Upload
solada
View
58
Download
2
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Szervspecifikus autoimmun kórképek. Dr Gergely Péter egyetemi tanár Központi Immunológiai Laboratórium. Ismertebb autoantigének autoimmun betegségekben. Thyreoiditisthyreoglobulin, TPO (thyreoidea peroxidáz) GastritisH+/K+ ATPáz, intrinsic factor Coeliakiatranszglutamináz - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Szervspecifikus autoimmun kórképek
Dr Gergely Péter
egyetemi tanár
Központi Immunológiai Laboratórium
Ismertebb autoantigének autoimmun betegségekben
Thyreoiditis thyreoglobulin, TPO (thyreoidea peroxidáz)Gastritis H+/K+ ATPáz, intrinsic factorCoeliakia transzglutaminázGraves TSH receptorVitiligo tirozináz, TRP (tirozináz-related protein)1 t. diabetes inzulin, GAD (glutaminsav dehidrogenáz)Sclerosis multiplex MBP (myelin bázikus protein)Pemphigus dezmogleinekHepatitis citokróm P450 (CYP2D6)Myasthenia acetilkolin receptorPBC 2-oxoacid dehidrogenáz komplex (2-
OADC)RA filaggrinSLE DNS, hisztonokMyositisek aminoacil-tRNS szintetázok, SRP
Mennyire gyakoriak az autoimmun betegségek?
• Összességében a populáció >3%-át érinti (!)• A leggyakoribbak prevalenciája (/100 000)*:
1) Graves-Basedow kór 1151,52) RA 8603) thyreoiditis 791,64) vitiligo 400,25) 1. t. diabetes (T1D) 1926) anaemia perniciosa 150,97) sclerosis multiplex 58,38) primer glomerulonephritis 409) SLE 23,8________________________* 1996-ra vonatkoztatott adatok (USA) Jacobson et al. Clin Immunol Immunopathol 1997; 84:223-43
SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK
A betegségek csoportosítása szervrendszerek szerint:
1. Endokrin rendszer2. Tápcsatorna3. Szem4. Idegrendszer5. Szív6. Vese7. Tüdő8. Bőr9. Vér és vérképzőszervek
SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK
A betegségek csoportosítása szervrendszerek szerint:
1. ENDOKRIN RENDSZERpajzsmirigy: Hashimoto thyreoiditis és primer (idiopathiás)
myxoedema, Graves-Basedow kór és endocrin ophthalmopathia*
mellékpajzsmirigy: hypoparathyreoidismushasnyálmirigy: 1 típusú diabetes mellitus (IDDM)mellékvese: (idiopathiás) Addison kórgonadok: korai menopausa, női infertilitás, azoospermiahypophysis: autoimmun hypophysitis (hypofunkcióval)
polyglanduláris autoimmun szindrómák___________* Kezelésében immunszuppresszió
A Graves-Basedowkór pathomechanizmusa
Endokrin exophthalmus (ophthalmopathia/orbitopathia)
Lymphocytás infiltráció Hashimoto thyreoiditisben
Pajzsmirigy elleni autoantitestek Hashimoto thyreoiditisben:a) anti-microsomalis (anti-TPO)b) anti-thyreoglobulin (anti-TG)
a b
Autoantitestek autoimmun (idiopátiás Addison kórban - 17α-hidroxiláz és 21-hidroxiláz enzimek
Szigetsejt antitestek 1 típusú diabetes mellitusban.(További T1D-specifikus antitestek: anti-inzulin, anti-GAD,anti-IA-2Ab)
A T1D patomechanizmusa: 1) a vírusok aktiválják az APC-ket; 2) ezek odavonzzák és 3) aktiválják a T sejteket; 4) az aktivált T sejtek pusztítják a szigetsejteket; de azAktivált APC-k is pusztítanak.
Polyglanduláris autoimmun szindromákAz autoimmun endokrinopathiák társulhatnak egymással, ill. más immunpatológiai betegségekkel is. Ezek a poly- (vagy pluriglanduláris) autoimmun szindrómák.I. típus: Addison-kór + hypoparathyreoidismus vagy T-sejt defectus (krónikus mucocutan candidiasis) (további asszociációk: CAH, alopecia, hypogonadismus, anaemia perniciosa)II. típus: autoimmun pajzsmirigy betegség (többnyire Graves-Basedow-kór) + Addison-kór vagy T1D (további asszociációk: myasthenia gravis, anaemia perniciosa, hypogonadismus)III. típus: autoimmun pajzsmirigy betegség + T1D vagy anaemia perniciosa (további asszociációk: vitiligo, alopecia)POEMS szindróma: polyneuropathia + organomegalia (hepatosplenomegalia) + endocrinopathia (hypogonadismus) + M-protein + bőrelváltozások (hyperpigmentatio)
SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK(folytatás)
2. TÁPCSATORNAszáj: aphtha, parodontosisgyomor: chronikus atrophiás gastritis és anaemia
perniciosabélcsatorna: glutenszenzitív enteropathia (coeliakia),
idült nem specifikus gyulladásos bélbetegségek:colitis ulcerosa és Crohn betegség
máj: autoimmun hepatitisek (I és II típus)primer biliaris cirrhosis (PBC),primer sclerotizáló cholangitis és overlap szindrómák
Parietális sejt antitestek krónikus autoimmune gastritis/ anemia perniciosában – Na+/H+ ATP-áz
endomysium elleni antitestek coeliakiával-asszociált lineáris IgAdermatosisban
Coeliakia (ép. ill. beteg nyálka-hártya szövettani képe.A betegség patomechenizmusa
Autoantitestek májbetegségekben:a) antimitochondrialis antitestek (AMA) primer biliaris cirrhosisban
- piruvát dehidrogenáz-E2 (2-OADC, BCOADC, OGDC, PDC-E3)b) símaizom elleni antitestek (SMA) I típusú autoimmun hepatitisben
- aktin
a b
c) máj-vese mikroszóma (LKM-1) antitestek 2 típusú autoimmunhepatitisben- P450, CYP2D6
P-ANCA (MPO-ANCA) pozitivitás primer sclerotizáló cholangitisben
SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK(folytatás)
3. SZEM ophthalmia sympathica és phacogen uveitis, Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, endogén vagy idiopathiás uveitisek
SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK(folytatás)
4. IDEGRENDSZERakut disszeminált encephalomyelitis (ADEM), idiopathiás polyneuritis/Guillain-Barrészindróma,sclerosis multiplex, myasthenia gravis
Harántcsíkolt izom elleni antitestek myasthenia gravisban – acetil-kolin receptor
d) Liquor (CSF) fehérje analízis: ha a beteg liquorában 2 vagy több oligoklonális csík látható (mely a savóban nincs jelen), ez a lokális Ig termelést jelzi, ez a CNS-ben zajló gyulladás (elsősorban SM) jele, de SLE-ben is gyakori. A vizsgálat izoelektomos fókuszálással és immunfixálással történik.
SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK(folytatás)
5. SZÍV febris rheumatica, postinfarctusos szindróma,autoimmun cardiomyopathiák
Reumás láz (febris rheumatica)
A febris rheumatica (FR) A csoportú Streptococcus(általában garat-) infekciót követően alakul ki a (kezeletlen)gyermekek 3-4%-ában. A szívbetegség az esetek kb 30%-ában mutatható ki az infekciót követő 4-8 hét múlva.A betegség lényege a Streptococcus antigénekkel és aszívizom antigénekkel keresztreakciót adó immunreakció.
Kereszt-reagáló epitopok a streptococcus N-terminális M5 fehérje és a szívantigének között
M5 epitop szekvencia – antigén_______________________________________________1–20 TVTRGTISDPQRAKEALDKY - szívizom11–25 QRAKEALDKYELENH - szívizom81–96 DKLKQQRDTLSTQKET - szívizom
83–103 LKQQRDTLSTQKETLEREVQN – mitralis/aorta billentyű
163–177 ETIGTLKKILDETVK - billentyű
Garat, epitél sejtek
Makrofágok
Szív
Makrofágok, lymphocyták (CD4+)
oligoklonális expanzió
TNFα, IFNγ
Streptococcusok
celluláris válasz az M protein antigénekre (és szív antigénekre)
A FR diagnosztikai kritériumai:A rheumás láz diagnózisát legcélszerűbben a Jones-féle kritériumok (AHA, 1992) alapján állapíthatjuk meg: a) Fő ("major") kritériumok: carditis, polyarthritis, chorea, subcutan csomók, erythema marginatumb) Minor kritériumok: - klinikai: láz, arthralgia - laboratóriumi: gyorsult We, kóros CRP, megnyúlt PR távolság az EKG-n (ha nincs manifeszt carditis)c) Alapfeltétel a lezajlott infekció bizonyítása:- vagy kóros, ill. emelkedő AST, vagy - Streptococcus-A törzs kitenyésztése, vagy pozitív baktérium gyorsteszt.A diagnózis 2 fő-, vagy 1 fő- + 2 minor tünet megléte alapján állapítható meg. A lezajlott infekció bizonyítása nélkül azonban a diagnózis nem állapítható meg!
Aschoff csomó hisztológiai képe
Mitralisstenosis
Erythema marginatum
Erythema marginatum
Subcutan csomók
Autoimmun myocarditis
A coxsackie vírusok által okozott emberi myocarditis nem ritka. Ritka azonban, hogy az infekció letális kimenetű acutmyocarditist okoz. Gyakori viszont, hogy – a megfelelőgenetikai hátterű egyénekben a betegség krónikussá (autoimmun mechanizmusúvá) válik és idővel dilatatívcardiomyopathiához vezet.Az emberi myocarditis állatokban modellezhető.
Súlyos myocarditis autopsiás képe
Coxsackievírus B3-mal i.p. fertőzött egerekben 12 nap múlva T és B sejtes, ill. NK sejtekből és eosinophilekből álló vegyes infiltratum mutatható ki a szívizomban.
Balb/c egerekben -myosin nehézlénc peptiddel (megfelelőenkezelt dendritikus sejtekkel együtt) történő immunizálásután myocarditis alakul ki (a). Az infiltrátum makrofágokból, granulocytákból, eosinophil sejtekből és lymphocytákból áll.
• Az autoimmun myocarditist tehát leggyakrabban (Coxsackie) vírus infekció indítja el. • A klinikai kép a myocarditisre jellemző lehet, a szívizombiopsia gyulladásos sejtes infiltratiot mutat. • Gyógyszeres kezelése megoldatlan, a transzplantáció jelenti a végleges megoldást.
SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK(folytatás)
6. VESE anti-GBM nephritis, illetve Goodpastureszindróma,
idiopathiás vagy primer glomerulonephritisek, amyloidosis
GBM antitestek Goodpasture szindrómában
SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK(folytatás)
7. TÜDŐ extrinsic allergiás pneumonitisek, eosinophilpneumoniák, idiopathiás tüdőfibrosis
SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK(folytatás)
8. BŐR vesicobullosus bőrbetegségek:pemphigus vulgaris, bullosus pemphigoid, dermatitis herpetiformis, herpes gestationis)
psoriasisvitiligoalopecia
a b
a) Pemphigus vulgaris –keratinocyta (desmoglein 3) elleni antitestekb) Bullosus pemphigoid – bőr basalis membrán elleni antitestek
Pemphigus vulgaris
Bullosus pemphigoid
Dermatitis herpetiformis
Herpes gestationis
Tipikus plakkospsoriasis
Alopecia areata
Vitiligo
SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK(folytatás)
9. VÉRvörösvérsejt: autoimmun haemolytikus anaemiák, gyógyszer-
okozta immun-haemolytikus anaemiák, izoimmunhaemolytikus anaemia, autoimmun aplasztikusanaemiák, Diamond-Blackfan syndroma
thrombocyta: idiopathiás thrombopeniás purpura (ITP), gyógyszer-okozta immun thrombocytopenia, post-transfusiospurpura
granulocyta: immun-neutropeniák, gyógyszer-okozta autoimmunneutropenia
véralvadás: antiphospholipid syndroma (APS)
Direkt és indirekt Coombs teszt AIHA-ban
Immun thrombocytopenia (ITP). • Nem elhalványodó, nem palpálható petechia, thrombocytopeniával.. • ITP a gyermekkori szerzett thrombocytopenia leggyakoribb oka. • Oka: a thrombocytákat károsító antitest. Az IgG antitestek a thrombocyta membrán glikoproteinek ellen (GPIIb/IIIa vagy GPIb/IX GP komplexek) ellen irányulnak. • Gyakran előzi meg vírusinfekció.• Nincs jelentős lymphadenopathoia és hepatosplenomegalia. Anemia és neutropenia nincs. • Az acut ITP esetek kb. 80% - 90%-a nem visszatérő.• Prevalencia kb. 5-6/100,000.
Terápia
• Acut ITP-ben a splenectomia általában végleges gyógyulást hoz.
• Krónikus ITP-ben a splenectomia eredményessége nem jósolható meg, exacerbatiok lehetnek.
• Indukciós kezelésre (thr: <20 X 109/L [<20 X 103/mL]), prednisolon 1.0 mg/kg/nap adgban, gyors dóziscsökkentéssel.
• IVIG (0.4-1 mg/kg)• Krónikus formákra nincs biztos gyógymód. Lehetőségek::
a) rituximabb) cytostaticumok (azathioprin, vincristin), cyclosporin Ac) danazol