target Css =900 ng/ml Terapimonitorering og interaksjoner ...anx.no/wp-content/uploads/150504_til-handouts_TDM-og-interaksjoner...Legeforeningen – kurs – 4.mai 2015 S.Bergan 1

Legeforeningen – kurs – 4.mai 2015 S.Bergan

1

Terapimonitoreringog interaksjoner

Kurset "Medikamentell behandling av kreft og smerter" 4.mai 2015

v Legeforeningen og Universitetet i Oslo

Stein Bergan; Avdeling for farmakologi, Oslo universitetssykehus

& Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo

Busulfan 1.dose

0

500

1000

1500

2000

2500

0 60 120 180 240 300 360

Tid etter dose (minutter)

Bu

su

lfan

pla

sm

ako

ns. (n

g/m

l) .

Pas.1 (K 47) 72 kg; 70mg dose

Pas. 2 (K 43) 64kg; 66mg dose

Busulfan conditioning

GSTA *B/*B

GSTA *A/*A

Css =890 ng/ml

Css =1540 ng/ml

target Css =900 ng/ml

Bremer, Fløisand, Bergan

Disposisjon

� TDM terapimonitorering

� prinsipper� hva vi gjør av cytostatika-TDM� ...og burde gjøre

� Interaksjoner� eksempel

�mekanismer� hvorfor så komplisert?

� Prospektus�mer farmakogenetikk, HTSequencing� farmakodynamisk monitorering; biomarkører ?�modellering

TDMtherapeutic drug monitoring

terapimonitoreringfarmakologisk monitoreringskreddersydd behandling'personalized medicine'

Terapimonitorering og interaksjoner

� TDM tradisjonell konsentrasjons-måling: � analytisk er "alt" mulig med dagens metoder og utstyr (LC-MSxMS)

� begrensende� definert target / konsentrasjonsområde� relevans for effekt og bivirkninger

� gevinst – effekt på endepunkter (remisjon, overlevelse, bivirkninger, QoL)

� TDM for cytostatika� etablert (hos oss)

� metotreksat� tiopurin (6-merkaptopurin) og TPMT� busulfan [og GSTA]� everolimus (-> andre mTOR-hemmere)� [mitotan]

� [doksorubicin]� ...bør innføres

� TKI tyrosinkinase-hemmere� tamoksifen (aktive metabolitter eller kun genotyping CYP2D6 +)� 5-FU og DPYD

� ...kanskje også f.eks.

� syklofosfamid (og CYP'er)� karboplatin� irinotecan (SN-38) vs UGT1A1

� vinkristin og CYP3A + monoklonale Ab ??


2

Farmakologisk monitorering

� ’TDM’ Therapeutic Drug Monitoring� analytisk

� farmakokinetikk -individuell variasjon� PK-PD-forhold (farmakokinetikk-farmakodynamikk) � farmakogenomikk

� effekt på behandlingsresultat –klinisk endepunkt� andre kliniske implikasjoner –kombinasjon, interaksjoner� ambisjonsnivå

� hva er god nok behandling� kapasitet; økonomi

� rapportering, informasjon, fra previsitt til web

� tilleggsmomenter� pasientens etterlevelse� læringskurve for nye medikamenter og -kombinasjoner

Detaljert kunnskap om hvert enkelt legemiddel.Avanserer med modernemetoder.

Gevinster for-pasienten-helsevesenet-samfunnet

Terapeutisk vindu

4321

Terapeutiskvindu

Terapeutiskeffekt

Bivirkninger

Dose eller plasmakonsentrasjon av legemiddel [log]

Pro

sen

tan

del av p

asie

nte

ne

50

100

ED50 TD50

=smalt for de fleste cytostatika

Variabilitet i respons på legemidler

� Genetikk� "følsomhet", risiko, predisposisjon� farmakogenomikk

� betydning for farmakokinetikk�metabolisme og transportører (PgP ++)

� betydning for farmakodynamikk

� Organfunksjon nyre, lever, albumin, hematokrit� Kosthold, 'naturmidler' ...grapefrukt(juice), johannesurt� Sykdom diabetes, diare etc tarm,

� Legemidler soppmidler (azoler), rifampicin, erytromycin� Etterlevelse ...+/-

Metotreksat høydose


3

BM/MRD

Consolidation I, target randomisation: N=1000

Day 36 43 50 57 64 71 78 85

HD-MTX iv (24h) 5000 mg/m2

6-MP p.o.* 25-75 mg/m2/d(reduced for TPMT-deficient)

MTX ITDose age-adapted: 1y 2y ≥≥≥≥3y

MTX IT 8mg 10mg 12mg

PEG-ASP im 1,000 U/m2 /d

NOPHO ALL-2008 SR

VCR i.v. 2.0mg/m2

(max. 2.5 mg)

*At days 50 and 71 6MP dose is increased to

50 and 75 mg/m.sq., respectively

if day 14 after HDM: thrombocytes>50 and ANC>0.5

** Only if day 79 MRD positive

2550 75

92

**

MTX kons& TPMT genotyping

Høydose metotreksat

� HD-MTX (5 g/m2)

� Betingelser før oppstart � nøytrofile, hvite, kreatinin, ASAT/ALAT

� hydrering, alkalinisering av urin...

�Metotreksat 5 g/m2 i.v. � 24-timer kontinuerlig infusjon (10% i løpet av første time)� dag 36, 57, and 78.

� Plasma MTX måling� 23, 36, 42, and 48 fra start MTX infusjon og minst x2 daglig deretter � til konsentrasjon <0.2 µmol/l.

� Folininsyre (Leukovorin)� 42 timer etter start MTX infusjon

� hver 6.time til plasma MTX <0.2 µmol/l.� økes hvis høye MTX-nivåer

MTX-akkumulering: Karboksypeptidase

� Carboxypeptidase � In case of severely delayed MTX-excretion (h42 > 10 µM = 10.000 nM) or very delayed excretion with affected kidney function (s-creatinine >2x upper normal limit or more) the use of Carboxypeptidase should be considered

� NB: Immunoassays (eks TDx) kan ikke brukes ved karboksypeptidase-behandling, pga økt dannelse av DAMPA (som interfererer)

� DAMPA =4-[[2,4-diamino-6-(pteridinyl)methyl]-methylamino]-benzoic acid


4

Analyse & graf: Anders Andersen

HPLC

immunoassay

The possible mechanism of delayed elimination of methotrexateby proton pump inhibitors is the reduction of renal secretion ofthe antifolate via the blockade of the drug transporter BCRPexpressed at the luminal side of proximal cells.

Santucci & al; ANTICANCER RESEARCH 30: 3807-3810 (2010)=ABCG2

Metotreksat er ogsåutsatt for interaksjoner,for eksempel:

Tiopuriner(merkaptopurin, tioguanin, azatioprin)

& TPMT

Tiopuriner

� Azatioprin og 6-merkaptopurin (Imurel, Puri-Nethol...)

brukes ved� leukemi ...dessuten: inflammatorisk tarm autoimmun hepatitt, lupus, revmatoid artritt, m. gravis, organtx, visse hudsykdommer...

�metabolitt som er aktiv: 6-TGN

� inaktiveres via TPMT, tiopurin-metyltransferase


5

HUMAN RBC TPMT

0

5

10

0 5 10 15 20TPMT ACTIVITY, UNITS/ML RBC

% O

F S

UB

JE

CT

S P

ER

0

.5 U

NIT

S O

F A

CT

IVIT

Y

298 UNRELATED ADULTS

R.Weinshilboum, Mayo Clinic, Clin.Biochem; 1988.Weinshilboum & Sladek, Am J Human Genet 1980

Aza

6-TGN

tpmt

"metylert"

TPMT

tiopurin-metyltransferase

Tiopuriner og TPMT

Azatioprin (Imurel)Merkaptopurin (Puri-Nethol)

6-TGN6-tioguanin-nukleotider

tpmt

me-MPmetyl-merkaptopurin

150 µmol/L 5,1 µmol/L

<5 µmol/L 60 µmol/L

tpmt genotype: 3A/3A

[3-5]

Akutt fare for leukopeni !

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Time (mo)

Rela

pse-f

ree s

urv

ival (%

)

B

A

ved akutt lymfatisk leukemi

A: 6-TGN above median (284 pmol)

B: 6-TGN below median (284 pmol)

n=172

84%

63%

6-TGN og klinisk effekt

Lilleyman & Lennard; Lancet 1994

6-merkaptopurin: nyere kunnskap

� Allopurinol – forskyver forholdet meMP / 6-TGN

� 6-TGN er også signal-2 –hemmer� DNA-innhold av tiopurinbaser?

N

NN

N

SH

HNH2

6-thio

T

T

A

A

C

tG

G

C

T

A

A

C

G C

G

A

tG

C

T

N

NN

N

SH

HNH2

6-thio

T

T

A

A

C

tG

G

C

T

A

A

C

G C

G

A

tG

C

T


6

Busulfan...som kondisjonering før

hematopoietisk stamcelleTx

Survival associated with busulfan exposure

Slattery & al.; SeattleBlood, 89; 1997: 3055-60

Busulfan 1 mg/kg x4 x4; Cyclophosphamide 60 mg/kg/day x2.4 deaths: 2 CMV; 2 Aspergillus

7 deaths: 1 CMV; 1 Aspergillus; 3 relapse; 1 GVHD; 1 VOD

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 1 2 3 4 5 6

Survival

YEARS

CssBU 917 ng/ml or more (N=23)

CssBU less than 917 ng/ml (N=22)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 1 2 3 4 5 6

Survival

YEARS

CssBU 917 ng/ml or more (N=23)

CssBU less than 917 ng/ml (N=22)

Other metabolites

Methane-sulfonic acid

Acetylation etc.etc.

GSTglutathione-S-transferase

Glutathion - tetrahydrothiophene

Alkylating

S

O

O

OO

S

O

OCH

3

CH3

Busulfan

Busulfan - metabolism Resultater

Genotypefrekvens GST-genvarianter

Gen Genotype Frekvens % (n)

GSTA1 *A/*A 39,5 (45)**A/*B 35,1 (40)**B/*B 25,4 (29)*

GSTP1 G/G 34,2 (39)A/G 54,4 (62)A/A 11,4 (13)

GSTM1 n = 0 43,9 (50)n = 1 45,6 (52)n = 2 10,5 (12)

GSTT1 n = 0 15,8 (18)n = 1 45,6 (52) n = 2 38,6 (44)

*Avvik fra Hardy-Weinberg-likevekt, Kji-kvadrat-test P>0,01

Allelfrekvenser tilsvarende europeisk normalbefolkning



7

BU Css (ng/mL)

1. dose 5. dose 9. dose

***

*P<0,05 og **P<0,01, Mann-Whitney U test*

Dosejustering

Målnivå Css

BU Css ved 1. dose:Median 16 % og 12 % høyere for pasienter med hhv. ett og to *B-alleler

Busulfan and GSTA1-genotype


Busulfan 1.dose

0

500

1000

1500

2000

2500

0 60 120 180 240 300 360

Tid etter dose (minutter)

Bu

su

lfan

pla

sm

ako

ns. (n

g/m

l) .

Pas.1 (K 47) 72 kg; 70mg dose

Pas. 2 (K 43) 64kg; 66mg dose

Busulfan conditioning

GSTA *B/*B

GSTA *A/*A

Css =890 ng/ml

Css =1540 ng/ml

target Css =900 ng/ml


Resultater

BU-eksponering og mortalitet

Mortalitet:� Første 30 dager:

� 9 pasienter (8 %)

� Multiorgansvikt (n=8), blødning (n=1)

� Første 3 måneder:


� Multiorgansvikt (n=17), residiv (n=2), blødning (n=2), sepsis/infeksjon (n=1), ARDS (n=1)

� Assosiasjon høy BU Css etter 1.dose� Median 1090 vs. 980 ng/mL

� Første 6 måneder:

� 33 pasienter (29 %)� Multiorgansvikt (n=19), annet (n=14)

� Oppfølgingsperioden (inntil 4,4 år):


� Multiorgansvikt (n=20), residiv (n=16), GvHD (n=5)

*BU Css (ng/mL) etter 1.dose

Mortalitet første 3 måneder

Ikke død død

*P<0,05, Mann-Whitney U test

BU-eksponering vs. mortalitet

Mål


Individualisere busulfan startdose

� Utføre GSTA –genotyping i god tid før stamcelletransplantasjon

� Pasienter med genvariant *B/*B og *A/*B bør få

� lavere startdose�mindre toksisitet ?� økt overlevelse ??

� Prospektive studier


8

Komplisert?

Hvorfor så komplisert (1) ?

Genetisk Effekt på enzym

variant

inaktiv

(pro-drug til...)

aktiv

"Stumme" mutasjoner ingen - -

nedsatt enzym-

aktivitet

økt effekt

økte bivirkn

nedsatt effekt

økt dose

beh.svikt

økt enzym-

aktivitet

nedsatt effekt

økt dose

beh.svikt

økt effekt

økte bivirkn

Metabolitt av legemiddel

Mutasjoner (SNP)

Delesjoner

Multiplikasjoner

Metaboliserende enzym, eks. "CYP" (Cytochrome P450)

eks. CYP2C19

www.anx.no

Hvorfor så komplisert (2) ?

� Ett enzym (eks. CYP3A5)

�metaboliserer mange legemidler� kan hemmes av mange legemidler

� kan induseres av en del legemidler

� Ett legemiddel

� kan ha flere omsetningsveier� flere metaboliserende enzymer kan være involvert


9

Hvorfor så komplisert (3) - - overlappende enzymer

Tamoksifen

Endoksifen(aktiv)

N-desmetyl-tamoksifen 4-OH-tamoksifen

CYP3A4

CYP3A4

CYP3A5

CYP3A5

CYP2D6

CYP2D6

CYP2D6m.fl

CYP2D6m.fl

CYP2C9m.fl

Hvorfor så komplisert (4) - - mangfoldet!

SUBSTRATES

Hvorfor så komplisert (5)

- - tilsynelatende dårlig systematikk fra naturens side !

eks betablokkere

� metoprolol

� timolol

� karvedilol

� propranolol

� atenolol

� sotalol

eks statiner

� simvastatin

� atorvastatin

� fluvastatin

� lovastatin

� pravastatin

� rosuvastatin

CYP-substrater

ikke CYP-substrater (?)

Hvorfor så komplisert (6): Drug transporters

DeGorter 2012


10

Interaksjon peroral Paklitaksel & Ciklosporin (PgP-hemmer)

Co-administration of cyclosporin enables oral therapy with paclitaxel.Meerum Terwogt JM & al. Lancet 1998

9-fold økning i biotilgj.

ciklosporin

Dutreix C. et al. Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and imatinibmesylate (Glivec) in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol (2004) 54: 290–294

Imatinib plasmakonsentrasjon

med ketoconazol (CYP3A4-hemming)imatinib AUC øker med 40%

uten ketoconazol

NB• friske frivillige• enkeltdose

• effekten kan være betydelig større ved gjentatt dosering evt med vorikonazol

• CYP3A5 & CYP3A4 –uttrykk ? (ikke dokumentert her)

Hvorfor så komplisert (8) - - logistikk

� Hvor i journalen finner man resultatene av genotypinger som allerede er gjort

. . .for 8 år siden ?

Terapimonitorering flere cytostatika ?

� TDM tradisjonell konsentrasjons-måling: � analytisk er "alt" mulig med dagens metoder og utstyr (LC-MSxMS)

� begrensende� definert target / konsentrasjonsområde� relevans for effekt og bivirkninger

� gevinst – effekt på endepunkter (remisjon, overlevelse, bivirkninger, QoL)

� TDM for cytostatika� etablert (hos oss)

� metotreksat� tiopurin (6-merkaptopurin) og TPMT� busulfan [og GSTA]� everolimus (-> andre mTOR-hemmere)� [mitotan]

� [doksorubicin]� ...bør innføres

� TKI tyrosinkinase-hemmere� tamoksifen (aktive metabolitter eller kun genotyping CYP2D6 +)� 5-FU og DPYD

� ...kanskje også f.eks.

� syklofosfamid (og CYP'er)� karboplatin� irinotecan (SN-38) vs UGT1A1

� vinkristin og CYP3A


11

Tyrosinkinase inhibitorer

van Erp, NP. Cancer Treatment Reviews 2009

Imatinib – TDM ?

Teng JFT. Ther Drug Monit 2012

Doxorubicin

Analyse & graf: Anders Andersen

Bedret organfunksjon fra kur 1 til kur 2.

5-FU

Standard arm A

PK-guided arm B


12

Gamelin E. Journal of Clinical Oncology; 2008

5-FU TDM for monoklonale antistoffer ?

� Monoklonale antistoffer

� eks. infliksimab mfl...TDM innen inflammatorisk tarmsykdom, reumatoid artritt etc.

� analogt for noen av mABs i onkologien ?

Fracasso 2007

PD Progressive disease

PR/SD Partial response; Stable disease

Cetuximab: Pharmacokinetic and pharmacodynamic Rationale for Dosing(Phase 1; epithelial malignancies) Farmakogenetikk i praksis - konklusjoner

� Status

...for farmakoterapi i sin helhet, men også spesifikt for cytostatika:

�Nytten av genotyping er etablert for enkelte legemidler� Bidrar til bedre tilpasset, individualisert dosering� Bedre effekt; effektivt hos flere; mindre bivirkninger

� For et stort antall legemidler er de metaboliserende enzymer kjent, men betydningen for klinisk praksis er ikke dokumentert

� Genetiske varianter av metaboliserende enzymer og transportproteiner kan forklare og tildels forutsi klinisk betydningsfulle interaksjoner mellom legemidler

� Variasjon i respons –farmakodynamisk variabilitet- vil i større grad bli forklart ved genetiske varianter av reseptorer etc.

� Framtidsutsikter: 'Det kommer mera'� High througput sequencing; full genome – exome – targeted capture


13

Terapimonitorering i onkologien - oppsummering

� Terapimonitorering etablert, evt kombinasjon med farmakogenetikk�Metotreksat, Tiopuriner (6-MP) og TPMT, Busulfan (og GSTA)

� everolimus (-> andre mTOR-hemmere)� [mitotan]� [doksorubicin]

� Terapimonitorering burde etableres (ihvertfall spesialtilfeller)� Tyrosinkinasehemmere

� 5-FU og DPYD� Tamoksifen ( / farmakogenetikk)� Irinotecan (SN-38) vs UGT1A1 ...kanskje vinkristin, carboplatin� "Biologiske" legemidler; "Biosimilars" (mAb) ???

� Farmakogenomikk� som en del av terapimonitoreringen – tildels etablert (TPMT), mer å hente (CYP)� transportproteiner

� mangfold, varianter, 'redundancy' antagelig som for metaboliserende enzymer (CYP etc), men ennå ikke tilstrekkelig utforsket

� Farmakodynamisk ...mer variabilitet, mer å hente? Metoder?� Behov for mer sofistikert modellering, populasjonsbasert og inkludert i journalsystem

Noen kilder


14

www.anx.no

www.anx.no

CYPinhibitors

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/

www.pharmgkb.org

Documents

target Css =900 ng/ml Terapimonitorering og interaksjoner ...anx.no/wp-content/uploads/150504_til-handouts_TDM-og-interaksjoner...Legeforeningen – kurs – 4.mai 2015 S.Bergan 1