Teratogen dan Medikasi yang Mempengaruhi Pertumbuhan Fetus

Pendahuluan

Teratogen berasal dari bahasa yunani, teratos yang berarti monster. Karena penurunan

kata ini menunjukkan adanya cacat yang nyata maka teratogen paling tepat didefinisikan sebagai

suatu zat yang menimbulkan kelainan struktural. Teratogen adalah setiap agen baik kimia, virus,

agen lingkungan, faktor fisik dan obat-obatan yang mempengaruhi pertumbuhan embrio atau

fetus sehingga terjadi perubahan permanen dari bentuk dan fungsi dari fetus. Karena kelainan

struktural saat lahir sering langsung dikenali , keterkaitan hal tersebut dengan suatu zat tertentu

sering mudah diperkirakan. Namun sebagian kelainan kongenital belum muncul sampai beberapa

waktu kemudian. Dalam teratologi dikenal dua istilah yaitu hadegen dan trofogen. Hadegen yaitu

zat yang mengganggu pematangan dan fungsi normal suatu organ. Trofogen adalah zat yang

mengganggu pertumbuhan. Hadegen dan trofogen umumnya mempengaruhi proses-proses yang

terjadi setelah organogenesis atau bahkan setelah lahir.1

Teratogen yang saat ini diketahui antara lain adalah zat kimia, virus, agen lingkungan,

faktor fisik, dan obat. Wanita sering mengkonsumsi obat selama hamil. Dalam sebuah studi

terhadap hampir 9000 pasien prenatal di Michigan oleh Piper dkk melaporkan bahwa setip

wanita rata-rata menerima 3,1 persen resep untuk obat selain vitamin. Obat-obat yang sering

digunakan antara lain antiemetik, antasid, antihistamin, analgesik, antimikroba, antihipertensi,

obat penenang , hipnotik dan diuretik. Cukup banyak wanita hamil yang juga menggunakan

obat-obatan terlarang selama masa kehamilan mereka. Sebuah studi oleh Vega dkk pada tahun

1993 mendapatkan bahwa 5,2 persen dari 29.494 wanita yang datang melahirkan di 202 rumah

sakit di California pernah menggunakan satu atau lebih obat terlarang termasuk amfetamin,

barbiturat, benzodiazepin, kokain dan opiat. Sebanyak 6,7 persen lainnya mengkonsumsi alkohol

dan 8,8 persen merokok sebelum melahirkan. 1

Embriologi

Kehamilan berlangsung selama 40 minggu dihitung dari hari pertama haid terakhir dan

dibagi dalam trimester. Trimester pertama dihitung mulai dari minggu 1 sampai minggu 12.

Trimester kedua dihitung mulai dari usia kehamilan 13-28 minggu dan Trimester ketiga dimulai

pada usia kehamilan 29-40 minggu.2

Akhir periode mudigah dan awal periode janin ditentukan secara tegas oleh sebagian

besar ahli embriologi terjadi 8 minggu setelah fertilisasi, atau 10 minggu setelah awitan

menstruasi terakhir. Periode ini dikenal juga sebagai periode fetal. Periode ini ditandai dengan

maturasi jaringan dan organ serta pertumbuhan badan yang cepat. Panjang fetus biasanya diukur

dengan menggunakan CRL (Crown Rump Length) yaitu jarak dari vertex ke bokong. Pada saat

ini, mudigah-janin memiliki panjang hampir 4 cm. Sebagian besar perkembangan paru belum

terjadi, tetapi beberapa struktur tubuh utama sudah terbentuk setelah waktu ini. Perkembangan

selama periode gestasi janin terdiri dari pertumbuhan dan pematangan struktur-struktur yang

telah terbentuk pada masa mudigah.3

Gambar 1 . Dikutip dari 4

Gestasi 4 Minggu. Pada masa ini otak dan sumsum tulang mulai terbentuk. Organ jantung

juga mulai terbentuk. Cikal bakal lengan dan kaki juga mulai terbentuk. 2

Gestasi 8 Minggu. Semua mayor organ struktur badan luar sudah terbentuk.denyut jantung bayi

memompa dengan ritmik yang regular. Lengan dan kaki tumbuh bertambah panjang dan mulai

terbentuk jari-jari tangan dan kaki. Organ seks mulai terbentuk, mata sudah bergerak ke depan dan

kelopak mata terbentuk. Umbilicus sudah terlihat jelas. 2

Gestasi 12 Minggu. Pada akhir minggu ke-12 kehamilan, saat uterus biasanya teraba tepat di atas

simfisis pubis, maka panjang ubun-ubun-bokong (crown-rump length) janin adalah 6 sampai 7

cm . Pusat-pusat osifikasi telah tampak pada sebagian besar tulang janin, dan jari tangan dan kaki

telah mulai berdiferensiasi. Kulit dan kuku telah tumbuh dan disana-sini muncul bakal rambut;

genitalia eksterna telah mulai memperlihatkan tanda-tanda definitif jenis kelamin pria atau

wanita. Janin mulai melakukan gerakan spontankarena saraf dan otot mulai dapat melakukan

koordinasi yang baik. Kelopak mata tertutup untuk melindungi perkembangan mata. 2,3

Gestasi 16 Minggu. Pada akhir minggu ke-16, panjang ubun-ubun—bokong telah mencapai 12

cm dan beratnya 110 g. Jenis kelamin telah dapat ditentukan dengan tepat oleh pemeriksa yang

berpengalaman melalui inspeksi genitalia eksterna pada minggu ke-14. 3,4

Gestasi 20 Minggu . Akhir minggu ke-20 merupakan titik pertengahan kehamilan sesuai

perkiraan dari awal menstruasi terakhir. Berat janin sekarang telah lebih sedikit dari 300 g, dan

berat mulai meningkat secara linier. Kulit janin mulai kurang transparan, lanugo halus

menutupi seluruh tubuhnya, dan mulai tumbuh beberapa rambut kepala. 3,4

Gestasi 24 Minggu. Pada akhir minggu ke-24, janin memiliki berat sekitar 630 g. Kulit

memperlihatkan keriput yang khas, dan mulai terjadi penimbunan lemak. Kepala masih relatif

cukup besar; bulu mata dan alis biasanya sudah dapat dikenali. Periode kanalikular

perkembangan paru, yaitu saat bronkus dan bronkiolus membesar dan duktus alveolaris

terbentuk, sudah hampir selesai. Janin yang lahir pada periode ini akan berusaha bernapas,

tetapi sebagian besar akan meninggal karena sakus terminalis—yang dibutuhkan untuk

pertukaran gas—belum terbentuk. 3,4

Gestasi 28 Minggu. Pada akhir minggu ke-28, panjang ubun-ubun—bokong adalah sekitar 25

cm dan berat janin sekitar 1100 g. Kulit tipis, merah, dan ditutupi oleh verniks kaseosa. Membran

pupil baru lenyap dari mata. Bayi yang lahir pada waktu ini dapat menggerakkan

ekstremitasnya dengan cukup energik dan menangis lemah. Bayi normal yang lahir pada usia

ini memiliki kemungkinan 90 persen untuk bertahan hidup. 3,4

Gestasi 32 Minggu. Pada akhir minggu ke-32 gestasi, janin memiliki panjang ubun-ubun-

bokong sekitar 28 cm dan berat sekitar 1800 g. Permukaan kulit masih merah dan berkeriput.

Tanpa adanya keadaan penyulit, bayi yang lahir pada periode ini biasanya akan bertahan hidup. 3,4

Gestasi 36 Minggu. Pada akhir minggu ke-36 gestasi, rata-rata panjang ubun-ubun-bokong

janin adalah 32 cm dan berat sekitar 2500 g. Karena pengendapan lemak subkutis, tubuh

menjadi lebih bulat, dan gambaran keriput di wajah yang sebelumnya ada telah menghilang.

Bayi yang lahir pada waktu ini memiliki kemungkinan yang sangat baik untuk bertahan hidup

dengan perawatan yang benar. 3,4

Gestasi 40 Minggu. Aterm dicapai pada minggu ke-40 dari awitan menstruasi terakhir. Pada

waktu ini, janin sudah berkembang sempurna, dengan gambaran khas neonatus yang akan

dijelaskan berikut ini. Rata-rata panjang ubun-ubun—bokong janin aterm adalah sekitar 36 cm, dan

berat sekitar 3400 g, dengan variasi yang akan dibahas kemudian. 3,4

Gambar 2 : Dikutip dari 4

Evaluasi Teratogen Potensial

Cacat lahir pada seorang anak yang pada masa pranatal terpajan obat, zat kimia, atau

bahan lingkungan tertentu biasanya menimbulkan kecurigaan bahwa zat tersebut adalah suatu

teratogen. Sebelum dugaan tersebut dibuktikan, ada sejumlah kriteria tertentu yang harus

terpenuhi antara lain:1

Cacat harus Dicirikan Secara Lengkap

Hal ini sebaiknya dilakukan oleh ahli genetik atau ahli dismorfologi. Berbagai faktor

genetik dan lingkungan dapat sering menimbulkan kelainan yang sama. Sebagai contoh,

walaupun sumbing bibir dan langit-langit dikaitkan dengan pajanan hidantoin antenatal, terdapat

juga lebih dari 300 kausa genetik lain. Cacat yang identik namun etiologinya berbeda-beda

disebut fenokopi (phenocopies) . Secara umum, hubungan sebab akibat yang paling mudah

dibuktikan adalah apabila pajanan suatu obat yang jarang digunakan menimbulkan suatu cacat

yang juga jarang dijumpai, apabila paling tidak sudah tiga kasus terbukti, dan apabila cacat yang

terjadi relatif parah. Sebagai contoh, tidak sulit dibuktikan bahwa isotretinoin adalah suatu

teratogen karena hanya sedikit wanita hamil yang menggunakannya, dan salah satu kecacatan

yang disebabkan yaitu agenesis telinga adalah kelainan yang jarang dan berat. 1

Zat Harus Melewati Plasenta.

Obat atau bahan kimia harus melewati plasenta dalam jumlah memadai untuk secara

langsung mempengaruhi perkembangan janin, atau mengubah metabolisme ibu atau plasenta dan

menimbulkan efek tidak langsung pada janin. Penyaluran melalui plasenta bergantung pada

pengikatan protein dan penyimpanan metabolisme ibu, ukuran molekul, muatan listrik, dan

kelarutan dalam lemak. Selain itu, jaringan plasenta mengandung serangkaian enzim, termasuk

sitokrom P-450, yang mungkin memetabolisme zat yang menyerang, dan pada trimester pertama

memiliki membran yang relatif tebal sehingga memperlambat difusi. Persyaratan ini

tergambarkan oleh analog-analog vitamin A. Isotretinoin yang diberikan untuk akne kistik mudah

melewati plasenta dan menimbulkan cacat janin yang berat, sedangkan bentuk topikalnya, tretinoin,

tidak diserap dalam jumlah memadai sehingga tampaknya tidak berefek pada janin. 1

Pajanan Harus Terjadi Selama Periode Kritis Perkembangan.

Gestasi dibagi menjadi periode-periode berikut:

1. Periode praimplantasi, 2 minggu sejak pembuahan sampai implantasi

2. Periode mudigah, dari minggu kedua sampai kedelapan

3. Periode janin, dari minggu kesembilan sampai aterm

Sindrom-sindrom akibat pajanan obat diberi nama yang sesuai—efek mayor yang terjadi dalam 8

minggu pertama menyebabkan suatu embriopati; setelah usia gestasi 8 minggu, fetopati. 1

Periode praimplantasi juga disebut sebagai periode "tuntas atau gagal" (all or none). Zigot

mengalami pembelahan dan sel-sel membelah menjadi massa sel dalam dan luar. Cedera

yang merusak sejumlah besar sel biasanya menyebabkan kematian mudigah. Apabila hanya

beberapa sel yang cedera, biasanya terjadi kompensasi sehingga perkembangan berlanjut

secara normal . Beberapa studi pada hewan percobaan telah menguji konsep ini dengan

memperlihatkan bahwa suatu cedera yang melenyapkan sejumlah sel di massa sel dalam (inner

cell mass) dapat menyebabkan berkurangnya panjang atau besar tubuh yang tergantung

dosis. 1

Periode mudigah adalah yang paling kritis dalam kaitannya dengan malformasi

struktural karena pada masa ini terjadi organogenesis. Sebagai contoh, jantung mengalami

perkembangan struktur yang pesat antara minggu ke-3,5 sampai 6, dan sudah terbentuk

lengkap pada minggu kedelapan. Obat-obat yang menyebabkan malformasi jantung hanya

menimbulkan efek apabila dikonsumsi selama periode ini. Karena itu, apabila pada seorang wa-

nita yang mengonsumsi suatu teratogen jantung didiagnosis hamil pada minggu ke-10,

penghentian obat tidak akan bermanfaat. 1

Sepanjang periode janin, proses pematangan yang penting untuk perkembangan fungsi

berlanjut, tetapi janin tetap rentan. Sebagai contoh, sepanjang kehamilan otak tetap rentan terhadap

pengaruh lingkungan, misalnya pajanan alkohol. Perubahan aliran darah jantung selama periode

janin dapat menyebabkan kecacatan, misalnya hipoplasia jantung kiri atau koartasio aorta.

Setiap zat yang mengurangi volume cairan amnion 1antara minggu ke-20 sampai 25 dapat

menyebabkan hipoplasia paru.

Sebab dan Akibat Harus Logis Secara Biologis

Setelah mempertimbangkan farmakologi obat serta metabolisme ibu dan janin,

apakah zat yang dicurigai secara biologis dapat menimbulkan kecacatan yang bersangkutan.

Karena baik cacat lahir maupun pajanan obat dan lingkungan adalah hal yang sering terjadi,

dapat saja suatu pajanan dan suatu cacat berkaitan secara temporal tetapi tidak secara kausatif.

Sebagai contoh, wanita hamil sering mengutarakan kekhawatiran mengenai konsumsi

makanan atau minuman yang mengandung aspartam (Nutraszveet). Namun, aspartam

dimetabolisasi menjadi asam aspartat, yang tidak menembus plasenta; fenilalanin, yang

dimetabolisasi secara normal; dan metanol, yang dihasilkan dalam kadar yang lebih

rendah daripada yang dijumpai pada jus buah dalam jumlah yang sama. 1

Studi Epidemiologi Harus Konsisten

Temuan berulang kelainan khas yang berkaitan dengan kemungkinan pajanan

lingkungan seyogyanya menimbulkan kecurigaan. Kelainan-kelainan tersebut mencakup

kematian janin, hambatan pertumbuhan janin, kelainan struktural, dan perubahan fungsi

neurologis. Dengan demikian, salah satu kriteria penting untuk rnembuktikan teratogenisitas

adalah bahwa dua studi epidemiologis atau lebih yang berkualitas tinggi melaporkan

temuan yang sama. 1

Teratogen yang Dicurigai Menyebabkan Kecacatan Pada Hewan.

Apabila menyebabkan cacat lahir pada hewan percobaan, suatu teratogen yang

dicurigai mungkin membahayakan janin manusia. Semakin banyak spesies hewan yang

mengalami efek suatu obat, terutama apabila percobaan dilakukan juga pada primata

submanusia, semakin besar kemungkinan obat tersebut berefek pada manusia. Namun, obat-

obat yang sedang dalam pengembangan sering diujikan ke hewan pada dosis yang sama

dengan dosis toksik bagi manusia, sehingga hasil pada janin sulit diinterpretasi. Selain itu,

spesies hewan yang berbeda sering memberi respons yang berlainan terhadap obat yang

sama. Mengandalkan data hewan semata bukanlah suatu tindakan yang tepat, seperti

diilustrasikan oleh talidomid. Obat ini adalah salah satu teratogen paling poten yang pernah

diresepkan, tetapi efek teratogenik ini tidak cepat diketahui karena obat ini tidak berefek

pada mencit dan tikus percobaan. Sebaliknya, kortikosteroid tidak dianjurkan diberikan pada

wanita hamil karena obat ini menyebabkan bibir sumbing pada hewan pengerat, walaupun

tidak terdapat bukti bahwa obat ini menimbulkan malformasi struktural pada manusia. 1

Prinsip Teratologi. Yaitu faktor yang menentukan kemampuan suatu agen untuk menghasilkan

anomali atau kelainan kongenital. Prinsip teratologi antara lain: 5

1. Kemampuan terhadap terjadinya teratogenesis sangat bergantung pada genotip dari hasil

konsepsi dan interaksi antara faktor genetik dan lingkungan.

2. Kemampuan dari suatu agen teratogen sangat bergantung pada waktu pemaparan dengan

stadium perkembangan janin.

3. Manifestasi dari perkembangan yang abnormal sangat bergantung pada dosis dan lamanya

waktu terpapar dengan agen teratogenik.

4. Teratogen bekerja dengan cara spesifik pada sel dan jaringan yang tumbuh dan berkembang

untuk menyebabkan perubahan pada embriogenesis.

5. Manifestasi dari perkembangan abnormal sebagai akibat dari agen teratogen antara lain

meninggal, malformasi, retardasi pertumbuhan, dan gangguan fungsional. 5

Kriteria untuk Membuktikan Teratogenisitas pada Manusia

1. Terbukti adanya pajanan suatu zat pada masa kritis perkembangan pranatal—dari resep obat,

rekam medis, tanggal.

2. Temuan yang konsisten berdasarkan dua atau lebih studi epidemiologis berkualitas tinggi:

a. Pengendalian faktor-faktor perancu

b. Jumlah memadai

c. Eksklusi faktor bias positif dan negatif

d. Studi prospektif, apabila mungkin

e. Risiko relatif enam atau lebih .

3. Penjelasan klinis yang cermat mengenai kasus—cacat atau sindrom spesifik, apabila ada, sangat

membantu.

4. Pajanan lingkungan yang jarang terjadi yang menyebabkan cacat yang juga jarang. dijumpai.

Mungkin tiga atau lebih kasus—contoh: antikoagulan oral dan hipoplasia hidung, metimazol

dan cacat kulit kepala, serta blok jantung dan reumatisme ibu.

5. Teratogenisitas pada hewan percobaan penting tetapi tidak esensial.

6. Keterkaitan harus masuk akal secara biologis.

7. Pembuktian dalam suatu sistem eksperimen bahwa zat bekerja pada keadaan yang tidak berubah.

Informasi yang penting untuk pencegahan.

Catatan: Nomor 1, 2, dan 3 atau 1, 3, dan 4 adalah kriteria esensial. Nomor 5, 6 dan 7 bermanfaat

tetapi tidak esensial. 1

Mekanisme Genetik dan Fisiologis Teratogenitas

Teratogen kemungkinan bekerja dengan cara mengganggu proses-proses patogenetik

spesifik yang menyebabkan kematian sel, perubahan pertumbuhan jaringan, kelainan

diferensiasi sel, atau gangguan terhadap perkembangan normal. Mekanisme bagaimana

sebagian besar teratogen ini mengganggu proses-proses tersebut tidak diketahui. Untuk

beberapa zat, mekanisme yang diperkirakan diperoleh dari pengamatan klinis dan riset

pada hewan. Sebagian teratogen mengganggu satu atau lebih proses di atas, dan kombinasi

beberapa obat dapat saling menguatkan. Dua mekanisme teratogenesis yang sudah

dipastikan adalah gangguan metabolisme asam folat dan pembentukan zat antara oksidatif. 1

Gangguan Metabolisme Asam Folat.

Beberapa kelainan kongenital, termasuk defek tabung saraf, cacat jantung, serta sumbing

bibir dan langit-langit diperkirakan disebabkan oleh gangguan pada jalur metabolisme asam

folat. Asam folat adalah zat esensial untuk pembentukan metionin, yang merupakan suatu

kofaktor dalam sintesis RNA dan DNA, dan diperlukan untuk sintesis protein, lemak, dan

mielin. Hidantoin, karbamazepin, asam valproat, dan fenobarbital semuanya mengganggu

penyerapan folat atau bekerja sebagai antagonis . Mungkin terdapat hubungan antara

penurunan kadar folat prakonsepsi pada wanita epilepsi dan malformasi janin Suplementasi

folat perikonsepsi mengurangi malformasi pada anak yang terpajan terapi antikonvulsan

ibu. 1

Zat Antara Oksidatif.

Hidantoin, karbamazepin, dan fenobarbital dimetabolisasi oleh mikrosom menjadi

berbagai epoksida dan oksida. Zat-zat antara oksidatif ini mengalami detoksifikasi oleh

epoksida hidrolase sitoplasma. Janin membentuk oksida-oksida dari obat antikonvulsan, tetapi

karena aktivitas epoksida hidrolase janin lemah terjadi penimbunan zat-zat antara oksidatif di

jaringan janin. Berbagai radikal oksida bebas ini memiliki efek karsinogenik, mutagenik, dan

toksik lainnya . Efek-efek ini bergantung pada dosis dan meningkat pada terapi multiobat.

Kerusakan akibat zat-zat antara toksik mungkin sering terjadi pada pemberian teratogen lain. 1

Karena sering menyebabkan induksi proses-proses fisiologis abnormal di berbagai sel

atau jaringan, teratogen sering menyebabkan banyak efek. Sebaliknya, berbagai obat yang

mengganggu proses patofisiologis yang sama dapat menimbulkan fenotipe yang serupa.

Sindrom hidantoin janin menggambarkan konsep ini . Pemajanan dapat menyebabkan berbagai

kombinasi gangguan pertumbuhan, defisiensi mental , kelainan kraniofasial, hipoplasia

falang distal, dan puting payudara yang terpisah jauh. Fenotipe ini juga terjadi akibat pa-

janan karbamazepin pranatal, dan serupa dengan sindrom alkohol janin (fetal alcohol

syndrome). 1

Efek Penyakit Ibu.

Interaksi penyakit ibu dan susunan gene tik ibu dan janin akan menentukan beberapa efek

obat. Sebagai contoh, wanita pecandu alkohol sering mengalami kekurangan gizi dan

menyalahgunakan obat lain. Janin yang terpajan ke berbagai pengaruh yang merugikan ini

berisiko lebih tinggi mengalami malformasi daripada mereka yang hanya terpajan alkohol.

Faktor hereditas dan sosioekonomi tampaknya mempengaruhi berkembangnya cacat lahir

pada keturunan wanita epilepsi. Bahkan wanita epilepsi yang tidak diobati memperlihatkan

peningkatan risiko memiliki janin yang cacat . 1

Komposisi Genetik Janin.

Mungkin banyak kelainan yang sekarang digolongkan sebagai kelainan multifaktorial

disebabkan oleh interaksi lingkungan dan beberapa gen yang mengalami perubahan. Sebagai

contoh, janin yang terpajan hidantoin lebih besar kemungkinannya mengalami kelainan apabila

janin tersebut bersifat homozigot untuk suatu mutasi gen yang menyebabkan rendahnya kadar

epoksida hidrolase. Contoh lain adalah adanya laporan keterkaitan antara merokok dan

sumbing palatum saja, tetapi hal ini hanya dijumpai pada individu dengan suatu

polimorfisme di gen untuk transforming growth factor alfa 1 yang jarang. Resiko

sumbing pada individu dengan alel ini meningkat dua sampai tujuh kali lipat. 1

Gen Homeobox.

Gen-gen tertentu ditemukan di semua manusia dan menyebabkan kerentanan yang sama

terhadap zat-zat spesifik. Sebagai contoh, semua vertebrata memiliki kelompok-kelompok

gen yang highly conserved (sangat dilestarikan) yang berbagi suatu regio homologi yang

sama dan disebut gen homeobox. Gen-gen regulatorik ini mengode protein-protein inti sel

yang berfungsi sebagai faktor transkripsi untuk mengendalikan ekspresi gen-gen lain yang

penting untuk perkembangan . Gen-gen ini penting untuk menetapkan identitas posisional

berbagai struktur di sepanjang sumbu tubuh dari daerah brakialis sampai koksigeus. Susunan

gen-gen ini di sepanjang kromosom sesuai dengan susunan bagian-bagian tubuh yang

dikendalikan oleh gen-gen tersebut, dan urutan aktivasinya. Gen-gen di ujung 3'

mengendalikan regio kranial dan diekpresikan sebelum gen-gen di ujung 5', yang

mengendalikan regio kaudal . Selama embriogenesis normal, berbagai retinoid, misalnya

vitamin A, mengaktifkan sebagian dari gen-gen tersebut yang penting untuk pertumbuhan

normal dan diferensiasi jaringan. Teratogen poten, asam retinoat, dapat mengaktifkan gen-gen

ini secara prematur sehingga terjadi kekacauan ekspresi gen pada tahap-tahap sensitif

perkembangan . Mekanisme ini dilaporkan berkaitan dengan kelainan di otak belakang dan

bakal ekstremitas. Asam valproat mungkin cenderung mengaktifkan sebuah gen homeobox

dekat ujung 5' yang mengendalikan pembentukan pola sumbu rangka. Hal ini sesuai dengan

pengamatan klinis bahwa sebagian besar defek tabung saraf akibat asam valproat terletak di

daerah lumbosakral. 1

Pajanan Ayah.

Terpajannya ayah ke obat atau pengaruh lingkungan mungkin meningkatkan risiko

kelainan pada janin . Beberapa mekanisme diperkirakan berperan. Salah satunya adalah

induksi suatu mutasi gen atau kelainan kromosom di sperma. Karena proses pematangan

sel-sel germinativum menjadi spermatogonia fungsional memerlukan waktu 64 hari, pajanan

obat pada setiap saat selama 2 bulan sebelum konsepsi dapat menyebabkan mutasi. Kemung-

kinan kedua adalah obat di cairan seminalis dapat terpajan ke janin saat koitus. Ketiga, sel

germinativum pria yang terpajan obat atau agen lingkungan dapat mengubah cetakan genom

(genomic imprinting) atau menyebabkan perubahan lain pada ekspresi gen. 1

Sejumlah penelitian menunjang hipotesis-hipotesis di atas. Etil alkohol, siklofosfamid,

timbal, dan opiat tertentu dilaporkan menyebabkan peningkatan risiko kelainan perilaku

pada keturunan dari tikus jantan yang terpajan zat-zat tersebut . Pada manusia, terpajannya

ayah ke air raksa, timbal, pelarut, pestisida, gas anestetik, atau hidrokarbon di lingkungan

dilaporkan berkaitan dengan kematian janin dini walaupun datanya belum pasti . Anak-

anak dari pria yang bekerja di industri tekstil atau seni dilaporkan mengalami peningkatan risiko

lahir mati, lahir pre-term, dan hambatan pertumbuhan. Pekerjaan lain yang mungkin

meningkatkan risiko adalah pembersih kantor, tukang kayu, petugas pemadam kebakaran,

pegawai percetakan, dan pelukis . Belum ada laporan terjadinya kelainan pada anak dari ayah

yang menggunakan obat terapeutik atau terlarang, terpajan radiasi atom. 1

Teratogen yang diketahui

Jumlah obat atau pengobatan yang diduga kuat atau terbukti merupakan teratogen

manusia masih sedikit . Obat yang baru atau jarang digunakan harus dianggap memiliki potensi

teratogenik, dan hanya diberikan pada kehamilan apabila manfaatnya melebihi semua risiko

teoretis.

Klasifikasi golongan obat berdasarkan FDA ( Food and Drugs Administration ) yaitu: 6

Kategori A

Studi-studi terkontrol pada manusia membuktikan tidak ada risiko bagi janin. Hanya

sedikit obat yang termasuk kategori A, contohnya adalah asam folat dan levothyroxine.

Kategori B

Studi-studi hewan tidak menuniukkan adanya risko pada janin, tetapi belum ada studi

pada manusia; atau pada hewan terbukti ada efek yang merugikan, tetapi tidak pada studi-studi

yang terkontrol dengan baik pada manusia. Beberapa golongan obat yang sering digunakan

misalnya ampisilin, ondasentron, metformin.

Kategori C

Tidak terdapat studi yang memadai, baik pada hewan maupun manusia, atau terdapat efek

yang merugikan pada janin dalam percobaan hewan tetapi belum ada data pada manusia.

Banyak obat/pengobatan yang sering dikonsumsi selama kehamilan termasuk dalam golongan

ini. Contohnya flukonazole, albuterol.

Kategori

Terdapat bukti adanya risiko bagi janin, tetapi manfaat diperkirakan melebihi resiko-

resiko tersebut. Karbamazepin dan fenitoin merupakan contohnya.

Kategori X

Risiko pada janin sudah jelas terbukti lebih besar daripada manfaatnya. Salah satu contoh

adalah obat jerawat isotretinoin, yang dapat menyebabkan kelainan susunan saraf pusat , wajah dan

kardiovaskular.

Alkohol.

Etil alkohol adalah salah satu teratogen yang paling poten. Hampir 70 persen

orang Amerika minum alkohol dalam pergaulan. Selama kehamilan, pemakaian alkohol

bervariasi sesuai populasi, tetapi prevalensinya dilaporkan 1 sampai 2 persen. Efek

penyalahgunaan alkohol pada janin telah diketahui paling tidak sejak tahun 1800-an, dan

akibat dari pajanan antenatal pertama kali dilaporkan di sebuah jurnal kedokteran pada

tahun 1900 oleh Sullivan. Pada tahun 1968, Lemoine dkk. melaporkan spektrum luas

cacat janin terkait alkohol yang memuncak menjadi apa yang sekarang dikenal sebagai sindrom

alkohol janin (fetal alcohol syndrome). Di Amerika Serikat, alkohol adalah salah satu kausa

retardasi mental yang paling sering ditemukan, suatu tragedi yang seharusnya dapat

dihindari. Anak yang terkena biasanya mengalami hiperaktivitas dan iritabilitas persisten pada

tahun-tahun pertama. Hal ini diikuti oleh terlambatnya perkembangan, defisiensi pertumbuhan,

retardasi mental dengan derajat bervariasi. Cacat jantung dan sendi bawaan sering dijumpai.

Anak yang terkena biasanya diketahui karena mengalami kegagalan tumbuh-kembang dan

iritabilitas persisten pada tahun-tahun awal kehidupannya.1

Dosis Pajanan.

Dosis ambang yang aman untuk pemakaian alkohol selama kehamilan belum pernah

diketahui. Wanita yang berisiko paling tinggi memiliki anak yang cacat adalah mereka yang

secara kronis mengonsumsi alkohol dalam jumlah besar dan mereka yang melakukan pesta

minuman keras ( mabuk-mabukan ). Walaupun sebagian studi menunjukkan bahwa cedera

janin dapat terjadi akibat konsumsi hanya 1 sampai 2 gelas perhari. Jacobzon dkk

melaporkan bahwa ambang untuk terjadinya efek adalah 0,5 oz alkohol perhari. Selanjutnya

jacobzon juga melaporkan bahwa 80 persen dari janin yang mengalami gangguan fungisonal

lahir dari wanita yang minum lebih dari lima gelas tiap kali minum yang dilakukan selama

beberapa kali seminggu. Wanita pecandu alkohol yang minum delapan gelas atau lebih setiap

hari selama kehamilannya memiliki resiko 30 sampai 50 persen melahirkan anak dengan

semua gambaran sindrom alkohol. 1

Sindrom alkohol janin tidak dapat didiagnosis sebelum lahir. Walaupun cacat jantung dan

sumbing bibir dapat didiagnosis secara ultrasonografis, kegagalan mendeteksi cacat organ

mayor tidak menyingkirkan adanya efek alkohol yang lain pada janin. 1

Walaupun terdapat data-data di atas, konsumsi alkohol dalam jumlah sedikit pun tetap

tidak dianjurkan selama kehamilan. Selain adanya variasi individual dalam "dosis ambang",

juga terdapat efek dari usia ibu, pajanan obat dan lingkungan yang lain, serta penyulit

kehamilan. Namun, data-data diatas dapat digunakan untuk menenangkan wanita yang secara

tidak sengaja memajankan janin mereka ke alkohol dalam jumlah sedikit. 1

Pengobatan dengan Antikonvulsan.

Telah dipastikan bahwa wanita epilepsi memiliki peningkatan risiko mengalami

malformasi janin bahkan tanpa terpajan pengobatan antikonvulsan. Cacat yang paling sering

dilaporkan, tanpa memandang apakah ibu mendapat obat atau tidak, adalah sumbing oro-

fasial dan penyakit jantung kongenital . Sumbing terjadi hampir 10 kali lebih sering di-

banding pada populasi umum. 1

Keterkaitan kelainan wajah minor dengan pajanan obat pertama kali dilaporkan oleh

Meadow (1968). Sejak itu, sebagian besar studi mendukung pandangan bahwa pemakaian

obat antikonvulsan berbanding lurus dengan penyimpangan pada janin, dengan peningkatan

risiko yang setara dengan jumlah obat. Malformasi lebih sering pada konsentrasi

antikonvulsan dalam serum yang tinggi, dan politerapi menimbulkan risiko lebih besar

daripada monoterapi . Sebuah studi kolaboratif di Jepang melaporkan bahwa angka malformasi

janin adalah 1,9 persen apabila ibu epileptik tidak mengkonsumsi antikonvulsan selama

kehamilan, 5,5 persen apabila mengkonsumsi dua obat, 11 persen apabila mengonsumsi tiga

obat, dan 23 persen apabila empat obat . Karena perlunya terapi obat, kadar serum yang tinggi,

dan medikasi multipel juga mencerminkan keparahan penyakit pada ibu, mungkin saja

peningkatan risiko tersebut sebagian berkaitan dengan epilepsi itu sendiri. 1

Fenitoin.

Hanson dan Smith (1975) merupakan penulis pertama yang melaporkan bahwa

antikonvulsan yang sering diresepkan ini menyebabkan cacat kraniofasialis, kelainan

ekstremitas, dan defisiensi mental . Hanson dkk. (1976) memperkirakan bahwa 7 sampai 10

persen bayi yang terpajan cukup memperlihatkan gambaran sindrom hidantoin janin (fetal

hydantoin syndrome) ini sehingga dapat dikenali sejak masa bayi, sementara sepertiganya

memperlihatkan kelainan kraniofasialis dan jari minor. Kelly (1984) memastikan perkiraan

ini, dan Scolnik dkk. (1994) juga melaporkan menurunnya skor intelligence quotient (IQ)

global pada anak yang terpajan fenitoin dibandingkan dengan kontrol. Teratogenisitas sa-

ngat dipengaruhi oleh susunan genetik janin; ketidakmampuan menghasilkan epoksida

hidrolase dalam kadar normal meningkatkan risiko seperti telah dibahas di atas. 1

Karbamazepin.

Antikonvulsan yang sering diresepkan ini selama bertahun-tahun dianggap merupakan

obat pilihan pada kehamilan. Potensi teratogenik karbamazepin masih belum jelas. Karena

obat ini dimetabolisasi melalui jalur oksida, terdapat kemungkinan akumulasi zat-zat antara

yang toksik dan perubahan fenotipe pada orang yang rentan dengan defisiensi enzim

tertentu. 1

Asam Valproat.

Janin yang terpajan obat ini pada trimester pertama memiliki risiko 1 sampai 2 persen

untuk mengalami spina bifida. Karena cacat ini hampir selalu terletak di daerah

lumbosakral, besar kemungkinan bahwa obat ini bekerja secara langsung pada sebuah gen

homeobox yang mengendalikan perkembangan struktur kaudal . Asam valproat juga

dilaporkan menyebabkan beberapa kelainan wajah minor . Malformasi jantung dan sumbing

mulut yang dilaporkan mungkin berkaitan dengan epilepsi itu sendiri . 1

Senyawa Warfarin.

Obat-obat golongan ini memiliki berat molekul rendah, mudah menembus plasenta,

dan dapat menyebabkan efek yang signifikan pada janin serta bersifat teratogenik. Hall dkk

(1980) memperkirakan bahwa seperenam dari janin yang terpajan akan lahir cacat, dan

seperenam lainnya akan mengalami abortus atau lahir mati. 1

Cacat yang berbeda dengan dua etiologi yang berbeda terjadi akibat pajanan selama dua

periode perkembangan yang berlainan. Apabila pajanan terjadi antara minggu keenam dan

kesembilan, janin berisiko mengalami embriopati warfarin yang ditandai oleh hipoplasia

hidung serta epifisis femur danvertebra yang berbintik-bintik. Diragukan bahwa embriopati

ini terjadi akibat perdarahan janin, karena faktor-faktor pembekuan vitamin K tidak

dijumpai dalam mudigah dalam usia ini. Diperkirakan bahwa turunan-turunan ini

menimbulkan efek teratogenik melalui inhibisi pascatranslasi terhadap karboksilasi protein-

protein pembekuan . Protein-protein ini disebut osteokalsin karena perannya dalam pengen-

dalian kalsifikasi mudigah, dan defisiensi protein-protein ini dapat menimbulkan banyak

gambaran embriopati warfarin. Sindrom ini adalah suatu fenokopi dari kondrodisplasia pungtata,

yaitu sekelompok penyakit genetik yang diperkirakan disebabkan oleh kelainan herediter pada

osteokalsin. 1

Selama trimester kedua dan ketiga, cacat yang disebabkan terpajannya janin ke

warfarin kemungkinan besar terjadi akibat perdarahan yang kemudian menyebabkan

disharmoni pertumbuhan dan cacat akibat pembentukan jaringan parut di sejumlah organ .

Cacat dapat ekstensif di regio tertentu dan mencakup displasia susunan saraf pusat garis

tengah dorsal misalnya agenesis korpus kalosum, malformasi Dandy-Walker, dan atrofi

serebelum garis tengah; displasia garis tengah ventral misalnya mikroftalmia, atrofi optikus,

dan kebutaan; serta pelambatan perkembangan dan retardasi mental . 1

Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor ( ACE Inhibitor)

Banyak laporan yang mengaitkan obat-obat antihipertensi ini dengan cacat janin. Obat

yang paling sering dikaitkan adalah enalapril, walaupun kaptopril dan lisinopril diperkirakan

juga terlibat. Belum pernah dilaporkan adanya malformasi strutural dari pajanan trimester

pertama, walaupun hewan yang diberi dosis setara dengan yang digunakan pada manusia

memperlihatkan peningkatan insidensi kematian janin (fetotoksisitas). Umumnya terjadi

hambatan pertumbuhan awitan lambat dan oligohidramnion, diikuti oleh anuria dan hipotensi

neonatus yang berat dan berkepanjangan. Konsekuensi paling berat adalah disgenesis tubulus

ginjal, yang menyebabkan oligohidramnion awitan dini, hipoplasia pam dan kontraktur

ekstremitas, serta kematian perinatal. Hipokalvaria-hipoplasia tulang tengkorak membranosa-

diduga kuat berkaitan dengan pajanan ACEI. Pemendekan ekstremitas relatif juga pernah

dilaporkan . Semua kelainan ini diperkirakan disebabkan oleh hipotensi dan hipoperfusi janin

berkepanjangan yang menyebabkan iskemia ginjal, disgenesis tubulus ginjal, dan kemudian

anuria. Oligohidramnion yang terjadi menghambat perkembangan normal paru dan

menyebabkan kontraktur ekstremitas. Penurunan perfusi juga menyebabkan hambatan

pertumbuhan. Hipotensi juga menjelaskan gangguan perkembangan kalvarium karena

struktur ini terbentuk dari tulang membranosa yang memerlukan vaskularitas yang luas dan

tegangan oksigen yang tinggi untuk pertumbuhannya. Karena terjadi selama periode janin,

maka perubahan-perubahan ini disebut fetopati inhibitor ACE. 1

Retinoid.

Golongan retinoid, khususnya vitamin A, adalah zat esensial untuk pertumbuhan

normal, diferensiasi jaringan, reproduksi, dan penglihatan. Seperti telah dibahas, retinoid di-

percaya mengaktifkan empat kelompok (cluster) gen homeobox selama embriogenesis .

Defisiensi vitamin A adalah suatu masalah kesehatan di seluruh dunia namun di Amerika

Serikat hal ini jarang dijumpai. 1

Vitamin A.

Terdapat dua bentuk vitamin A di alam. Beta-karoten adalah prekursor provitamin A.

Zat ini ditemukan dalam buah dan sayur serta belum pernah dibuktikan menyebabkan cacat

lahir . Retinol adalah vitamin A bentuk jadi (preformed). Banyak makanan mengandung

vitamin A, tetapi hanya hati hewan yang dibesarkan di di Eropa dan hati beruang kutub yang

mengandung dosis toksik. Kadar yang terdapat di hati hewan yang tersedia di pasaran di

Amerika Serikat tidak berbahaya. Demikian juga, dosis vitamin A 5000 IV yang terdapat di

banyak vitamin pranatal tidaklah berbahaya. 1

Belum jelas apakah vitamin A dosis tinggi bersifat teratogenik. Beberapa laporan

kasus dan penelitian kecil mengaitkan dosis tinggi dengan kelainan kongenital. Laporan-

laporan ini mengkhawatirkan suplemen vitamin A, dan secara umum terhambat oleh jumlah

sampel yang kecil, konsumsi harian yang tidak diketahui, dan tidak adanya pola yang jelas

dalam sedikit cacat yang teramati. 1

Isotretionin. Beberapa isomer memperlihatkan aktivitas biologis vitamin A, dan

karena merangsang diferensiasi sel epitel, zat-zat ini terutama digunakan untuk kelainan kulit.

Isotretinoin adalah asam 13-cis-retinoat dan sangat efektif untuk mengobati akne kistik. Obat

ini juga dianggap salah satu teratogen paling poten jika sering digunakan. Pajanan pada

trimester pertama menyebabkan tingginya angka kematian janin dan malformasi pada janin

yang bertahan hidup dengan frekuensi stera yang dijumpai pada pemakaian talidomid. Kelainan

yang pernah dilaporkan hanya pada pemakaian trimester pertama. Rata-rata waktu paruh di

dalam serum adalah 12 jam, dan kelainan tidak meningkat pada wanita yang menghentikan

terapi sebelum konsepsi. 1

Malformasi yang khas biasanya mengenai kranium dan wajah, jantung, susunan saraf

pusat, dan timus. Malformasi kraniofasial yang paling berkaitan dengan isotretinoin adalah

mikrotia atau anotia bilateral tetapi sering asimetris, yang sering disertai agenesis atau stenosis

kanalis aurikularis ekstema. Cacat lain mencakup gangguan perkembangan tulang wajah

dan tengkorak serta sumbing palatum. Cacat jantung tersering adalah konotrunkal (batang

arteri berbentuk kerucut), dan hidrosefalus adalah cacat susunan saraf pusat tersering.

Kelainan timus mencakup aplasia, hipoplasia, atau malposisi. 1

Dai dkk melaporkan tidak terdapat dosis atau periode pajanan trimester pertama

yang aman. insidensi tidak dipengaruhi oleh lama pajanan, dan sepertiga wanita yang

menggunakan obat ini selama kurang dari 1 minggu melahirkan anak yang cacat. 1

Walaupun sejak diperkenalkan isotretinoin dimasukkan dalam kategori X, dan paling

tidak sudah terjadi tiga kali penggantian kemasan untuk menekankan risiko reproduktif, terus

dilaporkan terjadinya pemajanan. Dalam laporan yang disebutkan di atas, hampir 30 persen

wanita sudah hamil sebelum mereka memulai pengobatan, dan 65 persen mengandung

selagi mengonsumsi obat ini karena pemakaian kontrasepsi yang tidak tepat. Sekarang

banyak klinik yang mengharuskan uji kehamilan sebelum pemberian obat dan penggunaan

metode pengendalian kehamilan yang 'bebas-kesalahan' (mistake-proof) seperti Norplant

sebelum terapi dimulai. 1

Etretinat.

Retinoid oral ini digunakan untuk mengobati psoriasis. Obat ini dilaporkan berkaitan

dengan kelainan berat yang serupa dengan yang dijumpai pada pemakaian isotretinoin.

Namun, berbeda dengan isotretinoin, kelainan dapat dijumpai bahkan apabila konsepsi terjadi

setelah terapi dihentikan. Etretinat bersifat lipofilik dan memiliki waktu paruh 120 hari. Obat ini

dapat dideteksi dalam serum hampir 3 tahun setelah pemberiannya dihentikan . Tidak diketahui

berapa lama efek teratogenik menetap, tetapi pernah dilaporkan terjadinya malformasi

sampai 51 minggu setelah penghentian obat . Apabila mungkin, wanita yang belum habis

masa suburnya jangan menggunakan obat ini. Apabila etretinat tidak dapat dihindarkan,

Geiger dkk menyarankan bahwa wanita yang bersangkutan menunggu paling sedikit 2

tahun setelah pengobatan selesai sebelum mulai mengandung. 1

Tretionin.

Ini adalah asam all-trans-retinoat dan diresepkan untuk mengobati akne vulgaris. Obat

ini tersedia hanya dalam bentuk gel topikal. Kulit memetabolisasi sebagian besar obat

tanpa absorpsi yang nyata. Jick dkk. tidak mendapatkan adanya peningkatan kelainan

kongenital pada 212 bayi yang lahir dari wanita yang menggunakan tretinoin selama

awal kehamilan mereka. 1

Hormon.

Androgen.

Salah satu contoh efek pajanan dini androgen adalah hiperplasia adrenal kongenital resesif

otosom. Kelenjar adrenal janin biasanya mulai berfungsi pada gestasi 12 minggu, tetapi

karena defisiensi enzim tertentu, kelenjar tidak mampu menghidroksilasi prekursor-

prekursor kortisol. Terjadi penimbunan zat antara androgenik sehingga genitalia eksterna

perempuan mengalami maskulinisasi dan menghasilkan pertumbuhan genitalia laki-laki

yang abnormal . Pajanan androgen secara dini juga dapat menyebabkan orientasi yang lebih

maskulin disertai ketertarikan homoseks yang lebih besar dan/atau heteroseks yang melemah,

serta meningkatnya identitas jenis kelamin laki-laki. Terpajannya ibu ke androgen dapat

memicu terjadinya efek janin yang serupa; namun, berbeda dengan hiperplasia adrenal

kongenital, maskulinisasi tidak berlanjut setelah lahir. 1

Testoteron dan Steroid Anabolik.

Pajanan androgen pada wanita usia subur terutama terjadi akibat pemakaian steroid

anabolik oleh atlet yang ingin meningkatkan lean body mass (Massa tubuh nonlemak) dan

kekuatan otot. Obat paling efektif adalah testosteron sintetik, yang dikonsumsi dalam dosis

10 sampai 40 kali lebih besar daripada yang digunakan untuk terapi. Hal ini menyebabkan

virilisasi yang ekstrim dan ireversibel, disfungsi hati, serta gangguan suasana hati dan libido

pada wanita. Terpajannya janin perempuan menyebabkan virilisasi dengan derajat bervariasi,

termasuk fusi labioskrotal setelah pajanan trimester pertama dan pembesaran klitoris

pada pajanan yang terjadi lebih belakangan. Pematangan perempuan normal akan terjadi

saat pubertas, walaupun mungkin diperlukan koreksi bedah untuk cacat genitalnya. 1

Progestin Androgen.

Obat-obat ini saat ini digunakan sebagai kontrasepsi. Pajanan antenatal ke

medroksiprogesteron asetat, suatu kontrasepsi depo intramuskular, dilaporkan menyebabkan

virilisasi janin perempuan dan peningkatan cacat jantung dalam jumlah terbatas.

Noretindron, suatu kontrasepsi khusus progesteron, diperkirakan menyebabkan

maskulinisasi janin perempuan pada 1 persen pajanan. 1

Danokrin.

Turunan etiniltestosteron ini memiliki aktivitas androgenik lemah yang menghambat

sumbu hipofisis-ovarium. Zat ini terutama diresepkan untuk endometriosis tetapi juga

digunakan untuk mengobati purpura trombositopenik imun, nyeri kepala migren, sindrom

prahaid, dan beberapa penyakit payudara. Efek dari turunan ini menyebabkan janin

perempuan yang terpajan mengalami virilisasi. Dijumpai pola klitoromegali, fusi labia, dan

malformasi sinus urogenital yang terkait dosis, yang sebagian besar memerlukan koreksi

bedah. 1

Estrogen. Dari banyak senyawa, sebagian besar zat estrogenik tidak mempengaruhi

perkembangan janin.

Dietilstilbestrol (DES).

Sejak tahun 1940 sampai 1971, antara 2 sampai 10 juta wanita hamil mengkonsumsi DES

untuk "menguatkan" kehamilan risiko tinggi . Obat ini kemudian dibuktikan tidak

menghasilkan efek bermanfaat, dan pemakaiannya untuk tujuan ini ditinggalkan karena dapat

menyebabkan adenokarsinoma vagina. Selain itu, apabila dikonsumsi sebelum minggu ke-

18, obat ini mempengaruhi perkembangan normal struktur reproduksi perempuan dan laki-

laki. Karenanya, DES bersifat karsinogen sekaligus teratogen. 1

Keganasan tidak berkaitan dengan dosis dan tidak terdapat hubungan antara lokasi

tumor dan saat pajanan terjadi. Karena alasan ini dan karena risiko absolutnya rendah,

sebagian orang menggolongkan DES sebagai karsinogen inkomplet. 1

DES menimbulkan kelainan struktur dan fungsi. Salah satunya adalah interupsi

perkembangan normal vagina. Pada usia gestasi 18 minggu, epitel kolumnar kuboid yang

berasal dari duktus Mulleri dan melapisi vagina seharusnya diganti oleh epitel skuamosa

yang berasal dari sinus urogenitalis. DES mengganggu transisi ini pada hampir separuh dari

janin perempuan yang terpajan, menyebabkan eversio serviks (ektropion) yang berlebihan dan

epitel kelenjar vagina ektopik (adenosis). The Diethylstilbestrol Adenosis (DESAD) Project

memperlihatkan bahwa lesi-lesi ini memiliki potensi menjadi ganas, karena wanita yang

terpajan DES memperlihatkan peningkatan dua kali lipat angka neoplasia intraepitel serviks

dan vagina. 1

Terjadi kelainan struktur serviks atau vagina pada seperempat perempuan yang terpajan .

Hampir dua pertiga menderita kelainan uterus dan mekanisme embriologisnya tidak diketahui.

Kelainan yang tersering dilaporkan adalah hipoplasia rongga uterus berbentuk huruf T;

pembentukan kerah, tudung, atau septa dan kepala serviks; dan "layunya" tuba Fallopii para

wanita yang terpajan ini memperlihatkan peningkatan risiko gangguan hasil kehamilan

akibat malformasi uterus, penurunan ketebalan endometrium, dan penurunan perfusi uterus.

Pria yang terpajan memperlihatkan fungsi seksual dan kesuburan yang normal, tetapi berisiko

mengalami kista epididimis, mikropenis, kriptorkidismus, dan hipoplasia testis. 1

Obat Antineoplastik. Melalui mekanisme kerjanya, banyak obat antikanker yang secara

intuitif akan dianggap bersifat teratogenik atau karsinogenik. 1

Siklofosfamid.

Zat pengalkil ini menimbulkan kerusakan kimiawi pada jaringan janin yang sedang

berkembang, menyebabkan kematian sel dan perubahan DNA yang dapat diturunkan pada sel

yang bertahan hidup. Cacat yang paling sering dilaporkan adalah tidak terbentuknya atau

hipoplasia jari tangan dan kaki. Cacat ini diperkirakan terjadi akibat nekrosis tunas

ekstremitas dan kerusakan DNA pada sel-sel yang bertahan hidup. Cacat lain mencakup

sumbing langit-langit, arteri koroner tunggal, anus imperforata, dan hambatan pertumbuhan janin

disertai mikrosefali. Zat pengalkil seyogyanya dihindari selama awal kehamilan apabila

mungkin, tetapi dapat diberikan pada trimester kedua dan ketiga. 1

Metotreksat /Aminopterin.

Kedua obat yang berkaitan erat ini menimbulkan pola kelainan yang jarang tapi

sangat mirip. Potensi teratogenik timbul akibat perubahan pada metabolisme asam folat yang

penting untuk replikasi sel. Metotreksat sering diresepkan untuk kehamilan ektopik, dan untuk

psoriasis serta beberapa penyakit jaringan ikat. Gambaran utama sindrom

metotreksat/aminopterin janin adalah hambatan pertumbuhan, kegagalan osifikasi kalvarium,

kraniosinostosis, hipoplasia tonjolan supraorbita, telinga yang kecil, terpuntir, dan terletak

posterior, mikrognatia; dan kelainan ekstremitas yang berat. Diperlukan dosis 10 mg per

minggu untuk menimbulkan kelainan. Dosis ini terlampaui selama terapi standar untuk

kehamilan ektopik atau abortus elektif. Kehamilan yang terus berlanjut setelah pemberian

metotreksat memerlukan tindak lanjut segera. 1

ANTIMIKROBA

Tetrasiklin.

Obat golongan ini, termasuk doksisiklin dan minosiklin, dapat menyebabkan diskolo-

rasi kuning-coklat pada gigi susu atau mengendap di tulang-tulang panjang janin. Tetrasiklin

menyebabkan perlemakan hati akut pada wanita hamil dengan insufisiensi ginjal. Salah satu

pemakaiannya yang dapat diterima adalah terapi sifilis maternal pada ibu yang alergi

penisilin dan tidak dapat menjalani desensitisasi karena tidak praktis. 1

Aminoglikosida.

Pemberian kepada ibu hamil menyebabkan peningkatan bermakna kadar obat ini di

dalam janin . Streptomisin menyebabkan kerusakan saraf kranialis VIII pada janin apabila

diberikan untuk jangka panjang. Risiko ototoksisitas pada pemberian semua aminoglikosida

adalah sekitar 1 sampai 2 persen. 1

Sulfonamid.

Walaupun obat golongan ini mudah melewati plasenta, kadarnya di dalam darah janin

lebih rendah daripada kadar di ibu. Obat ini bersaing dengan bilirubin memperebutkan

tempat pengikatan, dan dapat menyebabkan hiperbilirubinemia apabila digunakan

menjelang persalinan pada bayi prematur. Belum ada penelitian yang mengkaji kemungkinan

keterkaitan obat-obat sulfa dengan kelainan kongenital. Trimetoprim digunakan bersama

dengan suatu sulfonamid, dan karena merupakan antagonis folat, beberapa penulis

menganjurkan agar pemberian obat ini dilakukan dengan hati-hati; namun, kelainan

kongenital tidak dilaporkan meningkat. 1

Griseovulvin.

Fungisida oral ini digunakan untuk mengobati infeksi jamur di kulit, kuku, dan kulit

kepala. Penelitian-penelitian pada hewan menunjukkan peningkatan kelainan susunan saraf

pusat dan tulang rangka. 1

Ribavirin.

Obat antivirus ini diberikan melalui inhalasi aerosol untuk mengobati infeksi virus

saluran napas pada bayi dan anak. Wanita hamil mungkin terpajan obat selagi bekerja di

ruang perawatan anak intensif. Berdasarkan penelitian pada hewan, obat ini memiliki

potensi teratogenik yang bermakna. Obat ini secara konsisten menyebabkan hidrosefalus dan

kelainan ekstremitas pada model hewan pengerat. 1

Tembakau.

Asap rokok mengandung sejumlah teratogen potensial, termasuk nikotin,

kontinin, sianida, tiosianat, karbon monoksida, kadmium, timbal, dan berbagai

hidrokarbon. Selain bersifat fetotoksik, banyak dari zat ini juga memiliki efek vasoaktif

atau mengurangi kadar oksigen. Efek merokok pada reproduksi yang paling baik didoku-

mentasikan adalah hambatan pertumbuhan janin. Merokok menimbulkan efek pada

pertumbuhan janin yang secara langsung berkaitan dengan dosis. Bayi dari ibu yang merokok

rata-rata beratnya lebih ringan 200 g daripada mereka yang lahir dari ibu bukan perokok, dan

merokok dalam jumlah banyak menyebabkan penurunan berat badan yang lebih parah. Risiko

berat lahir rendah meningkat dua kali lipat, dan risiko bayi kecil untuk masa kehamilannya

meningkat 2,5 kali lipat. Wanita yang berhenti merokok pada awal kehamilan umumnya

memiliki bayi yang berat lahirnya normal. Merokok juga menyebabkan peningkatan ringan

insidensi subfertilitas, abortus spontan, plasenta previa dan solusio plasenta, serta pelahiran

preterm. 1

Merokok dilaporkan menyebabkan sumbing bibir dan langit-langit, tetapi hanya pada

individu yang heterozigot atau homozigot untuk gen yang memiliki transforming growth

factor-a. 1

Kokain.

Alkaloid ini berasal dari daun suatu pohon di Amerika Selatan, Erythroxylon coca.

Kokain adalah anestetik topikal dan vasokonstriktor lokal yang sangat efektif, dan melalui

kerja simpatomimetik via dopamin, zat ini juga dapat merangsang susunan saraf pusat.

Kokain saat ini merupakan salah satu obat yang paling banyak disalahgunakan di Amerika

Serikat.

Banyak gangguan janin akibat pemakaian kokain disebabkan oleh efek vasokonstriktif

dan hipertensifnya. Walaupun banyak efek merugikan yang telah dilaporkan, yang paling

sering ditemukan adalah solusio plasenta. Pemakaian kokain menyebabkan peningkatan

empat kali lipat kejadian solusio plasenta. Pemakaian kokain juga dilaporkan menyebabkan

infark miokardium, aritmia, ruptur aorta, stroke, kejang, iskemia usus, hipertermia, dan

kematian mendadak. 1

Risiko kerusakan pembuluh darah pada mudigah, janin, atau plasenta paling tinggi

pada trimester pertama, dan mungkin menjadi penyebab meningkatnya insidensi lahir mati.

Telah dilaporkan sejumlah kelainan kongenital terkait kokain yang disebabkan oleh

gangguan vaskular. Kelainan-kelainan tersebut mencakup cacat tengkorak, aplasia kutis,

porensefalus, atresia ileum, kelainan jantung, dan infark visera. 1

Talidomid.

Ini adalah obat ansiolitik dan sedatif yang terkenal sebagai teratogen manusia. Obat ini

menyebabkan malformasi pada sekitar 20 persen kehamilan yang terpajan, terutama

terbatas pada struktur-struktur yang berasal dari lapisan mesoderm seperti ekstremitas,

telinga, sistem kardiovaskular, dan otot usus. Berbagai cacat reduksi ekstremitas dilaporkan

disebabkan oleh talidomid, dengan ekstremitas atas yang biasanya terkena lebih parah. Cacat

tulang dapat berkisar dari kelainan bentuk atau ukuran sampai tidak adanya secara total

satu tulang atau segmen ekstremitas. 1

Talidomid tersedia sejak tahun 1956 sampai 1960 sebelum teratogenisitasnya, serta

beberapa prinsip teratologis, dibuktikan. Sebelumnya, plasenta diperkirakan merupakan suatu

sawar sempurna yang tidak dapat ditembus oleh zat-zat toksik kecuali apabila diberikan

dalam dosis yang sedemikian tinggi sehingga ibu meninggal. Variabilitas yang ekstrim dalam

kerentanan spesies terhadap obat dan zat kimia juga belum dipahami. Talidomid tidak

menyebabkan kecacatan pada mencit dan tikus percobaan sehingga dianggap aman bagi

manusia. Pengalaman talidomid ini juga membuktikan hubungan yang sangat erat antara waktu

pajanan dan keberadaan serta jenis cacat yang terjadi. 1

Baru-baru ini, talidomid kembali tersedia di Amerika Serikat. Obat ini digunakan

untuk lupus eritematosus kutaneus yang refrakter, penyakit graft-versus-host kronik pada

transplantasi sumsum tulang, dan kusta. Wanita usia reproduksi yang mendapat talidomid

memerlukan metode keluarga berencana yang sempurna karena anak yang terkena talidomid

terus dilahirkan di negara-negara yang menyediakan obat ini, walaupun sudah terdapat

peringatan yang memadai. 1

OBAT YANG SERING DIGUNAKAN PADA KEHAMILAN

Infeksi. Sejumlah infeksi virus, bakteri, jamur, dan parasit sering dijumpai pada kehamilan.

Hampir semua obat antimikroba dan kemoterapi mudah menembus plasenta. 1

Obat antibakteri. Sebagai satu kelompok, penisilin mungkin merupakan antimikroba yang

paling aman penggunaannya selama kehamilan. Golongan ini mencakup obat dengan

aktivitas spektrum yang luas misalnya piperasilin dan mezlosilin, serta yang dikombinasikan

dengan inhibitor B-laktamase, asam klavulanat, sulbaktam, dan tazobaktam. 1

Eritromisin adalah suatu makrolid yang sering diberikan kepada pasien yang alergi

terhadap penisilin, terutama untuk pneumonia yang didapat dari lingkungan. Janin dari ibu

yang mengidap sifilis tidak selalu dapat diterapi secara efektif dengan eritromisin

karena hanyaedikit dari obat ini yang dapat mencapai janin . Azitromisin telah terbukti

efektif untuk mengobati pneumonia yang didapat dari lingkungan dan untuk terapi

servisitis klamidia. Obat ini digolongkan dalam kategori B. 1

Terdapat banyak sefalosporin oral dan parenteral. Apabila diberikan selama

kehamilan, semua obat ini menembus plasenta, walaupun waktu paruhnya mungkin lebih

singkat selama kehamilan karena meningkatnya clearens ginjal. Golongan obat ini tidak

terlalu menimbulkan efek samping pada janin dan sebagai satu kelompok obat-obat ini digo-

longkan dalam kategori B. 1

Aztreonam adalah suatu monobaktam yang terutama digunakan sebagai alternatif

bagi aminoglikosida. Obat ini tidak menyebabkan toksisitas ginjal atau telinga, dan

walaupun belum ada penelitian terkontrol pada manusia, obat ini tidak bersifat teratogenik bagi

hewan pengerat. 1

Klindamisin mudah melewati plasenta dan kadarnya di dalam darah janin mungkin

cukup tinggi. Belum ada studi mengenai potensi efek merugikan pada mudigah-janin dari

pemakaian obat ini selama kehamilan, walaupun pengalaman klinis mengisyaratkan bahwa

obat ini relatif aman. 1

Kloramfenikol mudah menembus plasenta dan menyebabkan kadar yang cukup

signifikan di dalam darah janin. Pada bayi yang terpajan antimikroba ini pada awal

kehamilan, tidak dijumpai peningkatan kelainan kongenital . Sindrom bayi abu-abu (gray baby

syndrome), yang bermanifestasi sebagai sianosis, kolaps vaskular, dan kematian, pernah

dilaporkan terjadi pada pemberian kioramfenikol dosis tinggi pada neonatus preterm. 1

Nitrofurantoin sering digunakan untuk infeksi saluran kemih selama kehamilan.

Nitrofurantoin dilaporkan menyebabkan anemia hemolitik pada wanita dengan defisiensi

glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Obat ini diberikan atas indikasi bakteriuria asimtomatik,

belum pernah dijumpai anemia hemolitik baik pada ibu maupun janinnya. 1

Vankomisin terutama digunakan untuk profilaksis endokarditis bakterialis pada

pasien yang alergi penisilin atau sebagai obat pilihan. Walaupun belum ada studi

reproduktif pada manusia, vankomisin menyebabkan nefrotoksisitas dan ototoksisitas pada

wanita hamil dan secara teoretis hal ini dapat terjadi pada mudigah atau janin . 1

Obat golongan kuinolon—siprofloksasin, norfloksasin, ofloksasin, dan enoksasin—

sangat bermanfaat untuk mengobati infeksi saluran kemih. Tidak ada efek teratogenik yang

dijumpai pada percobaan-percobaan hewan. Oleh produsennya, fluorokuinolon dilaporkan

menyebabkan artropati ireversibel pada anjing imatur dan tidak dianjurkan selama keharnilan

kecuali untuk infeksi yang resisten. 1

Obat Antijamur. Kandidiasis vagina sering terjadi selama kehamilan. Tiga obat yang sering

digunakan dalam penanganannya adalah klotrimazol, mikonazol, dan nistatin. Flukonazol

dan itrakonazol adalah obat antijamur kategori C yang sering digunakan pada pasien

imunokompromais. Pada manusia, belum ada studi tentang pemakaian butokonazol selama

awal kehamilan; namun, pada hewan pengerat obat ini tidak bersifat teratogenik. 1

Obat Antivirus. Pengalaman dengan pemakaian obat antivirus selama kehamilan masih

terbatas. Terdapat banyak alasan untuk khawatir karena obat-obat ini menghambat

replikasi virus di dalam sel pejamu melalui kerja pada substrat RNA atau DNA. Obat-obat

ini banyak mendapat penekanan akibat terjadinya epidemi infeksi virus imunodefisiensi

manusia (human immunodeficiency virus, HIV) yang dimulai pada tahun 1980-an. 1

Zidovudin, dahulu disebut azidotimidin atau AZT, adalah suatu analog timidin

yang menurunkan sintesis DNA melalui inhibisi terhadap reverse transcriptase. Obat ini secara

spesifik digunakan untuk mengobati infeksi HIV. Obat ini pernah digunakan untuk

memperlambat awitan penyakit klinis pada individu seropositif asimtomatik dan sebagai

profilaksis setelah pajanan HIV secara tidak sengaja. Obat ini terbukti dapat menembus plasenta.

Cacat lahir tidak meningkat pada pemberian zidovudin trimester pertama. 1

Zalsitabin (ddC), didanosin (ddI), stavudin (d4T), dan lamivudin (3TC) serupa

dengan zidovudin. Obat-obat ini adalah analog nukleosida yang menghambat reverse

transcriptase. Berbagai analog nukleosida ini dikombinasi dengan inhibitor protease dan

diberikan bersama dengan zidovudin karena terapi kombinasi secara dramatis menurunkan

titer virus dan memulihkan penyulit-penyulit akibat HIV. Walaupun saat ini

direkomendasikan untuk digunakan pada wanita hamil, efektivitas obat-obat ini dalam

mencegah penularan vertikal tidak diketahui. Meski hanya terdapat sedikit informasi

mengenai pemakaian selama kehamilan, laporan-laporan dari produsen menunjukkan bahwa

obat-obat ini tidak menyebabkan malformasi pada hewan, dan belum ada laporan mengenai

cacat terkait pada janin manusia. 1

Asiklovir dan gansiklovir adalah analog nukleosida purin yang efektif untuk mengobati

infeksi herpes primer dan mungkin infeksi varisela. Asiklovir yang diberikan secara topikal

tidak banyak diserap ke dalam tubuh. 1

Amantadin digunakan untuk mencegah atau memodifikasi infeksi influenza. Obat ini

belum pernah diteliti pada kehamilan manusia, tetapi bersifat embriotoksik dan teratogenik

pada hewan dalam dosis tinggi. 1

Oseltamivir, suatu inhibitor neuraminidase virus, digunakan untuk mengobati

influenza. Belum ada data mengenai keamanannya pada manusia. Pada hewan, dosis yang

menghasilkan kadar dalam darah 50 sampai 100 kali lebih tinggi daripada kadar terapeutik

menyebabkan toksisitas pada ibu dan malformasi tulang minor. 1

Interferon adalah sekelompok protein dan glikoprotein dengan aktivitas antivirus,

antineoplastik, dan imunomodulasi. Interferon-a sudah disetujui untuk mengobati leukemia

hairy cell, dan efektif untuk beberapa infeksi virus. Interferon beta 1b dan gamma lb juga

digunakan sebagai terapi. Interferon memiliki potensi toksisitas yang sangat rendah

sehingga cukup aman untuk digunakan. 1

Obat Antiparasit. Infeksi parasit selama kehamilan cukup sering terjadi, biasanya

asimtomatik, dan secara umum belum perlu diterapi sampai setelah persalinan. Metronidazol

adalah suatu nitroimidazol yang efektif untuk mengobati trikomoniasis vaginalis dan

vaginosis bakterialis. Walaupun obat ini bersifat karsinogenik pada hewan pengerat dan

mutagenik pada bakteri tertentu, tidak dijumpai peningkatan kelainan kongenital pada lebih

dari 1700 janin yang terpajan metronidazol selama trimester pertama. Obat ini digolongkan

sebagai kategori B dan dianjurkan oleh Centers for Disease Control and Prevention untuk

mengobati trikomoniasis pada kehamilan. 1

Klorokuin adalah antimalaria lini pertama yang bermanfaat. Obat ini juga digunakan

dalam dosis yang jauh lebih rendah untuk kemoprofilaksis terhadap malaria pada wanita

hamil yang harus bepergian atau tinggal di negara-negara endemik malaria. Meflokuin

digunakan untuk malaria falsiparum yang resisten klorokuin. Semakin banyak bukti yang

menyatakan bahwa obat ini aman. Kina dan kuinidin merupakan terapi untuk wanita sakit

berat oleh malaria yang resisten klorokuin. Malformasi terutama mengenai susunan saraf

pusat, pendengaran, ekstremitas, dan struktur urogenital dilaporkan selama tahun 1930-an

saat kina dalam dosis tinggi digunakan untuk memicu abortus. Pada dosis terapeutik belum

pernah dilaporkan terjadinya kecacatan. Obat ini seyogyanya dihindari selama kehamilan,

tetapi jangan ditunda bagi wanita yang sakit berat atas alasan kekhawatiran pada janin. 1

Mebendazol efektif untuk mengobati berbagai infeksi cacing, termasuk enterobiasis

(cacing kremi), trikuriasis (cacing cambuk), askariasis (cacing gelang), dan unsinariasis

(cacing tambang). Obat ini bersifat teratogenik pada hewan yang mendapat dosis beberapa

kali lipat dosis untuk orang dewasa. Tiabendazol adalah antihelmintik serupa yang

terutama digunakan untuk mengobati strongiloidiasis, trikinosis, dan cutaneous larval migrans

Obat ini juga digunakan sebagai terapi lini kedua untuk infeksi cacing kremi, cacing

cambuk, cacing gelang, dan cacing tambang. Obat ini belum pernah dilaporkan bersifat

teratogenik pada hewan, tetapi studi pada manusia masih terbatas. Pirantel pamoat terutama

digunakan untuk mengobati askariasis dan enterobiasis. Belum ada laporan cacat lahir

yang disebabkan oleh obat ini pada hewan, namun belum pernah dilakukan studi pada

manusia. 1

Penyakit Kardiovaskular.

Gagal Jantung dan Aritmia. Glikosida jantung diresepkan untuk gagal jantung, fibrilasi

atau flutter atrium, dan takikardia supraventrikel lainnya. Digoksin adalah preparat yang

paling sering digunakan, dan walaupun mudah melewati plasenta, belum ada bukti yang

meyakinkan bahwa obat ini menimbulkan efek merugikan pada janin. Obat-obat antiaritmia

pernah diberikan kepada ibu hamil dan secara langsung ke janin sebagai upaya untuk

mengendalikan takikardia janin . 1

Kuinidin, yang sudah dibahas dalam pengobatan malaria, sering digunakan untuk

mengobati takikardia supraventrikel dan beberapa aritmia ventrikel. Obat ini mudah melewati

plasenta, dan pernah diberikan kepada ibu untuk mengobati takikardia supraventrikel pada

janinnya. Tidak ada studi epidemiologis tentang kelainan kongenital setelah pemakaian obat

ini selama trimester pertama, tetapi obat ini relatif aman selama fase kehamilan selanjutnya.

Sejumlah obat penyekat beta adrenergik digunakan untuk mengobati takikardia

supraventrikel dan ventrikel, serta hipertensi kronik dan hipertiroidisme. Propanolol telah

digunakan secara luas pada kehamilan selama beberapa dekade dan tidak bersifat

teratogenik . 1

Beberapa obat antiaritmia di antaranya adalah disopiramid, amiodaron, adenosin,

bretilium, diltiazem, anestetik lokal (prokainamid, lidokain, dan tokainid), serta antagonis

kalsium (nifedipin dan verapamil). Semua obat ini melewati plasenta, dan banyak yang

sudah digunakan untuk mengobati aritmia janin tanpa efek merugikan. Amiodaron secara

struktural serupa dengan tiroksin tetapi mudah menembus plasenta pada kadar 10 sampai 30

persen dari kadar serum ibu.Walaupun sebagian besar janin yang terpajan tidak

memperlihatkan kelainan terkait obat, pemakaian amiodaron pada kehamilan sebaiknya

dihindari. 1

Obat Hipertensi . Hidralazin sering digunakan untuk mengobati hipertensi pada wanita pada

paruh akhir kehamilan tanpa menimbulkan efek merugikan yang nyata pada janin. Pada

manusia, belum ada studi tentang pemakaian natrium nitroprusid pada kehamilan; namun, obat

ini mudah menembus plasenta. Secara teoretis, pemakaian obat ini dapat menyebabkan pe-

nimbunan sianida di hati janin. Klonidin adalah suatu penyekat alfa adrenergik yang

digunakan untuk mengobati hipertensi pada wanita hamil tanpa menyebabkan efek

merugikan yang jelas pada janin. 1

Sejumlah obat penyekat beta adrenergik digunakan terutama untuk mengobati hipertensi

kronik. Obat-obat ini mencakup propranolol, labetalol, atenolol, metoprolol, nadolol, dan

timolol. Beberapa juga digunakan untuk terapi kronik angina pektoris, beberapa aritmia

jantung, dan hipertiroidisme. Masih sedikit informasi yang ada tentang keamanan pemakaian

obat ini pada awal kehamilan; namun, semakin banyak laporan yang menyatakan bahwa di

Inggris obat ini tidak menimbulkan efek merugikan apabila diberikan kepada wanita hamil. 1

Antagonis saluran kalsium juga sering digunakan untuk mengobati hipertensi kronik.

Verapamil digunakan untuk mengobati hipertensi, angina, dan takikardia supraventrikel.

Walaupun sering digunakan untuk mengobati hipertensi pada wanita hamil tanpa

menimbulkan efek merugikan yang jelas, obat ini mungkin menurunkan aliran darah uterus.

Pemakaian pada trimester pertama dikaitkan dengan cacat ekstremitas. Walaupun sebab dan

akibat belum terbukti, banyak proses embrionik yang bergantung pada kalsium dan secara

teoritis dapat dihambat oleh penghambat saluran kalsium . Verapamil juga dilaporkan

berkaitan dengan depresi dan henti jantung janin apabila digunakan secara transplasenta dalam

kombinasi dengan digoksin untuk mengobati takikardia supraventrikel janin. Apakah

nifedipin mempunyai efek merugikan serupa masih belum jelas sampai saat ini. 1

Diuretik. Obat-obat ini diresepkan selama kehamilan kepada sejumlah wanita dengan

hipertensi kronik, dan juga diberikan secara akut atau kronis untuk mengobati edema paru.

Tidak dijumpai peningkatan kelainan kongenital pada wanita yang mendapat klorotiazid

pada trimester pertama. Demikian juga, pemakaian hidroklorotiazid selama awal kehamilan

dilaporkan tidak menvebabkan peningkatan kongenital. Tiazid dilaporkan menyebabkan

trombositopenia, perdarahan, dan gangguan elektrolit apabila diberikan menjelang

pelahiran. 1

Asetazolamid adalah suatu inhibitor anhidrase karbonat yang digunakan sebagai

diuretik serta untuk mengobati glaukoma dan epilepsi. Walaupun obat ini secara konsisten

dilaporkan menyebabkan suatu jenis kelainan ekstremitas aneh pada hewan pengerat, cacat

serupa tidak dapat ditimbulkan pada primata dan belum pernah dilaporkan terjadi pada

manusia. Spironolakton adalah diuretik hemat kalium yang sering digunakan namun belum

diteliti secara luas pada kehamilan manusia. Obat ini menyebabkan feminisasi pada janin

tikus jantan dan penundaan pematangan seksual pada janin tikus betina, tetapi efek-efek ini

belum pernah dijumpai pada manusia. 1

Asam etakrinat dan furosemid adalah diuretik loop yang biasanya tidak digunakan

dalam jangka panjang selama kehamilan. Furosemid menembus plasenta dan meningkatkan

produksi urin janin. Terdapat beberapa bukti bahwa obat ini merangsang ginjal

menyintesis prostaglandin E2, yang meningkatkan insidensi duktus arteriosus paten pada

bayi preterm. Belum pernah dilaporkan efek merugikan pada janin pada pemakaian akut. Asam

etakrinat memiliki efek ototoksik in vitro, tetapi hanya satu laporan yang mengaitkannya

dengan ototoksisitas in vivo. 1

Antikoagulan. Trombosis vena dalam atau emboli paru diperkirakan menjadi penyulit

pada sekitar 1 per 2500 kehamilan. Turunan kumarin menyebabkan cacat mudigah-janin dan

sebaiknya tidak digunakan pada kehamilan. Heparin adalah antikoagulan pilihan. Heparin

tak terfraksionasi (unfractionated) adalah sekelompok molekul besar (BM 4000 sampai 30.000)

yang sangat polar dan tidak menembus plasenta serta tidak menyebabkan kelainan

kongenital. Obat ini dapat diberikan secara intravena, baik terus menerus atau sekali-

sekali, atau melalui injeksi subkutan. Pemakaian obat ini secara jangka panjang dapat

menyebabkan osteopenia, osteoporosis, dan trombositopenia pada ibu. Heparin yang lebih

baru dengan berat molekul rendah (4000 sampai 6000), misalnya enoksaparin, telah

digunakan sebagai antikoagulan. 1

Obat trombolitik telah digunakan selama kehamilan. Contoh dari obat golongan ini

adalah streptokinase, urokinase, dan tissue plasminogen activator (t-PA, aktivator

plasminogen jaringan). Urokinase normalnya diproduksi oleh ovarium dan sitotrofoblas, dan

laporan-laporan kasus mengisyaratkan bahwa obat ini dapat digunakan dengan aman pada

kehamilan. Dalam dua laporan yang mencakup 166 kehamilan, streptokinase tidak

menyebabkan efek merugikan pada janin. Dari sedikit laporan mengenai pemakaian tissue

plasminogen activator selama kehamilan, semuanya tidak memperlihatkan adanya risiko

teratogenik. 1

Asma. Sebagian besar obat untuk asma tampaknya dapat digunakan dengan aman

pada kehamilan. Untuk asma akut, epinefrin dan terbutalin dapat diberikan secara subkutan

karena hanya sedikit bukti bahwa keduanya menimbulkan kelainan pada janin.

Metaproterenol dan albuterol adalah obat inhalan yang pemberiannya dilakukan sendiri oleh

pasien. Hanya tersedia sedikit informasi tentang kemungkinan teratogenisitas obat-obat ini

setelah pemakaian pada trimester pertama. 1

Kromolin menghambat pelepasan histamin oleh sel mast dan diberikan dalam jangka

panjang sebagai profilaksis asma. Belum ada studi pada wanita hamil, juga belum ada

laporan tentang kelainan kongenital setelah pemakaian pada trimester pertama. 1

Kortikosteroid inhalan, termasuk beklometason dan triamsinolon asetonid, sekarang

sering digunakan untuk asma. Prednison oral dapat diberikan sebagai paket sesuai dosis (dose

pack) atau metilprednisolon diberikan secara intravena. Serupa dengan kortikosteroid lain,

beklometason dilaporkan menyebabkan resorpsi janin serta sumbing bibir dan langita-langit

pada mencit dan kelinci. Triamsinolon adalah teratogen yang lebih poten pada hewan

daripada hidrokortison atau kortison, tetapi belum pernah dilaporkan menyebabkan kelainan

pada janin manusia . 1

Epilepsi. Obat-obat antikonvulsan yang paling sering digunakan bersifat teratogenik

Fenobarbital sering digunakan secara kombinasi dengan obat-obat antikonvulsan lainnya. Efek

fenobarbital pada perkembangan janin tersamar oleh pemberian bersama dengan hidantoin dan

meningkatnya risiko kelainan oleh epilepsi itu sendiri. 1

Etosuksimid dan metsuksimid adalah antikonvulsan suksinimid yang digunakan untuk

epilepsi petit mal. Belum ada studi reproduksi manusia atau malformasi yang semata-mata

disebabkan oleh salah satu dari obat ini. Keduanya diklasifikasikan sebagai obat kategori C. 1

Antikonvulsan yang lebih baru adalah felbamat, gabapentin, lamotrigin, okskarbazepin,

tiagabin, topiramat, dan vigabatrin. Informasi mengenai keamanan obat-obat ini pada kehamilan

masih terbatas, karena baru sedikit kehamilan terpajan yang telah dilaporkan. Berdasarkan

apa yang diketahui tentang kemungkinan mekanisme teratogen pada berbagai obat

antikonvulsan tradisional, beberapa dari obat baru ini mungkin sebenarnya lebih aman

bagi janin. Sebagai contoh, tidak ada dari obat-obat ini yang memiliki efek antifolat; tak

satupun kecuali tiagabin yang menyebabkan terbentuknya metabolit oksida; dan sebagian besar

tidak atau sedikit berefek pada sistem sitokrom p450. Apakah obat-obat ini sama manjurnya

dengan obat-obat lama dalam penatalaksanaan epilepsi pada kehamilan masih perlu

dibuktikan. 1

Kelainan Jiwa . Obat-obat yang digunakan untuk mengobati kelainan jiwa, antara lain

adalah sedativa, hipnotika, obat penenang, antidepresan, dan antipsikotik. 1

Benzodiazepin. Obat penenang minor ini mungkin diperlukan bagi wanita yang menderita

gangguan cemas yang parah dan mengganggu atau yang psikotik dan agresif atau agitatif.

Diazepam adalah obat yang paling luas digunakan dan dilaporkan menyebabkan peningkatan

risiko sumbing palatum dan malformasi ekstremitas pada hewan pengerat. Demikian juga

lorazepam dan midazolam belum pernah dilaporkan menyebabkan kelainan pada janin selain

sedasi sementara saat lahir. Alprazolam sering digunakan untuk gangguan panik.

Dibandingkan dengan benzodiazepin yang lain, obat ini muncul belakangan sehingga

data-data yang ada belum konklusif. Neonatus yang terpajan harus diawasi untuk

mendeteksi tanda-tanda hipotonia. 1

Obat Antidepresan. Antidepresan yang tersering digunakan adalah selective serotonin reuptake

inhibitors (SSRI, inhibitor selektif penyerapnn ulang serotonin). Senyawa yang lebih lama,

fluoksetin dan sertralin, belum pernah dilaporkan menyebabkan cacat lahir pada hewan

atau manusia. Karena memiliki sedikit efek samping dibandingkan dengan antidepresan

lain, obat-obat ini merupakan pilihan terapeutik yang baik bagi wanita hamil yang

memerlukan. 1

Sejumlah malformasi, terutama yang mengenai ekstremitas, pernah dilaporkan

disebabkan oleh pemakaian antidepresan trisiklik pada trimester pertama namun obat-obat ini

kecil kemungkinannya untuk menjadi teratogen kuat . 1

Garam-garam litium, terutama litium karbonat, digunakan untuk mengobati gangguan

jiwa afektif. Litium dianggap sebagai teratogen karena pada beberapa penelitian dapat

menyebabkan kelainan kardiovaskular kongenital yang serius seperti anomali Ebstein yang

jarang dijumpai. 1

Obat Antipsikotik . Banyak dari obat ini adalah golongan fenotiazin, yang telah digunakan

selama kehamilan untuk mengobati gangguan psikotik dan hiperemesis, walaupun sebagian

besar informasi keamanannya berasal dari pemakaian obat-obat ini sebagai antiemetik.

Sebagian besar informasi berkaitan dengan klorpromazin, dan studi terbesar tentang obat ini

dan golongan fenotiazin lain dari Collaborative Perinatal Project melaporkan tidak adanya

peningkatan risiko malformasi janin setelah pajanan pranatal. Apabila digunakan untuk

hiperemesis, obat-obat ini dikonsumsi secara intermiten dalam dosis rendah, dan keamanan

obat-obat ini umumnya sulit dinilai apabila dikonsumsi dalam dosis tinggi terus menerus untuk

terapi antipsikotik. Bayi yang lahir dari ibu dengan penyakit jiwa tertentu, misalnya

skizofrenia, secara tersendiri berisiko lebih besar mengalami malformasi. Juga, wanita yang

terkena sering mendapat sejumlah obat lain serta teratogen-teratogen yang sudah terbukti,

misalnya alkohol. Karena sudah digunakan secara luas tanpa menimbulkan efek serius

pada janin, potensi teratogenik obat antipsikotik dianggap minimal. 1

ANALGESIK

Salisilat dan Asetaminofen. Salisilat adalah inhibitor prostaglandin yang kuat, secara teoretis

timbul kekhawatiran bahwa pajanan antenatal mungkin dapat menyebabkan penutupan dini

duktus arteriosus disertai kelainan jantung dan paru. Walaupun efek ingesti aspirin dosis

tinggi jangka panjang pada janin tidak diketahui, belum dilaporkan adanya efek merugikan

pada pemakaian dosis rendah. Asetaminofen dilaporkan tidak mengakibatkan peningkatan

risiko kelainan janin. Toksisitas hati dapat terjadi akibat ibu mengalami kelebihan dosis

asetaminofen. 1

Obat Antiinflamasi non steroid (OAINS) lainnya. Terdapat beragam obat antiinflamasi

nonsteroid yang memiliki efek analgesik, tetapi ibuprofen, naproksen, dan ketoprofen adalah

yang paling sering digunakan. Indometasin juga pernah digunakan sebagai obat tokolitik.

Obat-obat ini tidak dianggap teratogenik tetapi mungkin menimbulkan efek reversibel pada

janin apabila digunakan pada trimester ketiga. Indometasin dan inhibitor prostaglandin

lainnya menyebabkan konstriksi duktus arteriosus janin yang kemudian menyebabkan

menetapnva sirkulasi janin (hipertensi pulmonal) pada neonatus. Obat ini juga

menyebabkan penurunan produksi urin dan mengurangi volume cairan amnion setelah

pemberian jangka panjang karena itu, obat ini digunakan untuk mengobati hidramnion.

Sebagian besar penelitian memperlihatkan bahwa efek-efek ini bersifat reversibel selama

tidak diberikan setelah usia gestasi 34 minggu. 1

Terdapat laporan-laporan kasus yang mengaitkan indometasin dengan kelainan lain

pada janin, misalnya perdarahan intraventrikel, displasia bronkopulmonal, dan

enterokolitis nekrotikans. Bavi berisiko paling tinggi apabila kelahiran terjadi dalam

48 jam setelah pemberian obat. Penelitian-penelitian Doppler pada neonatus

mengisyaratkan bahwa masalah-masalah ini mungkin disebabkan oleh hipotensi dan

menurunnya aliran darah di dalam pembuluh yang mendarahi usus dan otak. 1

Analgesik Narkotik. Golongan opioid yang sering digunakan antara lain adalah meperidin

dan morfin. Seperti narkotika lainnya, ingesti kronik oleh ibu dapat menyebabkan sindrom

putus obat pada neonatus (neonatal withdrawal syndrome). Kodein, propoksifen, oksikodon, dan

hidrokodon belum terbukti menvebabkan kelainan kongenital. Butorfanol dilaporkan

menyebabkan depresi pernapasan neonatus dan putus obat. 1

Gejala-gejala putus obat pada neonatus yang terpajan sering dijumpai. Tremor,

iritabilitas, bersin, muntah, demam, diare, dan kadang-kadang kejang, diamati pada 40 sampai

80 persen bayi yang lahir dari wanita pecandu heroin. Walaupun dapat berdurasi lama,

gejala-gejala ini biasanya berlangsung kurang dari 10 hari. Gangguan fungsi pernapasan

selama tidur sering menetap setelah gejala putus obat selesai, dan mungkin merupakan

faktor yang berperan meningkatkan insidensi sindrom kematian bayi mendadak (sudden infant

death syndrome) yang dijumpai pada para bayi terpajan. 1

ANALGESIA DAN ANESTESIA LOKAL

Anastesia Umum. Semua obat anestetik umum sedikit banyak menembus plasenta; dan

sebagian analgesik lokal berpotensi diserap secara sistemik. Walaupun analisis untung-rugi

selama pembedahan darurat pada kehamilan biasanya jelas mendukung tindakan

pembedahan, sebaiknya pasien diberi penyuluhan mengenai semua kemungkinan risiko

pada janin. Tidak ada satu pun obat anestetik yang sekarang digunakan terbukti bersifat

teratogen, dan pajanan selama kehamilan umumnya singkat dan tidak dalam kadar toksik.

Namun, data yang mendukung konsep ini masih belum lengkap. Kita sulit membedakan

dengan jelas kelainan pada janin akibat pajanan anestetik dari sekuele penyakit yang

menyebabkan dilakukannya pembedahan. Faktor-faktor lain yang merancukan adalah

hipotensi, hipoksia, gangguan metabolik, dan interaksi berbagai obat pada ibu. Karena

tampaknya mengganggu homeostasis kardiovaskular janin pada hewan (janin domba),

halotan tidak dianjurkan untuk bedah janin. 1

Tiopental juga tidak meningkatkan angka malformasi pada hewan pengerat yang

mendapat dosis tiga kali lipat daripada dosis lazim. Walaupun belum diteliti dalam studi skala

besar, ketamin, metoheksital, tiamilal, etomidat, alfaksalon, natrium oksilat, dan tialbarbiton

belum pernah dilaporkan menyebabkan malformasi janin apabila digunakan pada wanita

hamil. Dua pelumpuh otot yang paling sering digunakan, kurare dan suksinilkolin, belum

pemah dilaporkan menyebabkan efek teratogenik pada manusia. 1

Berbagai obat inhalan digunakan untuk anestesia umum, tetapi yang paling sering

digunakan adalah nitrose oksida. Frekuensi malformasi tidak meningkat pada anak dari ibu

yang terpajan nitrose oksida selama 4 bulan pertama kehamilan. Zat berhalogen

(halogenated agents) sering digunakan sebagai suplemen nitrose oksida. Halotan dilaporkan

bersifat teratogenik pada beberapa studi hewan, tetapi tidak pada yang lain Pajanan isofluran

dan enfluran jangka panjang pada mudigah tikus dan kelinci dalam dosis yang menyebabkan

toksisitas ibu, menyebabkan gangguan perkembangan, tetapi efek serupa belum pemah

dijumpai pada manusia. 1

Anastesi Lokal. Berbagai obat anestetik lokal mungkin digunakan untuk analgesia spinal

atau epidural. Frekuensi malformasi pada anak yang terpajan zat anestetik "-kain"

termasuk lidokain tidak lebih besar daripada yang diperkirakan dalam populasi umum.

Kekhawatiran utama terhadap obat golongan ini adalah kemungkinan terjadinya

hipertermia atau bradikardia janin, yang keduanya dapat fatal bagi janin tetapi mungkin

tidak menyebabkan kelainan struktural. 1

Antiemetik. Bendectin, suatu kombinasi doksilamin dan piridoksin, tidak lagi tersedia di

Amerika Serikat karena sering mendapat tuntutan hukum seperti telah dibahas Berbagai

antiemetik lain yang digunakan selama kehamilan adalah golongan piperazin (meklizin,

siklizin) dan fenotiazin (klorpromazin, proklorperazin, prometazin). Efek teratogenik

metoklopramid belum pernah dijumpai pada berbagai jenis hewan percobaan, dan belum

pernah dilaporkan adanya efek merugikan pada manusia. Tidak terdapat bukti bahwa

antiemetik meningkatkan risiko kelainan kongenital. 1

Ondansetron hidroklorida digunakan terutama untuk mual akibat kemoterapi kanker.

Belum pernah dilakukan studi besar tentang pemakaian obat ini pada manusia. Obat ini

diberikan melalui infus intravena dan terutama bermanfaat pada wanita hamil dengan

hiperemesis yang refrakter terhadap obat lain. Antiemetik ini sering dicadangkan untuk

pemakaian setelah usia gestasi 12 minggu. 1

Obat imunosupresif. Imunosupresan diberikan terutama untuk mengobati penyakit autoimun

dan untuk pemeliharaan transplantasi organ. Kortikosteroid seperti prednison dan

deksametason merupakan jenis yang paling sering digunakan. 1

Azatioprin terutama digunakan untuk mencegah penolakan transplan organ atau

untuk mengobati penyakit peradangan usus (inflammatory bowel disease). Walaupun

teratogenik pada hewan, sebagian besar peneliti mendapatkan bahwa obat ini aman untuk

digunakan pada kehamilan manusia. Kelainan hematologis neonatus, termasuk pansitopenia

yang fatal, pernah dilaporkan terjadi akibat pemberian obat ini kepada ibu hamil. 1

Siklosporin adalah suatu antibiotik yang digunakan sebagai imunosupresan untuk

mencegah penolakan organ cangkokan. Obat ini banyak digunakan untuk alograf hati dan

jantung, dan baru-baru ini juga digunakan untuk transplantasi ginjal. Siklosporin

menimbulkan toksisitas yang cukup bermakna pada ibu hamil, terutama nefrotoksisitas.

Belum ada laporan epidemiologis skala besar tentang pemakaiannya pada kehamilan, tetapi

obat ini tampaknya aman bagi janin. Selain itu, manfaatnya tampaknya melebihi semua

risiko teoretis. 1

Siklofosfamid, yang sering diresepkan untuk supresi imunologis setelah transplantasi

organ atau untuk lupus eritematosus sistemik, diperkirakan merupakan teratogen. 1

Hormon. Sejumlah hormon bersifat teratogenik. Temuan-temuan awal dari Collaborative

Perinatal Project mengindikasikan bahwa kontrasepsi oral dosis tinggi meningkatkan

risiko cacat kardiovaskular dan reduksi ekstremitas. Namun, analisis selanjutnva tidak

memperlihatkan adanya perbedaan apabila dibandingkan dengan wanita kontrol. Pada

tahun 1988, Food and Drug Administration menyetujui penghapusan label dalam kemasan

dalam yang memperingatkan kemungkinan cacat lahir. 1

Gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRH) digunakan untuk mengobati

infertilitas serta kelainan ginekologis lain. Hanya tersedia sedikit informasi mengenai

pemakaian obat ini selama kehamilan. 1

Obat Alami (HERBAL). Risiko atau keamanan berbagai obat herbal sulit diperkirakan

karena obat-obat ini tidak diatur seperti obat resep atau tanpa resep. Jenis bahan dan

kuantitas semua ramuan sering tidak diketahui. Hampir tidak ada studi tentang potensi

teratogenik obat-obat ini pada hewan dan manusia, dan pengetahuan tentang penyulit pada

dasarnya terbatas pada toksisitas akut. Karena keamanan berbagai obat herbal selama

kehamilan tidak mungkin dinilai, wanita hamil seyogyanya diberi tahu untuk menghindari

bahan-bahan ini. Beberapa obat memang mengandung bahan farmasi yang secara teoretis

dapat menimbulkan kelainan pada janin. Echinaceae, yang dipercaya memiliki sifat

antiinflamasi, menyebabkan fragmentasi sperma tupai pada konsentrasi tinggi. Black cohosh,

yang digunakan untuk mempercepat persalinan dan mengobati gejala pramenstruasi,

mengandung suatu bahan kimia yang bekerja seperti estrogen. Bawang putih dan willow

barks memiliki sifat antikoagulan yang dapat memperkuat efek obat antikoagulan.

Gingko, yang digembar-gemborkan sebagai obat untuk membantu daya ingat dan kejernihan

berpikir, tampaknya dapat mengganggu efek obat penghambat MAO dan memiliki sifat

antikoagulan. Licorice murni mengandung glycyrrhizin, yang memiliki efek hipertensif

dan deplesi kalium. Valerian memperkuat efek obat-obat tidur. Ginseng, yang dikonsumsi

untuk meningkatkan energi, mengganggu obat penghambat MAO. Produk-produk kedelai

mengandung fitoestrogen. 1

Obat herbal tertentu digunakan sebagai abortifasien, misalnya blue dan black

cohosh yang tampaknya secara langsung merangsang otot uterus. Pennyroyal pernah

digunakan sebagai abortifasien, dan tampaknya bekerja dengan cara mengiritasi kandung

kemih dan uterus serta menyebabkan kontraksi uterus yang kuat. Obat ini juga dapat

merusak hati serta menyebabkan gagal ginjal dan koagulasi intravaskular diseminata, dan

dilaporkan menyebabkan kematian ibu hamil. 1

Zat Spesifik. Mariyuana atau hashish bahan aktifnya adalah delta 9-tetra-hidrokanabinol

(THC) yang dalam dosis tinggi bersifat teratogenik bagi hewan; namun, belum ada bukti

bahwa mariyuana menyebabkan kelainan pada manusia. 1

Amfetamin adalah zat simpatomimetik yang digunakan sebagai perangsang susunan

saraf pusat, anorektik, dan untuk mengobati narkolepsi. Berbagai amfetamin bersifat

teratogenik bagi mencit dan kelinci, menimbulkan sumbing langitan, eksenfalus, dan cacat

mata apabila diberikan dalam dosis yang sangat tinggi. 1

Metilamfetamin, yang dikenal sebagai speed, ice, crank, dan crystal meth, adalah obat

terlarang yang menyebabkan cacat pada mencit, tikus, dan kelinci, tetapi belum pernah

dilaporkan menyebabkan cacat pada manusia. 1

Metadon adalah suatu narkotik opiat sintetik yang secara struktural mirip dengan

propoksifen. Pemakaiarmya secara medis terutama adalah sebagai terapi rumatan untuk

kecanduan heroin. Dalam dosis besar, metadon menyebabkan eksenfalus dan cacat susunan

saraf pusat pada tikus. Gejala putus obat akibat metadon lebih parah daripada akibat heroin

dan lebih berkepanjangan (sampai 3 minggu), karena waktu paruh metadon yang jauh lebih

lama. 1

Amida asam lisergat (lysergic acid amides), yang secara klasik dikenal sebagai

lysergic acid diethylamide (LSD), adalah golongan alkaloid amin yang diperoleh hanya

melalui sintesis kimiawi. Tidak terdapat bukti bahwa obat ini bersifat teratogen bagi

manusia. Beberapa peneliti mendapatkan peningkatan frekuensi kerusakan kromosom pada sel

somatik ibu yang menggunakan LSD serta janinnya yang terpajan pranatal. 1

Fensiklidin (phencyclidine, PCP), yang dikenal sebagai angel dust, tidak lagi diproduksi

secara legal, walaupun secara ilegal zat ini masih digunakan. Gejala lucut neonatus yang

ditandai oleh tremor, mudah terkejut, dan iritabilitas dijumpai pada lebih dari separuh bayi

yang terpajan. 1