Tatjana CvetkovićKlinika za nefrologiju KC Nis

Promena volumena i elektrolitnog sastava telesnih tečnosti

Eksces ili deficit različitih hormona

Retencija toksičnih metabolita

Toksični sindrom praćen progresivnom retencijom velikog

broja molekula koji se u fiziološkim uslovima ekskretuju zdravim

bubrezima, a koji dovode do poremećaja mnogobrojnih biohemijskih i

fizioloških funkcija. Uzrokovana je glomerularnom insuficijencijom

udruženom sa poremećajima tubularne i endokrine funkcije bubrega.

www.uremic-toxins.org

U timu su biohemičari i kliničari

1998. god. the European Society for Artificial Organs (ESAO)

formira radne grupe u različitim oblastima

1999. god. Uremic Toxins Working Group

2000. god. broji 17 članova iz istraživačkih timova sa univerziteta i

industrije koja se bavi ovom problematikom

Uremijski retencioni rastvori

Uremijski toksini (biološko/biohemijsku aktivnost)

Centralni nervni sistemPeriferni nervi

Hematologija i imunologija

GIT

Endokrine i metaboličke promene

RES

KVS

KožaMišići i skelet

Uremijski retencioni rastvori

Uremijski toksini (biološko/biohemijsku aktivnost)

Centralni nervni sistem

Periferni nervi

Hematologija i imunologija

GIT

Endokrine i metaboličke promene

RES

KVS

Koža

Mišići i skelet

Koncentracija u organizmu i plazmi uremijskih pacijenata mora da bude

znatno veća nego kod neuremičara.

Komponenta koja je hemijski identifikovana i tačno kvantifikovana u

biološkim tečnostima.

Visoka koncentracija mora da bude u vezi sa specifičnom uremijskom

disfunkcijom i/ili simptomima koji se smanjuju ili nestaju nakon

smanjenja koncentracije tog molekula.

Koncentracije u ovim studijama mora da bude u skladu sa koncentracijama

nađenim u tkivima i telesnim tečnostima uremijskih pacijenata.

Biološka aktivnost, koja je u skladu sa kliničkim promenama nastalim u

uremijskom sindromu, mora biti potvrđena u in vivo, ex vivo i in vitrostudijama.

Vrsta molekulaMolekulska

Težina (MT)Predstavnici

Način

eliminacijeNapomena

Mali

hidrosolubilni

molekuli

< 500Da

gvanidini, polioli

purini i pirimidini

dijaliza Nisu obavezno

toksični

Srednji molekuli

(middle molecules

- MM)

> 500Da

AGE, fenoli, indoli

homocistein

high flux

membrane

veliki spektar

bioloških

efekata

Protein-vezani

molekuli različita

peptidi, citokini teško se

uklanjaju

veliki spektar

bioloških

efekata

2003. god. 90 toksina

Do danas još 28 uremijska toksina.

(eutox; http://EUTox.info)

MONOCITIGvanidino komponente stimulišu čelije da produkuju TNF a

Leptin indukuje ekspresiju tkivnih faktora i provocira koagulaciju

LEUKOCITIAGE produkti povećavaju oksidativni stres u ćelijama

Konjugati p-krezol sulfata stimulišu "oxidative burst"

MAKROFAGIHomocistein - aktivira NF-kB i povećava koncentraciju superoksid anjona u ćeliji

Fenil-acetosirćetna kiselina inhibira iNOS i Ca2+ ATPazu što uslovljava povećanje

IC Ca2+

TROMBOCITIPovećana koncentracija diadenozin pentafosfata (Ap5A) i diadenozinheksafosfata

(Ap6A) koji su faktori rasta za glatko mišićne ćelije krvnih sudova preko P2Y

receptora učestvuju u aterosklerozi kod bubrežnih bolesnika

Diadenozin polifosfati su vazokonstriktori preko P2X receptora - važni za

hipertenziju.

ENDOTELNE ĆELIJE

Vazokonstrikcija (ADMA, AGE, homocistein)

Inflamacija (indoksil sulfat i AGE)

Oksidativni stres (ADMA, AGE, homocistein)

Prokoagulantna aktivnost (povećanje plazminogen aktivator inhibitora-1,

von Willebrantovog faktora, a smanjenje tkivnog plazminogen aktivatora)

Voda (edemi, srčane smetnje, mentalna konfuzija, uznemirenost, grčevi, mišićni grčevi,

konvulzija i koma)

Natrijum (hipertenzija, plućni edemi, srčane smetnje, periferni edemi)

Kalijum (metabolička acidoza, EKG promene, ventrikularna fibrilacija, cardiac arrest)

Magnezijum (slabost, povraćanje, hipotenzija, smanjenje refleksa, aritmije)

Fosfati (deponovanje kalcijum fosfata u organima, kalcifikacija krvnih sudova, pruritis)

Sulfati (nestabilni kalcijum sulfati se talože u koži i izazivaju pruritus)

Mikroelementi (nagomilavaju se arsen, aluminijum, bakar, kobalt, silikon...)

GVANIDINI:

ADMA

a-keto-b-

gvanidinovalerijanat

a-N-acetilarginin

kreatin i kreatinin

g-gvanidinobuterna kis

Gvanidini

Gvanidinosirćetna kis

Gvanidinosukcinična kis

(GSA)

Metilgvanidin (MG)

SDMA

POLIOLI:

Arabinitol

Eritriol

mioinozitol

manitol

Sorbitol

Treitol

PURINI I PIRIMIDINI:

Hipoksantin

Mokraćna kiselina

Orotska kiselina

Timin

Uracil

Ksantin

RIBONUKLEOZIDI:

N2N2-dimetilguanozin

N6 metiladenozin

DRUGI MOLEKULI:

Oksalati

Fenilacetilglutamin

Urea

benzilalkohol

dimetilglicin

malondialdehid

Neurotoksičnost

Oštećuju vaskulaturu

Modifikuju strukturu albumina uz smanjeno vezivanje homocisteina i

oštećenje vaskulature

Inhibiraju iNOS i smanjuju produkciju NO

Stimulišu leukocite

Povećavaju produkciju superoksid anjon radikala u neutrofilima.

Inhibiraju transport pojedinih jona u ćeliju

Smanjuju produkciju cAMP

Smanjuju afinitet kiseonika za hemoglobin

Mali hidrosolubilni molekuli

Epileptična i kognitivna simptomatologija su glavne manifestacije

uremijske encefalopatije

Nakon sistemske ili cerebroventrikularne administracije oduzetost

Gvanidinosukcinična kiselina igra važnu ulogu u etiologiji

hiperekscitabilnosti mozga

Kompetitivni antagonisti na transmiter prepoznatljivom mestu GABA

receptora.

Gvanidino sukcinična kiselina indukuje kloničke konvulzije

Gvanidinosukcinična kiselina

NH

NHCH3

N

H2N COOH

CH3

NH

NH2O

H2N COOH

L-citrulin

CH3 NH2 +

monometilamin

NH

NH2O

H2N COOH

L-citrulin

+ NH2

CH3 CH3

dimetilamin

NH

NHCH3

HN

H2N COOH

L-N M M A

(NG, NG monometil-L-arginin) S D M A

(NG, NG dimetil-L-arginin)

NH

NHN

H2N COOH

CH3

CH3

A D M A

(NG, NG dimetil-L-arginin)

DDAH DDAH

SAM

SAHPRMT

Protein arginin metiltransferaza

Inhibicija iNOS

Smanjenje NO

Vazokonstrikcija

Hipertenzija

U mozgu izazivaju vazokonstrikciju i inhibiciju acetilholinom

indukovanu vazorelaksaciju.

Ishemijsko glomerularno oštećenje

Imunološka disfunkcija

Neurološke promene

DINUKLEOZID POLIFOSFATI : Uridin adenozin tetrafosfat (Up4A).

AGE: 2-metoksirezorcinol, 3-deoksiglukazon, fruktozolizin, glioksal,

metilhlioksal, N karboksimetil lizin, pentozidin

FENOLI: hidrohinon, p-krezol, fenol,

INDOLI: indol 3 sirćetna kiselina, indoksil sulfat, kinurenin, kinureninska

kiselina, melatonin

HOMOCISTEIN

POLIAMINI: Putrescin, spermin i spermidin,

Dinukleotid polifosfati su grupa molekula uključena u regulaciju

vaskularnog tonusa kao i proliferaciju glatko mišićnih ćelija vaskulature.

Uridin adenozin tetrafosfat (Up4A) je novi uremijski toksin koga

oslobađaju endotelne ćelije a poseduje vazokonstriktorne efekte.

Indoli i fenoli imaju važnu ulogu u endotelnoj disfunkciji i teško se

uklanjaju dijalizom.

Indoksil sulfat - oštećenje endotela, inhibicija endotelne reparacije i

regeneracije, produkcija slobodnih radikala, neurotoksičnost.

Eksperimentalno AST-120 (Kremezin) apsorbuje indoksil sulfat.

Praćenjem koncentracije hipurne i indolsirćetne kiselina procenjuje

se stepen glomerularne skleroze i intersticijalne fibroze koje se

javljaju kao posledica delovanja ovih toksina.

Produkt amino kiseline metionina nastao demetilacijom.

Njegova koncentracija u plazmi raste progresivno sa stepenom redukcije

bubrežne funkcije. 30% nije vezan za proteine , filtrira se glomerulima ali se

reapsorbuje na nivou tubula.

Detoksikacija se vrši ponovnim metilisanjem u metionin i inhibirana je zbog

smanjene aktivnosti enzima S adenozil homocistein metiltransferaze

Veza izmedju hiperhomocistinemije, KVS bolesti i HBI.

Hiperhomocistinemija izaziva kardiovaskularno oštećenje kroz endotelnu

disfunkciju i oksidativni stres

Proliferacija glatkomišićnih ćelija i ateroskleroza

Uklanja se “high flux membranama” i redukuje folnom kiselinom,

vitaminom B6 i B12.

Uremijska plazma pokazuje izrazite proksidativne efekte uz prisustvo

velike količine molekula koji predstavljaju značajne uremijske toksine kao

što su malondialdehida (MDA), krajnji produkat nastao u procesu lipidne

peroksidacije, AOPP (advanced oxidation protein products), AGEs

(advanced glycation end products) i ALEs (advanced lipoperoxidation

end products) koji nastaju oksidativnom modifikacijom proteina, ugljenih

hidrata i lipida a imaju ulogu u stimulaciji citokina, adhezivnih molekula,

faktora rasta.

Zato se danas " karbonilni stres" označava kao novi uremijski toksin.

Senzitivni markeri OS i potentni medijatori inflamacije

Interakcija dijalizne membrane i neutrofila

Smanjenje antioksidanata i kofaktora

Maillard-ova reakcija:

AGE u E C M-u (kolagen) Solubilne AGE

MakrofagEndotelna ćelija

AGE receptori - RAGE

Produkcija ROS

Produkcija NF-kB

Povećana transkripcija

Sekreecija IL-1

Sekrecija TNF-a

POVEĆANA PERMEABILNOST

PROLIFERACIJA FIBROBLASTA I GMĆ

SINTEZA E C M – a

PROKOAGULANTNI EFEKTI

N-karboksimetil lizin (CML) je dominantna struktura AGE produkata i

formira se glikacijom ili oksidativnom izmenom fruktoze i lizina i predstavlja

integrativni biomarker kumulativnog oksidativnog stresa u različitim tkivima

pa i u bubegu.

3-Deoksiglukazon inaktivira GPx.

AGE modifikovani b2-mikroglobulin može imati važnu ulogu u formiranju

amiloidoze vezane za dijalizu.

Pentozidin je u plazmi pacijenata sa HBI osam puta povećan u odnosu na

zdrave ispitanike.

Glikacija i/ili oksidacija LDL može usloviti razvoj dijabetesne nefropatije.

Oksidativno modifikovani proteini (albumin) smanjuje kapacitet za vezivanje

lekova i drugih supstanci.

Porast koncentracije parathormona u uremijskoj plazmi praćen je

porastom koncentracije kalcijuma, posledičnim oštećenjima skoro svih

organa a dovodi se u vezu i sa uremijskom neuropatijom. Osteodistrofija,

vaskularna kalcifikacija, promene u imunom sistemu

PEPTIDI: adrenomedulin, atrijalni natriuretski peptid, b2 mikroglobulin,

b-endorfin, holecistokinin, clara cell protein (CCl6), komplement faktor D,

cistatin C, degranulacioni inhibitorni protein I (DIP I), leptin, endotelin,

retinol vezujući protein, neuropeptid Y, parathormon, adiponektin, grelin,

hepcidin, advanced oxidation protein products-AOPP

CITOKINI: interleukin 1b (IL1b), interleukin 6 (IL6), tumor nekrozis

faktor a (TNFa), interleukin 18 (IL18)

Granulocitni inhibitorni peptidi- GIP I i GIP II - smanjuju uništavanje

bakterija od strane PMN, iskorišćavanje glukoze u njima i ”oxidative

burst”

Atrijalni natriuretski peptid (ANP) i endotelin regulišu krvni pritisak

Angiotenzin A – strukturna varijanta angiotenzina II- vazokonstriktor

Leptin - reguliše apetit - uzrokuje anoreksiju i mršavljenje, uloga u

metabolizmu insulina, metabolizmu natrijuma, hematopoezi, formiranju

kostiju.

Adrenomedulin - hipotenzija i aktivacija iNOS

Rezistin - uključen u insulinsku rezistenciju, korelira sa inflamatornim

faktorima

Grelin je hormon koji proizvode ćelije fundusa želudca, epsilon ćelije

pankreasa i hipotalamus.

Stimuliše glad.

Stimuliše sekreciju hormona rasta.

Grelin ima važnu ulogu u neurotrofiji posebno u hipokampusu.

Esencijalan je za kognitivnu adaptaciju na promenu okruženja i za

proces učenja

Za grelin je utvrđeno da aktivira eNOS .

Neuropeptid Y (NPY) - renalni vazokonstriktor i peptidni

neurotransmiter. On je nađen u mozgu i autonomnom nervnom

sistemu.

NPY utiče na regulaciju energijskog balansa, memoriju i učenje,

epilepsiju, blokira prenos signala bola ka mozgu. Njegov glavni

efekat je povećanje unosa hrane i smanjenje fizičke aktivnosti. Utiče

na vazokonstriktorne efekte noradrenergičkih neurona.