), indiferent de
agentul anti-TNFα care li s-a administrat.
Rezultatele din BSRBR au arătat că numărul remisivelor clasice administrate anterior
au o asociere inversă cu remisiunea la pacienții tratați cu ETA (OR 0.83, IC 95% 0.7–0.97) și
INF (OR 0.85, IC 95% 0.75–0.98) [294]. O relație similară a fost regăsită și într-un studiu
case-control efectuat în Marea Britanie (OR 0.77, IC 95% 0.62–0.9) [292]. Totuși, această
constatare nu a fost confirmată în trialurile ReAct și TEMPO [269,296].
De asemenea, am demonstrat că administrarea concomitentă a MTX, CS doză joasă
și/sau AINS a fost asociată cu o probabilitate mai mare de a obține remisiune definită conform
DAS28-VSH (OR 1.124, IC 95% 0.909-1.391; OR 2.708, IC 95% 1.131-6.487; respectiv OR
1.219, IC 95% 0.979-1.517) în studiul efectuat. Administrarea concomitentă de CS în doză
joasă a fost identificată ca predictor semnificativ în patru modele matematice diferite
construite. De asemenea, administrarea concomitentă de AINS a fost identificată ca predictor
semnificativ într-unul din modelele matematice construite.
Asocierea AINS la schema terapeutică ce a inclus DMARD sintetic și biologic a fost
un predictor semnificativ și în BSRBR (OR 1.79, IC95% 1.07–2.99) [294] și South Swedish
Arthritis Treatment Group Register (OR 1.48, p=0.04) [299].
Rezultatele au arătat că utilizarea concomitentă a remisivelor clasice la pacienții tratați
cu agenți anti-TNFα crește semnificativ șansa remisiunii în PR în cazul asocierii cu MTX sau
alt remisiv clasic non-MTX (OR 1.97, respectiv OR 1.96) [299]. Totuși, în alte studii,
32
administrarea concomitentă a MTX a fost confirmată numai la pacienții tratați cu ETA
[255,296], dar nu și la cei cu INF [294], ca fiind predictor al răspunsului terapeutic în PR
activă. Beneficiul administrării concomitente a remisivelor non-MTX nu a fost demonstrat la
ETA și INF în BSRBR [255]. Nu există date privind analiza separată a MTX de remisivele
clasice non-MTX în cohorta tratată cu ADA din trialul ReAct. Această cohortă a arătat că
administrarea concomitentă a remisivelor clasice (MTX și non-MTX) cu ADA a crescut șansa
de a dobândi remisiunea (OR 1.34, IC95% 1.21–1.48) [269].
Alegerea soluției terapeutice optime pentru pacientul PR din spectrul larg de
medicamente modificatoare de boală (sintetice, biologice) disponibile actualmente rămîne, în
continuare, o adevărată provocare pentru clinician, fiind guvernată de două aspecte majore:
necesitatea evaluării corecte a țintei terapeutice (remisiunea) și utilizarea de factori predictivi
pentru răspunsul sau non-răspunsul terapeutic. Mai mult, în etapa prezentă reumatologii
beneficiază de numeroase metode și indici standardizați și validați la nivel internațional
pentru cuantificarea activității PR și definirea răspunsului la tratament, între care DAS28,
SDAI, CDAI, RAPID, EULAR sau ACR.
Studiul efectuat de noi a permis identificarea unor parametri cu valoare predictivă, cu
semnificație statistică pentru obținerea remisiunii conform DAS28-VSH sau SDAI, pe baza
cărora s-au construit ulterior diferite modele de regresie logistică și la elaborarea unor
scoruride predicție pentru obținerea răspunsului terapeutic conform DAS28-VSH și a
remisiunii potrivit SDAI.
Răspunsul terapeutic (remisiunea sau activitatea joasă a bolii) conform DAS28-
VSH
În studiul efectuat, următorii potențiali predictori ai remisiunii sau activității joase a
bolii conform DAS28-VSH prezenți la baseline au fost studiați: vârsta ≤50 ani; statusul de
nefumător; absența comorbidităților; debutul bolii ≤5ani; stadiul bolii I/II; clasa funcțională
I/II; HAQ-DI ≤2; DAS28-VSH ≤7.5; tipul de remisiv clasic actual (MTX, LEF, altele);
asocierea de CS în doză joasă; asocierea de AINS; titrul CRP ≤20mg/l; valoarea FR total
≤100UI/ml; nivelul FR tip IgA ≤20UI/ml; titrul Ac anti-CCP ≤40UI/ml.
Prin analiză de regresie logistică Forward LR, dintre toți potențialii predictori propuși au
fost identificați doar 2 predictori semnificativi statistic, și anume: titrul FR tip IgA ≤20UI/ml
și asocierea de CS în doză joasă. Acești factori independenți permit o clasificare satisfăcătoare
a cazurilor de PR care, sub terapie anti-TNFα, vor obține la 12 luni de adminstrare remisiune
sau activitate joasă a bolii conform DAS28-VSH, cu o precizie de 78.9%.
Identificarea celor 2 predictori semnificativi pentru răspunsul terapeutic conform DAS28-
VSH a condus la elaborarea inițială a unui scor de răspuns terapeutic DAS28-VSH
(sensibilitate 70.4% şi specificitate 31.6%) și ulterior a unui scor de răspuns terapeutic
DAS28-VSH simplificat (sensibilitate 42.3% şi specificitate 0%). Astfel, am acordat arbitrar
valoarea “1” pentru pacienţii cu titrul inițial al FR tip IgA ≤20 UI/ml și/sau au asociere de CS
şi “0” pentru cei cu FR tip IgA >20UI/ml și/sau fără asociere de CS. În acest mod, scorul
simplificat are 3 valori: “0” pentru pacienţii cu titrul FR tip IgA >20 UI/ml şi fără asociere de
CS; “1” pentru pacienţii cu titrul FR tip IgA ≤20 UI/ml sau asociere de CS; “2” pentru
pacienţii cu titrul FR tip IgA ≤20 UI/ml şi asociere de CS.
Am observat că scorul de răspuns terapeutic simplificat cu valoare “0” determină şanse
mici, dar egale, atât pentru remisiune sau activitate joasă (50%), cât şi pentru activitate
moderată sau fără răspuns; scorul de răspuns terapeutic simplificat cu valoare “1” oferă şanse
mari de remisiune sau activitate joasă (73.9%) şi şanse scăzute de activitate moderată sau fără
răspuns (26.1%); scorul de răspuns terapeutic simplificat cu valoare “2” determină de
asemenea şanse mari de remisiune sau activitate joasă (100%) şi şanse nule de activitate
moderată sau fără răspuns.
33
În literatura de specialitate, a fost elaborat un scor de remisiune având ca factori predictivi
vârsta, sexul, numărul de articulații tumefiate pentru PR precoce. Margaret Ma și colab.
(2012) au demonstrat, prin intermendiul regresiei logistice multivariate, că acești trei factori
sunt independent asociați cu remisiunea la 24 luni obținută în formele precoce de PR,
subliniind faptul că, majoritatea pacienților (80%) pot fi corect identificați ca responderi la
tratament pe baza acestui scor. Totodată, reținem faptul că bulversarea imunologică (factorul
reumatoid), visceralizarea (nodulii reumatoizi) și leziunile distructive radiologice nu sunt
implicate în predicția remisiunii în PR precoce [309].
Până în prezent, nu a fost elaborat niciun scor de remisiune sau activitate joasă a bolii care
să permită identificarea celor care vor obține acest status pentru PR stadiul avansat, astfel că
studiul nostru este primul ce propune o modalitate de stratificare a răspunsului terapeutic la
pacienți cu forme definite de boală, promovând noțiunea de medicină personalizată în
reumatologie.
Remisiunea SDAI
Tot prin aplicarea modelului de regresie logistică Forward LR, dintre potențialii
predictori ai remisiunii conform SDAI prezenți la baseline analizați (vârsta ≤50 ani; debutul
bolii ≤5ani; stadiul bolii I/II; clasa funcțională I/II; HAQ-DI ≤2; tipul de remisiv clasic actual
(MTX, LEF, altele); titrul CRP ≤20mg/l; nivelul FR tip IgA ≤20UI/ml; valoarea Ac anti-CCP
≤40UI/ml), au fost identificați 4 predictori semnificativi, și anume: vârsta ≤50ani, debutul
bolii de maxim 5 ani, titrul Ac anti-CCP ≤40UI/ml și titrul FR tip IgA ≤20UI/ml, care au fost
suficienți pentru a realiza predicția corectă a cazurilor care vor obține remisiune sub tratament
cu agenți biologici anti-TNFα, cu o precizie de 84.4%.
Ca și în cazul răspunsului terapeutic conform DAS28-VSH, a fost elaborat inițial un
scor de remisiune SDAI bazat pe acești patru factori predictivi identificați în prima etapă,
model ce s-a dovedit a avea o sensibilitate ridicată (84.8%), dar specificitate joasă (19.3%).
Mai mult, întrucât scorul obținut prin analiza multivariată ar putea fi considerat prea laborios
pentru practica reumatologică cotidiană, din acest scor de remisiune inițial a derivat un scor
de remisiune SDAI simplificat ce mentine procente comparabile de sensibilitate (87.9%) şi
specificitate (26.3%) cu scorul inițial. În acest caz, am acordat arbitrar valoarea „1” pentru
pacienţii cu vârsta ≤50 ani, debutul bolii de maxim 5 ani, titrul FR tip IgA ≤20 UI/ml, nivelul
seric al Ac anti-CCP ≤40UI/ml şi „0” pentru cei cu vârsta >50 ani, debutul bolii de cel puțin 5
ani, titrul FR tip IgA >20UI/ml, nivelul seric al Ac anti-CCP >40UI/ml.
S-a observat că, scorul de remisiune simplificat cu valorile „0” și „1” sunt asociate cu
absenţa răspunsului; scorul de remisiune simplificat cu valoarea “2” reprezintă o valoare de
echilibru, procentajele de pacienţi cu remisiune (42.9%) şi fără răspuns (57.1%) fiind
aproximativ egale; scorul de remisiune simplificat cu valoarea „3” este asociat puternic cu
remisiunea, constatată șa 78.6% dintre pacienți; scorul de remisiune simplificat cu valoarea
„4” este asociat în totalitate cu remisiunea bolii, identificată la toţi pacienţii cu această
caracteristică.
Astfel, acest scor simplificat SDAI de remisiune identifică corect viitorii responderi la
terapia cu inhibitori de TNFα în rândul pacienților cu PR definită parțial controlată de terapia
remisivă convențională sintetică.
O analiză amănunțită a literaturii de specialitate ne arată că nici un alt studiu nu a avut
în atenție construirea unui model de remisiune bazat pe definiția SDAI în situația particulara a
PR definite. Deși am utilizat remisiunea conform SDAI la 12 luni de terapie biologica anti-
TNFα drept unic criteriu de evaluare a răspunsului terapeutic, în final am identificat cei patru
predictori independenți mentionați anterior, respectiv vârsta, durata simptomatologiei aferente
PR, factorul reumatoid tip IgA și statusul inițial al anticorpilor anti-CCP. De remarcat faptul
că, nici un alt parametru clinic sau reactanții de fază acută nu au fost implicați în predicția
34
SDAI. Desigur, este prematură utilizarea scorului predictiv propus pentru stratificarea
pacienților cu PR definită în responderi și non-responderi la terapia anti-TNFα la 12 luni de
adminstrare.
Potrivit rezultatelor studiului nostru, răspunsul terapeutic conform DAS28-VSH sau
SDAI poate fi prezis prin utilizarea scorurilor bazate pe titrul FR tip IgA și asocierea de CS în
doză joasă, respectiv vârsta, debutul bolii, titrurile Ac anti-CCP și FR tip IgA, aceste scoruri
având relevanță în practica clinică, dar necesită validare prin aplicarea pe alte loturi de studiu
(cu un număr mai mare de pacienți, cu alte forme de PR) și ulterior, în funcție de rezultate,
implementate în practica cotidiană.
Modele matematice de predicție a obținerii remisiunii conform DAS28 și SDAI
Am realizat mai multe modele matematice de predicție a remisiunii conform DAS28-
VSH și conform SDAI, analizând modalitatea în care diferiți parametri (demografici, clinici și
biologici, legați de PR și de terapie) influențează răspunsul la 12 luni de tratament cu agenți
biologici anti-TNFα. Modele de regresie logistică binară au fost construite pe baza regresiei
logistice Forward LR pornind de la predictorii identificați inițial prin analiză univariată.
Modele matematice pentru remisiunea DAS28
Un numar de 15 variabile cu semnificație statistică (p<0.05) au fost incluse în modele
logistice pentru obținerea remisiunii sau a activității joase conform DAS28-VSH, și anume
vârsta ≤50 ani, statusul nefumător, absența comorbidităților, debutul bolii ≤5 ani, stadiul bolii
I/II, clasa funcțională I/II, HAQ-DI ≤2, DAS28-VSH ≤7.5, remisiv sintetic actual, asocierea
de CS, asocierea de AINS, titrul CRP ≤20mg/l, nivelul FR total ≤100UI/ml, valoare FR tip
IgA ≤20UI/ml, titrul Ac anti-CCP ≤40UI/ml. Rezultatul a fost contruirea a 7 modele pe care
le sintetizăm în cele ce urmează.
Modelul multivariat 1. În practica clinică, acest model se suprapune unui pacient cu
PR care la inițierea terapiei biologice anti-TNFα are vârsta ≤50 ani, boala în stadiul I/II,
afectare funcționalã ușoarã-moderatã (HAQ-DI ≤2), sindrom biologic inflamator și
imunologic absent (CRP ≤20mg/l; FR tip IgA ≤20UI/ml) pentru care are în schema
terapeutică CS în doză joasă și remissive sintetice.
Modelul multivariat 2 se identifică cu un pacient cu PR cu vârsta ≤50 ani, nefumător,
cu clasa funcțională I/II, sindrom biologic inflamator absent (CRP ≤20mg/l) și imunologic
ușor (Ac anti-CCP ≤40UI/ml) pentru care urmeazã tratament cu unul sau mai multe remisive
clasice.
Modelul multivariat 3 corespunde unei PR aflată în stadiul I/II cu afectare funcțională
limitată (HAQ-DI ≤2) caracterizată prin absența inflamației biologice (CRP ≤20mg/l) și
discretă bulversare imunologică (Ac anti-CCP ≤40 UI/ml) pentru care urmeazã tratament cu
unul sau mai multe remisive clasice și CS în dozã joasã.
Modelul multivariat 4 este aplicabil pacientului cu PR, formă de boală înalt activă
(DAS28-VSH ≤7.5), cu afectare funcțională ușoară-moderată (HAQ-DI≤2), sindrom
inflamator și imunologic absent (CRP ≤20mg/l, FR tip IgA ≤20 UI/ml) pentru care urmează
tratament cu unul sau mai multe remisive clasice și CS în doză joasă.
Modelul multivariat 5 este destinat PR nefumător, cu debutul bolii de maxim 5 ani, cu
afectare funcțională ușoară-moderată (HAQ-DI≤2), sindrom inflamator absent (CRP ≤20mg/l)
și imunologic ușor (Ac anti-CCP ≤40 UI/ml) pentru care urmează tratament cu unul sau mai
multe remisive clasice și CS în doză joasă.
Modelul multivariat 6 caracterizează un pacient cu PR cu vârsta ≤50ani, nefumător,
cu stadiul bolii I/II, fără comorbidități, sindrom inflamator absent (CRP ≤20mg/l) și
imunologic moderat (FR total ≤100 UI/ml) pentru care urmează tratament cu unul sau mai
multe remisive clasice și AINS.
35
Modelul multivariat 7 este un model logistic global în care au fost introduși ca
potențiali predictori toate variabilele identificate cu semnificație statistică, și anume: vârsta
≤50 ani; nefumător; fără comorbidități; debutul bolii ≤5ani; stadiul bolii I/II; clasa funcționalã
I/II; HAQ-DI≤2; DAS28-VSH ≤7.5; remisiv clasic actual (MTX, LEF, altele); asociere de
CS; asocierea de AINS; titrul CRP ≤20mg/l; titrul FR total ≤100UI/ml; titrul FR tip
IgA≤20UI/ml; titrul Ac anti-CCP ≤40UI/ml. Reținem că, au fost identificați 2 predictori
semnificativi, titrul FR tip IgA≤20UI/ml și asocierea de CS în doză joasă, care sunt
suficienți pentru o clasificare satisfăcătoare a cazurilor, cu o precizie de 78.9% și o putere de
predicție de 0.170 (Cox și Snell R2).
Modele matematice pentru remisiunea SDAI
Nouă parametri s-au dovedit a fi predictori independenți semnificativi (p<0.05) ai
remisiunii SDAI ( vârsta ≤50 ani, debutul bolii ≤5 ani, stadiul bolii I/II, clasa funcțională I/II,
HAQ-DI ≤2, remisiv sintetic actual, titrul CRP ≤20mg/l, nivelul seric al FR tip IgA ≤20UI/ml
și titrul Ac-antiCCP ≤40UI/ml), rezultând 5 modele multivariate de remisiune corespondente
unui număr de 5 scenarii de PR. Reținem că o parte din parametrii se regăsesc și în modelele
matematice de răspuns terapeutic DAS28.
Modelul 1 se referă la situația unei PR care la inițierea terapiei biologice anti-TNFα
are vârsta ≤50 ani, PR de stadiul I/II, afectare funcționalã ușoarã-moderatã (HAQ-DI ≤2),
absența sindromului biologic inflamator și imunologic (CRP ≤20mg/l, FR tip IgA ≤20UI/ml)
și urmează monoterapie sau terapie combinată cu remisive sintetice. Predictorii semnificativi
ai acestui model sunt vârsta și stadiul bolii, puterea sa fiind de 0.332 (Cox și Snell R2).
Modelul 2 are ca predictori semnificativi debutul PR ≤5 ani și stadiul PR I/II și vine cu o
putere de predictivă mai mică, de 0.296 (Cox și Snell R2). Este aplicabil următorului scenariu:
pacient cu PR cu debut al bolii de maxim 5 ani, stadiu I/II, afectare funcțională joasă (HAQ-
DI ≤2) și absența bulversării inflamatorii și imunologice (CRP ≤20mg/l, FR tip IgA ≤
20UI/ml), aflat sub monoterapie sau terapie combinată cu remisive clasice.
Modelul 3 se axează pe 3 predictori semnificativi introducând un biomarker
imunologic (vârsta ≤50 ani, stadiul bolii I/II, titrul Ac anti-CCP ≤40UI/ml), ceea ce îi crește
puterea de predicție la 0.399 (Cox și Snell R2). În practica clinică, acest model se suprapune
unei PR care la inițierea terapiei biologice anti-TNFα are vârsta ≤50 ani, boala în stadiul I/II și
clasa funcțională I/II, un sindrom biologic inflamator absent (CRP ≤20mg/l) și imunologic
ușor (Ac anti-CCP ≤40UI/ml) pentru care urmează monoterapie sau terapie combinată cu
remisive clasice.
Modelul 4 aduce în atenție alături de vârstă (≤50 ani), 2 biomarkeri imunologici (Ac
anti-CCP ≤40 UI/ml și FR tip IgA ≤20UI/ml), promovând o putere de predicție de 0.355 (Cox
și Snell R2). Scenariul clinic ce se pretează la aplicarea acestui model matematic de remisiune
este următorul: PR cu vârsta ≤50 ani, afectare funcțională ușoară-moderată (HAQ-DI ≤2),
titruri normale ale CRP și FR tip IgA (CRP ≤20mg/l, FR tip IgA ≤20UI/ml) și ușor crescute
ale Ac anti-CCP (Ac anti-CCP ≤40UI/ml) care este parțial controlată de monoterapie sau
terapie combinată cu remisive sintetice.
Și nu în ultimul rând, modelul multivariat 5 de predicție pentru obținerea remisiunii
conform SDAI este un model logistic global în care au fost introduși ca potențiali predictori
următoarele variabile: vârsta ≤50 ani; debutul bolii ≤5ani; stadiul bolii I/II; clasa funcționalã
I/II; HAQ-DI ≤2; remisiv clasic actual (MTX, LEF, altele); titrul CRP ≤20mg/l; valoarea FR
tip IgA ≤20UI/ml; nivelul Ac anti-CCP ≤40UI/). Are în structura sa 4 predictori semnificativi
dintre care doi parametri imuni (vârsta ≤50 ani, debutul bolii ≤5ani, FR tip IgA ≤20 UI/ml,
Ac anti-CCP ≤40 UI/ml) și se caracterizează prin cea mai mare putere de predicție 0.437.
Aceste modele matematice de predicție a remisiunii conform DAS28 sau SDAI la
adminstrarea a 12 luni de terapie biologică anti-TNFα contruite în baza factorilor de predicție
36
independenți sunt aplicabile unor pattern-uri de boală particulare, și au putere diferită de
identificare a pacienților cu PR ce vor obține remisiune. Interesant este faptul că, puterea
modelelor de remisiune DAS28 nu depășește 0.170 (Cox și Snell), în timp ce valoarea
predictivă a modelelor ce iau în atenție definitia remisiunii conform SDAI este superioară,
pornind de la o valoare minima de 0.296 și ajungând pănă la o valoare de 0.437 (Cox și
Snell). Este, astfel, justificată formularea recomandării de a utiliza preferențial în practica
cotidiană a SDAI ca instrument de apreciere a remisiunii în PR sub terapie biologică anti-
TNFα. Semnificația acestei recomandări rămîne însă a fi stabilită prin aplicarea pe cohorte
mai mari de pacienți și,eventual, în forme particulare de boală, cum ar fi PR precoce.
Întrucât asistăm la o heterogenitate semnificativă în răspunsul la inhibitorii de TNFα
peste care se suprapun costuri suplimentare, cunoașterea factorilor predictivi pentru răspunsul
sau non-răspunsul terapeutic rămâne o provocare în PR. Astfel, identificarea și utilizarea în
practica curentă a biomarkerilor biologici și/sau clinici ca predictori ai eficacității terapeutice
face ca remisiunea sau activitatea joasă a bolii să devină o țintă tangibilă în PR.
Dacă studiul factorilor predictivi în PR (pentru prognosticul negativ al bolii, pentru
dezvoltarea formelor severe de boală, pentru răspunsul sau non-răspunsul la un anumit
tratament) raportat la diferite forme de boala (precoce, evoluată) a fost extensiv abordat în
multiple lucrări publicate în literatura de specialitate, finalizându-se cu identificarea și
validarea unor biomarkeri, subiectul identificării de predictori în populația de PR cu istoric
lung de boală (established) a fost mai puțin atinsă. O parte din factorii de predicție studiați
sunt, deci, clasic recunoscuți în literatură și au fost urmăriți și în cohorta de PR analizată,
oferind o imagine a experienței cu terapie biologică anti-TNFα în real-life în condițiile
particulare (background genetic, nivel educațional și socio-economic, accesare a sistemului de
sănătate) ale PR din regiunea de Nord-Est a României.
Originalitatea studiului propus și efectuat în cadrul tezei de doctorat constă însă în
încercarea de a identifica factori predictivi ai răspunsului la tratament utilizând și alte definiții
ale remisiunii decât cele clasic utilizate, respectiv remisiunea conform SDAI pentru care
considerăm că am obținut rezultatele cele mai relevante. Mai mult, construirea de modele
matematice bazate pe diverși parametri – clinici, inflamatori, imunologici – alături de alți
parametri ce caracterizează PR (durata, statusul funcțional) și demografici este unică în
literatură în condițiile particulare ale PR definite. În același trend de noutate științifică și
originalitate se încriu și scorurile de răspuns terapeutic DAS28-VSH și remisiune SDAI (atât
scorul complex, cât și cel simplificat, cu inserție mai facilă în practica cotidiană) formulate
având la dispozitie definiția remisiunii conform DAS28-VSH și SDAI. Implementarea în
evaluarea efectuată de rutină a pacienților cu PR, în cadrul vizitelor de monitorizare a
activității și răspunsului terapeutic, este însă cea care va susține importanța și relevanța
acestor scoruri simplificate de răspuns terapeutic și remisiune, validându-le ca instrument de
apreciere a eficacității terapiei biologice.
Astfel că, aplicarea medicinii personalizate raportată la o serie de biomarkeri ușor
abordabili (clinici, inflamatori, imunologici) este esențială pentru obținerea răspunsului
terapeutic în PR, dat fiind heterogenitatea clinică și prognostică a bolii.
CONCLUZII
1. Studiul a fost realizat pe o cohortă de pacienți cu PR în stadiul avansat (established),
activă în ciuda monoterapiei sau terapiei combinate cu remisive convenționale
sintetice, cu sau fără corticosteroizi în doză joasă, formă susținută de valorile crescute
atât ale parametrilor clinici individuali și inflamatori, cât și ai indicilor de activitate și
funcționalitate a bolii.
37
2. În populația studiată, s-au remarcat factori de prognostic negativ precum fumatul,
valorile crescute ale reactanților de fază acută și titrul anormal al autoanticorpilor
serici (factor reumatoid total și tip IgA, anti-peptide ciclice citrulinate).
3. Asocierea agenților biologici anti-TNFα la terapia cu remisive sintetice a dus la o
îmbunătățire rapidă și susținută în activitatea clinico-funcțională și biologică a bolii
reprezentând astfel, o opțiune terapeutică eficientă pentru pacienții cu PR activă care
au un răspuns inadecvat la terapia cu remisive sintetice, în asociere sau nu cu
corticosteroizi în doză joasă.
4. Obiectivul terapeutic unanim acceptat în prezent, respectiv obținerea remisiunii sau a
activității joase a bolii, a fost îndeplinit, după 12 luni de tratament, de un număr
semnificativ de pacienți tratați cu agenți biologici anti-TNFα în asociere cu remisive
sintetice, și anume: 44.4% dintre pacienți erau în remisiune (ADA 45.4% versus ETA
46.4% versus INF 40.7%), iar 34.4% prezentau activitate joasă a bolii (ADA 30.3%
versus ETA 40% versus INF 33.3%).
5. Eficacitatea terapiei biologice anti-TNFα a fost dublată de un profil de siguranță
favorabil, fiind raportate evenimente adverse de severitate ușoară în majoritatea
cazurilor. Cele mai frecvente efecte adverse în lotul studiat au fost cele de tip infecțios
și alergic, legate de calea de administrare.
6. Au fost identificați o serie de parametri în corelație semnificativ statistică
(ușoară/moderată) cu obținerea remisiunii sau a activității joase conform DAS28-
VSH, și anume: vârsta ≤50 ani, statusul de nefumător, debutul bolii de maxim 5 ani,
stadiul bolii I/II, clasa funcțională I/II, valoarea HAQ-DI ≤2, valoarea DAS28-VSH
≤7.5, absența comorbidităților, tipul de remisiv sintetic actual, asocierea de CS în doză
joasă și/sau de AINS, valoarea CRP ≤20mg/l, titrul FR total ≤100UI/ml, nivelul FR tip
IgA ≤20UI/ml și valoarea Ac anti-CCP ≤40UI/ml.
7. Prin analiza de regresie multivariatã Forward LR am construit diverse modele
matematice în cadrul cărora am identificat diverși predictori semnificativi pentru
obținerea remisiunii sau a activității joase conform DAS28-VSH, și anume: titrul FR
total ≤100UI/ml și asocierea de CS în doză joasă în modelul 1; vârsta ≤50 ani și clasa
funcțională I/II în modelul 2; stadiul bolii I/II și asocierea de CS în doză joasă în
modelul 3; titrul FR tip IgA ≤20UI/ml și asocierea de AINS în modelul 4; asocierea de
CS în doză joasă și debutul bolii de maxim 5 ani în modelul 5; stadiul bolii I/II și titrul
FR total ≤100UI/ml în modelul 6; asocierea de CS în doză joasă și valoarea inițială a
FR de tip IgA ≤ 20UI/ml în modelul 7, ce permit o clasificare corectă a cazurilor de
PR sub terapie biologică anti-TNFα, cu o precizie de 78.9%.
8. Au fost elaborate două scoruri de răspuns terapeutic conform DAS28-VSH, unul
complex (cu o sensibilitate de 70.4% şi o specificitate de 31.6%) și cel de-al doilea
derivat din primul, simplificat (cu o sensibilitate de 42.3% şi o specificitate de 0%).
9. Prin analizată univariată, am decelat o serie de factori în corelație semnificativ
statistică (ușoară/moderată) cu obținerea remisiunii conform SDAI, și anume: vârsta
≤50 ani, debutul bolii de maxim 5 ani, stadiul bolii I/II, clasa funcțională I/II, valoarea
HAQ-DI ≤2, tipul de remisiv clasic actual, valoarea CRP ≤20mg/l, titrul FR tip IgA
≤20UI/ml și nivelul Ac anti-CCP ≤40UI/ml.
10. Au fost identificați patru predictori semnificativi globali ai remisiunii SDAI, respectiv
vârsta ≤50 ani, debutul bolii ≤5ani, titrul inițial al FR tip IgA ≤20UI/ml și cel al Ac
anti-CCP ≤40UI/ml, utilizarea lor permițând o clasificare corectă pentru 84.4% dintre
cazurile analizate.
11. Prin analiza de regresie multivariatã Forward LR am construite diverse modele
matematice în cadrul cărora am identificat diverși predictori semnificativi pentru
obținerea remisiunii conform SDAI, reprezentați de: vârsta ≤50 ani, stadiul bolii I/II,
38
titrul FR tip IgA ≤20UI/ml în modelul 1; debutul bolii de maxim 5 ani, stadiul bolii
I/II, titrul FR tip IgA ≤20UI/ml în modelul 2; vârsta ≤50 ani, stadiul bolii I/II, nivelul
Ac anti-CCP ≤40UI/ml în modelul 3; vârsta ≤50 ani, nivelul Ac anti-CCP ≤40UI/ml,
titrul FR tip IgA ≤20UI/ml în modelul 4; vârsta ≤50 ani, debutul bolii de maxim 5 ani,
nivelul Ac anti-CCP ≤40UI/ml, titrul FR tip IgA ≤20UI/ml în modelul 5, ce permit o
clasificare corectã a cazurilor de PR sub terapie biologicã anti-TNFα, cu o precizie
cuprinsã între 76.7% și 84.4%.
12. Pentru remisiunea SDAI, au fost elaborate două scoruri: unul complex, inițial (cu o
sensibilitate de 84.8% şi o specificitate de 19.3%) și un altul derivat din primul,
simplificat (cu o sensibilitate de 87.9% şi o specificitate de 26.3%).
13. Modelele matematice de predicție construite sunt modele originale ce pot fi folosite în
practica medicală, la inițierea terapiei biologice anti-TNFα, luând în calcul influenţa
diferiţilor factori prezenți în antecedentele bolnavului, cât şi după evaluarea clinico-
biologică, factori ce pot determina răspunsul terapeutic.
14. Scorurile elaborate pentru definirea răspunsului terapeutic conform DAS28-VSH și
SDAI trebuie validate prin aplicarea pe alte loturi de studiu (cu un număr mai mare de
pacienți, cu alte forme de PR) și ulterior, în funcție de rezultate, implementate în
practica cotidiană pentru o mai bună stratificare a pacienților, în funcție de potențialul
de a ajunge în remisiune urmând o anumită linie terapeutică.
ORIGINALITATEA ŞI CONTRIBUŢIILE INOVATIVE ALE TEZEI
Imperativul în aria PR este diagnosticul precoce și inițierea terapiei în fereastra de
oportunitate, continuat de o monitorizare ghidată de răspunsul la tratament și apariția
reacțiilor adverse.
Una din cele mai mari provocări în managementul pacienților cu PR este predicția
răspunsului terapeutic optim în condițiile unei scheme cu un raport eficiență-siguranță-cost
adecvat.
Atingerea acestui obiectiv este importantă deoarece pacienții cu un control suboptimal
al inflamației au durere cronică, distrucție articulară progresivă, dizabilitate, complicații
sistemice ce duc la afectarea majoră a calității vieții și creșterea mortalității.
Studiul efectuat în cadrul tezei de doctorat trebuie privit ca o tentativă de a desluşi cât
mai mulți parametri clinico-biologici ai PR cu implicații în predicția răspunsului terapeutic
optim la pacienții tratați cu inhibitori TNFα în asociere cu remisive sintetice.
Cercetarea de faţă prezintă elemente de noutate şi originalitate, prin elaborarea unor
modele matematice de predicție a remisiunii sau activității joase, cât și a unor scoruri de
răspuns terapeutic conform DAS28-VSH și SDAI în PR stadiul avansat.
Scorurile sunt destinate identificării pacienților care au probabilitatea cea mai mare de
a dobândi remisiune sau activitate joasă și sunt ușor aplicabile în practica clinică, fiind
similare în abordare ca și SDAI.
Acceptăm că este prematur să stabilim schema terapeutică pe scorurile sau modelele
matematice elaborate în cadrul studiului nostru; se impune o continuare a cercetării pentru
optimizarea acestei abordări. Totuși, conceptul de scor predictiv al remisiunii în PR trebuie să
se afle la baza strategiilor terapeutice pentru fiecare pacient în parte, accedând astfel și noul
cadrul al personalizării terapiei.
Rezultatele prezentate derivă din experinţa unui singur centru, dar pot reprezenta un
prim pas în iniţierea unor cercetări mai ample care să cuprindă și alți biomarkeri (genetici,
moleculari și imagistici), la nivel naţional sau internaţional.
Limitele prezentului studiu pot fi privite prin numărul mic de pacienți și design-ul
deschis, dar totodată trebuie înțeles orizontul larg de cercetare care se înscrie în trend-ul
39
actual, care standardizează toți pașii de urmat atât pentru diagnostic, tratament, cât și
monitorizare.
Implicațiile practice ce se desprind din studiu au abordare directă pentru medicul
specialist, care poate alege din multitudinea de factori (indici, scoruri) pe cei care-l
direcționează direct către obținerea țintelor, remisiunea sau activitatea joasă a bolii. Scorurile
elaborate și modelele matematice obținute servesc eficient cadrului actual al managementului,
treat to target.
Concluziile prezentate pot servi ca puncte de referință în cadrul eforturilor de
îmbunătățire a calității managementului pacienților cu PR.
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Goodman S. Principles of Epidemiology in Rheumatic Disease. In: Firestein GS,
Budd RC, Gabriel SE (eds). Kelley’s Textbook of Rheumatology, 9ed Philadelphia,
Pennsylvania: W.B. Saunders Company, 2013, 321-333.
2. Bălănescu A. Poliartrita reumatoidă de la patogenie la clinică. București: Ed.
Medicală Amaltea, 2007.
3. Emery P, Gabay C, Kraan et al. Evidence-based review of biologic markers as
indicators of disease progression and remission in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int
2007; 27:793–806.
4. Firestein G. Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis, In: Ruddy S, Harris E,
Sledge C, Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed., W. B. Saunders Company,
2013.
5. Kvien T, Scherer H, Burmester G. Pathogenesis and clinical aspects of rheumatoid
arthritis Eular On-line Course on Rheumatic Diseases– module n°5, 2007-2008.
6. McInnes IB, Schett G. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2011;
365: 2207-2212.
7. Brennan F, McInnes I. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J
Clin Invest. 2008;118(11):3537–3545.
8. Vasanthi P, Nalini G, Rajasekhar G. Role of tumor necrosis factor-alpha in
rheutomatoid arthritis: A review. APLAR J.Rheumatol.2007;10: 270-274.
9. Smolen JS, Redlich K, Zwerina J et al. Pro-inflammatory cytokines in rheumatoid
arthritis: pathogenetic and therapeutic aspects. Clin Rev Allergy Immunol. 2005;
28(3):239-248.
10. Müller-Ladner U, Pap T, Gay RE et al. Mechanisms of disease: the molecular and
cellular basis of joint destruction in rheumatoid arthritis.Nat Clin Pract Rheumatol.
2005;1(2):102-110.http://arthritis-research.com/content/6/2/60/ - ins1
11. Sweeney S, Harris E, Firestein G. Clinical Features of Rheumatoid Arthritis. In:
Ruddy S, Harris E, Sledge C, eds. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Philadelphia,
Pennsylvania: W.B. Saunders Company, 2011: 1109-1136.
12. Prete M, Racanelli V, Digiglio L et al Extra-articular manifestations of rheumatoid
arthritis: An update. Autoimmunity Reviews 2011; 11 (2):123-131.
13. Scott D, Wolfe F, Huizinga T. Rheumatoid arthritis. Lancet 2010; 376:1094-1108.
14. Ingegnoli F, Castelli R, Gualtierotti R. Rheumatoid Factors: Clinical Applications. Dis
Markers.2013;35(6):727-734.
15. Aletaha D, Alasti F, Smolen JS. Rheumatoid factor determines structural progression
of rheumatoid arthritis dependent and independent of disease activity. Annals of the
Rheumatic Diseases 2013; 72 (6): 875–880.
16. Whiting PF, Smidt N, Sterne JA et al. Systematic review: accuracy of anti-citrullinated
peptide antibodies for diagnosing rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2010; 152:456.
40
17. Ten CateD, Luime J, Swen N et al. Role of ultrasonography in diagnosing early
rheumatoid arthritis and remission of rheumatoid arthritis - a systematic review of the
literature. Arthritis Research & Therapy 2013; 15:1-9
18. Strunk J, Müller-Ladner U. Rheumatoid Arthritis: Doppler Ultrasonography for
Assessment: Musculoskeletal Ultrasound in Rheumatology. International Journal of
Clinical Rheumatology 2011; http://www.medscape.org/viewarticle/736708_4.
19. Aletaha D, Neogi T, SilmanAJ et al. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification
Criteria, An American College of Rheumatology/European League Against
Rheumatism Collaborative Initiative. Arthritis&Rheumatism 2010; 62(9):2569–2581.
20. Aletaha D, Smolen JS. Evaluation and outcomes of patients with rheumatoid arthritis.
In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, eds. Rheumatology.
Elsevier, 2011:941-954.
21. Anderson J, Caplan L, Yazdany J et al. Rheumatoid Arthritis Disease Activity
Measures: American College of Rheumatology Recommendations for Use in Clinical
Practice. Arthritis Care & Research 2012; 64(5): 640–647.
22. Boloşiu H, Ionescu R, Chirieac R și colab. Ghidul de tratament al poliartritei
reumatoide. Revista Română de Reumatologie 2011; XX (1):36-53.
23. Singh JA, Furst DE, Bharat A et al. 2012 Update of the 2008 American College of
Rheumatology Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic
Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care &
Research 2012; 64(5):625-639.
24. Felson DT, Smolen J, Well G et al. American College of Rheumatology/European
League Against Rheumatism Provisional Definition of Remission in Rheumatoid
Arthritis for Clinical Trials. Arthritis & Rheumatism 2011; 63:573-586.
25. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, et al. Proposal for a new nomenclature of
disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2014;73:3-5.
26. Cannella AC, O’Dell JR. Traditional DMARDs: Methotrexate, Leflunomide,
Sulfasalazine, Hydroxychloroquine, and Combination Therapies. In: Ruddy S, Harris
E, Sledge C, eds. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Philadelphia, Pennsylvania:
W.B. Saunders Company, 2011:917-940.
27. Tutunucu Z, Kavanaugh A. Anticytokine Therapies.In: Ruddy S, Harris E, Sledge C,
eds. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Philadelphia, Pennsylvania: W.B. Saunders
Company, 2011:957-977.
28. Smolen JS, Robert Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the
management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying
antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492-509.
29. Atar D, Birkeland KI, Uhlig T. Treat to target: moving targets from hypertension,
hyperlipidaemia and diabetes to rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69:629-
630.
30. Smolen J S, Aletaha D, Bijlsma JW et al. Treating rheumatoid arthritis to target:
recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010; 69:631-637.
31. Haraoui B. Assessment and management of rheumatoid arthritis. The Journal of
Rheumatology 2009; 36 (82):2-9.
32. Miossec P, Verweij CL, Klareskog L et al. Biomarkers and personalised medicine in
rheumatoid arthritis: a proposal for interactions between academia, industry and
regulatory bodies. Ann Rheum Dis 2011;70:1713–1718.
33. Kim S, Paget SA. Biomarkers in rheumatoid arthritis: diagnostic, prognostic and
quantitative proteomic profiling of disease activity. Rheumatology 2011;
http://www.rheumatologypracticenews.com/.
41
34. Wu T, Sajitharan D, Mohan C. Biomarkers of rheumatoid arthritis: recent progress.
Expert Opin. Med. Diagn. 2010; 4(4):293-305.
35. Nam J, Emery P. The role of biomarkers in the management of patients with
rheumatoid arthritis. Current Rheumatology Reports 2009;11:371-377.
36. Emery P, Gabay C, Kraan M, Gomez-Reino J: Evidence based review of biologic
markers as indicators of disease progression and remission in rheumatoid arthritis.
Rheumatol Int 2007; 27:793–806.
37. Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic
citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review.
Ann Rheum Dis 2006; 65:845-851.
38. Taylor P, Gartemann J, Hsieh J, Creeden J. A Systematic Review of Serum
Biomarkers Anti-Cyclic Citrullinated Peptide and Rheumatoid Factor as Tests for
Rheumatoid Arthritis. Autoimmune Diseases 2011;1-18.
39. Nam J, Villeneuve E, Emery P. The Role of Biomarkers in the Management of
PatientsWith Rheumatoid Arthritis. Current Rheumatology Reports 2009; 11:371–377.
40. Emery P, Dörner T. Optimising treatment in rheumatoid arthritis: a review of potential
biological markers of response. Ann Rheum Dis 2011; 70(12):2063–2070.
41. van den Broek T, Tesser JR, Albani S. The evolution of biomarkers in rheumatoid
arthritis: from clinical research to clinical care. Expert Opin Biol Ther 2008; 8:1773-
1785.
42. Milman N, Karsh J BR. Correlation of a multi-cytokine panel with clinical disease
activity in patients with rheumatoid arthritis. Clin Biochem. 2010; 43:1309–1314.
43. Curtis JR, van der Helm-van Mil AH, Knevel R et al. Validation of a novel multi-
biomarker test to assess rheumatoid arthritis disease activity. Arthritis Care &
Research 2012; 64(2):1794-1803.
44. Bakker MF, Cavet G, Jacobs JW et al. Performance of a multi-biomarker score
measuring rheumatoid arthritis disease activity in the CAMERA tight control study.
Ann Rheum Dis 2012; 71(10):1692-1697.
45. Shadick NA, Chernoff D, Hamburger M et al. Robustness of a novel multi-biomarker
score for RA disease activity (Vectra DA) across a spectrum of co-morbidities and
smoking status. AnnRheum Dis 2011;70 (3):446.
46. Isaacs JD, Ferraccioli GF. The need for personalised medicine for rheumatoid arthritis.
Ann Rheum Dis 2011; 70:4-7.
47. Daien CI, Morel J. Predictive facors of response to biological disease modifying
antirheumatic drugs: towards personalized medicine. Mediators of inflammation
2014;1-17.
48. Gülfe A, Aletaha D, Saxne T, Geborek P. Disease activity level, remission and
response in established rheumatoid arthritis: performance of various criteria sets in an
observational cohort, treated with anti-TNF agents. BMC Musculoskelet Disord 2009;
10-41.
49. Hyrich KL, Watson KD, Lunt M, Symmons DP. Changes in disease characteristics
and response rates among patients in the United Kingdom starting anti-tumour
necrosis factor therapy for rheumatoid arthritis between 2001 and 2008. Rheumatology
2011; 50:117–123.
50. Burmester GR, Ferraccioli G, Flipo RM, et al. Clinical remission and/or minimal
disease activity in patients receiving adalimumab treatment in a multinational, open-
label, twelve-week study. Arthritis Rheum 2008;59:32–41.
51. Callaghan CA, Boyter AC, Mullen AB,McRorie ER. Biological therapy for
rheumatoid arthritis:is personalised medicine possible?. Eur J Hosp Pharm 2013;0:1–
9.
42
52. Emery P, Dörner T. Optimising treatment in rheumatoid arthritis: a review of potential
biological markers of response. Ann Rheum Dis 2011; 70(12):2063–2070.
53. Mancarella L, Bobbio-Pallavicini F, Ceccarelli F et al. Good clinical response,
remission, and predictors of remission in rheumatoid arthritis patients treated with
tumor necrosis factor- alpha blockers: the GISEA study. J Rheumatol 2007; 34:1670–
1673.
54. Hyrich KL, Watson KD, Silman AJ, Symmons DP. Predictors of response to anti-
TNF-alpha therapy among patients with rheumatoid arthritis: results from the British
Society for Rheumatology Biologics Register. Rheumatology 2006; 45(12):1558-1565.
55. Kristensen LE, Kapetanovic MC, Gulfe A et al. Predictors of response to anti-TNF
therapy according to ACR and EULAR criteria in patients with established RA: results
from the South Swedish Arthritis Treatment Group Register. Rheumatology 2008;
47:495–499.
56. Canhão H, Rodrigues AM, Moura AF, et al. Comparative effectiveness and predictors
of response to tumour necrosis factor inhibitor therapies in rheumatoid arthritis.
Rheumatology 2012;51:2020–2026.
57. Ma MHY, Ibrahim F, Walker D, et al. Remission in Early Rheumatoid Arthritis:
Predicting Treatment Response. The Journal of Rheumatology 2012;39:1-6.
