985

KatsausOLAVI UKKOLA

Duodecim 2005;121:985–92

Kakeksia

Kakeksia tarkoittaa kuihtumista, näivettymistä, riutumista, vaikeaa aliravitsemustilaa, mm. ravinnon puutteeseen tai vaikeisiin yleissairauksiin liittyvää huonoa yleisvointia, laihtumista ja väsymystä. Sitä esiintyy monissa kroonisissa sairauksissa, ja se aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Kakeksian taustatekijät ovat alkaneet viime vuosina hahmottua. Tulehduksella ja pro-infl ammatorisilla sytokiineilla on keskeinen merkitys sen patofysiologiassa. Kakeksian syntymekanismeissa eri sairauksissa on paljon yhteisiä piirteitä, mutta viime aikoina on löytynyt myös eri sairauksille ominaisia patofy-siologisia tekijöitä. Kuihtumiseen johtaneen sairauden hoito lievittää myös aliravitsemus-tilaa. Kortikosteroideista tai anabolisista steroideista, jotka lisäävät ruokahalua voi olla hyötyä kakeksian hoidossa haittavaikutuksista ja suhteellisen lyhyestä vasteesta huoli-matta. Myös progestiinien kuten medroksiprogesteronin ja megestroliasetaatin on todettu lievittävän syöpäpotilaiden anoreksiaa ja kakeksiaa. Tässä artikkelissa luodaan yleiskat-saus kakeksian patofysiologiaan ja hoitomahdollisuuksiin.

K akeksia ja lihavuus edustavat energia-tasapainon suhteen ääripäitä, joista ensin mainittu on saanut vähemmän huomiota.

Kakeksia tulee kreikan kielen sanoista kakos (’huono’) ja hexis (’tila’).

Kehon massa voidaan jakaa rasvattomaan ja rasvamassaan. Rasvaton massa käsittää so-lumassan, luumassan ja solunulkoisen veden. Solumassa tarkoittaa siten kehon rasvatonta massaa ilman luumassaa ja solunulkoista vettä, käytännössä lihasmassaa. Kakeksialla tarkoite-taan krooniseen sairauteen ja sen aiheuttamaan yleistyneeseen tulehdusprosessiin liittyvää kehon solumassan – siis lihaskudoksen – lisääntynyttä katoa. Ruokahalun huononeminen on usein mu-kana kakeksiassa, mutta se ei selitä kakeksian metabolisia muutoksia, eikä ravintotasapainon korjaaminen tai ruokahalua lisäävä lääkehoi-to palauta vähentynyttä lihasmassaa. Lihasku-doksen lisäksi myös rasvakudoksen määrässä tapahtuu usein muutoksia. Vaikka kakeksia on

totunnaisesti yhdistetty kroonisiin infektioihin ja syöpiin, sen elementtejä esiintyy useissa krooni-sissa sairauksissa, esimerkkinä AIDS, sydämen vajaatoiminta, reuma, tuberkuloosi, krooni-set keuhko-, munuais- ja maksasairaudet sekä maha-suolikanavan sairaudet. Vanhuksilla ka-keksiaa esiintyy ilman manifestia sairautta (Kot-ler 2000).

Miten kakeksia todetaan?

Käytännön työssä kakeksian arvioimiseen käyte-tään kehon painoa ja ravitsemustilan arviointia esimerkiksi triceps-poimun mittauksella. Nämä mittaukset eivät kuitenkaan paljasta, miten pal-jon lihaskatoa on tapahtunut. Kehon koostumus voi muuttua huomattavasti, vaikka paino pysyy melko vakaana. Näin käy mm. silloin, kun luus-tolihasten katoa tapahtuu yhtä aikaa rasvaku-doksen kasvun (esim. kasvuhormonin puutos) tai nesteiden kertymisen kanssa. Laboratoriotut-

986

kimuksilla ei kakeksian diagnoosia voida tehdä. Kehon rasvattoman massan mittaamiseen on erilaisia menetelmiä, kuten kreatiniinin eritys-nopeuden mittaaminen virtsasta, kehon tiheyden mittaus, bioelektrisen impedanssin määritys tai luurankolihasten massan mittaus magneettiku-vauksella tai tietokonetomografi alla.

Kuinka paljon sitten lihaskudoksen katoa täytyy tapahtua, jotta voitaisiin puhua kakek-siasta? Eri sairauksissa kehon rasvattoman massan pienenemistä yli 10–13 %:lla on pi-detty merkkinä kakeksiasta (Freeman ja Rou-benoff 1994, Walsmith 2003). Koska tekniset mahdollisuudet kakeksian toteamiseksi ovat huonot, joudutaan turvautumaan kliiniseen silmään. Kokenut kliinikko pystyy havaitsemaan inspektiolla ja potilasta seuraamalla lihaskudok-sen kadon.

Kakeksian vaikutukset sairauksien ennusteeseen

Kakeksian aiheuttamat muutokset ovat yleensä hyvin koordinoituneita ja voivat joissakin tilan-teissa olla jopa hyödyllisiä kuten lihaskudoksen proteiinien hajoaminen akuuteissa sairauksis-sa. Yleistyneeseen tulehdusprosessiin liittyvässä akuutin vaiheen vasteessa maksa tuottaa run-saasti proteiineja ja prosessi vaatii runsaasti välttämättömiä aminohappoja, joita vapautuu luurankolihaksista. Tämä sopeutumiskeino on lyhyellä aikavälillä tehokas, koska lihaskudos korvautuu nopeasti toipumisen jälkeen, mutta jos prosessi jatkuu pitkään, näin ei enää käy-kään. Seurauksena on kakeksia, ja yleistynyt tulehdusreaktio ja vähentynyt insuliiniherkkyys tulevat elimistölle haitallisiksi (Yoshikawa ym. 2001), mikä johtaa sairastuvuuden ja kuollei-suuden lisääntymiseen.

Pitkään jatkuessaan lihaskato mm. heikentää liikkumiskykyä, hengitystoimintaa, immuniteet-tia ja yleistä toimintakykyä (MacDonald ym. 2003). Esimerkiksi syöpäpotilailla elossaoloaika on suorassa yhteydessä painon laskuun ja sen nopeuteen. Sydämen vaikeassa vajaatoiminnassa esiintyvä kakeksia eli kardiaalinen kakeksia on yleinen ilmiö. Se liittyy huonoon ennusteeseen sekä johtaa lihasheikkouteen ja väsymiseen. Ai-

hetta on käsitelty aiemmin tässä lehdessä (Lom-mi 1999). Yhdessä huonontuneen perifeerisen verenvirtauksen kanssa kakeksia vähentää ha-penottokykyä sydämen vajaatoiminnassa.

Kakeksiassa havaittuja metabolisia muutoksia

Keskeistä kakeksiassa on yleistynyt tulehdusre-aktio (Gabay ja Kushner 1999). Reaktion seu-rauksena veren rasvapitoisuudet suurenevat, katabolisten hormonien tuotanto lisääntyy, li-hasten proteiinien synteesi vähenee ja hajoami-nen kiihtyy. Myös glukoneogeneesi lisääntyy ja insuliiniherkkyys vähenee (Jamieson ym. 2004) (taulukko 1). Rasvakudoksen menetys johtuu ensisijaisesti rasvakudoksen hajoamisen eli li-polyysin kiihtymisestä. Kakeksian tärkeimmät metaboliset tunnusmerkit ovat hypermetabolia, hypoanabolia ja hyperkatabolia. Energiankulu-tus levossa on lisääntynyt esimerkiksi keuhko- ja haimasyöpään sekä sydämen vajaatoimintaan liittyvässä kakeksiassa. Tämä voi liittyä lihasten mitokondrioiden sisäkalvon irtikytkentäproteii-ni 3:n (UCP3) aktivoitumiseen (Bing ym. 2000). UCP:t aiheuttavat oksidatiivisen fosforylaation irti kytkeytymisen, jolloin energiaa poistuu läm-pönä ATP:n tuottamisen sijasta.

O. Ukkola

TAULUKKO 1. Kakeksiassa havaittuja metabolisia muutoksia (Kotler 2000).

ProteiinimetaboliaLuurankolihasten vähentynyt proteiinisynteesiLuurankolihasten proteiinien lisääntynyt hajoaminenTypen lisääntynyt eritys virtsaanMaksan lisääntynyt proteiinisynteesiHaaraketjuisten aminohappojen pienentyneet pitoisuudet

plasmassa

LipidimetaboliaLisääntynyt lipolyysiSeerumin lipoproteiinilipaasin vähentynyt aktiivisuusVähentynyt lipogeneesiRasvahappojen lisääntynyt uudismuodostusHyperlipidemia

HiilihydraattimetaboliaInsuliiniresistenssiHyperinsulinemiaLisääntynyt glukoneogeneesiGlukoosi-intoleranssi

987

Kakeksian patofysiologia

Suurta huomiota kakeksian patofysiologiassa ovat saaneet pro-infl ammatoriset liukoiset välit-täjäaineet, sytokiinit, kuten tuumorinekroosite-kijä alfa (TNF-α) eli kakektiini sekä interleukii-nit 6 (IL-6) ja I β. Sytokiinit ovat tulehdusreak-tioiden säätelijöitä kaikissa soluissa ja kudok-sissa. TNF-α on yhdistetty mm. anoreksiaan, akuutin vaiheen vasteeseen, proteolyysiin ja lipolyysiin, insuliiniresistenssiin ja lisääntynee-seen energiankulutukseen (Argiles ym. 2000). Kudosten kataboliaa kakeksiassa indusoivat sy-tokiineista ainakin TNF-α, IL-1 ja IL-6 (Tisdale 2002).

Lihaskudoksen kato johtuu proteiinien syn-teesin vähenemisestä ja hajoamisen kiihtymises-tä. Fyysisen aktiivisuuden vähenemisellä voi olla keskeinen merkitys proteiinien synteesin heikke-nemisessä yhdessä aminohappotasapainon muu-tosten kanssa. Solunsisäisten proteii nien lisään-tynyt hajoaminen johtuu erään metaboliareitin (ubikitiini-proteasomien, ubiquitin-proteasome proteolytic pathway) lisääntyneestä ekspressios-ta lihaskudoksessa (Biolo ym. 2000). Prosessime-kanismi »merkitsee» hajoavat pro teiinit sitomal-la ne pieneen proteiiniin ubikitiiniin. Sen jälkeen ne kulkeutuvat sylinterinmuotoiseen molekyyliin proteasomiin, jonka sisällä proteolyysi tapah-tuu. Proteasomin rakenne on sellainen, että vain tietyt proteiinit hajoavat. Proses-si vaatii ATP:tä. Tämä selektii-visyys proteiinien hajoamisessa ilmenee ubikitiiniin sitoutumi-sessa ja kuljetusproteiineissa. Normaalitilanteessa glukokor-tikoidit ja kilpirauhashormonit stimuloivat tätä kautta tapahtu-vaa proteiinien hajoamista kun taas insuliini estää sitä. Monet sytokiinit, mm. TNF-α ja IL-1, stimuloivat ubikitiinin lähetti-RNA:n muodostumista (Tisdale 2003).

Myös energiametabolian ja syömisen säätelyyn osallistuviin uusiin peptideihin on kiinnitet-ty huomiota lihavuuden lisäksi

kakeksiassa ja nimenomaan siihen liittyvässä anoreksiassa. Muun muassa keskushermoston välittäjäaineet, kuten serotoniini, dopamiini ja noradrenaliini on yhdistetty kakeksian syntyyn (Nandi 2002). Leptiinillä voi olla merkitystä kakeksiaan liittyvässä anoreksiassa (Zigman ja Elmqvist 2003). Toisaalta rasvakudoksen tuot-taman hormonin adiponektiinin tuotannossa ei ole havaittu poikkeavuuksia painonlaskusta kärsivillä syöpäpotilailla (Jamieson ym. 2004). Mahalaukusta erittyvän peptidihormonin grelii-nin pitoisuudet ovat yleensä suurentuneet kroo-nisiin sairauksiin liittyvässä kakeksiassa. Tämä muutos on todettavissa esimerkiksi keuhkoah-taumatautiin liittyvässä kakeksiassa, jossa gre-liinipitoisuudet myös korreloivat positiivisesti katabolisiin tekijöihin, kuten TNF-α:aan ja nor-adrenaliiniin (Itoh ym. 2004). Kakeksiaan liitty-vät metaboliareitit on esitetty kuvassa.

Kakeksian patofysiologisia piirteitä eri sairauksissa

Vaikka kakeksian syntymekanismeissa on eri sairauksissa paljon yhteisiä piirteitä, on toisaalta löytynyt eri sairauksille ominaisia kakeksian pa-tofysiologisia tekijöitä. Taulukossa 2 on esitetty kakeksian välittäjäaineita.

Syöpään liittyvän kakeksian aiheuttajina on pidetty anabolisten tekijöiden kuten insuliinin,

Kakeksia

Y D I N A S I A T

➤ Kakeksiaa esiintyy monissa kroonisissa sairauksissa, ja se aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta.

➤ Syöpään liittyvä kakeksia on yleistä, mutta myös hyvän-laatuisissa kroonisissa sairauksissa on tärkeää tunnistaa kakeksia, kun potilaan paino ja lihasmassa vähenevät.

➤ Kakeksian taustatekijät ovat alkaneen viime vuosina hahmottua. Tulehduksella ja pro-infl ammatorisilla syto-kiineilla on keskeinen merkitys.

➤ Kortikosteroideista, anabolisista steroideista ja progestii-neista on hyötyä kakeksian hoidossa haittavaikutuksista huolimatta.

988

insuliininkaltaisen kasvutekijän (IGF-I), kilpi-rauhashormonien, kasvuhormonin ja testoste-ronin pienentyneitä pitoisuuksia tai elimistön heikentynyttä vastetta niille. Kataboliset tekijät, esimerkiksi glukagoni, kortisoli, proinfl amma-toriset sytokiinit, eikosanoidit ja tuumorin erit-tämät proteolyysiä lisäävät glykoproteiinit, ovat puolestaan lisääntyneet syöpäsairauksissa (Mac-Donald ym. 2003). Eräiden kasvainten tiedetään tuottavan rasvakudoksen katoa indusoivaa teki-jää (lipidejä mobilisoiva tekijä, lipid-mobilizing factor, LMF) (Tisdale 2003). Tämän tekijän

oletetaan toimivan beeta3-adrenergisten resep-toreiden kautta. Kasvaimet erittävät myös pro-teolyysiä indusoivaa tekijää (PIF), joka stimuloi suoraan kudosten hajoamista.

Traumaa, infektioita ja palovammoja seuraa usein luurankolihaskudoksen kato, jonka vai-keus on yhteydessä edeltäneen tautitilan vaikeu-teen. Näihin tautitiloihin liittyvässä kakeksiassa keskeinen merkitys lienee hypotalamus-aivoli-säke-lisämunuaisakselin aktivoitumisella ja sii-hen liittyvällä glukokortikoidien lisääntyneellä erityksellä (Sun ym. 2003). Lipopolysakkaridit

O. Ukkola

Inflammaatio

LPS

UCP3Ubikitiini-proteasomiproteolyysiProteiinisynteesi

Akuutin faasin vaihe

PIF

LMF

LPL

LihasmassaKAKEKSIA

Anoreksia

Melanokortiinit

Greliini

Lipolyysi

Ubikitiini-proteasomiproteolyysi

PIPIPIPIPIPIPIPITTTTTTTT

KUVA. Kakeksian patofysiologia. Keskeisintä kakeksiassa on lihasmassan väheneminen, joka johtuu lihaskudoksen hajoamisesta ja proteiinisynteesin vähenemisestä. Kasvaimet erittävät useita sytokiineja, jotka indusoivat maksassa akuutin vaiheen proteiinin tuot-toa. Tässä prosessissa kuluu lihaksen proteiineja. Lipidejä mobilisoiva tekijä (LMF) edistää lipolyysiä ja proteolyysiä indusoiva tekijä (PIF) lihaskudoksen hajoamista. Kasvainkudos pystyy erittämään molempia. Bakteerien lipopolysakkaridit (LPS) välittävät sytokiinien ohella infektioiden indusoimaa kakeksiaa. LPS lisää myös leptiiniä ja voi välittää tämän aineen ruokahalua vähentävän vaikutuksen. Leptiini lisää hypotalamuksessa ruokahalua vähentäviä neuropeptidejä (melanokortiinisysteemi). Greliinin vaikutuksen oletetaan olevan heikentynyt kakeksiassa. Leptiinin ja greliinin vaikutukset ovat toisilleen vastakkaisia, ja niiden tasapainon vaihtelulla voi olla merkitystä kakeksiaan usein liittyvän ruokahalun vähenemisen aiheuttajina. Lihaskudoksen proteiinien hajoaminen johtuu ns. ubikitiini-proteasomien aktivoitumisesta. LPL = lipoproteiinilipaasi, UCP3 = mitokondrioiden sisäkalvon irtikytkentäproteiini 3.

989

(LPS) ovat osa gramnegatiivisten bakteerien sei-nämää, ja niiden uskotaan välittävän monia in-fektioiden seurauksia. LPS:n anto koe-eläimille indusoi anoreksiaa, painonlaskua ja hormonien katabolisia vasteita kuten insuliinin, IGF-1:n ja kasvuhormonin pitoisuuksien pienenemistä ja kortisolipitoisuuksien kasvua (Soto ym. 1998). LPS lisää plasman leptiiniä ja rasvakudoksen leptiinin lähetti-RNA:ta (Sarraf ym. 1997) ja tätä kautta vähentää syömistä. Infektiotaudeissa proteiinien hajoaminen on keskeinen kakeksian taustalla oleva tekijä. Reumatauteihin liittyvässä kakeksiassa puolestaan proteiinien vähentyneel-lä synteesillä näyttäisi olevan enemmän merki-tystä.

Sairaudet, jotka affi sioivat suolta, voivat hi-dastaa mahalaukun tyhjenemistä ja ruoan imey-tymistä ohutsuolesta, mikä johtaa aliravitse-mukseen ja kakeksiaan. Näin tapahtuu mm. maha-suolikanavan kasvaimissa, sarkoidoosis-sa, keliakiassa ja enteriiteissä, joissa limakalvon lymfaattinen infi ltraatio vaikeuttaa imeytymistä. Myös maksakirroosissa ja haavaisessa koliitissa kakeksia voi syntyä tällä mekanismilla (Suzuki ja Ramos 2003).

Neurohumoraalisilla ja immuunijärjestelmän

poikkeavuuksilla on keskeinen rooli myös kar-diaalisen kakeksian synnyssä (Anker ja Sharma 2002). Neurohormonaaliset poikkeavuudet kä-sittävät sympaattisen hermoston, reniini-angio-tensiini-aldosteroniakselin ja natriureettisen sys-teemin stimulaation. Monet tutkimukset ovat osoittaneet myös sytokiinien kuten TNF-α:n �ja IL-6:n aktivaation keskeisen merkityksen kar-diaalisessa kakeksiassa. On esitetty, että sydän-lihas erittää sytokiineja, jotka saavat aikaan kakeksian. Toisen hypoteesin mukaan suo-len seinämän ödeema johtaa bakteerien invaa-sioon, endotoksiinien vapautuminen lisääntyy ja immuunijärjestelmä aktivoituu (Niebauer ym. 1999). Endotoksiinien tiedetään pystyvän vapauttamaan mm. TNF-α:aa, ja tämä puoles-taan voi indusoida mm. apoptoosia, jolla tiede-tään olevan merkitystä kakeksian kehittymisessä (Anker ja Sharma 2002). Muitakin endokriinisia poikkeavuuksia, kuten suurentuneita kortisolipi-toisuuksia ja kasvuhormoni-IGF-1-akselin poik-keavuuksia (esim. kasvuhormoniresistenssiä), on havaittu kardiaalisessa kakeksiassa. Myös ma-halaukusta erittyvän greliinihormonin pitoisuu-det ovat suurentuneet sydämen vajaatoimintaan liittyvässä kardiaalisessa kakeksiassa, ja nämä

Kakeksia

TAULUKKO 2. Kakeksian välittäjäaineet.

Välittäjäaine Synteesipaikka Vaikutus Tautiassosiaatiot

Sytokiinit

TNF-α, Interleukiini 6 Interleukiini 1β

maksa, kasvainkudos akuutin vaiheen vaste eri tautien aiheuttama kakeksia

Ubikitiini lihaskudos proteolyysi eri tautien aiheuttama kakeksia

Lipidejä mobilisoiva tekijä kasvaimet lipolyysi kasvainten aiheuttama kakeksia

Proteolyysiä indusoiva tekijä kasvaimet kudosten hajoaminen kasvainten aiheuttama kakeksia

Lipopolysakkaridit bakteerit infektioiden vaikutusten välitys,syöminen

kroonisiin infektioihin liittyvä kakeksia ja anoreksia

Peptidit

SerotoniiniDopamiiniNoradrenaliini

keskushermosto syöminen kakeksiaan liittyvä anoreksia

Leptiini rasvakudos syöminen kakeksiaan liittyvä anoreksia

Greliini mahalaukku, keskus-hermosto

syöminen eri tautien aiheuttama kakeksia, kardiaalinen kakeksia

990

muutokset ovat positiivisessa yhteydessä kasvu-hormonipitoisuuksien ja TNF-α-pitoisuuksien kasvuun ja negatiivisesti yhteydessä painon las-kuun (Nagaya ym. 2001). Greliinillä on hyödyl-lisiä hemodynaamisia vaikutuksia, ja näin ollen greliinipitoisuuksien suureneminen vajaatoimin-tapotilailla voisi olla kompensatorista.

Miten hoitaa?

Liikunnan suotuisat vaikutukset tulevat esiin myös kakeksian hoidossa. Liikunta lisää lihas-massaa ja parantaa ruokahalua, hengityksentoi-mintaa, sydämen pumppausvoimaa, immuuni-puolustusta ja oksidaatiota sääteleviä entsyyme-jä lihaksissa. Sillä on myös monia sekundaarisia suotuisia vaikutuksia. Ravitsemuksellisista kei-noista energiansaannin lisääminen ei suurenna kakeksiapotilaan lihasmassaa, mutta proteiinien riittävästä saannista pitää huolehtia. Eikosapen-taeenihappo (EPA), jota on runsaasti kalaöljyis-sä, salpaa tehokkaasti ubikitiini-proteasomia lihaskudoksessa ja vähentää lihaskudoksen ka-taboliaa etenkin yhdessä proteiinilisän kanssa. EPA estää pahanlaatuisiin kasvaimiin liittyvää lihasatrofi aa ja lisääntynyttä proteiinikatabo-liaa (MacDonald ym. 2003). Se heikentää pro-teolyysiä indusoivan tekijän vaikutusta ja vähen-tää proinfl ammatoristen sytokiinien pitoisuutta veressä. Sillä on myös painoa stabiloiva vaiku-tus. Tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia, jotta EPA:ta voitaisiin suositella kakeksiassa.

Anabolisista aineista on tutkittu mm. kasvu-hormonia ja anabolisia steroideja (Kotler 2000). Kasvuhormoni lisää lihasmassaa. Sen vaikutus on suurin ensimmäisten kolmen kuukauden ai-kana hoidon aloituksesta. Kasvuhormonin anto saattaa tietyissä tilanteissa lisätä välttämättö-mien aminohappojen ottoa lihaskudokseen ja vähentää niiden käyttöä akuutin vaiheen vas-teessa. Tämä voi olla syynä siihen, että kasvu-hormonin on todettu lisäävän kriittisesti sairai-den potilaiden kuolleisuutta (Takala ym. 1999). Kasvuhormonihoito saattaa myös heikentää glu-koosinsietoa. Kasvainpotilailla huolestumista on aiheuttanut kasvuhormonin mahdollinen tuu-morin kasvua indusoiva vaikutus. Kardiaalisessa kakeksiassa kasvuhormonista ei ole hyötyä.

Anabolisia steroideja on käytetty hyvin mo-nissa kakeksiaa aiheuttavissa sairauksissa, kuten pitkälle edenneessä munuaisten vajaatoiminnas-sa (Johansen ym. 1999), koska niillä on eryt-ropoieesia lisäävä vaikutus ja ne kiihdyttävät proteiinisynteesiä hematopoieettisissa soluissa. Anabolisten steroidien positiivisia vaikutuksia li-hasmassaan on havaittu myös alkoholimaksasai-rauksissa (Mendenhall ym. 1993) ja kroonista keuhkosairautta potevilla (Ferreira ym. 1998), joskaan viimeksi mainitussa ryhmässä anaboli-set steroidit eivät paranna rasituksensietoa. Pul-mia saattaa ilmaantua eturauhasen liikakasvua potevilla.

Kakeksian hoidossa on viime aikoina keski-tytty myös keinoihin, joilla voitaisiin vaikuttaa tilaan liittyvään tulehdusprosessiin. Esimerkkejä tästä ovat aineet, jotka vähentävät proinfl amma-toristen sytokiinien aktiivisuutta kuten medrok-siprogesteroni, megestroliasetaatti ja tetrahyd-rokannabinoli, jotka myös lisäävät ruokahalua (Kotler 2000).

Megestroliasetaattia, joka on synteettinen progestiini, on tutkittu runsaasti syövän aiheut-tamassa painonlaskussa. Se lisää rasvamassaa ja siten painoa mutta ei juuri lihasmassaa, ja sen käyttöä rajoittavat monet haittavaikutukset, mm. endokriinisten elinten vajaatoiminta. Me-gestroliasetaattin käyttö tulee kyseeseen termi-naalivaiheen syöpäpotilaiden hoidossa. Pentok-sifylliinillä on anti-TNF-α-vaikutuksia, mutta kliinisissä tutkimuksissa se ei ole osoittautunut tehokkaaksi.

Muiden TNF-α:n estäjien, kuten infl iksima-bin ja etaneserptin, vaikutuksia kakeksiassa tut-kitaan myös parhaillaan. Anti-infl ammatorisia aineitakin, mm. indometasiinia ja prednisolonia, on kokeiltu. Niillä saattaisi olla vaikutusta esi-merkiksi reumasairauksiin liittyvässä kakeksias-sa (Kotler 2000).

Kortikosteroidit lisäävät ruokahalua ja paran-tavat vointia, mutta niiden vaikutus on lyhytai-kainen ja ne saattavat pahentaa proksimaalista lihasheikkoutta. Esimerkiksi terminaalivaihees-sa olevat syöpäpotilaat voivat hyötyä kortiko-steroideista.

Kardiaalisessa kakeksiassa ACE:n estäjät ja beetasalpaajat (etenkin karvediloli ja bisoprolo-

O. Ukkola

991

li) voivat ehkäistä tai viivästyttää painonlaskua (Anker 2002). Statiineistakin on julkaistu po-sitiivisia raportteja kakeksian osalta. Ilmeises-ti niiden anti-infl ammatoriset sekä mahdolliset proteolyysiä estävät ja muut vaikutukset ovat edullisia (von Haehling 2003). Taulukossa 3 on esitetty kakeksian hoitomahdollisuudet ja niistä saatu näyttö.

Onko greliinistä apua kakeksian ehkäisyssä ja hoidossa?

Greliini lisää ruokahalua ja kasvuhormonin eri-tystä. Paradoksaalista kyllä anoreksiassa kuten myös kakeksiassa greliinipitoisuuksien on todet-tu suurentuneen. Kyseisissä tilanteissa on epäilty olevan kyseessä resistenssi greliinin ruokahalua lisäävälle vaikutuksille. Greliinin annon vaiku-tuksia on tutkittu syöpäpotilailla satunnaiste-tussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa (Neary ym. 2004). Greliini-infuusio lisäsi merkitsevästi (31 %) energianottoa ilman haittavaikutuksia. Pidemmällä aikavälillä tämän pitäisi johtaa pai-non selvään nousuun. Ainakin eläimillä greliinin vaikutus ruokahaluun näyttää olevan pidempi-aikainen kuin sen vaikutus kasvuhormonin eri-tykseen. Ruokahalua lisäävä vaikutus on myös riippumaton vaikutuksesta kasvuhormonin eri-tykseen. Ehkä lupaavimpia koetuloksia greliinis-tä on saatu sydämen vajaatoiminnassa. Greliinin annon on todettu parantavan koe-eläimillä va-semman kammion vajaatoimintaa ja hidastavan kardiaalisen kakeksian kehittymistä sydämen vajaatoiminnassa (Nagaya ym. 2001). Vaikutus voi välittyä kasvuhormonin erityksen kautta tai siitä riippumatta (Nagaya ja Kangawa 2003).

Lopuksi

Kakeksia on kroonisiin sairauksiin liittyvä lihas-kudoksen kato, jonka taustalla on useita tekijöi-tä. Syöpään liittyvä kakeksia on yleistä, mutta myös hyvänlaatuisissa kroonisissa sairauksissa on tärkeää pitää kakeksia mielessä, kun potilaan paino ja lihasmassa vähenevät. Useinhan tällai-

sen potilaan kuihtumisen taustalta etsitään syö-pää, vaikka sairausprosessi sinänsä on saattanut aiheuttaa kyseisen tilanteen sytokiinien akti-vaation ja yleistyneen tulehdusreaktion kautta. Kakeksiaan liittyviä katabolisia tekijöitä on löy-detty, mutta hoitomahdollisuudet ovat vielä vä-häiset. Anabolisista aineista kasvuhormonit ja anaboliset steroidit lisäävät lihasmassaa, mut-ta niiden käyttöä rajoittavat haittavaikutukset. Kortisoni voi tulla kyseeseen terminaalivaihees-sa. Kiivaan tutkimuksen kohteena ovat mm. ei-kosapentaeenihappo ja greliini. Jälkimmäisen on jo useissa tutkimuksissa osoitettu hyödylliseksi mm. kardiaalisessa kakeksiassa.

Kakeksia

TAULUKKO 3. Kakeksian hoitomahdollisuudet ja niistä saatu näyttö.

Vaikutusmekanismi tai aine

Syöpään liittyvä kakeksia

Muiden sairauk-sien aiheuttama kakeksia

Sentraalisesti vaikuttavat aineet

Medroksiprogesteroni, Megestroliasetaatti

+++ +++

Kannabinoidit + –

Koleskystokiniini, leptiini + +

Anaboliset aineet

Anaboliset steroidit +++ +++

Kasvuhormoni + ++

Anti-infl ammatoriset aineet

Eikosapentaeenihappo ++ –

Indometasiini + –

Prednisoloni +++ ++

Infl iksimabi, etaneserpti ? ?

Statiinit – +

Liikunta ? ++

Muut

ACE:n estäjät – +

Betasalpaajat + +

Greliini + ?

Erytropoietiini + +

+ = jonkin verran näyttöä, ++ = kohtalaisesti näyttöä, +++ = paljon näyttöä, ? = epävarma näyttö, – = ei näyttöä

992

KirjallisuuttaAnker SD, Sharma R. The syndrome of cardiac cachexia. Int J Cardiol

2002;85:51–66.Argiles JM, Alvarez B, Carbo N, Busquets S, Van Royen M, Lopez-Soriano

FJ. The divergent effects of tumour necrosis factor-alpha on skeletal muscle: implications in wasting. Eur Cytokine Netw 2000;11:552–9.

Bing C, Brown M, King P, Collins P, Tisdale MJ, Williams G. Increased gene expression of brown fat uncoupling protein (UCP)1 and skeletal muscle UCP2 and UCP3 in MAC16-induced cancer cachexia. Cancer Res 2000;60:2405–10.

Biolo G, Bosutti A, Iscra F, Toigo G, Gullo A, Guarnieri G. Contribution of the ubiquitin-proteasome pathway to overall muscle proteolysis in hypercatabolic patients. Metabolism 2000;49:689–91.

Ferreira IM, Verreschi IT, Nery LE, ym. The infl uence of 6 months of oral anabolic steroids on body mass and respiratory muscles in under-nourished COPD patients. Chest 1998;114:19–28.

Freeman LM, Roubenoff R. The nutrition implications of cardiac cachexia. Nutr Rev 1994;52:340–7.

Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to infl ammation. N Engl J Med 1999;340:448–54.

Itoh T, Nagaya N, Yoshikawa M ym. Elevated plasma ghrelin level in underweight patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:879–82.

Jamieson NB, Brown DJ, Michael Wallace A, McMillan DC. Adiponectin and the systemic infl ammatory response in weight-losing patients with non-small cell lung cancer. Cytokine 2004;27:90–2.

Johansen KL, Mulligan K, Schambelan M. Anabolic effects of nandrolone decanoate in patients receiving dialysis: a randomized controlled trial. JAMA 1999 14;281:1275–81.

Kotler DP. Cachexia. Ann Intern Med 2000;133:622–34.Lommi J. Sydänkakeksia. Duodecim 1999;115:613–4.MacDonald N, Easson AM, Mazurak VC, Dunn GP, Baracos VE.

Understanding and managing cancer cachexia. J Am Coll Surg 2003;197:143–61.

Mendenhall CL, Moritz TE, Roselle GA, ym. A study of oral nutritional support with oxandrolone in malnourished patients with alcoholic hepatitis: results of a Department of Veterans Affairs cooperative study. Hepatology 1993;17:564–76.

Nagaya N, Kangawa K. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing peptide, in the treatment of chronic heart failure. Regul Pept 2003;114:71–7.

Nagaya N, Uematsu M, Kojima M, ym. Chronic administration of ghrelin improves left ventricular dysfunction and attenuates develop-

ment of cardiac cachexia in rats with heart failure. Circulation 2001;104:1430–5.

Nagaya N, Uematsu M, Kojima M, ym. Elevated circulating level of ghrelin in cachexia associated with chronic heart failure: relation-ships between ghrelin and anabolic/catabolic factors. Circulation 2001;104:2034–8.

Nandi J, Meguid MM, Inui A, ym. Central mechanisms involved with catabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2002;5:407–18.

Neary NM, Small CJ, Wren AM, ym. Ghrelin increases energy intake in can-cer patients with impaired appetite: acute, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2832–6.

Niebauer J, Volk HD, Kemp M, ym. Endotoxin and immune activa-tion in chronic heart failure: a prospective cohort study. Lancet 1999;353:1838–42.

Sarraf P, Frederich RC, Turner EM, ym. Multiple cytokines and acute infl ammation raise mouse leptin levels: potential role in infl am-matory anorexia. J Exp Med 1997;185:171–5.

Soto L, Martin AI, Millan S, Vara E, Lopez-Calderon A. Effects of endo-toxin lipopolysaccharide administration on the somatotropic axis. J Endocrinol 1998;159:239–46.

Sun X, Mammen JM, Tian X. Sepsis induces the transcription of the glucocorticoid receptor in skeletal muscle cells. Clin Sci (Lond) 2003;105:383–91.

Suzuki MMM, Ramos EJB. Malabsorption / malnutrition. Abstrakti. 2nd

Cachexia conference, Berlin, December 2003. Takala J, Ruokonen E, Webster NR, ym. Increased mortality associated

with growth hormone treatment in critically ill adults. N Engl J Med 1999;341:785–92.

Tisdale MJ. Cachexia in cancer patients. Nat Rev Cancer 2002;2:862–71.Tisdale MJ. The 'cancer cachectic factor'. Support Care Cancer 2003;11:73–

8.Walsmith J. Rheumatoid arthritis. Abstrakti. 2nd Cachexia conference,

Berlin, December 2003. von Haehling S. Statins against cachexia?! Abstrakti. 2nd Cachexia confer-

ence, Berlin, December 2003. Yoshikawa T, Noguchi Y, Doi C, Makino T, Nomura K. Insulin resistance in

patients with cancer: relationships with tumor site, tumor stage, body-weight loss, acute-phase response, and energy expenditure. Nutrition 2001;17:590–3.

Zigman JM, Elmquist JK. Minireview: From anorexia to obesity –the yin and yang of body weight control. Endocrinology 2003;144:3749–56.

OLAVI UKKOLA, dosentti, erikoislääkäri, apulaisopettajaolavi.ukkola@oulu.fi Oulun yliopisto, sisätautien klinikka ja Biocenter OuluPL 5000, 90014 Oulu