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Tetraciclinas e Aminoglicosídeos
Aline La RuinaAna Clara GuerreiroBeatriz VasconcellosCarla EliasCarla PardiniCarlos NunesCarolina LinharesDaniela VivacquaGabriel CondeixaLuiz MonteiroMônica PieriRenan Thomaka
Tetraciclinas
• São derivados de hidrocarbonetos aromáticos polinucleares.
• Estão disponíveis na forma de cloridratos.
• Existem tetraciclinas naturais e semi-sintéticas.
Tetraciclinas naturais
• São obtidas por fermentação de fungos.
• Clortetraciclina
• Oxitetraciclina
• Tetraciclina
Tetraciclinas semi-sintéticas• fosfato complexo de tetraciclina• demetilclortetraciclina ou demeclocilina• pirrolidinometiltetraciclina ou rotiletetraciclina• Pinemepiciclina• Metaciclina• tetralisal ou limeciclina• Doxiciclina• Minociclina• Lauraciclina• Tigeciclina
Atividade Antimicrobiana
• São antibióticos BACTERIOSTÁTICOS.
• Inibem a síntese protéica.
• Podem ter efeito bactericida.
Atividade Antimicrobiana
• Tetraciclinas de 1a geração
• Tetraciclinas de 2ª geração : doxiciclina minociclina
Resistência• Diminuição do influxo ou aumento do
efluxo por meio de uma bomba de transporte ativo de proteínas;
• Proteção dos ribossomos devido à produção de proteínas que interferem na ligação da tetraciclina com os ribossomos;
• Inativação enzimática.
Resistência
• Gram-negativas
• Estafilococos
• Proteus sp. e Pseudomonas aeruginosa
• Neisseria gonorrhoeae.
Farmacocinética
As tetraciclinas diferem-se em sua absorção após a administração oral e em sua eliminação
Administração:
•Via oral: maioria, exceto oxitetraciclina (IM)
Doxiciclina e Minociclina são também encontradas por via parenteral
Farmacocinética
Absorção
estômago e intestino delgado
Diminuem a absorção:
alimentos
cátions divalentes de cálcio, magnésio, ferro e trivalentes de alumínio
laticínios
antiácidos e pH alcalino
Absorção
estômago e intestino delgado
Diminuem a absorção:
alimentos
cátions divalentes de cálcio,
magnésio, ferro e trivalentes de alumínio
laticínios
antiácidos e pH alcalino
Farmacocinética
Absorção
30%: Clortetraciclina60-70%: Tetraciclina
OxitetraciclinaMetaciclina
95-100%: MinociclinaLimeciclinaDoxiciclina
Farmacocinética
• Circulam na corrente sanguínea ligadas a proteínas plasmáticas na fração de 40-80%.
• Sofrem ampla distribuição pelos tecidos e líquidos corpóreos.
minociclina alta concentração na lágrima e na saliva
• Não atravessam bem a BHE, mesmo em inflamações, exceto doxicilina (13%) e minociclina (30%)
• Atravessam placenta e possuem afinidade pelo Cálcio (danifica ossos, dentes e unhas em formação)
Farmacocinética Distribuição
As tetraciclinas são parcialmente metabolizadas no fígado, sofrendo conjugação com o ácido acético e o ácido glicurônico.
Clortetraciclina inativada nos líquidos orgânicos
FarmacocinéticaMetabolismo
• principalmente pela bileMinociclina: 90%circulação êntero-hepática manutenção dos
níveis séricos
• De 10 a 50% pela urina (filtração glomerular)
• Pelas fezes tetraciclina: permanece na luz intestinal e modifica a microbiota, sendo depois excretada (interferem na absorção de anticoncepcionais)
doxiciclina quelato inativo
Farmacocinética Excreção
As tetraciclinas são classificadas pelo tempo de ação:
• Ação curta (6-8h): clortetraciclina tetraciclina oxitetraciclina
• Ação intermediária (8-12h):metaciclina
• Ação longa (16-24h): doxiciclinaminociclina
Farmacocinética
Interações medicamentosasSubstâncias que diminuem a absorção das
tetraciclinas: • medicamentos e alimentos contendo cátions di e
trivalentes (as tetraciclinas são eliminadas como quelatos inativos nas fezes);
• bicarbonato de sódio (por aumentar o pH gástrico);• medicamentos para dispepsia como: sais de
bismuto, caolim, pectina, cimetidina, sucralfato.
Obs.: a doxiciclina e a minociclina não sofrem essas interferências, porém sais de ferro podem prejudicar sua absorção.
Interações medicamentosasFármacos que diminuem a meia vida das
tetraciclinas indutores metabólicos:• antiepilépticos: defenil-hidantoína, barbitúricos
e carbamazepina.
Medicamentos que aumentam a hepatoxicidade das tetraciclinas:
• clorpramida; fenitoína; fenilbutazona e derivados.
Interações medicamentosasAs tetraciclinas potencializam o efeito de:• anticoagulantes orais• antidiabéticos orais (hipoglicemia)• derivados de biguanidas -classe de antidiabéticos
(risco de acidose láctica)
As tetraciclinas aumentam a nefrotoxicidade de: • diuréticos: acentua o nitrogênio uréico do sangue. Os
diuréticos também aumentam o efeito antianabólico das tetraciclinas;
• metoxiflutano (Pentrane-anestésico inalatório leve): potencializa e tem potencializado seu efeito nefrotóxico
São medicamentos de 1ª escolha• Febre maculosa• Tifo epidêmico• Febre Q• Riquetsioses• Pneumonias atípicas causadas por
Mycoplasma pneumoniae• Psitacose• Linfogranuloma venéreo por Chlamydia• Infecções na doença de Lyme• Febre recorrente por Borrelia recorrens• Granuloma inguinal por
Calymmatobacterium granulomatis
Também são indicadas nas seguintes terapêuticas
• Cólera• Cancróide• Infecções por Campylobacter• Sepse por Bacterioides• Actinomicose• Tétano
Podem ser usadas no tratamento das infecções por• Estreptococos β-hemolíticos• Pneumococos• Estafilococos
Adjuvantes nos seguintes tratamentos• Úlcera gástrica por H. pylori• Malária por P.falciparum• Brucelose e Tularemia • Doença inflamatória pélvica aguda• Infecções por Pseudomonas mallei
Mais considerações...• Também são usadas no tratamento de:
– Exacerbações de bronquites– Leptospirose– Micobacterioses não-tuberculosas
• Substituem as penicilinas no tratamento da Sífilis
Minociclina• Profilaxia para meningite meningocócica
• Tratamento da hanseníase multibacilar– Em associação com a Claritromicina e
Rifampicina
• Erradicação dos meningococos– Preferência pela Rifampicina
Minociclina e Doxiciclina• Tratamento da acne
– Corynebacterium acnes– Inibição da lipase– Concentração na derme
Farmacocinética• Administração IV• Liga-se 70% às proteínas plasmáticas• Meia-vida longa• Pouco metabolizada• Excreção da droga ativa• Hepatopatas
Espectro
• Aeróbios gram positivos– Incluindo cepas sensíveis à vancomicina– S. aureus Ca-MRSA– S. epidermidis sensíveis ou não à meticilina
• Aeróbios gram negativos– Acinetobacter sp.– E.coli (mesmo ESBL)– Klebisiella sp. (mesmo ESBL)– Stenotrophomonas maltophilia
• Anaeróbios– Bacterioides fragilis– Clostridium difficile– Clostridium perfringens
• Atípicos– Mycobacterium sp.
Indicações clínicas da tigeciclina:• Infecções da pele e tecido celular
subcutâneo• Tratamento de infecções intra-abdominais
comunitárias ou hospitalares
Efeitos adversos / Contra-indicações• Náuseas, vômitos e diarréia• Menores de 18 anos, grávidas e lactantes• Infecções por Pseudomonas aeruginosa
Trato Gastrintestinal
• Náusea
• Vômitos
• Diarréia
• Prurido anal
• Candidíase oral ou vaginal
• Enterocolite com choque e morte
Estruturas ósseas
No feto:• Fluorescência, descoloração e displasiado esmalte
• Deformidades e incapacidade de crescimento
Nas crianças pequenas:• Coloração acinzentada ou marrom nos dentes ou malformação
Rim
• Hipofosfatemia
• Fraqueza muscular
• Aumento da uréia sanguínea
• Aumento da excreção urinária de nitrogênio
Outros• Trombose venosa
• Irritação dolorosa local
• Fotossensibilidade
• Tontura,vertigem,náuseas e vômitos
• Síndrome de diabetes insípidus
• Erupção bolhosa nas mãos
• Neutropenia e anemia – mais raro
Exemplos:
• Neomicina;• Tobramicina;• Amicacina;• Estreptomicina;• Espectinomicina;• Gentamicina;• Soframicina;• Paramomicina;• Arbecacina.
Bactericida
Aminoglicosídeos
Ligação na porção 30S dos ribossomos
Transporte associado a ddp dependende de oxgênio
Formação de proteínas erradas
Penetração facilitada pelos inibidores da síntese da parede celular
Este sinergismo é usado no combate a Enterococo, Estafilococo e Pseudomonas aeruginosa
Apresentam um efeito pós-antibiótico prolongado contra bacilos gram negativos
Bacteriostático
Interferem na ligação do RNAm com o ribossomo
Impede a união dos aa
Inibem a síntese de PTN
Mecanismos de Resistência
1) Produção de enzimas que causam a inativação do ATB
2) Alteração na permeabilidade da membrana microbiana à droga
3) Alteração da proteína receptora ribossomal na subunidade 30S
1) Produção de enzimas que causam a inativação do ATB
2) Alteração na permeabilidade da membrana microbiana à droga
3) Alteração da proteína receptora ribossomal na subunidade 30S
Mecanismos de Resistência
Mecanismos de Resistência
1) Produção de enzimas inativadoras:- principal mecanismo de resistência
encontrado clinicamente;
- fosforilação, adenilação ou acetilação de grupos hidroxila ou amino específicos;
- grande preocupação com cepas de Enterococos resistentes
1) Produção de enzimas inativadoras:- principal mecanismo de resistência
encontrado clinicamente;
- fosforilação, adenilação ou acetilação de grupos hidroxila ou amino específicos;
- grande preocupação com cepas de Enterococos resistentes.
Mecanismos de Resistência
Mecanismos de Resistência 2) Alteração na permeabilidade da membrana
citoplasmática:- mutação ou deleção da proteína porina
ou qualquer outra proteína envolvida no sistema de transporte de membrana;
- condições de crescimento bacteriano (ausência de Oxigênio);
- resistência de anaeróbios restritos e de anaeróbios facultativos em ausência de Oxigênio
2) Alteração na permeabilidade da membrana citoplasmática:
- mutação ou deleção da proteína porina ou qualquer outra proteína envolvida no sistema de transporte de membrana;
- condições de crescimento bacteriano (ausência de Oxigênio);
- resistência de anaeróbios restritos e de anaeróbios facultativos em ausência de Oxigênio
Mecanismos de Resistência
Mecanismos de Resistência
3) Alteração da proteína ribossomal:- alteração ou deleção da proteína
receptora na subunidade 30S ;
- relativamente rara, relaciona-se principalmente a resistência contra Estreptomicina;
- cepas de E.coli e P.aeruginosa com resistência através desse mecanismo
3) Alteração da proteína ribossomal:- alteração ou deleção da proteína receptora
na subunidade 30S ;
- relativamente rara, relaciona-se principalmente a resistência contra Estreptomicina;
- cepas de E.coli e P.aeruginosa com resistência através desse mecanismo.
Mecanismos de Resistência
FarmacocinéticaPropriedades
• Hidrossolúveis
• Estáveis em pH 6 a 8 • Cátions polares
• Atividade microbiana → Meio aeróbio e pH alcalino
FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo
Concentrações terapêuticas:• Fígado• Pulmão• Baço• Rins • Linfa• Bile• Líquidos sinovial • Líquidos cavitários
FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo
Baixas Concentrações:
• Líquor• Próstata• Humor vítreo• Secreção brônquica
* Estreptomicina → lesões caseosas sólidas e cavernas tuberculosas.
FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo
Altas concentrações:
• Rim
• Endolinfa e perilinfa da orelha interna
• Atividade antimicrobiana ↕
Concentração da droga
• Efeito pós-antibiótico
• Dose única diária
FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo
• Meia-vida: 2 a 3 horas
• Não sofrem metabolização
• Distribuem-se pelo tecido adiposo
FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo
• Renal - filtração glomerular
• Excreção total em 20 a 30 dias
• Ajuste da dose
FarmacocinéticaEliminação
• Bactérias Gram-negativas aeróbias, especialmente
da família das enterobactérias;
(E. coli, Klebsiella, Enterobacter,
Proteus,Morganella, Citrobacter e Providencia)
• Brucella, Yersinia pestis, Y. enterocolitica e
Y.pseudotuberculosis;
• Pseudomonas aeruginosa (exceto a estreptomicina
e espectinomicina)
Espectro de ação
:
•Estreptococos do grupo viridans e enterococos (em
associação às Penicilinas);
• S. aureus e S. epidermidis (em associação com
beta-lactâmicos ou glicopeptídeos);
• Mycobacterium tuberculosis (Estreptomicina) e
micobactérias atípicas (Amicacina).
Espectro de ação
EstreptomicinaPrincipais Indicações
•Tuberculose resistente à Isoniazida e Rifampicina
•Endocardite e sepse por Streptococcus do grupo
viridans (em associação à Penicilina G)
•Tularemia (MEDICAMENTO DE ELEIÇÃO)
•Peste (Doses excessivas, que podem causar choque
tóxico pela morte maciça de bactérias)
•Brucelose - em associação à Estreptomicina com
Tetraciclina (após resposta negativa à associação da
tetraciclina com Rifampicina)
GentamicinaPrincipais Indicações
•Endocardite por enterococo – em associação à
penicilina G e Ampicilina (MEDICAMENTO DE
ELEIÇÃO)
•Endocardite e sepse estafilocócica – em associação à
Oxacilina ou Vancomicina
• Queimaduras, quando é comum a infecção pra
Pseudomonas aeruginosa
• Ação inibitória sobre algumas micobactérias atípicas
(tempo prolongado de tratamento X elevada toxicidade)
GentamicinaPrincipais Indicações
•Outras infecções por G- e estafilococo (sepse,
infecções urinárias , respiratórias, biliares e
peritonites)
• Infecções externas do olho e tecidos anexos (colírios
e pomadas oftálmicas)
OBS.:
Devido a resistência bacteriana, vem sendo
substituído pela Amicacina nas
infeccções hospitalares mais graves por
enterobactérias e P. aeruginosa.
Tobramacina e NetilmicinaPrincipais Indicações
Apresenta as mesmas indicações já
descritas da Gentamicina
AmicacinaPrincipais Indicações
Apresenta as mesmas indicações já descritas da
Gentamicina além de:
•Anti-pseudomonas em associação a beta-lactâmicos (MEDICAMENTO DE ELEIÇÃO SE HÁ RESISTÊNCA À GENTAMICINA)
EspectinomicinaPrincipais Indicações
•Blenorragia;
•Uretrite gonocócica e Gonococcemia
NeomicinaPrincipais Indicações
•Infecções intestinal e Profilaxia na cirurgia do colo
(Não absorvida pela mucosa duodenal, é usado por
VO por agir localmente sobre bactérias intestinais).
•Feridas superficiais infectadas , conjuntivites e otites
externas por estafilococos ( uso tópico em
associação a outros antimicrobianos ou corticóides).
Framicetina (Soframicina)Principais Indicações
•Descontaminação seletiva do aparelho
digestório de pacientes neutropênicos;
Paramomicina ou AminosidinaPrincipais Indicações
•Leishmaniose aos que não podem receber droga
antimonial ou o agente é resistente;
•Criptosporidiose intestinal no paciente com AIDS
OBS.: Produção industrial suspensa no Brasil,
apenas encontrado em farmácias de manipulação;
ArbecacinaPrincipais Indicações
•MRSA e é ativo para resistentes à Vancomicina e
Teicoplanina (índice de cura:70%)
•Enterococos resistentes à Vancomicina e
Ampicilina isolada (em associação à Ampicilina)
OBS.:
Comercializada apenas no Japão e Coréia.
Interações MedicamentosasSinergismo: Aminoglicosídeos + Beta-
lactâmicos.
• Penicilina G + Estreptomicina, contra Enterococos.
• Penicilina Antipseudomona + Gentamicina ou Amicacina, contra Pseudomonas.
• Cefalosporina ou Vancomicina + Aminoglicosídeos.
Interações Medicamentosas• Nefrotoxicidade: Uso com Vancomicina,
Polimixina, Anfotericina B, Clindamicina, Furosemida.
• Ototoxicidade: Uso com Ácido etacrínico.
• Paralisia neuromuscular: Dose altas ou por via IV; Doses normais em pacientes que usaram curarizantes e magnésio, ou portadores de miastenia graves.
Interações Medicamentosas
• Neomicina por via oral diminui a absorção da Penicilina V, da Digoxina, outros Glicosídicos digitálicos e da Vitamina B12.
Efeitos Adversos
• Ototoxicidade: destruição progressiva de células sensoriais vestibulares e cocleares.
• Sintomas de toxicidade coclear: zumbido agudo
• Sintomas de toxicidade vestibular: cefaléia → náuseas, vômitos e dificuldade no equilíbrio → labirintite crônica → estágio compensatório
• Lesão inicial pode ser revertida pelo Cálcio
Efeitos Adversos
• Nefrotoxicidade: correlaciona-se com a concentração que o fármaco consegue obter no córtex renal
• Quando aplicada sistemicamente, a Neomicina é mais tóxica, a Estreptomicina é a menos tóxica e os outros Aminoglicosídeos possuem toxicidade parecida.
• Suplemento dietético de Cálcio atenua e pode reverter a nefrotoxicidade experimental
Efeitos Adversos
• Bloqueio Neuromuscular: inibem a liberação pré-sináptica de Acetilcolina e reduzem sua sensibilidade pós-sináptica;
• A ordem decrescente de bloqueio é: Neomicina> Canamicina> Amicacina> Gentamicina> Tobramicina
• Infusão de sal de Cálcio é o tratamento preferido para essa toxicidade
Efeitos Adversos
• Outros Efeitos:• Estreptomicina: lesão do nervo óptico
com aparecimento de escotomas, neurite periférica;
• Neomicina: aplicada topicamente pode desencadear reações de hipersensibilidade e por VO pode provocar síndrome de má absorção e superinfecção. Provoca também síndrome semelhante ao Espru;
• Gentamicina: por via intratecal ou intraventricular pode causar radiculite.
Referências Bibliográficas• Walter Belda Junior; Luiz Jorge Fagundes; Luis Fernando de
Góes Siqueira; “Neisseria gonorrhoeae: resistência cromossômica à tetraciclina em São Paulo, Brasil”, encontrado em “Anais brasileiros de dermatologia vol.80 no.1 Rio de Janeiro Jan./Fev. 2005; http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0365-05962005000100005&lng=en&nrm=iso; acesso em 03 de novembro de 2009.
• KATZUNG, Bertram G.; “Farmacologia Básica e Clínica”, 10a
edição.• TAVARES, Walter; “Manual de Antibióticos e Quimioterápicos
Antiinfecciosos”, 2a edição• GOODMAN E GILMAN, “As bases farmacológicas da
terapêutica.”, 10a edição.