1

T.C. Sağlık Bakanlığı

Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi

5. Dahiliye Kliniği

Klinik Şefi: Uz. Dr. Fuat ŞAR

SUBKLİNİK HİPERTİROİDİSİ OLAN

PREMENAPOZAL KADINLARDA KEMİK

YOĞUNLUĞUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ

(UZMANLIK TEZİ)

Dr. Serdar KURNAZ

TEZ DANIŞMANI

Uz. Dr. Fuat ŞAR

İstanbul 2008

i

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimine başladığım ilk günden itibaren her alanda

desteğini esirgemeyen, bizlere hekimliğin sadece yeterli bilgi ile yapılamayacagını , hoşgörü , sevgi ve saygının ne kadar önemli olduğunu , hekimliğin gerçek bir sanat olduğunu ve bir sanatkar naifliğinde yapılması gerektiğini öğreten saygıdeğer Klinik Şefim Uz. Dr. Fuat ŞAR’a;

Gerek nefroloji gerekse genel dahiliye konusunda engin bilgilerini bizlerden esirgemeyen ve bizlere her zaman destek olan Nefroloji Klinik Şefi Doç. Dr. Rümeyza Kazancıoğlu’na;

İkişer ay gibi kısa sürelerle de olsa beraber çalışma şerefine erdiğim diğer dahiliye klinik şeflerimiz Doç. Dr. Mustafa Yenigün, Doç. Dr. Mehmet Kendir , Doç. Dr. Baki Kumbasar ve Uz. Dr. Hikmet Feyzioğlu’na;

Asistanlığım süresince yaptığım rotasyonlarda tanıma şerefine nail olduğum ve bilgilerinden yararlandığım Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Uz. Dr. Özcan NAZLICAN’a, Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Bölümü Şef’i Uz. Dr. Nezaket EREN’e, Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Klinik Şefi Saadettin Çıkrıkçıoğlu’na;

Dahiliye kliniklerinde bizlere her zaman yardımcı olan uzmanlarımız Uz. Dr. Emel Tatlı , Uz Dr Burcu Hacıoğlu , Uz. Dr. İsmail Taylan , Uz. Dr. Muazzez Caymaz , Uz. Dr. Süleyman Coşgun ve Nefrolog Uz. Dr. Savaş Öztürk’e;

Beş yıl boyunca dahiliye kliniklerinde beraber çalıştığım tüm meslektaşlarıma;

Kliniğimizin sorumlu hemşiresi Esmehan Çatal ve beraber çalıştığım tüm hemşire ve personellere;

Ayrıca bana her zaman destek olan bugünlere gelmemde tarifsiz emekleri olan , beni her zaman her alanda destekleyen biricik anneme , babama ve tüm aileme;

Ve SEVGİLİ EŞİME; Teşekkür ederim. Dr. Serdar KURNAZ

ii

İÇİNDEKİLER

1. GİRİŞ VE AMAÇ 1

2. GENEL BİLGİLER 2

3. MATERYAL METOD 39

4. BULGULAR 41

5. TARTIŞMA VE SONUÇ 52

6. ÖZET 57

7. KAYNAKLAR 58

iii

KISALTMALAR T4: Tiroksin

T3: Triiyodotironin

fT4: Serbest tiroksin

fT3: Serbest Triiyodotironin

TSH: Tiroid stimulan Hormon

MIT: Monoiyodotirozin

DIT: Diiyodotirozin

TBG: Tiroksin bağlayıcı globulin

TRH: Tirotropin releasing hormon

Ca: Kalsiyum

P: Fosfor

iPTH: intakt parathormon

NHANES III: 3.Ulusal Sağlık ve Beslenme Araştırması

DEXA: Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometre

KMY: Kemik mineral yoğunluğu

1–25(OH)2D3: 1–25 dihidroksi vitamin D3

MEDOS: Mediterranean Osteoporosis Study – Akdeniz osteoporoz çalışması

EVOS: European Vertebral Osteoporosis Study – Avrupa vertebral osteoporoz

çalışması

IGF: İnsülin benzeri büyüme faktörü

NOF: National Osteoporosis Foundation

WHO: Dünya Sağlık Örgütü

1

GİRİŞ VE AMAÇ

Hipertiroidinin iskelet üzerindeki olumsuz etkileri yeterli tedavinin

yapılamadığı yıllardan itibaren bilinmektedir. Hipertiroid kemik hastalığı ile ilgili ilk

bildiriyi 1891 yılında hipertiroidi nedeniyle ölen genç bir kadında uzun kemiklerdeki

‘kurt yeniği’ manzarasını göstererek von Recklinghausen yapmıştır. 1940 lı yıllarda

antitiroid ilaçlar ve radyo aktif iyot tedavisinin klinik olarak kullanıma girmesiyle

aşikar hipertiroid kemik hastalığı oldukça azalmıştır.(1)

Bununla birlikte son dekadda yapılan kemik yoğunluğu ölçümleri göstermiştir

ki hipertiroidisi olanlarda kemik kaybı oldukça sık, subklinik hipertiroidisi olanlarda

ise daha seyrektir.

Osteoporoz en sık rastlanan kemik hastalığıdır. Kemik kırıkları için major bir

risk faktörü olup buna bağlı olarak ciddi bir morbidite ve mortaliteye yol açar.(2)

Ülkemizde de artan tanı olanakları sayesinde subklinik hipertiroidi sıklığı

oldukça artmıştır. Aşikar hipertiroidinin kemik üzerine olumsuz etkileri büyük ölçüde

bilinmektedir. Subklinik hipertiroidinin de kemik üzerine olumsuz etkileri olduğu

düşünülmektedir. Fakat yapılan çalışmaların çoğunda premenapozal –postmenapozal

dönem ayrımı yapılmamış olup postmenapozal dönemde kemik yoğunluğu azalmış

olarak saptanmıştır. Premenapozal dönemde subklinik hipertiroidinin kemik

yoğunluğu üzerine olan etkileri net değildir. (3, 4, 5)

Biz bu çalışmamızda premenapozal dönemde tanılanmış endojen subklinik

hipertiroidisi olan ve tedavi görmemiş hastaların kemik yoğunluğunu

değerlendirmeyi uygun bulduk.

2

GENEL BİLGİLER

TİROİD HORMON SENTEZİ VE FİZYOLOJİSİ Tiroid hormonları erişkinlerde metabolik aktivitenin kritik

belirleyicilerindendir, ayrıca tüm organ sistemlerinin fonksiyonlarını etkilerler. Bu

fonksiyonları gerçekleştirebilmek için dolaşımda ve tiroid glandında büyük depolar

halinde tutulurlar. Bunun yanında tiroid hormon biosentez ve sekresyonu dolaşımda

bulunan hormon konsantrasyonlarında meydana gelen küçük değişimlere bağlı olarak

dar sınırlar içerisinde tutulmaktadır. Tiroid glandının ağırlığı normal erişkinlerde 10–

20 gramdır.(6) Ultrasonografi ile ölçülen tiroid volumu erkeklerde kadınlara göre

biraz daha fazladır, yaş ve vucut ağırlığı ile artmasına karşın artmış iyot alımı ile

azalır.(7)

Biyolojik olarak aktif iki adet tiroid hormonu mevcuttur: tiroksin(T4) ve

triiodotironin (T3). Bunlar fenil halkasının eter bağıyla tirozin molekülüne

bağlanmasıtla oluşmuşlardır. Her ikiside iç halkalarında (tirozin) 2 iyot

bulundururken, T4 dış halkada (fenil) 2 iyot, T3 ise 1 iyot bulundurur. Ayrıca iç

halkada 1 iyot, dış halkada 2 iyot bulunduran reverse T3 (rT3) ise biyolojik olarak

inaktiftir.(8)

Şekil 1.Tiroid hormonlarının yapısı

3

T4 sentezi tiroid glandına özgün olmasına karşın T3 tiroid dışında birçok

dokuda T4 den deiyodinasyon yoluyla elde edilebilir. Tiroid bezi büyük miktarda T4

ve T3 ü tiroglobulinle birleşmiş olarak depo halinde bulundurur. Böylece büyük

miktarlarda salınıma ihtiyaç olduğunda depoları hızlıca sekrete edebilir.(8,9,10)

İyot normal tiroid fonksiyonları için gereklidir ve besinler yoluyla alınması

gereklidir. Dünya sağlık örgütüne göre erişkinlerde günlük iyot alımı en az 150 mcg,

gebe ve emziren kadınlarda 250 mcg olmalıdır.(9,10)

İyot dolaşıma geçtikten sonra tiroid foliküler hücreleri tarafından kimyasal ve

elektriksel gradyente bağımlı olarak hızlıca alınır. Foliküler hücrelerde iyot hızla

apikal yüzeye gelir ve buradan eksositoz yoluyla kolloide aktarılmak üzere eksositik

veziküllere geçer. Veziküller içinde hızla okside olur ve kovalent olarak

tiroglobulinide bulunan tirozil rezidülerine bağlanır. İyotun oksidasyonu tiroid

peroksidaz tarafından katalize edilir ve bu reaksiyon için hidrojen peroksit

gerekir.(11,14)

Tiroglobulinde bulunan iodotirozil rezidüleri coupling yoluyla aktif olan tiroid

hormonlarını oluşturur. T4 iki diiyodotirozin (DIT) rezidüsünden oluşurken T3 bir

monoiyodotirozin (MIT) ve bir diiyodotirozinden (DIT) oluşur. Bu reaksiyonlar da

tiroid perokksidaz tarafından katalize edilir.(11,14)

Tiroglobulin 660 kilodalton ağırlığında iki benzer subünitin non kovalent olarak

bağlanmasıyla oluşan bir glikoproteindir. Çoğunlukla tiroid foliküllerinin

lümenlerinde bulunur. Sentezi ve glikozilasyonu endoplazmik retikulumda olur.

Buradan eksositotik veziküller aracılığı ile lümene aktarılır, içinde bulunan tirozin

rezidüleri iyodinize olarak ve coupling yolu ile tiroid hormonları sentezlenir. (12,14)

Normal tiroglobulin yaklaşık 6 molekül MIT, dört molekül DIT

bulundurur.(13)

Tiroglobulin daha sonra folikül lümeninden foliküler hücrelere alınır. Orada

lizozomlarla birleşerek fagolizozomları oluşturur burada tiroglobulin hidrolize

edilerek T4 ve T3 oluşur. T4 ve T3 ekstraselüler sıvıya sekrete edilerek dolaşıma

katılırlar. Tiroglobulinden artan iyodotirozinler iyodotirozin deiyodinaz ile

deiyodinize edilerek tekrar kullanılırlar.(12,13,14)

4

Şekil 2. Tiroid hormon biyosentezi:1-iyotun tiroid foliküler hücreleri tarafından

tuzaklanması 2-iyotun hücrenin apeksine difüzyonu 3- iyotun koloide transportu 4-

inorganik iyotun oksidasyonu ve tiroglobulinde bulunan tirozin rezidülerine

bağlanması 5- iki DIT birleşmesi ile T4 oluşması veya bir MIT ile bir DIT birleşmesi

ile T3 oluşması 6-tiroglobulinin endositoz yoluyla foliküler hücreye alınması

,lizozomla birleşmesi,proteoliz ile T4,T3,MIT ve DIT serbest kalması 7-T4 ve T3 ün

dolaşıma salınması 8- tirozin rezidülerini serbest kalması için MIT ve DIT ların

deiyodinasyonu. Ayrıca periferik dokularda monodeiyodinasyon yolu ile T4 den T3

oluşabilir.

(Scientific American Medicine, Scientific American, New York, 1995’den

modifiye edilmiştir.)

T3 ün yaklaşık %80 i ekstra tiroidal dokularda T4 den 5’ deiyodinasyon yoluyla

oluşur. Bu reaksiyonu 5’ deiyodinaz enzimi katalize eder ve karaciğer ve böbrekte

deiyodinaz aktivitesi oldukça fazladır. Bu yüzden bu organlar serum T3 ünün major

kaynağını oluştururlar. (15,16)

T4 ün yaklaşık % 10 u günlük olarak degrade edilir. Yaklaşık % 80 i

deiyodinasyona uğrar, bunun % 40 ından T3 oluşurken % 40 ından ise rT3 oluşur.

Geriye kalan % 20 ise glukronik asit ve sülfatla konjugasyon, deaminasyon ve

karboksilasyon yoluyla tetraiyodothyroasetik asite(tetrac) dönüşür veya iki halka

arasından bölünür.(17)

5

T3 ün ise günlük olarak %75 i T4’e göre çok daha hızlı olarak deiyodinasyon

yoluyla degrade edilir. (17)

T4 ün %99,95 i ve T3 ün % 99,5 u serumda farklı proteinlere bağlı olarak

dolaşırlar; bunlar Tiroksin bağlayıcı globulin(TBG) ,transtyretin( tiroksin bağlayıcı

prealbumin olarakda adlandırılır) ,albumin ve lipoproteinlerdir. T4 ün yaklaşık %0,02

si serumda serbest halde bulunurken T3 ün yaklaşık %0,5 i serbest olarak bulunur.

(18,19)

Tiroid hormonlarının üretimi iki yoldan regüle edilmektedir. T4 ve T3’ün

tiroidal biyosentez ve sekresyonu tirotropin (tiroid stimulan hormon-TSH) tarfından

regüle edilirken TSH nın sekresyonu T3 ve T4 tarafından baskılanır ve tirotropin

releasing hormon (TRH) tarafından stimule edilir. T4 ün periferik dokularda T3 e

dönüşümü ise nutrisyonel, hormonal ve hastalıklarla ilişkili faktörler tarafından

regüle edilmektedir. (20)

Şekil 3.TRH - TSH nın salınımını arttırır, TSH ise T4 ve T3 ün Tiroid bezinde

sentezini ve sekresyonunu arttırır. T4 ve T3 ise hem TSH nın hemde TRH nın

6

salınımını azaltır. T4 karaciğerde ve birçok dokuda monodeiyodinazlar yoluyla T3 e

dönüşür. T4 ve T3 ün bir kısmı karaciğerde glukuronide ve sülfatlarla konjuge

edilerek safra yoluyla barsaklara atılır ve burada parsiyel olarak hidrolize uğrar.

Bunun bir kısmı tekrar emilerek dolaşıma katılır.

TSH glikoprotein yapısında olan ve anterior hipofizden salgılanan bir

hormondur. Günlük salınımı 75-150mU dir. Sekresyonu pulsatildir ve

konsantrasyonu geç akşam saatlerinde gündüz değerinden % 50 ila %100 kadar daha

fazla saptanabilir.(20)

TRH ise tripeptid yapıda bir hormondur. Hipothalamusda üzerinden etki

gösterir fakat büyük kısmı median eminens ve paraventriküler nükleuslarda bulunur.

TRH nın fizyolojik etkisi TSH sekresyonu üzerinden tiroid hormon regülasyonunu

sağlamaktır.(21)

Tiroid hormonlarının fizyolojik etkileri (22)

Birçok enzim, hormon, vitamin ve mineral tiroid hormonlarından

etkilenmektedir. Bunun sonucu birçok metabolik proçeslede ve organ

fonksiyonlarında önemli değişiklikler (doku büyümesi, beynin olgunlaşması, ısı ve

oksijen tüketimi, glukoz ve aminoasit taşınması v.s) gözlenmektedir;

Tiroid hormonlarının en önemli etkileri şöyledir (22)

a.Oksijen tüketimi üzerine etkileri:

Tiroid hormonları, beyin, dalak ve testisler hariç, bütün dokularda Na-K-ATPaz

uyarısı ile O2 kullanımını arttırırlar. Kalorijen etki T4 ile 1–2 gün sonra başlar, fakat

daha kısadır. Bu etkiyi bazal metabolizmadaki yükselme ile izlemek mümkündür.

Dokuların O2 tüketiminin artması ile eritropoetin yapımıda artmaktadır. (22)

b. Sempatik sinir sistemi ile ilişkileri ve kalp üzerine etkileri:

Tiroid hormonları bazı dokuların (kalp ve iskelet kası, yağ dokusu, lenfositler

v.s.) katekolaminlere olan hassasiyetini ve etkilerini arttırmaktadırlar. Bunun en iyi

örneği kalp üzerindeki etkileridir. Gerçekten tiroid hormonları bir kısım etkilerini

kalp adalesi hücrelerindeki katekolamin reseptörlerini arttırarak gösterir. Bu etki

taşikardi ve göz kapağı retraksiyonuna neden olduğu halde, oksijen tüketimini

arttırmaz. Beta adrenerjik baskılanma tiroid hormonunun bu etkilerini engeller.

Ayrıca tiroid hormonlarının kalp üzerinde kronotropik ve inotropik etkileri vardır.

Kalp adalesinin kontraktilitesini ayarlar. Ayrıca, G protein yoğunluğu artar. (22)

7

c. Tiroid hormonlarının endokrin etkileri:

Tiroid hormonlarının birçok endokrin gland fonksiyonu üzerine etkileri vardır.

Kortizol yapımı ve klirensi tiroid hormonlarının etkisi ile artar fakat plazma kortizol

düzeyleri dğişmez. Tiroid hormon yetersizliği önemli endokrin değişiklikleri beraber

getirir, bunlar; anovulasyon ve menoraji gelişmesi, parathormon etkisinde azalma,

prolaktin düzeyinde artmadır. (22)

d. Tiroid hormonlarının organik maddeler ve vitaminler üzerine etkileri:

Tirotoksikozda intestinal glukoz absorbsiyonu ve insülin degradasyonunun

artması ile diyabetlinin insülin ihtiyacı artabilir. Glikojenoliz ve glikoneogenez tiroid

hormonunun etkisi ile artar. Tiroid hormonlarının yağ metabolizması üzerindeki en

önemli etkisi kolesterol sentez ve degradasyonunu artırmalarıdır. Degradasyon hızı

daha fazla arttığından kolesterol düzeyleri düşer. Tiroid hormonları ayrıca beta

lipoproteinlerin degradasyonunu artırırlar. Tiroid hormonları düşük dozda protein

sentezini uyardıkları halde, yüksek dozlarda protein katabolizmasını artırırlar.

Tirotoksikozda A, B kompleks, C, D, E vitaminlerine olan ihtiyaç artar. (22)

e. Tiroid hormonlarının solunum sistemine etkileri:

Solunum merkezinin normal olarak çalışmasını sağlarlar. Özellikle ağır

hipotiroidide hipoventilasyon oluşur. (22)

f. Tiroid hormonlarının gastrointestinal sisteme olan etkileri:

Tiroid hormonları barsak motilitesinin düzenlenmesinde etkilidir. Artmaları

halinde motilitede artış dolayısıyla diyare, azalmaları halinde ise motilitede azalma

bu nedenle de konstipasyon gelişir. (22)

g. Tiroid hormonlarının sinir sistemine etkileri:

Özellikle merkezi sinir sisteminin gelişmesinde etkin olan tiroid hormonlarının

fetusta veya çocukta yetersizliği kretenizm’e neden olur. (22)

h. Tiroid hormonlarının kemik üzerine olan etkileri:

Tiroid hormonlarının kemik metabolizması ve kemik turnoverı üzerine etkileri

mevcuttur. Aşikâr hipertiroidi artmış kemik remodellingi, azalmış kemik yoğunluğu,

osteoporoz ve artmış kırık riski ile birliktedir. Hipotiroidizmde ise kemik dönüşümü

azalmakta, trabeküler kemik kitlesinin ve korteks kalınlığının arttığı bildirilmiştir.

(22)

8

SUBKLİNİK HİPERTİROİDİ Tanım: Serum T4 ve T3 konsantrasyonları normal olmasına karşın düşük TSH

konsantrasyonu (birçok laboratuarda <0,5 µU/ml) saptanan durumlara subklinik

hipertiroidi denir. Bu hastalarda hipertiroidinin belirti ve bulguları ya çok azdır ya da

gözlenmez. Semptomatik olanların çoğunda serumda serbest tiroid hormonları

sempomatik olmayanlara nazaran biraz daha fazla ve TSH düzeyleri daha fazla

baskılanmış olarak saptanır. Serum T4 ve T3 konsantrasyonlarında küçük artışlar (

gerek dışardan tiroid hormon alımına gerekse endojen tiroid hormon salınımında

artışa bağlı ) TSH sekresyonunu suprese ederler. Genel kanı serum TSH değerinin

ölçümünün hedef organlardaki tiroid hormon aktivitesinin en sensitif indikatörü

olduğu yönündedir.(hipothalamik ve hipofizer hastalık olduğu durumlar hariç) (23)

Nedenler: Subklinik hipertiroidi nedenleri aşikâr hipertiroidi ile aynıdır ve

hipertiroidi gibi geçici ve kalıcı olarak gözlenebilir.

• Artmış radyoaktif iyot tutulumu ile seyreden hipertiroidiler

1. Otoimmun Tiroid Hastalıkları

Graves' hastalığı

Hashitoksikozis

2. Otonomi kazanmış tiroid dokusu

Toksik adenom

Toksik multinodüler guatr

3. TSH-bağımlı hipertiroidizm

TSH-salgılayan hipofizer adenom

Neoplastik olmayan TSH-bağımlı hipertiroidizm

4. Human chorionic gonadotropin-bağımlı hipertiroidizm

Hiperemezis gravidarum

Trofoblastik hastalık

• Düşük radyoaktif iyot tutulumu ile seyreden hipertiroidiler

1. Subakut tiroidit

Subakut granulomatöz (de Quervain's) tiroidit

Subakut lenfositik tiroidit (ağrısız, sessiz)

Postpartum tiroidit

9

Amiodarone

Radyasyon tiroiditi

Palpasyon tiroiditi

2. Eksojen tiroid hormon alımı

Aşırı replasman tedavisi

Yetersiz supresyon tedavisi

Faktitious hipertiroidi

3. Ektopik hipertiroidizm

Struma ovarii

Metastatik folliküler tiroid kanseri (24)

Eksojen subklinik hipertiroidi: Dünya genelinde yaklaşık 200 milyon insanın

tiroid hormonu aldığı düşünülmektedir. Bütün bu insanlar subklinik hipertiroidi riski

altındadır. Tiroid hormon replasmanı alan hastaların yaklaşık yüzde 25’inde serum

TSH düzeyleri düşük saptanmıştır. (25)

Endojen subklinik hipertiroidi: En sık rastlanan sebep otonomi kazanmış

tiroid adenomları ve multinodüler guatrdır. 55 yaşın üstündeki multinodüler guatra

bağlı hipertirodilerin yüzde 57’si subklinik olarak seyrederken graves’ hastalığına

bağlı olanların sadece yüzde 6’sı subklinikdir. (26)

Başka bir çalışmada multinodüler guatrı olan hastaların % 22’si subklinik

hipertiroidiye sahipken bunların da %28’inde görüntülemede otonomi kazanmış

alanlar saptanmıştır. (27)

Subklinik hipertiroidi ayrıca tiroiditi olan hastalarda da gözlenebilir.(28) Graves

oftalmopatisi olan ve ötiroid olarak izlenen hastaların %63’ünde subklinik

hipertiroidi rapor edilmiş (29) ve bu hastaların yüzde 4’ü remisyondadır. (30)

Buna ilaveten hiperemezis gravidarumu (veya trofoblastik hastalığı) olan

kadınlarda eğer serum koryonik gonadotropin düzeyi çok yüksek ise subklinik

hipertiroidi gözlenebilir. (31)

Epidemiyoloji ve doğal seyir:

Subklinik hipertiroidi prevelansını araştıran büyük çalışmalar yapılmıştır. Bu

çalışmalar şu şekilde özetlenebilir

Toplumda subklinik hipertiroidi prevalansı yüzde 0,7 ile 12,4 arasında

değişmektedir. Bu değişkenlik kısmen düşük TSH değerlerindeki tanım

10

farklılıklarına bağlıdır; İngiltere’de yapılmış bir çalışmada insanların

%6’sında TSH <0,5µu/ml (32) iken ABD de insanların %1,8’inde <0,1

µu/ml saptanmıştır. (33) ABD de yapılan ulusal sağlık ve beslenme

araştırmasında (NHANES III) bilinen tiroid hastalığı olan insanlar

dışarıda tutulmuş ve 16.533 kişinin %0,7 sinde subklinik hipertiroidi

saptanmıştır.(34) Yine aynı çalışmada TSH konsantrasyonu sigara

içenlerde içmeyenlere göre iki kat daha fazla baskılanmış olarak

saptanmıştır.(35)

Subklinik hipertiroidi saptanan hastaların yaklaşık %40-60’ında bir

haftadan bir yıla kadar olan sürede TSH normale dönmektedir. Bu

özellikle TSH düzeyi minimal olarak değişmiş kişilerde

olmaktadır.(32,36)

Aşikâr hipertiroidiye ilerleme seyrektir. Bir çalışmada 4 yıl izlem

sonucunda %4,3 olarak saptanmıştır(33) başka bir çalışmada otonomi

kazanmış tiroid adenomlarında yıllık % 4 olarak saptanmıştır.(37)

Klinik önemi:

İskelet sistemi ve kardiyovasküler sistem subklinik hipertiroididen en çok

etkilenen sistemlerdir. Ayrıca diğer organ sistemlerinde de anormallikler

bildirilmiştir.

Kemik ve mineral metabolizması-tiroid hormonu direkt olarak kemik

rezorpsiyonunu uyarır, aşikâr hipertiroidi artmış kemik rezorpsiyonu, azalmış kemik

yoğunluğu ve artmış kırık riski ile birliktedir.(38) Endojen subklinik hipertiroidisi

olan hastalarda kemik yoğunluğu azalabilmektedir. (39,40) Serum osteokalsin düzeyi

(kemik formasyonunun markerıdır) yükselmiştir ve serum TSH düzeyi ile ters olarak

koreledir. (41)

Eksojen subklinik hipertiroidinin artmış kırık riski üzerindeki etkisi açık

değildir. Bir çalışmada serum TSH düzeyi 0,1 µu/ml ve daha düşük düzeylerde olan

postmenapozal kadınlarda kalça ve vertebra fraktürü artmış olarak bulunmuş, fakat

serum T4 düzeyi ölçülmemiş, bu yüzden aşikâr –subklinik hipertiroidi ayırımı

yapılamamaktadır. (42) Eksojen subklinik hipertiroidinin kemik yoğuluğunda

azalmaya neden olduğu tartışmalıdır, fakat endojen ve eksojen hipertiroidinin aynı

derece ve sürede kemik üzerine benzer etkileri olduğu düşünülmektedir. Yapılan eski

11

çalışmalarda yüksek doz tiroid hormonu kullanımının premenapozal kadınlarda

kemik yoğunluğunu azalttığı gösterilmişken daha sonradan yapılan çalışmalarda aşırı

replasman yapılan veya yetersiz supresyon tedavisi alan premenapozal hastalarda

kemik yoğunluğu normal olarak bulunmuşur. (38,43) Eksojen subklinik hipertirodisi

olan hastlalarda kemik yoğunluğu üzerine yapılmış çalışmaların meta-analizinde

sadece postmenapozal kadınlarda kemik yoğunluğunun azaldığı gösterilmiştir. (44)

Eksojen subklinik hipertiroidisi olan hastalarda serum osteokalsin düzeyleri artmıştır

, (45) idrarla kemik kollajeninden oluşan pyridinoline ve hidroksiprolin atılımı artar,

(46,47) kemik rezorpsiyon markerı olan serum karboksi-terminal-I-telopeptide

düzeyinin arttığı gösterilmiştir. (48) T4 dozunun çok dikkatli olarak titre edildiği

durumlarda bile postmenapozal kadınlarda kemik turnoverını gösteren parametreler

anormalken premenapozal kadınlarda normal olarak değerlendirilmiştir. (49)

65 yaşın üzerindeki kadınlarda yapılan bir çalışmada TSH düzeyi normal olan

kadınlarda kırık oranları %0,9 iken TSH düzeyi düşük olan kadınlarda %2,5

bulunmuş fakat istatistiksel olarak anlamlı olarak değerlendirilmemiştir.(50)

Kardiyovasküler Etkiler:

Atriyal fibrilasyon-aşikâr hipertiroidide olduğu gibi subklinik hipertiroidide de

atriyal fibrilasyon sıklığı artmıştır.(51, 52, 53) Hospitalize hastalarda yapılmış büyük

bir çalışmada subklinik hipertiroidisi olan 613 hastanın 78’inde (%13) , aşikâr

hipertiroidisi olan 725 hastanın 100’ünde (%14) atriyal fibrilasyon bulunmuşken

ötiroid olan 22.300 hastanın 513’ünde atriyal fibrilasyon bulunmuştur. (52)

Sinüs ritminde olan hastalarda da artiyal fibrilasyon riski artmıştır. Toplum

tabanlı 60 yaşın üzerindeki 2007 kişinin 10 yıl boyunca izlendiği bir çalışmada

atriyal fibrilasyon gelişmesinin serum TSH düzeyleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Serum TSH düzeyi <0,1 µu/ml olan kişilerin %28’inde, 0,1–0,4 µu/ml olanların

%16’sında, TSH düzeyi normal olanların %11’inde atriyal fibrilasyon

gelişmiştir.(51)

Diğer kardiyovasküler etkiler-

Kalp hızını ve atriyal erken vuruların sıklığını arttırır. (54,55)

Predispozisyonu olan hastalarda atriyoventriküler reentrant taşikardileri

tetikleyebilir.(56)

Kardiyak kontraktiliteyi arttırır. (55, 57–59)

12

Sol ventrikül kütle indeksinde, intraventriküler septum kalınlığında ve sol

ventrikül posterior duvar kalınlığında artmaya sebep olur. (55, 60) sol vetrikül kütle

indeksindeki artış zaman bağımlıdır (55) ve beta bloker kullanarak önlenebilir. (61)

Sol ventrikül kütlesinde artış oluşan hastalarda diastolik disfonksiyon gelişir.

(55, 62, 63) Bir çalışmada sol ventrikül diastolik dolumunun azalmasının azalmış

egzersiz kapasitesine neden olduğu gösterilmiş ve bu durum beta bloker kullanılarak

tedavi edilmiştir. (62) Diastolik disfonksiyon hasta ötiroid olduktan sonra parsiyel

olarak reversibl bulunmuştur. (63)

Angina ve konjestif kalp yetmezliğini agreve ettiği düşünülmesine rağmen bu

konudaki veriler bunu desteklememektedir. 65 yaşın üzerineki insanlarda yapılmış

bir çalışmada subklinik hipertiroidinin koroner kalp hastalığına ek risk getirdiği

gösterilememiştir. (53)

Egzersiz toleransında azalma (64) ve egzersiz sırasında fonksiyonun zayıfladığı

bulunmuştur.(62)

Serum total kolesterol ve LDL kolesterol düzeyleri azalmıştır. (65)

Hipertansiyonla subklinik hipertiroidi arasında ilinti kurulamamıştır. (66)

Mortalite:

Subklinik hipertiroidi mortaliteyi arttırabilmektedir. 10 yıllık bir kohort

çalışmada 60 yaş ve üzerindeki 1191 kişilerde tüm nedenlere bağlı mortalite 2, 3, 4

ve 5. yıllarda artmış olarak saptanmıştır fakat çalışma sonunda anlamlı fark

gözlenmemiştir. (67)

Kardiyovasküler sağlık çalışmasında 65 yaşın üstünde 3233 kişi incelenmiş,

subklinik hipertiroidinin atriyal fibrilasyonu riskini arttırdığı fakat koroner ve

serebrovasküler hastalık riskinde ve kardiyovasküler veya tüm ölümlerde artışa yol

açmadığı gösterilmiştir. (53)

Diğer Organ Sistemleri Üzerine Olan Etkiler:

Kas gücünde azalma görülmüş ve tedviyle düzelmiştir. (68)

Uyku miktarında azalma fakat ruh halinde düzelme bulunmuştur. (69)

Yapılan bir çalışmada TSH düzeyi 0,4µu/ml nin altındaki kişilerde 2–4 yıllık

izlem ile demans riskinin 3,5 kat fazla olduğu gösterilmiş (70), fakat İngiltere’de

yapılmış büyük bir çalışmada depresyon, anksiyete veya kognitif fonksiyonlarla

subklinik hipertiroidi arasında ilişki kurulamamıştır. (71)

13

Hepatik enzimlerden glutatyon-S-transferaz, alanin aminotransferaz ve

gamaglutamil transferaz düzeyleri (72) ile seks hormon binding globulin düzeyleri

artmış olarak bulunmuş. (41,73)

Serum kreatin kinaz düzeyleri azalmıştır. (72)

Ateroskleroz için risk faktörü olduğu düşünülen serum paraoksanaz

aktivitesinde azalmaya neden olur. (74)

Plazma fibrinojen düzeyleri artar. (75)

Tanı:

Serum TSH konsantrasyonun düşük olması ve normal T3 ve T4 düzeylerinin

kombinasyonuyla tanı konur. Tanı konulurken santral hipotiroidi , nontiroidal

hastalıklar ve hipertiroidinin iyileşme evresi akılda tutulmalıdır. (24)

Tedavi:

Supressif levotiroksin alan hastalar:

Supressif tedavinin yan etkileri hedef değerlere ulaştıran en düşük dozda T4 ün

kullanımı ile minimalize edilebilir. (64) Tiroid nodüllerinde TSH hedefi çok açık

değildir, bir çalışmada TSH<0,1 µu/ml olduğunda tiroid nodüllerinde regresyon

olduğu bulunmuşken (76) diğer bir çalışmada TSH değerleri 0,4–0,6 µu/ml olduğu

durumlarda <0,01 µu/ml olduğundaki kadar efektif bulunmuştur. (77) Bu yüzden

benign tiroid nodülü olan hastalarda TSH’yı 0,1µu/ml düzeyinde yüksek riskli ve

malignitesi olan hastlalarda daha düşük düzeylerde tutmak (<0,05µu/ml) mantıklı

gibi gözükmektedir. Supresyon tedavisi uygulanan postmenapozal kadınlara aynı

zamanda antirezorptif tedavi verilmesi kemik kaybını önlemektedir. (24, 76, 77)

Endojen subklinik hipertiroidi:

Endojen subklinik hipertiroidisi olan hastalar hakkında tedavi kararı vermek

için bize kılavuzluk yapacak çok az bilgi mevcuttur. (78) Bazı hastalarda haftalar

veya aylar sonra testler tekrar edildiğinde normal değerler saptanması nedeniyle

persistan TSH düzeyi saptanmadan tedavi düşünülmemelidir. (32, 36) İki non

randomize çalışmada, nodüler guatrı ve subklinik hipertiroidisi olan postmenapozal

kadınlar incelenmiş iki yıl sonunda radyoaktif iyot ve antitiroid ilaç alan grupta

kemik yoğunluğu almayanlara oranla yüksek bulunmuştur. (79, 80) İlaveten başka bir

non randomize çalışmada antitiroid ilaçlarla tedavi edilen subklinik hipertiroidisi olan

hastalarda kalp hızı, atriyal ve ventriküler erken vurular, sol ventrikül kütle indeksi,

14

interventriküler septum kalınlığı ve sol ventrikül posterior duvar kalınlığının azaldığı

gösterilmiştir. (81)

Komplikasyonlar açısından yüksek riskli hastalar- İskelet sistemi ve kardiyak

komplikasyonlar açısından yüksek riskli hastalarda (yaşlılar ve ostrojen almayan

postmenapozal kadınlar) da şu şekilde bir yol izlenebilir

Serum TSH düzeyi < 0,1 µu/ml ise tedavi edilmeli

Serum TSH düzeyi 0,1-0,5 µu/ml ise kemik yoğunluğunda azalma

varsa veya radyonüklid incelemede yüksek uptake’e sahip alan

mevcutsa tedavi edilmeli, hasta beta bloker alıyorsa, kemik yoğunluğu

normalse, sintigrafide yüksek uptake’i olan alan saptanmazsa,

radyoiyod uptake’i düşükse hasta izlenmelidir.

Komplikasyonlar açısından düşük riskli hastalar-

Serum TSH < 0,1 µu/ml ise tedavi düşünülmeli, özellikle kemik

yoğunluğunda azalma varsa veya radyonüklid incelemede yüksek

uptake’e sahip alan mevcutsa tedavi edilmelidir.

Serum TSH düzeyi 0,1–0,5 µu/ml ise tedavisiz izlem yeterlidir. (82)

OSTEOPOROZ

Tanım: Osteoporozun uluslararası kabul görmüş tanımı; “düşük kemik kitlesi

ve kemik dokusunun mikromimari yapısının bozulması sonucu kemik kırılganlığında

ve kırık riskinde artış ile karakterize, sistemik bir iskelet hastalığı” şeklindeydi. Son

yıllarda osteoporoz tanımında ‘kemik kalitesi’ kavramı gündeme gelmiştir. Kemik

yoğunluğu ve kemik kalitesi, kemik gücünü belirleyen en önemli parametrelerdir.

Günümüzde; osteoporoz kemik gücünde azalma sonucunda kırıklara yatkınlığın

arttığı sistemik bir iskelet sistemi hastalığı olarak tanımlanmıştır(83).

1996 ‘da Amsterdam Dünya Osteoporoz Kongresi’nde yapılan konsensusa

göre; Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometre (DEXA) kullanılarak elde edilen değerlere

ve kırık varlığına göre osteoporoz tanımı yeniden düzenlenmiştir(84):

Normal: Genç erişkine göre kemik mineral yoğunluğunu (KMY) ve kemik

mineral içeriğinin (BMC) 1 standart sapmanın (SS) altında olması.

Osteopeni: KMY’nin genç erişkine göre -1,0 ile -2,5 SS arasında olması

Osteoporoz: KMY’nin genç erişkine göre -2,5 SS’dan fazla olması.

15

Yerleşmiş (ağır) osteoporoz: KMY’nin genç erişkine göre -2,5 SS’dan fazla

olması ve ek olarak bir veya daha fazla kırık bulunması.

OSTEOPOROZUN SINIFLANDIRILMASI

Osteoporozun çok değişik açılardan sınıflandırılması yapılmıştır

Tablo 1. Osteoporozun Sınıflaması

Yaşa göre Juvenil OP

Erişkin OP

Senil OP

Lokalizasyona göre Genel OP

Bölgesel OP

Tutulan kemik dokuya göre Trabeküler OP

Kortikal OP

Etyolojiye göre Primer OP

Sekonder OP

Histolojik görünüme göre Hızlı döngülü(turnoverlı) OP

Yavaş döngülü(turnoverlı) OP

Farklı sınıflandırma yöntemleri bulunmakla birlikte yaygın olarak kullanılan

sınflama etyolojiye ve lokalizasyona göre yapılan sınıflamadır. Etyolojisine göre

primer veya sekonder olarak sınıflandırılabilir. Primer osteoporozda sebep tam olarak

bilinmemektedir. Kendi içinde, bulguların başlangıç yaşına göre üç grupta

değerlendirilir. Bunlar; jüvenil, idiyopatik ve involusyonel osteoporozdur. (84,85)

16

Osteoporozun etyolojiye göre sınıflandırılması (85)

1. Primer Osteoporoz

A. İdyopatik osteoporoz

Juvenil

Adult

B. İnvolüsyonel osteoporoz

Tip I- Postmenopozal osteoporoz

Tip II- Senil osteoporoz

2. Sekonder Osteoporoz

Tip 1 ve Tip 2 OP fraktür tipi, hormonal değişikler, etyopatogenez ve bölgesel

KMY değişikleri yönünden farklılıklar göstermektedir. (86)

Tip 1 osteoporoz 50–75 yaş arası postmenopozal kadınlarda ortaya çıkar ve

estrojen eksikliği ile karakterizedir. Kemik kaybı trabeküler kemikte kortikal kemiğe

göre daha belirgindir ve menopoz sonrası ilk 3–4 yılda daha fazladır. Postmenopozal

kemik kaybı, başlıca artmış osteoklastik aktiviteden kaynaklanır. Yapım ve yıkım

arasındaki denge bozulmuştur. Bunun nedenleri ise düşük östrojen seviyeleri,

osteoklastik aktiviteyi arttıran sitokin düzeyleri ve artmış osteoblast apopitozudur.

İdrarla kalsiyum atılımı artar. PTH ve 1–25(OH)2D3 düzeyi düşer. En belirgin klinik

bulgu düşük enerjili travmalar sonucu ortaya çıkan vertebra (genellikle crush-çökme)

ve distal radius kırıklarıdır. (86)

Tip 2 osteoporoz ise 70 yaş üzeri kadın ve erkekleri eşit olarak etkiler.

Trabeküler ve kortikal kemik kaybı eşittir. Kemik kaybından sorumlu 2 mekanizma,

sekonder hiperparatirodizm ve yaşa bağlı olarak azalmış osteoblastik aktivitedir.

Ayrıca genel hücresel yaşlanma, büyüme hormonu ve insülin-benzeri büyüme faktör

seviyelerinde ve sitokinlere karşı hücresel cevapta azalma Tip 2 osteoporozun

patofizyolojisinde rol oynamaktadır. Proksimal femur, proksimal tibia, pelvis ve

vertebra (multipl-kama) kırıkları sık görülür. (86).

17

Tablo.2.Tip 1(Postmenopozal) ve tip 2 (Senil) osteoporozun karşılaştırılması

Tip 1 Tip 2

Yaş 50–75 >70

Kadın/Erkek 6/1 2/1

Kemik tutulumu Trabeküler Kortikal / Trabeküler

Kırık

Lokalizasyonu

Vertebra (crush), distal

radius

Kalça, vertebra (kama)

Kemik kaybı Hızlı Yavaş

PTH N, ↓ ↑

Serum Ca, P N N

ALP N N

İdrarda Ca ↑ N

Ca emilimi ↑ ↓

D vitamini

Metabolizması

sekonder azalmış primer azalmış

Sekonder osteoporozun etyolojisinde, endokrin, metabolik, hematolojik,

romatizmal hastalıklar, kemik iliği hastalıkları ve çeşitli ilaçların kullanımı rol

oynamaktadır. Tam kan sayımı, eritrosit sedimentasyon hızı, BUN, kreatinin,

elektrolitler, kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, karaciğer fonksiyon testleri, 24 saatlik

idrarda Ca atılımı, tiroid fonksiyon testleri, FSH ve LH, erkek hastalarda prostat

spesifik antijen, testosteron sekonder osteoporoz nedenlerinin araştırılmasında

kullanılan tetkiklerdir.(87)

Sekonder Osteoporoz Nedenleri (87)

1. Endokrin Hastalıklar

Diabetes Mellitus

Hipertiroidi

Primer Hiperparatiroidi

Hipogonadizim

Over agenezisi

Cushing hastalığı

2. Gastrointestinal Sistem Hastalıkları

Subtotal gastroktemi

18

Malabsorbsiyon

Ağır malnütrisyon

Primer bilier siroz

Kronik obstrüktif sarılık

3. Bağ dokusu hastalıkları

Romatoid artrit

Ehler Danlos Sendromu

Osteogenezis İmperfekta

Marfan Sendromu

Homosistinüri

4. Malign Hastalıklar

Multipl myelom

Lösemi

Lenfoma

Yaygın karsinom

İmmobilizasyon

5. İlaçlar

Heparin

Glukokortikoidler

Antikonvülsanlar

Methotrexat

Uzun süreli antiasit kullanımı

6. Diyet

Diyette kalsiyum azlığı

Artmış protein tüketimi

7. Diğer nedenler

Kronik böbrek hastalığı

KOAH

Alkolizm

Sigara

Skorbüt

19

EPİDEMİYOLOJİ

Osteoporoz en sık görülen metabolik kemik hastalığıdır. 80 yaş üzeri kadınların

%70’inde osteoporoz görülmektedir. Osteoporoz ve osteoporoza bağlı kırıklar önemli

bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Özellikle kalça ve omurga kırıkları artmış

mortalite ve aynı zamanda sakatlık ve yaşam kalitesinde azalma ile

sonuçlanmaktadır. Hastalığın tek objektif bulgusu kırıklar olduğu için epidemiyolojik

çalışmalar kırıklar üzerinde yoğunlaşmıştır. Yaşlılarda görülen kırıkların %75’inden

osteoporoz sorumlu tutulmaktadır. Günümüzde ABD’de osteoporoza bağlı yılda 1,3

milyon kırık olmakta ve bunların 300.000’ini kalça kırıkları, 700.000’ini ise omurga

kırıkları oluşturmaktadır (88, 89). Osteoporoza bağlı vertebra kırığı geçiren

kadınların yaklaşık %20’si 1 yıl içinde yeni bir vertebra kırığı geçirir. Geçirilen her

vertebra kırığı ise kalça kırığı riskini 3 yıl içinde 4,5 kat arttırmaktadır (90).

Kalça Kırıkları

Osteoporotik kırıklarda, yüksek morbidite ve mortalite oranları ile en ciddi

sorun oluşturan kalça kırıklarıdır. Kalça kırığı insidansı yaşla birlikte artar ve tüm

kalça kırıklarının %80’i kadınlarda olmaktadır. 80 yaş civarında kümülatif prevalansı

%6 civarındadır. Beyaz kadınlarda 80 yaşına kadar kalça kırığı geçirme riski %15

iken erkeklerde bu oran %5’tir. Kalça kırıkları genellikle düşme sonucu oluşur ve

sıklığı kışın artmaktadır. Bunun nedeni kışın güneş ışınlarına daha az maruz kalma,

vitamin D eksikliği ve düşük ısılarda nöromusküler koordinasyonun

bozulmasıdır(89).

Kalça kırıkları, yaşam kalitesi üzerine en fazla etkili olan kırıklardır. Kırıktan

sonra hastaların %40’ı bağımsız yürüyememekte, %60’ı günlük yaşam aktivitelerinde

yardıma gereksinim duymakta ve kırık öncesi bağımsız yaşayanların %25’i kısmen

bağımlı hale gelmektedir. Kalça kırıklarının oluşmasında önemli faktörlerden birisi

kemik geometrisidir. Proksimal femur kırıklarında geometrik parametreler kalça aks

uzunluğu, femur diafizinin kortikal kalınlığı, femur boyun korteks kalınlığı, tensil

trabeküler indeks ve trokanterik bölge genişliğidir (91).

Mediterranean Osteoporosis Study (MEDOS) sonuçlarına göre düşük kemik

kitlesi, kısa doğurganlık süresi, düşük fiziksel aktivite, güneş ışınlarından

yararlanamama ve diyette kalsiyum eksikliği risk faktörleri arasında bulunmuştur.

Yapılan birçok çalışmada şehirde yaşayanlarda kırsal kesime göre daha fazla kalça

kırığı görülmektedir. Ancak MEDOS çalışmasının Türkiye sonuçlarında diğer

20

Avrupa ülkelerinden farklı olarak İstanbul, Ankara gibi büyük şehirler dışında

Samsun, Diyarbakır ve Erzurum kırsal kesim olarak kabul edilmiş ve kalça kırığı

riski kırsal kesimde daha yüksek bulunmuştur (85).

Vertebra Kırıkları

Bir kadının hayatı boyunca omurgada %47 kemik kaybı olmaktadır.

Postmenopozal dönemde en belirgin kemik kaybı 50–60 yaşları arasında olmaktadır.

Erkeklerde ise aksiyal kemik kaybı daha yavaştır ve hayat boyunca %30 kemik kaybı

olur(92).

Vertebra kırıkları çoğu kez asemptomatik olduğu için kesin insidansı

bilinmemektedir. ABD’de kadınlarda kalça kırığının 3 katı kadar vertebra kırığı

saptanmıştır. Vertebra kırıklarının sadece 1/3’ü düşme nedeniyle olmaktadır.

Genellikle ağırlık kaldırma gibi kompresif yüklenmenin olduğu aktivitelerde

oluşmakta ve tesadüfen tanı konulmaktadır. Vertebral kırığın varlığı yeni gelişecek

osteoporotik kırıklar için bağımsız risk faktörüdür (93).

Vertebra kırıkları en sık T8, T12 ve L1 lokalizasyonunda görülmektedir. Çünkü

midtorasik bölge (T7–8) dorsal kifozun en belirgin olduğu bölgedir ve fleksiyonda

yük artar. Torakolomber bileşkede (T12-L1) nisbeten hareketsiz torasik omurga ve

serbest hareketli lomber segment karşılaşır ve kompresif güçler artar(89,94).

Avrupa vertebral osteoporoz prevalansı ve risk faktörlerini belirlemek için

Türkiye’nin de dahil olduğu 19 Avrupa ülkesinde EVOS (European Vertebral

Osteoporosis Study) çalışması yapılmıştır. Her iki cinste de deformite prevelansı

kadınlarda daha fazla olmak üzere yaş ile artmaktadır. Çok ağır düzeyde aktivite

yapan erkeklerde kadınlara göre vertebral kırık riski artmaktadır. Bu çalışmada uzun

fertil dönem ve orta derece alkol alımı koruyucu olarak bulunmuştur. Ayrıca orta ve

ileri yaş kadınlarda düzenli yürüyüş vertebra kırık riskini azaltmaktadır(93).

Distal Önkol Kırıkları

Özellikle kış mevsiminde açık el üzerine düşme sonucu olmaktadır. Distal

önkol kırıklarının %85’i kadınlarda görülür. Kadın/erkek oranı 4/1 olan bu kırıkların

oluşma oranları, kalça ve vertebra kırıklarından daha belirgin olarak yaşa ve cinse

bağlıdır(95).

Distal radius kırıklarının kadınlarda sıklığı 40-65 yaş arasında lineer bir artış

gösterir ve daha sonra plato değerine ulaşır. Erkeklerde ise 20-80 yaşları arasında

sabit kalır(89).

21

RİSK FAKTÖRLERİ

Osteoporoz ve osteoporotik kırıklar için risk faktörlerinin tanımlanması ile risk

altındaki hastalar belirlenebilir ve kırık başta olmak üzere oluşacak diğer

komplikasyonlar önlenebilir. Osteoporozun patogenezine katkıda bulunan risk

faktörleri Tablo 3’de gösterilmiştir. Risk faktörleri kemik mineral yoğunluğunda

azalmaya neden olarak veya düşme olasılığını arttırarak kırık oluşumuna zemin

hazırlar. Önemli risk faktörleri genetik, beslenme, sigara ve alkol kullanımı, fiziksel

inaktivite, östrojen eksikliği ve travmadır (96).

Osteoporoza sebep olabilen hormonal faktörler arasında geç menarş, erken

menopoz, 6 aydan daha uzun süreli amenore, kısa doğurganlık süresi ve ooferektomi

sayılabilir. D vitamini ve kalsiyumun az, protein ve kafeinin fazla miktarlarda alınımı

osteoporoz için risk faktörüdür. Proteinden zengin besinler ve aşırı kahve tüketimi

idrarla kalsiyum atılımını arttırır. İlerleyen yaşla birlikte barsaklardan kalsiyum

emilimi ve böbreklerde aktif D vitamini oluşumu azalır. Yapılan birçok çalışmada

büyüme sırasında alınan kalsiyum ile kemik mineral yoğunluğu ve kemik kitlesi

arasında doğrudan ilişki bulunmuştur. Yaşam şekli ve egzersiz de osteoporoz

gelişiminde önmeli rol oynar. Fiziksel yüklenme ve mekanik streslere cevap olarak

kemik yoğunluğu artar. Egzersiz nöromüsküler koordinasyonu arttırarak düşme

riskini azaltarak kırık oluşumunu engeller (97).

Tablo 3. Osteoporozda Risk Faktörleri

1. Yaşlılık

İntestinal kalsiyum emiliminde azalma

Paratiroid hormonda yükselme

Kalsitoninde azalma

Kemik multisellüler ünitenin yaşlanması

2. Genetik ve ırk

Ailede osteoporotik kırık hikayesi

Düşük doruk kemik kitlesi

Beyaz ırk

Sarışın olma

Düşük vücut ağırlığı(< 58 kg)

Monozigot ikizlerde anne ve kızlarında uyumluluk

22

3. Hormonal

Kadın cinsiyet

Erken menopoz

Geç menarş

Nulliparite

Egzersize bağlı amenore

4. Beslenme

Düşük kalsiyum ve D vitamini alımı

Proteinden zengin diyet

5. Yaşam stili

Sedanter yaşam

Sigara, alkol kullamını

Fazla kahve tüketimi

Güneş ışığına az maruz kalma

6. İmmobilizasyon

Şekil 4. Osteoporotik kırığın patogenezi

23

FİZYOPATOLOJİ

Osteoporoz fizyopatolojisinde 4 faktör dikkate alınmalıdır.

1. Doruk kemik kütlesi: 25–30 yaşlarına kadar ulaşılan maksimum kemik

kütlesi.

2. Kemiğin yapım yıkım döngüsünün (turn-over) hızı

3. Kemiğin mikromimarisi ve kemik kalitesi: kemiğin organik matriksinde

meydana gelen değişiklikler.

4. Kemiğin makromimarisi: kemiğin iriliği, femur boyunun uzunluğu,

periostal kemik yapımının endosteal kemik yapım ve yıkımına oranı (122)

Doruk kemik kütlesi aslında genetik olarak belirlenmiştir. Kemik kazanımının

belirleyicileri heredite, cinsiyet, beslenme, endokrin faktörler (seks steroidleri,

kalsitriol, IGF–1), fizik aktivite ve belli bir vucut kitle indeksine sahip olmaktır.

İkizlerde yapılan çalışmalar doruk kemik kütlesinin genetik faktörler tarafından

belirlendiğini göstermektedir. Ancak, uygun kalsiyum alımı ile birlikte dengeli

beslenme, egzersiz, normal pubertal gelişim, genel sağlık durumu da doruk kemik

kütlesinin belirleyicileridir. Osteoporoz, ya yeni kemik yapımında bir duraklama

veya kemik rezorpsiyonunda artma sonucunda ortaya çıkar. Menapozda hızlı kemik

kaybının asıl nedeni ostrojen eksikliğidir. Menapozun ilk 5–10 yılı kemik kaybının

en hızlı olduğu dönemdir. Bundan sonra kemik mineral yoğunluğu azalması biraz

yavaşlamakla birlikte, bütün bir yaşam süresince devam eder. Trabeküllerin

perforasyonu ve kaybı ile kemik mikromimarisinde geri dönüşümsüz hasar meydana

gelir. (122)

24

Şekil 5. Kadın ve erkekte kemik kütlesinde yaşa bağlı olarak meydana gelen

değişiklikler.

KLİNİK BELİRTİ VE BULGULAR

Osteoporoz kırık oluşana kadar sessiz seyreden bir hastalıktır. Genellikle çok

uzun bir subklinik dönemi mevcuttur. Osteoporoz genellikle ağrısız bir hastalık olup

ilerlemiş vakalarda sırt ağrısı, boy kısalması, spinal deformite ve kırıklar ortaya çıkar.

(92,122)

Postmenopozal osteoporozda trabeküler kemik kaybı daha belirgin olduğundan

vertebra, femur boyun ve distal radius kırıkları sık görülür. Senil osteoporozda ise

hem trabeküler hem de kortikal kemik kaybı olduğu için vertebra, kalça ve uzun

kemik kırıkları ön plandadır. Distal radius ve proksimal femur kırıkları çoğunlukla

düşme sonucu olmakla birlikte, vertebral kırıklar sponton veya minimal bir travma

sonucu oluşabilmektedir. Kırıklar çoğu kez bir travma olmaksızın veya minimal

travmayla oluşur(92).

50 yaşındaki bir kadının tüm hayatı boyunca vertebral kırık geçirme riski %

15,6 iken proksimal femur kırık riski %17,5 ve distal radius kırık riski

%16’dır.(94,122)

Vertebra kırıkları en sık T12 ve L1 vertebrada olmaktadır. Kırıklar spontan

olabilir veya ağırlık kaldırma, eğilme gibi günlük yaşam aktiviteleri sırasında

oluşabilir. Vertebra kırıkları her zaman semptomatik olmayabilir ve radyografilerde

tesadüfen saptanabilir(94).

25

Hasta akut veya kronik sırt ve bel ağrısı şikayetiyle başvurabilir. Akut vertebra

kırıklarında ani ve şiddetli ağrıyla birlikte paravertebral kas spazmı vardır. Ağrı

genellikle lokalize, spazmodiktir ve dermatomal yayılım gösterir. Ağrı öksürme,

hapşırma, ayakta durma ve fiziksel aktiviteyle artar. Kırık bölgesinde palpasyonla

hassasiyet ve paravertebral kas spazmı saptanabilir. Kronik ağrı ise spinal deformite,

ligamanların gerilmesi ve postür değişikliklerine bağlıdır(98).

Vertebral kırıklar ve buna bağlı deformiteler hastanın fiziksel ve psikososyal

fonksiyonlarını etkileyerek yaşam kalitesinde azalmaya neden olmaktadır (99,100).

Segmental vertebral kollaps ve progresif kifoz sonucu hastaların boyları giderek

kısalır. Multipl kırıkları olan hastalarda boyda 10–20 cm’e kadar kısalma olabilir.

Normal bir kişide boy uzunluğu ile kulaç mesafesi birbirine eşitken, vertebra kırığı

olanlarda ise boy uzunluğu, kulaç mesafesine göre azalır. Dorsal kifozu artmış bazı

hastalarda toraks volümü ve total akciğer kapasitesi azalır, egzersiz toleransı

bozulabilir. Restriktif tipte solunum bozuklukları gelişebilir(101).

İleri osteoporotik hastalarda kostaların pelvise dayanması ile torakoabdominal

basınç artar, bu da hiatal herni ve hazımsızlık, reflü, konstipasyon gibi nonspesifik

gastrointestinal şikayetlere neden olur(102).

Osteoporozun en ciddi komplikasyonu, mortalite ve morbidite oranı yüksek

olan kalça kırıklarıdır(103).

TANI YÖNTEMLERİ

Osteoporozun tanısı, tedavisi ve takibinde görüntüleme yöntemleri,

biyokimyasal testler ve kemik biyopsisi kullanılmaktadır. Primer osteoporozlu

hastalarda rutin laboratuar tetkikleri genellikle normal sınırlar içindedir. Primer ve

sekonder osteoporozun ayırıcı tanısında her hastada aşağıdaki laboratuvar testleri

mutlaka yapılmalıdır(104).

Eritrosit sedimentasyon hızı

Tam kan sayımı

Açlık kan şekeri

Total alkalen fosfataz

Serum Ca, fosfor

Karaciğer fonksiyon testleri

Kreatinin

Tam idrar tahlili

26

Bu testlerin yetersiz kaldığı durumlarda ise aşağıdaki testlerin de yapılması

gereklidir:

Serum PTH, 25(OH) D, gerektiğinde 1,25(OH)2 D vit

TSH, serbest T4, serbest T3

LH, FSH, Prolaktin, Kortizol

24 saatlik idrarda Ca ve Na atılımı

Plazma testesteron ve östradiol düzeyleri

Bence Jones proteinürisi

Serum protein elektroforezi

Kemik yapım ve yıkımının biyokimyasal belirteçleri osteoporoz tedavisinin

etkinliği, kemik kayıp hızı ve kırık riski hakkında bilgi verir.

Tablo 4. Osteoporozda Kemik Yıkım ve Yapım Göstergeleri

Yapım Göstergeleri Yıkım Göstergeleri

Serum Kemik alkali fosfataz (B-ALP)

Total ALP

Osteokalsin (Bone Gla protein)

Prokollajen Tip I peptidleri

Prokollajen Tip I amino

terminal peptid (PINP)

Prokollajen Tip I

karboksi terminal peptid

(PICP)

Tartrat rezistan asit fosfataz

(TRAP)

Serbest piridinolin /

deoksipiridinolin

Kemik sialoprotein (BSP)

N-terminal telopeptid çapraz

bağları (S-NTX)

C-spesifik telopeptid çapraz bağları

(S-CTX)

İdrar Hidroksiprolin

Hidroksilizin glikozidleri

Kalsiyum

Serbest

piridinolin/deoksipiridinolin

N-terminal telopeptid çapraz

bağları (U-NTX)

C-spesifik telopeptid çapraz bağları

(U-CTX)

27

Kemik Yapım Belirteçleri

Kemik formasyon göstergeleri, osteoblast gelişiminin farklı dönemlerinde aktif

osteoblastlar tarafından sentezlenir.

Total Alkalen Fosfataz ve Kemiğe Spesifik ALP: ALP’ın kemik(osteoblast),

karaciğer, böbrek ve plasenta kaynaklı izoenzimleri vardır. Karaciğer fonksiyonları

normal olan sağlıklı kişilerde total ALP’ın yaklaşık %50’si kemik kökenlidir.

Kemiğe spesifik ALP, osteoblastların membranında lokalizedir ve osteoblast

fonksiyonu, kemik yapımı ve mineralizasyonu gösterir. Postmenopozal dönemde

kemik döngüsündeki artışa bağlı olarak serum ALP normalin 2 katına kadar

yükselebilir. Osteomalazi, Paget hastalığı, primer hiperparatiroidi ve kemik

metastazlarında ALP artmaktadır.

Osteokalsin (kemik GLA proteini): Predominant olarak osteoblastlar

tarafından sentezlenen nonkollajenöz proteindir. Kemik döngüsünün arttığı

durumlarda serum düzeyi yükselmektedir. Ancak dolaşımda çok çabuk yıkılır ve

yaşla, diürnal ritimle serum düzeyleri değişir. Puberte, primer hiperparatiroidi, renal

osteodistrofi ve kemik metastazlarında serum osteokalsin seviyesi artar. Osteokalsin,

osteoporozun tanısından ziyade tedavinin etkinliğinin izlenmesinde kullanılır.

Prokollajen Tip I Propeptidleri (PICP, PINP): Tip I kollajen kemik organik

matriksin yaklaşık %90’ını oluşturur. Kollajen sentezinde fibrillerin oluşmadığı

dönemde prokollajen peptidlerin C ve N terminalleri, yeni oluşmakta olan

molekülden ayrılıp dolaşıma geçerler. Bu peptidler karboksiterminal(PICP) ve

aminoterminal(PINP) olarak bilinir ve yeni kollajen sentezinin bir göstergesi olarak

kabul edilir. Son zamanlarda kemik formasyonunun takibinde PICP, kemik ALP ve

total ALP ile osteokalsin ölçümleri önerilmektedir.

Kemik Yıkım Belirteçleri

Osteoklastik aktivite kollajen yıkım ürünlerinin ölçümü ile belirlenir.

Tartrat Rezistan Asit Fosfataz (TRAP): Asit fosfataz kemik, prostat,

trombosit, eritrosit ve dalakta bulunan lizozomal bir emzimdir. Plazma TRAP düzeyi

osteoklastik aktiviteyi yansıtır, ancak duyarlılığı ve özgünlüğü düşük bir testtir.

Hidroksiprolin (OHP): Kollajen dokuda bulunan ve aminoasit yapısında olan

OHP, kollajen yıkımıyla serbest hale gelir ve dolaşıma geçer. %90’ı karaciğerde

metabolize olur, %10’u ise idrarla atılır. Diyetteki hayvansal proteinlere ve akut

28

enfeksiyonlara bağlı olarak idrar OHP düzeyleri artar. Duyarlılığı ve özgünlüğü

düşüktür.

Tip I Kollajen Telopeptidleri (NTX, CTX): Tip 1 kollajenin yıkımı sırasında

çapraz bağların %40’ı piridinum çapraz bağları olarak salınır. Geriye kalan %60’ı,

peptide bağlı çapraz bağlar halindedir. Tip 1 kollajen molekülünün amino terminal ve

karboksi terminal peptid bölgelerinde iki adet çapraz bağ sentez bölgesi vardır. NTX

ve CTX kemik yıkımını gösteren en hassas testler olarak kabul edilir. Antirezorptif

tedavi gören hastalarda idrar telopeptid seviyelerinde belirgin azalma gösterilmiştir.

Piridinolin(Prd) ve Deoksipiridinolin(Dpd): Prd ve Dpd kemikteki Tip 1

kollajenin yapısında bulunan çapraz bağları oluştururlar ve kollajenin dayanıklılığını

sağlarlar. Piridinolin kemik ve kıkırdak kollajeninde, Dpd ise sadece kemik

kollajeninde bulunur. İdrardaki yüksek seviyeleri artmış kemik rezorpsiyonunu

göstermektedir.

Sonuç olarak biyokimyasal belirteçler osteoporoz tanısında birincil öneme sahip

olmasa da, özellikle tedavide kullanılan antirezorptif ajanların etkinliğini, kemik

mineral yoğunluğu değişikliklerini 1-2 yıl beklemeden değerlendirme olanağı verir.

Biyokimyasal belirteçler klinik ve kemik mineral yoğunluğu ölçümü ile karar

verilemeyen kırık riski hakkında bilgi verir. Bu testlerin yüksek olduğu osteoporotik

hastalarda kırık riskinin 2 kat arttığını gösteren çalışmalar vardır(105)

Özellikle antirezorptif ajanların monitorize edilmesinde kemiğe spesifik ALP,

osteokalsin, NTX ve CTX düzeyleri bakılabilir. Bu belirteçler değerlendirilirken

serum ve idrar düzeylerini etkilebilecek faktörler dikkate alınmalıdır. Bu faktörler;

yaş, böbrek fonksiyonları, genetik, ırk, kırık varlığı, laktasyon, immobilite, diürnal

ritm, mevsimsel değişiklikler, egzersiz, diyet ve ilaçlardır(106, 107, 108)

OSTEOPOROZDA GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

1. Radyolojik Yöntemler

A. Standart radyografi

B. Radyometri

C. Radyolojik Fotodansitometri

D. Kantitatif Komputarize Tomografi (QCT)

E. Digital image processing (DIP)

2. Dansitometrik Foton Absorbsiyometri

A.Single photon absorptiometry (SPA)

29

B.Dual photon absorptiometry (DPA)

C.Single-energy X-ray absorptiometry (SXA)

D.Dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA)

3. Diğer Tanı Yöntemleri

A.Kantitatif ultrasonografi (QUS)

B.Magnetic rezonance imaging (MRI)

C.Kemik biyopsisi

Konvansiyonel Radyografi: Standart röntgen grafileri ile osteopeni ancak

kemik yoğunluğundaki azalma %30’u geçince belirlenebilir. Bu nedenle

osteoporozun erken tanısında kullanımı uygun değildir. Yerleşmiş osteoporoza ait

kırıkların tespit edilmesinde ve takibinde yararlıdır. Osteporozda rutin olarak torakal

ve lumbosakral AP ve lateral grafileri ile pelvis AP grafileri çekilmelidir. Trabeküler

kemikte, metabolik aktivite ve yapım/yıkım oranı kortikal kemiğe oranla daha

yüksektir. Bu nedenle kemik kaybı ilk olarak trabeküler kemikten zengin vertebra,

pelvis, kosta ve uzun kemiklerin metafizlerinde görülür. Vertebralarda erken

dönemde horizantal trabeküllerde kayıp olur ve vertikal trabeküller daha belirgin hale

gelir. Bu durum vertebralarda dikey çizgilenme şeklinde görülür. Osteoporoza bağlı

vertebra deformiteleri bikonkav(fish), kama(wedge) ve ezik (crush) vertebra olmak

üzere üç şekilde görülmektedir. Bir deformitenin fraktür olarak değerlendirilmesi için

vertebra yüksekliğinde (anterior-orta-posterior) %20 veya daha fazla azalma olması

gereklidir(102)

Wedge(kama) vertebra: Vertebra anterior yüksekliğinde %20 veya daha fazla

azalma vardır. Posterior yükseklik genellikle normaldir.

Bikonkav(fish) verebra: Orta yükseklikte %20 veya daha fazla azalma vardır.

Kompresyon(crush) vertebra: Vertebra anterior-orta ve posterior

yüksekliğinde %20 veya daha fazla azalma vardır(94)

30

Şekil 6.Vertebra deformiteleri

Radyogrametri: Kemik mineral yoğunluğunun ilk kantitatif ölçüm yöntemleri

radyogrametri ve foton absorbsiyometridir. Standart AP grafi ile kortikal kemik

kalınlığının ölçülmesine olanak tanıyan radyogrametri yönteminde, ölçüm bölgesi

olarak uzun kemikler, özellikle de metakarpaller kullanılmaktadır. Radyogrametri ile

intrakortikal rezorpsiyon ve trabeküler kemik rezorpsiyonu değerlendirilebilir.

Avantajları yapılmasının kolay, radyasyon dozunun minimal olmasıdır.

Dezavantajları ise %5–10 oranında hata payı göstermesinin yanında aksiyel iskeletin

kemik mineral içeriğindeki değişiklikleri göstermemesidir(109).

Fotodansitometri (Radyodrafik Absorbsiyometri): Referans alüminyum

kama kullanılarak falankslar veya metakarpal kemiklerden apendiküler iskeletin

radyografisi alınır, kortikal ve trabeküler kemik değerlendirilir. Kolay uygulanır

olması, radyasyon dozu ve maliyetinin azlığı avantajlarıdır. Aksiyel iskelet

ölçümünde ve tedavi yanıtını değerlendirmedeki yetersizliği

dezavantajlarıdır(109,110)

Tek Foton Absorbsiyometri (Single Photon Absorptiometry): Bu metod,

Iyot 125 kaynağından elde edilen monoenerjik foton hüzmesinin bir ekstremiteden

radyasyon ile geçişi Na iyodid titreşimli detektör ile saptanır. Yumuşak doku

kalınlığı ölçüm sonuçlarını etkilediği için bu teknik ile yumuşak dokunun sabit

olduğu distal radius ve ulna ölçümleri ile sınırlıdır. Uzun kemiklerin gövdeleri

kortikal kemiğin genel durumuyla ilgili bilgi vermekle birlikte, uzun kemiklere göre

31

daha yüksek trabeküler kemik içeren omurganın kemik mineral yoğunluğunu

yeterince yansıtmamaktadır(109).

Dual Foton Absorbsiyometri (Dual Photon Absorptiometry): İki foton

hüzmesinin iki farklı enerji ile ölçülmesidir ve radyasyon kaynağı Gadolinum’dur.

Femur, omurga ve tüm vücut kemik mineral yoğunluğu hakkında kantitatif değerler

verir. Radyoizotop maliyetinin yüksek olması, 1-1.5 yıl içinde yenileme zorunluluğu

ve buna bağlı olarak hata payının artması dezavantajlarıdır(111).

Kantitatif Bilgisayarlı Tomografi (QCT): QCT’nin en önemli özelliği,

trabeküler ve kortikal kemiği ayrı değerlendirebilen tek tanı yöntemi olmasıdır. Tam

hacimsel mineral yoğunluk ölçümü (gr/cm3) yapılabilir. Üç boyutlu anatomik bir

lokalizasyona olanak sağlar. Değerlendirilen bölgenin tamamı hakkında bilgi

verebilir. En büyük avantajı, vertebra cismindeki mineral içeriğini spinal

çıkıntılardan, osteofitlerden ve vertebra dışı kalsifikasyonlardan ayırarak ölçmesidir.

Pahalı bir tetkik olması ve femur yoğunluğunun ölçülememesi ise

dezavantajlarıdır(110,111).

Kantitatif Ultrasound: Kemik üzerine ultrason dalgalarının gönderildikten

sonra geri yansıyan ses dalgalarının ölçülmesi esasına dayanan bir yöntemdir. Kemik

yoğunluğunu direkt olarak göstermemesine karşın kemiğin mineralizasyonu ve

kemik kalitesini değerlendiren noninvazif bir yöntemdir. Kemik trabekül kalınlığı ve

sayısını tespit edebilir. QUS ile genellikle topuk, önkol ve parmaklar gibi periferik

iskelet ölçümleri yapılır. Avantajları; küçük, taşınabilir olması ve iyonize radyasyona

maruz kalınmamasıdır. Geniş halk kitlesinde kemik yoğunluğu taramalarında

kullanılabilir(111).

Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometri (DEXA) : DEXA radyoizotop olarak X

ışınlarını kullanan bir ölçüm tekniği olup, osteoporozun değerlendirilmesinde klinikte

altın standart olarak kabul edilmektedir. Tüm DEXA sistemlerinde X-ray kaynağı ve

Xray detektörü bulunur. DEXA ile vertebra, femur, önkol ve tüm vücut kemik

mineral yoğunluğu ölçümleri yapılabilir. Omurgada standart olarak L1-L4 arası

vertebralar seçilir. Femurda ise femur boynu, trokanter majus, intertrokanterik alan

ve Wards üçgeni ayrı ayrı değerlendirilir. KMY’ yi gr/cm2 olarak ölçer. Skolyoz,

dejeneratif değişiklikler ve aorta kalsifikasyonu KMY değerini artırarak osteoporozlu

kişilerde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir (106,112).

32

Dejeneratif değişiklikleri fazla olan hastalarda KMY’yi değerlendirmek

amacıyla lateral ölçüm tekniği geliştirilmiştir. Lateral ölçümde, vertebra cismi

posterior elemanlardan ayrı olarak ölçülebilir. Yumuşak dokudan kaynaklanan

değişiklikler de kemik yoğunluğu ölçümlerini etkiler. Yumuşak dokular içinde en

fazla yağ dokusunun miktar ve dağılımı ölçümler üzerinde etkili olur. Vücut kitle

indeksi 30’un üzerinde olan hastalarda teknik zorlaşır. Aşırı yağ dokusu X ışınının

zayıflamasına yol açarak hatalı sonuçlara neden olabilir. Yapılan çalışmalarda 2

cm’lik yağ dokusunun KMY ölçümünde %9–10 oranında hataya yol açacağı

gösterilmiştir(111).

Lomber omurga KMY ölçümleri tedavinin takibinde, proksimal femur KMY

ölçümleri ise kırık riskinin belirlemesinde önemlidir. DEXA’nın avantajları doğruluk

oranının yüksek olması, kısa sürede ölçüm yapılması ve düşük doz X-ışını

kullanılmasıdır. Dezavantajları ise kortikal ve trabeküler kemik ayrımını yapamaması

ve ileri yaştaki hastalarda dejeneratif değişikliklerin artmış prevalansı nedeniyle

lomber omurga ölçümündeki zorluklardır. Tekniğin doğruluğu obez kişilerde azalır,

cihaz pahalıdır ve çok yer kaplar. Referans değerler ülkelere göre değişkenlik

gösterebilir. Farklı markalar altında üretilen cihazlar arasında yeterli standardizasyon

yoktur(110,112)

DEXA kullanılarak yapılan ölçümlerde KMY değerlendirilmesi Dünya Sağlık

Örgütü (WHO) kriterleri esas alınarak T skoruna göre yapılmaktadır. Ancak

çocuklarda ve 65 yaş üzeri kişilerde KMY’nin değerlendirilmesinde Z skoru önem

kazanır. Z skorunun –2,0 SD’ın altında olduğu durumlarda sekonder osteoporoz

nedenleri araştırılmalıdır (113).

T skoru: Kemik kitlesinin genç erişkin referans populasyonun ortalama doruk

kemik kitlesi ile kıyaslanmasının standart sapma olarak tanımlanmasıdır.

T skoru = Hastanın ölçülen KMY değeri- Genç erişkin ortalama KMY

değeri/Genç erişkin standart sapması

Z skoru: Hastanın kemik kitlesinin yaş ve cinse göre referans değer ile

kıyaslanarak standart sapma olarak tanımlanmasıdır.

Z Skoru = Hastanın ölçülen KMY değeri-Aynı yaş grubunun ortalama KMY

değeri/Populasyonun standart sapma

1998’te National Osteoporosis Foundation (NOF)’un önerisine göre KMY

ölçümleri aşağıdaki kişilere yapılmalıdır:

33

1. 65 yaş altında menopoz dışında bir veya daha fazla risk faktörü olan tüm

postmenopozal kadınlar

2. 65 yaş üzerindeki tüm kadınlar

3. Kırık ile başvuran postmenopozal kadınlar

Kemik mineral yoğunluğu sonuçlarına göre NOF’un tedavi önerdiği hastalar:

1. T skoru < -2,0 olan ve risk faktörü olmayan kadınlar

2. T skoru <-1,5 ve risk faktörleri olan postmenopozal kadınlar

3. 70 yaş üzeri ve multipl kırıkları olan kadınlarda KMY ölçümü yapılmadan

tedaviye başlanabilir(111).

KMY Ölçüm Endikasyonları

1. Estrojen eksikliği olan premenopozal kadınlar

Anoreksia/Bulumia

Prolaktinoma

Egzersiz amenoresi

GnRH analoğu ve Depo-provera tedavisi

2. 65 yaş üzeri tüm kadınlar

3. Malabsorpsiyon

4. İnflamatuar barsak hastalığı

5. 3 aydan uzun süreli kortikosteroid kullanımı

6. Hipogonadizm

7. Nedeni açıklanmamış fragilite kırıkları

8. Primer hiperparatiroidi

9. Cerrahi menopoz

10. Tedavinin etkinliğini değerlendirmek

11. 2 veya daha fazla risk faktörü olan postmenopozal kadınlar(annede

osteporotik kırık öyküsü, boyda 2,5 cm’den fazla kısalma, kalsiyumdan fakir diyet,

kırık öyküsü, radyolojide osteopeni saptanması, alkol, sigara ve kahve tüketimi(113).

KMY ölçümünün kontraendikasyonları

1. Gebelik

2. Nükleer tıp incelemesi (izotop kullanımı)

3. İleri derecede skolyoz

4. Baryumlu tetkikler

34

Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI): Trabeküler kemik yapıyı

belirlemek ve trabeküler kemik yoğunluğunu ölçmek amacıyla kullanılan, üç boyutlu

görüntüleme sağlayan tekniklerden biridir. Özellikle kemik mikromimari yapısı

hakkında detaylı bilgi verir, şüpheli osteoporotik fraktürleri tespit etmede

yararlıdır(107,110)

Kemik Sintigrafisi: 99 m Teknesyum difosfonat kullanılarak kemikte tutulan

radyoizotop miktarı değerlendirilir. Kemiğin fonksiyonel durumu hakkında bilgi

verir. Akut vertebra kırıkları, Paget hastalığı, malign tümörler, infeksiyonlar,

hiperparatiroidi ve ileri dönem osteomalazilerde tutulum artışı görülür. Ayırıcı tanıda

yararlıdır(112).

Kemik Biyopsisi: Transiliak kemik biyopsisi ile trabeküler kemiğin

histomorfometrik incelemesi yapılır. Kemik biyopsisi, özellikle kemik kalitesinin

incelenmesi ve tedavide kullanılan ilaçların etkinliği ve uzun dönem güvenirliliğinin

değerlendirilmesinde en değerli yöntemdir. Osteoporozda tanı amacıyla kullanımda

yeri yoktur(107).

TEDAVİ

Genel olarak farmakolojik ajanlar ya kemik rezorpsiyonunu azaltıp kemik

kitlesinde sekonder kazanç sağlarlar ya da anabolik etkilidirler ve direk olarak kemik

yapımını uyarırlar. İdeal olarak bu ilaçlar, kemik gücünü ve kalitesini de arttırmalıdır

(114).

Tablo 5.Tedavide Kullanılan İlaçların Sınıflandırılması

Antikatabolik

Estrojen

SERM

Bifosfonatlar

Kalsitonin

Kalsiyum

Anabolik

Fluorid

Paratiroid Hormon

Growth Hormon

IGF-1

Kompleks Etkili

Vit D ve türevleri

Anabolik steroidler

İpriflavon

Tibalone

Pozitif uncoupler?

Stronsiyum

35

Osteoporoz tedavisinde amaç, kemik kitlesini ve kemiğin mikromimari yapısını

geliştirerek kemik gücünü restore etmek ve sonuçta vertebra ve periferik kırık riskini

azaltmaktır. Antirezorptif tedavi ile osteoklastik aktivitenin inhibisyonu sonucu

kemik döngüsü azalır, KMY artar. Yeni vertebral ve/veya periferik kırık riski %20-

50 oranında azalır. Bu etkiler seçilen tedavi ajanına ve tedavi süresine göre değişiklik

gösterir(114).

Bifosfonatlar

Bifosfonatlar, kalsiyum karbonat’ın presipitasyonunu inhibe eden pirofosfat

analoglarıdır. Antirezortif etkilerini; progenitör hücrelerin olgun osteoklastlara

dönüşümünü engelleyerek ve erken apopitoz ile osteoklast sayısında azalmaya neden

olarak ve osteoklast aktivitesini inhibe ederek gösterirler. Bifosfonatların kemik

döngüsü ve kemik yoğunluğundaki değişikliklerin yanısıra kemiğin kalitesi, yapısı ve

direnci üzerine olan etkileri kırık riski üzerindeki olumlu etkilerini açıklamaktadır.

Alendronat ve Risedronat postmenopozal osteoporotik kadınlarda omurga ve kalça

KMY’sini arttırır. Vertebra ve vertebra dışı kırıkların önlenmesinde etkilidir.

Bifosfonatlar postmenopozal osteoporozda olduğu kadar steroide bağlı osteoporoz ve

erkek osteoporozunda da etkili bulunmuştur. Osteoporoz tedavisinde son yıllarda

üzerinde çalışılan diğer bifosfonatlar ise Ibandronat ve Zolendronat’tır(114,115).

Postmenapozal osteoporozu olan 994 kadınla yapılmış bir çalışmada

alendronatın placeboya göre lomber spine, femur boynu ve büyük trokanterde kemik

dansitesini arttırdığı gösterilmiş, ayrıca vertebral farktürlerde azalma sağladığı da

gözlenmiştir.(123)

Alendronatla yapılmış 11 çalışmanın meta analizinde vertebral ve non vertebral

kırıkların anlamlı derecede azaldığı, kemik yoğunluğundaki artışın kullanılan doz ve

süre ile arttığı gösterilmiştir.(124)

İki yıl boyunca yapılan randomize bir çalışmada günlük 10 mg alendronatla

haftada 1 kez 70 mg alendronat karşılaştırılış etkinlik ve yan etki bakımından anlamlı

farklılıklar saptanmamıştır. (125)

Risedronatın KMY arttırdığı, kırık riskini azalttığı, iyi tolere edildiği klinik

çalışmalarla gösterilmiştir.(126,127)

Postmenapozal osteoporozu olan 2458 kadına günlük 5 mg risedronat veya

placebo 3 yıl boyunca verilmiş yapılan degerlendirmede risedronat kolunda kemik

36

yoğunluğunun femur boynunda, lumber spinede ve büyük trokanterde anlamlı olarak

arttığı; vertebral ve non vertebral kırık riskinin anlamlı olarak azaldığı gösterilmiştir.

Her iki kolda yan etkiler benzer oranda bulunmuştur. (128)

Risedronatın günlük 5 mg kullanımı ile haftada tek doz 35 mg kullanımının

etkinlik açısından eşdeğer yan etki profili açısından haftalık dozun daha iyi tolere

edildiği yapılan klinik çalışmalarla gösterilmiştir. (129, 130, 131)

Kalsiyum ve D vitamini

Kalsiyum ve D vitamini kombinasyonu osteoporoz tedavisinin temelini

oluşturur. Özellikle zayıf olan kişilerde koruyucu özelliğe sahiptir. Vücutta

kalsiyumun %99’u hidroksiapatit tuzu şeklinde bulunurken, %1’lik kısmı ise

ekstrasellüler sıvıda bulunmaktadır. Kalsiyum emilimi ve atılımını, kan ile kemik

arasındaki kalsiyum dengesini sağlayan D vitamini ve paratiroid hormondur. PTH

renal distal tübüler kalsiyum reabsorpsiyonunu, kemik rezorpsiyonunu ve 1–25

(OH)2D vitamine bağlı intestinal kalsiyum absorpsiyonunu arttırarak serum kalsiyum

seviyelerini düzenlemektedir. Yapılan çalışmalarda kalsiyum desteği ile kemik kayıp

hızında azalma ve kemik yoğunluğunda artış bildirilmiştir. D3 vitamini güneş ışınının

etkisiyle deride sentezlenen steroid yapısında bir hormondur. Vit D ayrıca diyetteki

hayvansal ve bitkisel kaynaklı besinler aracılığıyla alınır. Vit D karaciğer ve böbrekte

iki hidroksilasyon basamağıyla aktif hormon (1–25 (OH)2D3) haline dönüşür. D

vitaminin hedef organları barsak, kemik ve paratiroid bezidir. Barsaklarda kalsiyum

absorpsiyonunu arttırır, PTH salınımını inhibe eder. Kemikte ise mineralizasyonu ve

hücre farklılaşmasını stimüle eder. PTH gibi kemik üzerine karmaşık etkileri vardır.

Bir taraftan kemik rezorpsiyonunu arttırırken, bir taraftan da osteoblastların

maturasyonuna katkıda bulunur. Osteoporoz tedavisinde kalsiyum ve D vitamini

diğer ajanlarla birlikte kullanılmalıdır(107,114).

Kalsitonin

Tiroid bezinin parafolliküler veya C hücrelerinden salınan peptid yapısında bir

hormondur. Kalsitonin, tübüler kalsiyum geri emilimini inhibe ederek serum

kalsiyum seviyesini düşürür. Osteoklast formasyonunu azaltarak kemik

rezorpsiyonunu inhibe eder. Subkütan enjeksiyon ve nazal sprey formu vardır.

QUEST çalışmasında lomber KMY üzerine küçük bir etkisi olmasına rağmen 200

İÜ/gün salmon kalsitonin ile postmenopozal kadınlarda yeni vertebral kırık oluşumu

%33 oranında azalmıştır. Bu etki kemik kalitesi üzerine olan olumlu etkilerine

37

bağlanmıştır. Kalsitonin akut ağrılı vertebra fraktürlerinde analjezik etkiye

sahiptir(107, 114, 116)

Hormon replasman tedavisi (HRT)

Osteoporozlu kadınlarda kırık riskini azaltmada bu tedavi şekli halen

tartışmalıdır. Uzun süreli kullanımda yan etkiler özellikle artan meme kanseri riski

kullanımını sınırlamaktadır. Bu nedenle erken postmenopozal dönemde klimakterik

semptomların kontrolü HRT için birincil endikasyondur. Kemik koruyucu etkisi

sadece ek bir fayda olarak görülmeli ve tedavi süresi 5 yılı aşmamalıdır(107,114)

SERM (Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri)

SERM’ler östrojen reseptörlerindeki yapısal değişmeyi bloke ederler. Kemik ve

kardiyovasküler sistemde östrojen agonisti, uterus ve meme dokusunda ise östrojen

antagonisti olarak etki ederler. Raloksifen ile tedavi edilen postmenopozal kadınlarda

3 yılda vertebral kırık insidansı %30 azalırken vertebra dışı kırıklarda anlamlı

değişme gözlenmemiştir(115).

Ek olarak yeni meme kanseri olgularında belirgin azalma(%72) ve riskli

kadınlarda kardiyovasküler olaylarda belirgin azalma bulunmuştur(107,114,117)

OSTEOPOROZDA YENİ TEDAVİ YAKLAŞIMLARI

Paratiroid Hormon (PTH)

PTH, plazma iyonize Ca seviyelerinde düşmeye yanıt olarak salgılanan bir

hormondur. Normokalsemiyi sağlamak için kemikte kalsiyum mobilizasyonunu ve

renal kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır. Ayrıca 1α-hidroksilaz aktivitesini arttırarak

1.25 (OH)2 D3 sentezine ve intestinal kalsiyum absorpsiyonunda artışa yol açar.

PTH’nın kemik üzerine hem anabolik, hem de katabolik etkileri vardır. PTH’nın

devamlı yüksek seviyesi kemik rezorpsiyonunu attırıken, düşük dozlarda aralıklı

olarak verilmesi kemik formasyonunu arttırır. Anabolik etkisini osteoblastlar için

mitojenik olan IGF-1 ve TGF-β ile gösterir. rhPTH 1-34 (Teriparatide)’in subkütan

günlük enjeksiyonları osteoporozda değerlendirilmiş ve prevalan vertebral fraktürleri

olan postmenopozal kadınlarda 21 aylık sürede yeni vertebral fraktür insidansında

%65-69 azalma ve vertebra-dışı fraktürlerde ise %53-54 azalma yaptığı bulunmuştur.

PTH bugün için özellikle diğer ilaçlara cevap vermeyen ya da yan etkiler nedeniyle

diğer ilaçların kullanılamadığı şiddetli osteoporoz olgularında yeni bir tedavi

seçeneği gibi gözükmektedir (107,114,118)

38

Strontium Ranelate

Strontium Ranelate, 2 stabil stronsiyum atomu ve bir molekül ranelik asitten

oluşur. Stronsiyumun etki mekanizması çift yönlüdür. Preosteoblastların

osteoblastlara replikasyonunu ve osteoblast aktivitesini arttırarak kemik yapımını

attırır, osteoklast oluşumunu ve aktivitesini azaltarak kemik yıkımını baskılar.

Stronsiyum, trabeküler mikromimariyi iyileştirmekte, kortikal hacmi ve kalınlığı

arttırmaktadır. SOTİ ve TROPOS çalışmalarında Stronsiyum ile 3 yıllık tedavinin

sonunda yeni vertebral kırık riskinde %41, major periferik kırık riskinde %35, kalça

kırığı riskinde ise %41 azalma bulunmuştur. KMY’de ise lomber vertebrada %14,

femurda %8.3 artış sağlamıştır(119,120).

Osteoprotogerin

Osteoprotogerin, TNF reseptör ailesinden solübl bir protein olup kemik

homeostazında yer almakta ve osteoklastogenez üzerinde potent inhibitör etki

göstermektedir. RANKL, hemopoetik prekürsör hücrelerinde bir transmembran

reseptörü olan RANK’a bağlanır. RANK-RANKL etkileşimi ile osteoklast

prekürsörlerinin osteoklasta değişimi ve maturasyonu başlar. OPG, RANKL’a

bağlanarak RANK-RANKL etkileşimini bloke ederek osteoklast farklılaşmasını ve

kemik rezorpsiyonunu engellemektedir(121).

Diğerleri: Katepsin-K inhibitörü(AAE581), Growth hormon, IGF–1,

İzoflavonlar, Leptin, K vitamini, Anabolik steroidler, Statinler, Flor tuzlarıdır(45,46).

39

MATERYAL METOD

Çalışmamıza T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi

dahiliye ve endokrinoloji polikliniklerine Ocak – Nisan 2008 tarihleri arasında

başvuran,18 ila 50 yaş arasında menapoza girmemiş ve daha önceden tedavi

görmemiş subklinik hipertiroidi tespit edilen 43 kadın hasta alındı. 50 yaşın üzerinde,

menapoza girmiş olan, endojen veya egzojen cushing sendromlu, hipogonadizm

tespit edilen, hiperprolaktinemi, primer hiperparatiroidi, diabetes mellitus, kronik

böbrek yetmezliği, kronik karaciğer hastalığı, romatoid artrit, subtotal gastrektomi ve

malabsorbsiyon sendromu saptanan, miyelo-lenfoproliferatif hastalığı olan, yoğun

alkol kullanımı -tiroid hormonu-heparin-antikonvulzan ilaç ve kemoterapötik ilaç

kullanımı öyküsü olan hastalar çalışmaya alınmadı. Kontrol grubu olarak 15 sağlıklı

premenapozal kadın çalışmaya dahil edildi.

Hastaların detaylı anamnez ve fizik muayeneleri yapıldı. Fizik muayene

sırasında hastaların boyları ve vucut ağırlıkları ölçülerek kaydedildi. Beden kitle

indeksleri aşağıdaki formüle göre hesaplandı.

Beden kitle indeksi(BKİ): Kilo(kg)/ boy² (m²)

Ayrıca tüm hastaların açlık kan örnekleri alındı. Alınan kanda serbest T4,

serbest T3, TSH, antitiroglobulin antikor, anti tiroid peroksidaz antikor, tiroglobulin,

kalsiyum, fosfor, intakt parathormon, prolaktin, ALT, AST, glukoz, 25-OH-vitamin

D değerleri bakılarak kaydededildi. fT3, fT4, TSH, glukoz, kreatinin, Ca, P, ALT,

AST düzeylerine Abbott C 16000 cihazında kemiluminesans yöntemi ile prolaktin

düzeyine Abbott İ 2000 cihazında kemiluminesans yöntemi ile iPTH, anti-TG, anti-

TPO, tiroglobulin düzeyine İmmulite 2500 cihazında kemiluminesans yöntemi ile

25-OH vitamin D düzeyine İsodata cihazında radyoimmun assay yöntemi ile bakıldı.

Tüm hastalara tiroid ultrasonografisi yapıldı.

Gerekli görülen hastalara tiroid bezi sintigrafisi uygulandı.

Hastaların lomber 1–4. vertebra ve femur boynu kemik yoğunlukları Lunar

DEXA DPX-IQ 4,8 ile bakılarak kaydedildi. T skor değerlerine göre -1’in üstü

normal, -1 ve -2,5 arası osteopeni, -2,5’den küçük değerler osteoporoz olarak

değerlendirildi.

40

Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for windows 16.0 istatistik paket programı

kullanıldı. Karşılaştırmalarda student’s t, Mann whitney u, fisher exact test ve

pearson korelasyon kullanıldı. p<0.05 anlamlı kabul edildi.

41

BULGULAR

Çalışmamıza 43 adet endojen subklinik hipertiroidisi olan hasta alındı. Kontrol

grubu benzer özelliklere sahip sağlıklı kadınlardan oluşturuldu. Çalışma grubunun

yaş ortalaması 33,28±9,55 (19–49) ,kontrol grubunun 31,07±10,05 (18–45) idi.

Gruplar arasında yaş, kilo boy ve BMI değerleri bakımından istatistiksel olarak bir

farklılık yoktu. (p> 0.05)

Tablo 6. Çalışma ve kontrol grubunun genel özellikleri.

Çalışma grubu

(n=43)

Kontrol grubu

(n=15)

p

YAŞ 33,28±9,55 31,07±10,05 0,449

BOY 162,47±4,92 161,53±4,94 0,531

KILO 67,87±14,34 61,87±9,01 0,135

BMI 25,78±5,59 23,76±3,81 0,202

Çalışma grubunun fT4 değerleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak

anlamlı derecede daha yüksek idi. (p<0.05)

Kontrol grubunun TSH değerleri Çalışma grubuna göre istatistiksel olarak

anlamlı derecede daha yüksek idi. (p<0.001)

Çalışma grubunun fT3 değerleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak

anlamlı derecede daha yüksek idi. (p<0.01)

42

Tablo 7. Grupların tiroid hormon düzeylerinin karşılaştırması.

Çalışma grubu Kontrol grubu p

fT4 1,1102±0,1554 1,0007±0,1054 0,019

fT3 2,8849±0,4636 2,5247±0,8150 0,006

TSH 0,1727±01067 1,6687±0,8150 0,000

Şekil 5-6-7 Grupların tiroid hormon düzeylerinin karşılaştırması

Kontrol grubuÇalışma grubu

TSH

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

,5

0,0

Kontrol grubuÇalışma grubu

fT4

1,8

1,6

1,4

1,2

1,0

,8

,6

43

Kontrol grubuÇalışma grubu

fT3

4,0

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

Çalışma grubunun tiroglobulin değerleri kontrol grubuna göre istatistiksel

olarak anlamlı derecede daha yüksekdi. (p<0.001)

Gruplar arasında Anti TG ve Anti TPO değerleri bakımından istatistiksel olarak

bir farklılık saptanmadı. (p> 0.05)

Tablo 8. grupların tiroglobulin ve tiroid otoantikor düzeylerinin karşılaştırması.

Çalışma grubu Kontrol grubu p

Tiroglobulin 23,7360±22,0991 7,76±6,6199 0,001

Anti –TG 52,4±120,44 26,35±16,20 0,595

Anti -TPO 54,33±156,92 11,26±3,34 0,228

Çalışma grubunun tiroid loblarının boyutları (sağ ve sol en büyük boyut)

kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha büyükdü. (p<0.001)

Ayrıca ultrasonografik görüntüde tiroid parankim heterojenitesi istatisitiksel olarak

anlamlı derecede fazla idi. (p<0.001)

44

Her iki grup arasında 25-OH vitamin D, iPTH, kalsiyum, fosfor, glukoz,

prolaktin ve kreatinin değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu.

(p>0,05)

Tablo 9. Grupların biyokimyasal ve hormonal değerlerinin karşılaştıması

Çalışma grubu Kontrol grubu p

25(OH) Vitamin D 18,126±10,677 19,173±9,6224 0,546

iPTH 67,15±19,33 55,79±27,17 0,143

Ca 9,191±0,328 9,18±0,367 0,922

Fosfor 3,63±0,63 3,413±0,336 0,387

Glukoz 91,58±7,19 89,87±7,6 0,522

Prolaktin 13,89±6,02 14,26±4,06 0,36

kreatinin 0,7553±0,1206 0,7053±0,09 0,2

Gruplar arasında lomber 1-4 vertebra ve femur boynu T ve Z skorları açısından

istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. (p>0,05)

Tablo 10. Grupların lomber vertebra ve femur boynu kemik yoğunluklarının

karşılaştırması.

Çalışma grubu Kontrol grubu p

L 1-4 vertebra T skoru -0,2858±0,9702 -0,5040±1,0678 0,399

L 1-4 vertebra Z skoru -0,1788±0,9633 -0,447±0,9679 0,36

Femur bonu T skoru -0,5781±0,9686 -0,5453±0,9814 1

Femur boynu Z skoru -0,84±1,1363 -0,1773±0,8814 0,638

45

Şekil 8-9-10-11 Grupların lomber vertebra ve femur boynu kemik

yoğunluklarının karşılaştırması.

Kontrol grubuÇalışma grubu

L1-4

t sk

oru

3

2

1

0

-1

-2

-3

Kontrol grubuÇalışma grubu

L1-4

z s

koru

3

2

1

0

-1

-2

46

Kontrol grubuÇalışma grubu

Fem

ur b

oynu

t sk

oru

2

1

0

-1

-2

-3

-4

Kontrol grubuÇalışma grubu

Fem

ur b

oynu

z s

koru

3

2

1

0

-1

-2

-3

-4

Çalışma grubunda yer alan hastaların 48,8 % ‘ine Basedow-Graves (n=21), 27,9

% ‘ine multipl nodüler guatr (n=12), 20,9 %’ine solid nodül (n=9) ve 2,3%’ine

subakut tiroidit tanısı kondu.

47

Grafik 1. Çalışma grubunda yer alan hastaların tanıları.

GravesMNGSolid nodülSubakut tiroidit

Tablo 11. Gruplar arasında osteopeni sıklığı.

Çalışma grubu Kontrol grubu

n % n % p

L 1-4 T skoru

Normal 40 93,0 12 80,0

Osteopeni 3 7,0 3 20,0 0,172

L1-4 Z skoru

Normal 42 97,7 13 86,7

Osteopeni 1 2,3 2 13,3 0,161

48

Çalışma grubu Kontrol grubu

n % n % p

Femur boynu

T skoru

Normal 36 83,7 12 80,0

Osteopeni 7 16,3 3 20,0 0,708

Femur boynu

Z skor

Normal 39 90,7 14 93,3

Osteopeni 4 9,3 1 6,7 0,614

Gruplar arasında L 1-4. vertebra T ve Z skorlarına göre ve femur boynu T ve Z

skorlarına göre osteopeni sıklığı bakımından istatistiksel olarak bir farklılık yoktu.

(p> 0.05)

Tablo 12. Gruplar arasında osteomalazi sıklığı.

Çalışma grubu Kontrol grubu

n % n % p

D

vitamini

Normal 35 81,4 13 86,7

Düşük 8 18,6 2 13,3 0,491

Gruplar arasında osteomalazi sıklığı bakımından istatistiksel olarak bir farklılık

yoktu. (p> 0.05)

49

Tablo 13. Gruplar arasında herhangibir düzeyde osteopeni sıklığı

Çalışma grubu Kontrol grubu

n % n % p

Normal 34 79,1 11 73,3

Osteopeni 9 20,9 4 26,7 0,724

Gruplar arasında herhangi bir düzeyde osteopeni sıklığı bakımından istatistiksel

olarak bir farklılık yoktu.(p> 0.05)

Tablo 14. Çalışma grubunda yaş, boy, kilo ve BMI ile kemik yogunluğu

korelasyonu

L14Tskoru L14zskoru Fem.t skoru Fem.z skoru Çalışma

grubu r p r p r p r p

YAŞ ,125 ,425 ,132 ,399 ,354 ,020 ,531 ,000

BOY ,286 ,063 ,253 ,102 ,040 ,797 -,003 ,983

KILO ,153 ,327 ,170 ,277 ,347 ,022 ,395 ,009

BMI ,045 ,777 ,072 ,648 ,329 ,031 ,389 ,010

Çalışma grubunda femur boynu T ve Z skorları ile yaş, kilo ve BMI değerleri

arasında anlamlı derecede pozitif korelasyon varken bu bulgu Lomber 1-4 vertebra

için geçerli değildi.

Çalışma grubunda fT4,fT3 ve TSH ile lomber vertebra T-Z skorları v e femur

boynu T ve Z skorları arasında anlamlı korelasyon saptanmadı.

Çalışma grubunda tiroglobulin, anti TPO ve anti TG düzeyleri ile kemik

yoğunlukları arasında korelasyon yoktu.

50

Tablo 15. Çalışma grubunda D vitamini, iPTH , Ca, Fosfor, glukoz,prolaktin

ve kreatinin düzeylerinin kemik yoğunluğu ile ilişkisi

L14Tskoru L14zskoru Fem.t skoru Fem.z skoru Çalışma

grubu r p r p r p r p

D vitamini ,195 ,211 ,192 ,218 ,000 ,999 -,072 ,648

iPTH -,336 ,028 -,317 ,038 -,195 ,211 -,086 ,582

Ca ,146 ,349 ,147 ,346 ,082 ,602 ,047 ,765

Fosfor -,206 ,184 -,207 ,184 -,462 ,002 -,430 ,004

Glukoz -,096 ,539 -,081 ,605 ,207 ,183 ,263 ,088

Prolaktin -,300 ,051 -,240 ,121 -,145 ,354 -,129 ,408

Kreatinin -,269 ,081 -,238 ,124 -,054 ,732 -,036 ,820

Çalışma grubunda femur boynu T ve Z skorları ile fosfor değerleri arasında

anlamlı derecede negatif korelasyon saptandı.

D viatmini, iPTH , Ca , glukoz , prolaktin ve kreatinin düzeyleri ile kemik

yoğunluğu arasında korelasyon yoktu.

Ayrıca tiroid bezinin boyutları ile femur boynu ve lomber vertebra kemik

yoğunlukları arasında ilişki mevcut değildi. (Tablo 16)

Tablo 16. Tiroid bezinin boyutları ile femur boynu ve lomber vertebra kemik

yoğunlukları arasındaki ilişki

Çalışma grubunda D vit ve BMI ayarlı olarak TSH, fT4 ve fT3 ile kemik

yoğunluk değerleri arasında arasında anlamlı korelasyon bulunmadı. (tablo 17)

L14Tskoru L14zskoru Fem.t skoru Fem.z skoru Çalışma

grubu r p r p r p r p

Sağ boyut ,053 ,736 ,078 ,619 -,045 ,774 -,013 ,934

Sol boyut -,015 ,923 ,015 ,923 -,070 ,655 -,032 ,840

51

Tablo 17.

L14Tskoru L14zskoru Fem.t skoru Fem.z skoru Çalışma

grubu r p r p r p r p

FT4 0,09 0,566 0,07 0,542 0,03 0,879 -0,04 0,803

TSH 0,17 0,288 0,16 0,325 0,09 0,581 0,10 0,522

FT3 -0,11 0,487 -0,11 0,492 -0,01 0,945 -0,10 0,532

Kontrol grubunda yapılan istatistiksel analizlerde :

1. yaş, boy, kilo,BMI ile lomber vertebra ve femur boynu kemik

yoğunluğu arasında korelasyon yoktu

2. fT3,fT4,TSH ile lomber vertebra ve femur boynu kemik yoğunluğu

arasında korelasyon yoktu

3. tiroid otoantikorları ve tiroglobulinle lomber vertebra ve femur boynu

kemik yoğunluğu arasında korelasyon yoktu

4. D viatmini, iPTH , Ca , fosfor , glukoz , prolaktin ve kreatinin düzeyleri

ile kemik yoğunlukları arasında korelasyon yoktu.

5. tiroid bezi boyutlarıyla lomber vertebra ve femur boynu kemik

yoğunluğu arasında korelasyon yoktu.

6. D vitamini ve BMİ ’e göre düzeltilmiş fT3,fT4,TSH düzeyleriyle

lomber vertebra ve femur boynu kemik yoğunluğu arasında korelasyon

olmadığı saptandı.

52

TARTIŞMA VE SONUÇ

Hipertiroidinin iskelet üzerindeki olumsuz etkileri yeterli tedavinin

yapılamadığı yıllardan itibaren bilinmektedir. Hipertiroid kemik hastalığı ile ilgili ilk

bildiriyi 1891 yılında hipertiroidi nedeniyle ölen genç bir kadında uzun kemiklerdeki

‘kurt yeniği’ manzarasını göstererek von Recklinghausen yapmıştır. 1940 lı yıllarda

antitiroid ilaçlar ve radyo aktif iyot tedavisinin klinik olarak kullanıma girmesiyle

aşikar hipertiroid kemik hastalığı oldukça azalmıştır.(1)

Hipertiroidide kemik kaybı uniform niteliktedir. İliak krest biyopsisi ile yapılan

histomorfometrik çalışmalar tiroid hormonunun trabeküler ve kortikal kemik üzerine

olan etki farklarını ortaya koymuştur. (132) Hipertiroid hastalarda trabeküler kemik

volümünde 2,7 % azalma saptanırken, kortikal kemikte osteoklastik rezorpsiyon

alanlarında 40 % ve kortikal kemik porozitesinde 32 % artış olmuştur. Osteoid

oranında ise değişiklik saptanmamıştır. (132)

Hipertiroid hastalarda yapılmış birçok çalışmada kemik yoğunluğunun yüzde

10–20 azaldığı tespit edilirken yapılan tedavilerle kemik kaybının revesibilitesi halen

çok açık değildir. İki eski çalışmada foton absorpsiyometri yöntemiyle kemik

dansitesinde yüzde 12-28 kayıp bulunmuş ve bunun tedaviyle normalize olduğu

gösterilmiştir.(133,134) Bunlardan Nielsen ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada tedavi

edilmemiş 20 hipertiroid hasta ile 33 adet tedavi altındaki hastanın kemik

yoğunluları karşılaştırılmış ve tedavisiz kolda anlamlı olarak düşük

saptanmıştır.(133) Linde ve arkadaşlarının yapığı çalışmada 96 adet tedavi görmemiş

hipertiroidik hasta alınmış, hastaların ön kol ve kalkaneus kemik yoğunlukları

ölçülmüş. Hastalar karbimazol ile tedaviye alındıktan sonra 3-6 ayda kalkaneus

kemik yoğunluğunda yüzde 12 distal ön kolda 1,5 artış saptanmış bu artışın 3 yıl

sonunda sırasıyla yüzde 33 , 31 olduğu ve normal değerlere geldiği gösterilmiştir.

(134)

İki retrospektif Danimarka çalışmasında Langdahl ve arkadaşları hipertiroidi

nedeniyle cerrahi tedavi uygulanan 55 hasta ile medikal tedavi uygulanan hastaları

benzer yaş ve cinsteki sağlıklı kişilerle karşılaştırmış ve her iki grupta da kemik

yoğunluklarında anlamlı fark saptanmamıştır. (135,136)

Karga ve arkadaşlarının hipertiroidi nedeniyle tedavi edilen 164 kadın üzerinde

yaptığı cross –sectional çalışmada kemik yoğunluğundaki azalmanın tanı ve

53

tedavinin ilk 3 yılında meydana geldiği daha sonraki yıllarda lomber vertabra ve

femur boynu kemik yoğunluklarının kontrol grubuyla benzer olduğu gösterilmiş. Bu

durum kemik yoğunluğundaki azalmanın reversibl olduğunu düşündürmektedir.

(137)

Krolner ve arkadaşları ile Diamond ve arkadaşları yaptıkları çalışmalarında

hipertiroidik hastalarda lomber vertebrada kemik yoğunluğunun yüzde 12–13 düşük

olduğunu belirlemişler fakat yapılan 1 yıllık antitiroid tedavi ile düzelmenin

inkomplet olduğunu göstermişlerdir, öyleki kemik yoğunluklarındaki artış yüzde 3,7

ila 6,6 arasında bulunmuştur. (138,139)

Bunun dışında Toh ve arkadaşlarının, Rosen ve arkadaşlarının ve Grant ve

arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmalarda da tedavinin kemik yoğunluğu üzerine

olan etkisinin inkomplet olduğunu desteklemekteyken Karga ve arkadaşlarının daha

öncede bahsettiğimiz çalışmasında farklı bulgular saptanmıştır.(137,140–142)

Görüldüğü gibi yapılan klinik çalışmalarda aşikar hipertiroidisi olan vakalarda

kemik yoğunluğunun azaldığı konusunda bir fikir birliği olmasına rağmen tedaviye

cevap konusunda farklı sonuçlara ulaşan yayınlar bulunmaktadır.

Subklinik hipertiroidi burada karşımıza farklı bir antite olarak çıkmaktadır ve

gerçekten subklinik hipertiroidide de kemik yoğunluğunda azalma olup olmadığı

artan tanı imkanları nedeniyle son yıllarda araştırma konusu olmuştur.

Mudde AH ve arkadaşları yaptıkları çalışmalarında bu konuyu araştırmışlardır.

Çalışma grubuna tedavi edilmemiş subklinik hipertiroidisi ve multinodüler guatrı

olan hastaları almışlar kontrol grubu olarak MNG’ı olan ve ötiroid olan hastaları

almışlar. Kemik ölçümlerini distal ön kolda yapmışlar, sonuç olarak subklinik

hipertiroidi kolunda fT4 anlamlı olarak yüksek saptanmış ve kemik yoğunluklarının

fT4 düzeyi ile ters orantılı olarak anlamlı düzeyde azaldığı gösterilmiş.(39)

Foldes J ve arkadaşları soliter nodüle bağlı endojen subklinik hipertiroidi de

kemik yoğunluklarını araştırmışlar. Çalışmaya premenapozal ve postmenapozal

kadınlar dahil edilmiş. Hastalar kendi içlerinde 3 gruba ayrılmışlar ,non toksik guatr

(n=32),subklinik hipertiroidi (n=37) ve toksik otonomi gösteren solid nodül (n=22)

kontrol grubu olarak da aynı yaş ve cinsten sağlıklı insanlar alınmış. Lomber

vertebra, femur boynu ve radius’ dan DEXA ile kemik yoğunlukları kaydedilmiş.

Non toksik tiroid nodülü olan grupta tüm alanlarda kemik yoğunlukları sağlıklı

bireylere benzer saptanmış. Femur boynu ve radius değerleri postmenapozal

54

subklinik hipertiroidik grupta anlamlı fakat hafif oranda düşük bulunmuş (p<0,01),

fakat premenapozal grupta kemik yoğunlukları normal gözlenmiş, toksik adenom

grubunda ise hem premenapozal hem de postmenapozal dönemde femur boynu ve

radius değerleri düşük saptanmış. Bu çalışma solid adenoma bağlı endojen subklinik

hipertiroidide premenapozal dönemde kemik yoğunluğunun değişmediğini

göstermiştir. (40)

Mudde AH ve arkadaşları yine yaptıkları diğer bir çalışmada endojen subklinik

hipertiroidisi olan 16 postmenapozal kadını 2 yıl boyunca takip etmişler, hastaların 8

tanesi metimazolle tedavi edilirken diğer 8 tanesi tedavisiz izlenmiş, 2 yıl sonunda

tedavi edilen grupta distal ön kol kemik yogunluğunun anlamlı oranda arttığı

gösterilmiştir. (4)

Faber J ve arkadaşları nodüler guatra bağlı subklinik hipertiroidisi olan

postmenapozal hastalarda uygulanan radyoaktif iyot tedavisi sonrasında yapılan 2

yıllık izlem sonunda tedavi edilen grupta tedavi edilmeyen gruba göre femur boynu

ve lomber vertebrada kemik yoğunluklarını anlamdı derecede yüksek bulmuşlar,

TSH değerinin tedaviyle normalizasyonunun kemik erimesindeki ilerlemeyi azatlığı

sonucuna varmışlar. (5)

Lee WY ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada subklinik tiroid hastalıklarının

kemik üzerine olan etkilerini araştırmışlar. 413 kadını çalışmalarına almışlar.

Hastaların yaş ortalamaları 52,2+/-6,6 ‘mış. Subklinik hipertiroidisi olan grupta

ötiroid olan gruba göre femur boynu kemik yoğunluğu anlamlı derecede düşük

saptanırken lomber vertebranın normal olduğu bulunmuş. Hastaların menapozal

durumları değerlendirilmemiş. (143)

Ayrıca eksojen subklinik hipertiroidisi olan hastalar üzerinde yapılmış bir çok

çalışmada kemik yoğunluklarının azaldığı gösterilmiştir.

Ross ve arkadaşları guatr nedeniyle L4 supresyon tedavisi uygulanan 28

premenapozal kadında 5 yıl sonunda distal önkolda kemik yoğunluğunun yüzde 5 10

yıl sonunda yüzde 9 azaldığını göstermişlerdir. (144)

Paul TL ve arkadaşlarının yaptıkları benzer çalışmada 31 premenapozal

kadında suprafizyolojik dozlarda verilen L-tiroksin tedavisinin femur boynu ve kolda

kemik yoğunluğunu anlamlı düzeyde azalttığını fakat lomber vertebranın normal

kaldığını göstermişlerdir. (145)

55

Fakat daha sonra yapılan cross-sectional çalışmalarda T4 le tedavi edilen

premenapozal kadınlarda kemik yoğunluğunda azalma olduğu gösterilememiştir.

(146–152) Bu çalışmalardaki L-tiroksin dozu diğer çalışmalara göre düşüktür.

Garton ve arkadaşları premenapozal kadınlardaki bu bulgunun ilaç dozuyla anlamlı

olarak korele olduğunu göstermişlerdir. (151)

Yakın zamanda Faber ve arkadaşları tarafından eksojen subklinik hipertiroidisi

olan kadınlarda yapılan meta-analizde sadece postmenapozal dönemde kemik

yoğunluklarında anlamlı düşüş saptanmışken (153) Uzzan ve arkadaşlarının yaptığı

meta-analizde premenapozal dönemde de kemik yoğunluğunda azalma bulunmuştur.

(154)

Sonuç olarak ister endojen ister eksojen olsun subklinik hipertiroidisi olan

hastalar üzerinde yapılmış çalışmalarda çelişkili sonuçlar saptanmıştır.

Bizde endojen subklinik hipertiroidisi olan premenapozal kadınlarda kemik

yoğunluğunu değerlendirmeyi uygun bulduk. Çalışmamıza 43 premenapozal

subklinik hipertiroidi hastası aldık. Kontrol grubu olarak aynı yaş ve cinsten sağlıklı

15 premenapozal kadın aldık.

Sonuçta çalışma grubunda fT4 ve fT3 değerlerini kontrol grubuna göre anlamlı

olarak daha yüksek saptadık. Çalışma grubunda fT3, fT4 ve TSH düzeylerine göre

ister lomber vertebra isterse de femur boynunda kontrol grubuna göre anlamlı kemik

yoğunluğu düşüşü saptamadık. Diğer çalışmalarda genel anlamda göz ardı edilen 25-

OH- vitamin D düzeylerini de çalışmamızda değerlendirdik. D vitamini düzeyine

göre düzeltilmiş olarak bakılan kemik yoğunluğu değerleri ile fT3,fT4 ve TSH

düzeyleri arasında korelasyon saptamadık.

Aşikar hipertiroidinin kemik yoğunluğu üzerine olan etkileri açıkken biz bu

çalışma sonunda premenapozal dönemde endojen subklinik hipertiroidinin femur

boynu ve lomber vertebra üzerine olumsuz bir etkisini saptamadık.

Bu sonuç endojen subklinik hipertiroidinin en azından premenapozal dönemde

kemikler üzerine olumsuz bir etkisi olmadığını göstermekle beraber, yapılan diğer

klinik çalışmaların da ışığında menapoz sonrası dönemde diğer faktörlerle birlikte

osteoporoz için bir risk faktörü olduğu görülmektedir. Biz ister premenapozal isterse

postmenapozal dönemde endojen veya eksojen subklinik hipertiroidinin osteoporoz

için bir risk faktörü olarak kabul edilmesi ve tedavinin bu bağlamda değerlendirmeler

yapılarak yönlendirilmesi kanaatindeyiz. Ayrıca bu çalışma hastaların subklinik

56

hipertiroidi evresinde uzun süre kalmadıklarını, hipertiroidik evreye ilerlediklerini ve

bu nedenle bu evrede osteoporoz gelişmesi için yeterli sürenin oluşmadığını

düşündürmektedir. Ancak tiroid hormonunun osteoporoz yapıcı etkisinin bilinen bir

gerçek olduğu ve bu konuda daha fazla sayıda hastayı içeren çalışmalar yapılmasının

osteoporotik etkiyi gösterebileceği kanaatindeyiz.

57

ÖZET Osteoporoz en sık rastlanan kemik hastalığıdır. Kemik kırıkları için major bir

risk faktörü olup buna bağlı olarak ciddi bir morbidite ve mortaliteye yol açar.(2) Bu

haliyle osteoporoz ciddi bir halk sağlığı problemidir ve olmaya devam edecektir.

Osteoporozdan korunma bu yüzden günümüzde önemli hale gelmiş durumdadır. Bu

sebeple osteoporoza yol açan sekonder sebepler iyi tespit edilmeli ve gerekli tedbirler

alınmalıdır. Sekonder osteoporoz sebepleri içinde endokrinolojik hastalıklar ve

bunların da içinde tiroid hastalıkları önemli bir yer tutmaktadır. Hipertiroidinin tedavi

edilmediği takdirde ciddi kemik kayıplarına yol açtığı yapılan klinik çalışmalarla

gösterilmiştir (1, 133–142). Artan tanı olanakları sayesinde bazı hastalar aşikar

hipertiroidik döneme gelmeden subklinik hipertiroidi döneminde tanılanmaktadır.

Subklinik hipertiroidinin iskelet sistemi üzerine olan etkileri birçok klinik çalışmada

araştırılmış etyoloji ister endojen isterse eksojen olsun postmenapozal dönemde

kemik yoğunluklarının anlamlı düzeyde azaldığı gösterilmiş fakat premenapozal

dönemde çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Ayrıca yapılan bu klinik çalışmaların

çoğunda osteomalazi değerlendirilmemiştir. (4, 5, 39, 40, 143, 144, 146–154)

Bizde bu bilgiler ışığında endojen subklinik hipertiroidisi olan premenapozal

kadınlarda kemik yoğunluğunu değerlendirmeyi uygun bulduk. Çalışmamıza 43

premenapozal subklinik hipertiroidi hastası alındı. Kontrol grubu olarak aynı yaş ve

cinsten sağlıklı 15 premenapozal kadın alındı. Çalışma grubunda fT4 ve fT3

değerlerini kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek saptandı. Çalışma

grubunda fT3, fT4 ve TSH düzeylerine göre ister lomber vertebra isterse de femur

boynunda kontrol grubuna göre anlamlı kemik yoğunluğu düşüşü saptanmadı, D

vitamini düzeyine göre düzeltilmiş olarak bakılan kemik yoğunluğu değerleri ile

fT3,fT4 ve TSH düzeyleri arasında korelasyon saptanmadı.

Bu sonuç endojen subklinik hipertiroidinin en azından premenapozal dönemde

kemikler üzerine olumsuz bir etkisi olmadığını göstermekle beraber, yapılan diğer

klinik çalışmaların da ışığında menapoz sonrası dönemde diğer faktörlerle birlikte

osteoporoz için bir risk faktörü olduğu görülmektedir. Biz ister premenapozal isterse

postmenapozal dönemde endojen veya eksojen subklinik hipertiroidinin osteoporoz

için bir risk faktörü olarak kabul edilmesi ve tedavinin bu bağlamda değerlendirmeler

yapılarak yönlendirilmesi kanaatindeyiz.

58

KAYNAKLAR

1. Von Recklinghausen, FD. Die Fibröse oder deformierende Ostitis, die

Osteomalazie und die osteoplastische Carzinose in ihren gegenseitigen

Beziehungen. Festchrift Rudolf Virchow. George Reimer, Berlin 1891. p.1.

2. Wolinsky, FD, Fitzgerald, JF, Stump, TE. The effect of hip fracture on mortality,

hospitalization, and functional status: a prospective study. Am J Public Health

1997; 87:398.

3. Földes, J, Tarján, G, Szathmari, M, et al. Bone mineral density in patients with

endogenous subclinical hyperthyroidism: Is this thyroid status a risk factor for

osteoporosis? Clin Endocrinol 1993; 39:521.

4. Mudde, AH, Houben, JHM, Kruseman, ACN. Bone metabolism during anti-

thyroid drug treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism. Clin Endocrinol

1994; 41:421.

5. Faber, J, Jensen, IW, Petersen, L, et al. Normalization of serum thyrotropin by

means of radioiodine treatment in subclinical hyperthyroidism: Effect on bone loss

in postmenopausal women. Clin Endocrinol 1998; 48:285.

6. Pankow, BG, Michalak, J, McGee, MK. Adult human thyroid weight. Health Phys

1985; 49:1097.

7. Hegedus, L. Thyroid size determined by ultrasound. Influence of physiological

factors and non-thyroidal disease. Dan Med Bull 1990; 37:249.

8. Caldwell, KL, Jones, R, Hollowell, JG. Urinary iodine concentration: United States

National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2002. Thyroid 2005;

15:692.

9. Becker, DV, Braverman, LE, Delange, F, et al. Iodine supplementation for

pregnancy and lactation-United States and Canada: recommendations of the

american thyroid association. Thyroid 2006; 16:949.

10. Utiger, RD. Iodine nutrition more is better. N Engl J Med 2006; 354:2819.

11. Spitzweg, C, Heufelder, AE, Morris, JC. Thyroid iodine transport. Thyroid 2000;

10:321.

12. Arvan, P, Di Jeso, B. Thyroglobulin structure, function, and biosynthsesis. In: The

Thyroid: Fundamental and Clinical Text, 8th ed, Braverman, LE, Utiger, RD (Eds),

Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2005. p. 77.

59

13. Van Herle, AJ, Vassart, G, Dumont, JE. Control of thyroglobulin synthesis and

secretion. N Engl J Med 1979; 301:239.

14. Kopp, P. Thyroid hormone synthesis. In: The Thyroid: Fundamental and Clinical

Text, 9th ed, Braverman, LE, Utiger, RD (Eds), Lippincott Williams and Wilkins,

Philadelphia 2005. p. 52.

15. Bianco, AC, Larsen, PR. Intracellular pathways of iodothyronine metabolism. In:

The Thyroid: Fundamental and Clinical Text, 9th ed, Braverman, LE, Utiger, RD

(Eds), Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2005. p. 109.

16. Bianco, AC, Kim, BW. Deiodinases: implications of the local control of thyroid

hormone action. J Clin Invest 2006; 116:2571.

17. Engler, D, Burger, AG. The deiodination of the iodothyronines and of their

derivatives in man. Endocr Rev 1984; 5:151.

18. Benvenga, S. Thyroid hormone transport proteins and the physiology of hormone

binding. In: The Thyroid: Fundamental and Clinical Text, 9th ed, Braverman, LE,

Utiger, RD (Eds), Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2005. p. 97.

19. Bartalena, L. Recent achievements in studies on thyroid hormone-binding proteins.

Endocr Rev 1990; 11:47.

20. Magner, JA. Thyroid-stimulating hormone: biosynthesis, cell biology, and

bioactivity. Endocr Rev 1990; 11:354.

21. Jackson, IM. Thyrotropin-releasing hormone. N Engl J Med 1982; 306:145.

22. Koloğlu Endokrinoloji (temel ve klinik) editör:Prof.Dr. Gürbüz Erdoğan MN

Medikal ve Nobel 2005 s.169-172

23. Carr, D, McLeod, DT, Parry, G, Thornes, HM. Fine adjustment of thyroxine

replacement dosage: comparison of the thyrotropin releasing hormone test using a

sensitive thyrotropin assay with measurement of free thyroid hormones and clinical

assessment. Clin Endocrinol 1988; 28:325.

24. Cecil Textbook of medicine 23. ed. Goldman,Ausiello,Arend,Armittage Elsevier –

Saunders 2008 p.1703

25. De Whalley, P. Do abnormal thyroid-stimulating hormone level values results in

treatment changes? A study of patients on thyroxine in one general practice. Br J

Gen Pract 1995; 45:93.

26. Diez, JJ. Hyperthyroidism in patients older than 55 years: an analysis of the

etiology and management. Gerontology 2003; 49:316.

60

27. Rieu, M, Bekka, S, Sambor, B, et al. Prevalence of subclinical hyperthyroidism

and relationship between thyroid hormonal status and thyroid ultrasonographic

parameters in patients with non-toxic nodular goitre. Clin Endocrinol 1993; 39:67.

28. Charkes, ND. The many causes of subclinical hyperthyroidism. Thyroid 1996;

5:391.

29. Kasagi, K, Hatabu, H, Tokuda, Y, et al. Studies on thyrotrophin receptor antibodies

in patients with euthyroid Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf) 1988; 29:357.

30. Murakami, M, Koizumi, Y, Aizawa, T, et al. Studies of thyroid function and

immune parameters in patients with hyperthyroid Graves' disease in remission. J

Clin Endocrinol Metab 1988; 66:103.

31. Goodwin, TM, Montoro, M, Mestman, JH, et al. The role of chorionic

gonadotropin in transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum. J Clin

Endocrinol Metab 1992; 75: 1333.

32. Parle, JV, Franklyn, JA, Cross, KW, et al. Prevalence and follow-up of abnormal

thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clin

Endocrinol (Oxf) 1991; 34:77.

33. Sawin, CT, Geller, A, Kaplan, MM, et al. Low serum thyrotropin (thyroid

stimulating hormone) in older patients without hyperthyroidism. Arch Intern Med

1991; 151:165.

34. Hollowell, JG, Staehling, NW, Flanders, WD, et al. Serum TSH, T4 and thyroid

antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and

Nutrition Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:489.

35. Belin, RM, Astor, BC, Powe, NR, Ladenson, PW. Smoke Exposure Is Associated

with a Lower Prevalence of Serum Thyroid Autoantibodies and Thyrotropin

Concentration Elevation and a Higher Prevalence of Mild Thyrotropin

Concentration Suppression in the Third National Health and Nutrition Examination

Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:6077.

36. Eggertsen, R, Petersen, K, Lundberg, PA, et al. Screening for thyroid disease in a

primary care unit with a thyroid stimulating hormone assay with a low detection

limit. BMJ 1988; 297:1586.

37. Sandrock, D, Olbricht, T, Emrich, D, et al. Long-term follow-up in patients with

autonomous thyroid adenoma. Acta Endocrinol (Copenh) 1993; 128:51.

61

38. Ross, DS. Hyperthyroidism, thyroid hormone therapy, and bone. Thyroid 1994;

4:319.

39. Mudde, AH, Reijnders, FJL, Nieuwenhuijzen Kruseman, AC. Peripheral bone

density in women with untreated multinodular goitre. Clin Endocrinol 1992; 37:35.

40. Földes, J, Tarjan, G, Szathmari, M, et al. Bone mineral density in patients with

endogenous subclinical hyperthyroidism: is this thyroid status a risk factor for

osteoporosis? Clin Endocrinol 1993; 39:521.

41. Faber, J, Perrild, H, Johansen, JS. Bone Gla protein and sex hormone-binding

globulin in nontoxic goiter: parameters for metabolic status at the tissue level. J

Clin Endocrinol Metab 1990; 70:49.

42. Bauer, DC, Ettinger, B, Nevitt, MC, Stone, KL. Risk for fracture in women with

low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med 2001; 134:561.

43. Baldini, M, Gallazzi, M, Orsatti, A, et al. Treatment of benign nodular goitre with

mildly suppressive doses of L-thyroxine: effects on bone mineral density and on

nodule size. J Intern Med 2002; 251:407.

44. Faber, J, Galloe, AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical

hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis. Eur J Endocrinol

1994; 130:350.

45. Ross, DS, Ardisson, LJ, Nussbaum, SR, Meskell, MJ. Serum osteocalcin in patients

taking L-thyroxine who have subclinical hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab

1991; 72:507.

46. Harvey, RD, McHardy, KC, Reid, IW, et al. Measurement of bone collagen

degradation in hyperthyroidism and during thyroxine replacement therapy using

pyridinium cross-links as specific urinary markers. J Clin Endocrinol Metab 1991;

72:1189.

47. Krakauer, JC, Kleerekoper, M. Borderline-low serum thyrotropin level is

correlated with increased fasting urinary hydroxyproline excretion. Arch Intern

Med 1992; 152:360.

48. Loviselli, A, Mastinu, R, Rizzolo, E, et al. Circulating telopeptide type I is a

peripheral marker of thyroid hormone action in hyperthyroidism and during

levothyroxine suppressive therapy. Thyroid 1997; 7:561.

62

49. Mikosch M, Obermayer-Pietsch B, Jost R, et al. Bone metabolism in patients with

differentiated thyroid carcinoma receiving suppressive levothryoxine treatment.

Thyroid 2003;13:347.

50. Leese, GP, Jung, RT, Guthrie, C, et al. Morbidity in patients on L-thyroxine: a

comparison of those with a normal TSH to those with a suppressed TSH. Clin

Endocrinol 1992; 37:500.

51. Sawin, CT, Geller, A, Wolf, PA, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a

risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994; 331:1249.

52. Auer, J, Scheibner, P, Mische, T, et al. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor

for atrial fibrillation. Am Heart J 2001; 142:838.

53. Cappola, AR, Fried, LP, Arnold, AM, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and

mortality in older adults. JAMA 2006; 295:1033.

54. Bell, GM, Sawers, JSA, Forfar, JC, et al. The effect of minor increments in plasma

thyroxine on heart rate and urinary sodium excretion. Clin Endocrinol 1983;

18:511.

55. Biondi, B, Fazio, S, Carella, C, et al. Cardiac effects of long term thyrotropin-

suppressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:334.

56. Biondi, B, Fazio, S, Coltorti, F, et al. Reentrant atrioventricular nodal tacycardia

induced by levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2643.

57. Tseng, KH, Walfish, PG, Persaud, JA, Gilbert, BW. Concurrent aortic and mitral

valve echocardiography permits measurement of systolic time intervals as an index

of peripheral tissue thyroid functional status. J Clin Endocrinol Metab 1989;

69:633.

58. Jennings, PE, O'Malley, BP, Griffin, KE, et al. Relevance of increased serum

thyroxine concentrations associated with normal serum triiodothyronine values in

hypothyroid patients receiving thyroxine: a case for "tissue thyrotoxicosis". Br Med

J (Clin Res Ed) 1984; 289:1645.

59. Banovac, K, Papic, M, Bilsker, MS, et al. Evidence of hyperthyroidism in

apparently euthyroid patients treated with levothyroxine. Arch Intern Med 1989;

149:809.

60. Biondi, B, Palmieri, EA, Fazio, S, et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism

affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-

aged patients. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:4701.

63

61. Biondi, B, Fazio, S, Cardella, C, et al. Control of adrenergic overactivity by ß-

blockade improves the quality of life in patients receiving long term suppressive

therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:1028.

62. Biondi, B, Fazio, S, Cuocolo, A, et al. Impaired cardiac reserve and exercise

capacity in patients receiving long term thyrotropin suppressive therapy with

levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:4224.

63. Smit, JW, Eustatia-Rutten, CF, Corssmit, EP, et al. Reversible diastolic dysfunction

after long-term exogenous subclinical hyperthyroidism: a randomized, placebo-

controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6041.

64. Mercuro, G, Panzuto, MG, Bina, A, et al. Cardiac function, physical exercise

capacity, and quality of life during long-term thyrotropin-suppressive therapy with

levothyroxine: effect of individual dose tailoring. J Clin Endocrinol Metab 2000;

85:159.

65. Franklyn, JA, Daykin, J, Betteridge, J, et al. Thyroxine replacement therapy and

circulating lipid concentrations. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 38:453.

66. Volzke, H, Alte, D, Dorr, M, et al. The association between subclinical

hyperthyroidism and blood pressure in a population-based study. J Hypertens 2006;

24:1947.

67. Parle, JV, Maisonneuve, P, Sheppard, MC, et al. Prediction of all-cause and

cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a

10-year cohort study. Lancet 2001; 358:861.

68. Brennan, MD, Powell, C, Kaufman, KR, et al. The impact of overt and subclinical

hyperthyroidism on skeletal muscle. Thyroid 2006; 16:375.

69. Schlote, B, Schaaf, L, Schmidt, R, et al. Mental and physical state in subclinical

hyperthyroidism: investigations in a normal working population. Biol Psychiatry

1992; 32:48.

70. Kalmijn, S, Mehta, KM, Pols, HA, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk

of dementia. The Rotterdam study. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53:733.

71. Roberts, LM, Pattison, H, Roalfe, A, et al. Is subclinical thyroid dysfunction in the

elderly associated with depression or cognitive dysfunction? Ann Intern Med 2006;

145:573.

64

72. Gow, SM, Caldwell, G, Toft, AD, et al. Relationship between pituitary and other

target organ responsiveness in hypothyroid patients receiving thyroxine

replacement. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64:364.

73. Bartalena, L, Martino, E, Pacchiarotti, A, et al. Factors affecting suppression of

endogenous thyrotropin secretion by thyroxine treatment: retrospective analysis in

athyreotic and goitrous patients. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64:849.

74. Yavuz, DG, Yuksel, M, Deyneli, O, et al. Association of serum paraoxonase

activity with insulin sensitivity and oxidative stress in hyperthyroid and TSH-

suppressed nodular goitre patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61:515.

75. Dorr, M, Robinson, DM, Wallaschofski, H, et al. Low serum thyrotropin is

associated with high plasma fibrinogen. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:530.

76. Papini E, Petrucci L, Guglielmo R, et al. Long term changes in nodular goiter: a 5

year prospective randomized trial of levothyroxine suppressive therapy for benign

cold nodules. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:780.

77. Koc, M, Ersoz, HO, Akpinar, I, et al. Effect of low- and high-dose levothyroxine

on thyroid nodule volume: a crossover placebo-controlled trial. Clin Endocrinol

(Oxf) 2002; 57:621.

78. Papi, G, Pearce, EN, Braverman, LE, et al. A clinical and therapeutic approach to

thyrotoxicosis with thyroid-stimulating hormone suppression only. Am J Med

2005; 118:349.

79. Mudde, AH, Houben, AJ, Nieuwenhuijzen Kruseman, AC. Bone metabolism

during antithyroid drug treatment of endogeneous subclinical hyperthyroidism. Clin

Endocrinol 1994; 41:421.

80. Faber, J, Jensen, IW, Peterson, L, et al. Normalization of serum thyrotropin by

means of radioiodine treatment in subclinical hyperthyroidism: effect on bone loss

in postmenopausal women. Clin Endocrinol 1998; 48:285.

81. Sgarbi, JA, Villaca, FG, Garbeline, B, et al. The effects of early antithyroid

therapy for endogenous subclinical hyperthyroidism in clinical and heart

abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:1672.

82. Surks, MI, Ortiz, E, Daniels, GH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific

review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004; 291:228.

83. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285(6):785-95.

84. Kutsal-Gökçe Y. Osteoporoz. 1998, İstanbul

65

85. Göksoy T. Osteoporozda Tanı ve Tedavi, 2000. İstanbul

86. Riggs BL, Khosla S, Melton III LJ. Type I / Type II Model for involutional

osteoporosis. In: Marcus R, Feldman DD, Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego,

Academic Press, 2001:(Vol 2) 49-58

87. Schneider A, Shane E. Osteoporosis secondary to illnesses and medications.

In:Marcus R, Feldman DD, Kelset J (Eds): Osteoporosis, San Diego, Academic

Press, 2001:(Vol 2)303-26

88. Melton LJ III. How many women have osteoporosis now ? J Bone Miner Res 1995;

10:175-77

89. Melton J, Cooper C. Magnitude and impact of osteoporosis and fractures.

In:Marcus R, Feldman DD, Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego: Academic

Press, 2001:(Vol 1)557- 567

90. Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, Hanley DA et all. Risk of new vertebral

fracture in the year following a fracture. JAMA 2001; 285:320 –23

91. Geusens P. Geometric characteristics of proksimal femur and hip fracture risk.

Osteoporos Int 1996; 6:27-30

92. Kanis JA, Johnell O. Ten Year Risk of Osteoporotik Fracture and the Effect of Risk

Factors on Screening Strategies. Bone 2002; 30(1): 251-58

93. Laet C, Reeve J. Epidemiology of osteoporotic fractures in Europe. In: Marcus R,

Feldman DD, Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego, Academic Press, 2001:(Vol

1)585-97

94. O’neill TW, Silman AJ. Definiton and diagnosis of vertebral fracture. The J

Rheumatol 1997; 247(6):1208-11

95. Mallmin H, Ljunghall S. Risk factors for fractures of distal forearm: a population-

based case-control study. Osteoporos Int 1994; 4:298-304

96. Lunt M, Masaryk P. The effects of lifestyle, dietary dairy intake, and diabetes on

bone density and vertebral deformity prevalance: The EVOS study,Osteoporos İnt

2001; 12: 688-698

97. Aliye T, Bölükbaşı N. Osteoporoz ve egzersiz. Türkiye Klinikleri Fiziksel Tıp ve

Rehabilitasyon, 2004; 4: 7-9

98. Sinaki M. Critical appraisal of physical rehabilitation measures after osteoporotic

vertebral fracture. Osteoporos Int 2003; 14:773-79

66

99. Cortet B, Houvenagel E, Puisieux F, Roches E, Garnier P, Delcambre B. Spinal

curvatures and quality of life with women with vertebral fractures secondary to

osteoporosis. Spine 1999; 24:1921-25

100. Karataş G, Gürsel G, Koca N. Osteoporozu olan hastalarda torakal kifozun

pulmoner fonksiyonlarla ilişkisi. Romatizma 2002;17(1):17-23

101. Schlaich C, Minne HW, Brucker T. Reduced pulmonay functions in patients with

spinal osteoporotik fractures. Osteoporosis Int 1998; 8:261-67

102. Harry K, Gennant MD. Vertbral fractures in osteoporosis: A new method for

clinical assesment. Bone Miner Res 1999; 14(S1):S138

103. Kannus P, Parkari J, Niemi S, et al. Prevention of hip fracture in elderly people

with use of a hip protector. New Engl J Med 2000; 343:1506-13

104. Sepici V. Osteoporoz tanısında laboratuvar testleri. Osteoporoz 2002, İstanbul

105. Delmas PD, Eastell R, Garnero P. The use of biochemical markers of bone

turnover in osteoporosis. Osteoporos Int 2000 supp.(6),2-17

106. Kanis JA, Gluer CC. An update on the diagnosis and assesment of osteoporosis

with densitometry. Osteoporos Int. 2000; 11:192-202

107. Gökçe-Kutsal Y. Osteoporozda kemik kalitesi. Güneş Kitabevi, Ankara, 2004

108. Garnero P, Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover in osteoporosis.

In: Marcus R, Feldman DD, Kelsey J (Eds): Osteoporosis. San Diego, Academic

Press, 2001:(Vol 2)459-78

109. Kanis JA. Osteoporosis. Blackwell Science Ltd. 3rd Edition, 1998 Sindel D.

Osteoporozda Tanı Yöntemleri. Türkiye Klinikleri Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon

2002; 2:17-27

110. Sindel D. Osteoporozda Tanı Yöntemleri. Türkiye Klinikleri Fiziksel Tıp ve

Rehabilitasyon 2002; 2:17-27

111. Kenneth GF. Clinical use of bone densitometry. In: Marcus R, Feldman DD,

Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego, Academic Press, 2001:(Vol 2)433-458

112. Sinaki M. Prevention and treatment of osteoporosis. Braddom RL(Ed): Physical

Medicine and Rehabilitation, Philedelphia, Saunders, 2000: 894-912

113. Kleerekoper M. Evaluation of patient with osteoporosis or at risk for

osteoporosis. In: Marcus R, Feldman DD, Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego,

Academic Press, 2001:(Vol 2)403-9

114. Hatemi HH, Tüzün F. Osteoporoz Sempozyumu. 2005 İstanbul

67

115. Papapoulos SE. Bisphosphonates in the management of postmenopausal

osteoporosis.In: Marcus R, Feldman DD, Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego,

Academic Press, 2001:(Vol 2)631-50

116. Civitelli R. Calcitonin for treatment of osteoporosis. In: Marcus R, Feldman DD,

Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego, Academic Press, 2001:(Vol 2)651-73

117. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et all: Reduction of vertebral fracture risk in

postmenopausal women with osteoporosis treated with Raloksifene: Results from a

3 year randomized clinical trial. JAMA 1999; 282:637-45

118. Mosekilde L, Reeve J.Treatment with PTH peptides.In: Marcus R, Feldman DD,

Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego,Academic Press, 2001:(Vol 2)725-46

119. Meunier PJ. Strontium ranelate reduces the vertebral fracture risk in women with

postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2002; 13:045

120. Reginster JY. Strontium ranelate reduces the risk of hip fracture in women with

ostmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2002; 13:014

121. Lacey DL. Osteoprotogerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast

differientiation and activation. Cell 1998; 93:165-76

122. İç hastalıkları Ed: Kemalettin Büyüköztürk;Nobel tıp kitapevi 2007 cilt 1 sy:408-

409

123. Liberman, UA, Weiss, SR, Broll, J, et al. Effect of oral alendronate on bone

mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N

Engl J Med 1995; 333:1437.

124. Cranney, A, Wells, G, Willan, A, et al. Meta-analyses of therapies for

postmenopausal osteoporosis. II. Meta-analysis of alendronate for the treatment of

postmenopausal women. Endocr Rev 2002; 23:508.

125. Rizzoli, R, Greenspan, SL, Bone G, 3rd, et al. Two-year results of once-weekly

administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal

osteoporosis. J Bone Miner Res 2002; 17:1988.

126. Cranney, A, Tugwell, P, Adachi, J, et al. Meta-analysis of risedronate for the

treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23:517.

127. Heaney, RP, Zizic, TM, Fogelman, I, et al. Risedronate reduces the risk of first

vertebral fracture in osteoporotic women. Osteoporos Int 2002; 13:501.

128. Harris, ST, Watts, NB, Genant, HK, et al. Effects of risedronate treatment on

vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a

68

randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT)

Study Group. JAMA 1999; 282:1344.

129. Brown JP, Kendler DL, McClung MR et al. The Efficacy and Tolerability of

Risedronate Once a week for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis.

Calcif Tissue Int 2002.

130. Gordon, MS, Gordon, MB. Response of bone mineral density to once-weekly

administration of risedronate. Endocr Pract 2002; 8:202.

131. Delaney MF, Hurwitz S, Shaw J, Leboff MS. Bone Density Changes with Once-

Weekly Risedronate in Postmenopausal Women. J Clin Densitom 2003.

132. Meunier, PJ, S-Bianchi, GG, Edouard, CM, et al. Bony manifestations of

thyrotoxicosis. Orthop Clin North Am 1972; 3:745.

133. Nielsen, HE, Mosekilde, L, Charles, P. Bone mineral content in hyperthyroid

patients after combined medical and surgical treatment. Acta Radiol Oncol Radiat

Phys Biol 1979; 18:122.

134. Linde, J, Friis, T. Osteoporosis in hyperthyroidism estimated by photon

absorptiometry. Acta Endocrinol (Copenh) 1979; 91:437.

135. Langdahl, BL, Loft, AG, Eriksen, EF, et al. Bone mass, bone turnover, calcium

homeostasis, and body composition in surgically and radioiodine-treated former

hyperthyroid patients. Thyroid 1996; 6:169

136. Langdahl, BL, Loft, AG, Eriksen, EF, et al. Bone mass, bone turnover, body

composition, and calcium homeostasis in former hyperthyroid patients treated by

combined medical therapy. Thyroid 1996; 6:161.

137. Karga, H, Papapetrou, PD, Korakovouni, A, et al. Bone mineral density in

hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61:466.

138. Krolner, B, Jorgensen, JV, Nielsen, SP. Spinal bone mineral content in

myxoedema and thyrotoxicosis. Effects of thyroid hormone(s) and antithyroid

treatment. Clin Endocrinol 1983; 18:439.

139. Diamond, T, Vine, J, Smart, R, Butler, P. Thyrotoxic bone disease in women: a

potentially reversible disorder. Ann Intern Med 1994; 120:8.

140. Toh, SH, Claunch, BC, Brown, PH. Effect of hyperthyroidism and its treatment

on bone mineral content. Arch Intern Med 1985; 145:833.

69

141. Rosen, CJ, Adler, RA. Longitudinal changes in lumbar bone density among

thyrotoxic patients after attainment of euthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1992;

75:1531.

142. Grant, DJ, McMurdo, MET, Mole, PA, Paterson, CR. Is previous

hyperthyroidism still a risk factor for osteoporosis in post-menopausal women?

Clin Endocrinol 1995; 43:339.

143. Lee WY, Oh KW, Rhee EJ, Jung CH, Kim SW, Yun EJ, Tae HJ, Baek KH, Kang

MI, Choi MG, Yoo HJ, Park SW. Arch Med Res. 2006 May;37(4):511-6.

144. Ross, DS, Neer, RM, Ridgway, EC, Daniels, GH. Subclinical hyperthyroidism

and reduced bone density as a possible result of prolonged suppression of the

pituitary-thyroid axis with L-thyroxine. Am J Med 1987; 82:1167.

145. Paul, TL, Kerrigan, J, Kelly, AM, et al. Long-term L-thyroxine is associated with

decreased hip bone density in premenopausal women. JAMA 1988; 259:3137.

146. Diamond, T, Nery, L, Hales, I. A therapeutic dilemma: Suppressive doses of

thyroxine significantly reduce bone density measurements in both premenopausal

and postmenopausal women with thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab

1991; 72:1184.

147. Lehmke, J, Bogner, U, Felsenberg, D, et al. Determination of bone mineral

density by qualitative computed tomography and single photon absorptiometry in

subclinical hyperthyroidism: a risk of early osteopaenia in post-menopausal

women. Clin Endocrinol 1992; 36:511.

148. Gonzalez, DC, Mautalen, CA, Correa, PH, et al. Bone mass in totally

thyroidectomized patients. Role of calcitonin deficiency and exogenous thyroid

treatment. Acta Endocrinol (Copenh) 1991; 124:521.

149. Stepan, JJ, Limanova, Z. Biochemical assessment of bone loss in patients on

long-term thyroid hormone treatment. Bone Miner 1992; 17:377.

150. Marcocci, C, Golia, F, Bruno-Bossio, G, et al. Carefully monitored levothyroxine

suppressive therapy is not associated with bone loss in premenopausal women. J

Clin Endocrinol Metab 1994; 78:818.

151. Garton, M, Reid, I, Loveridge, N, et al. Bone mineral density and metabolism in

premenopausal women taking L-thyroxine replacement therapy. Clin Endocrinol

1994; 41:747.

70

152. Fish, LH, Schwartz, HL, Cavanaugh, J, et al. Replacement dose, metabolism, and

bioavailability of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism. Role of

triiodothyronine in pituitary feedback in humans. N Engl J Med 1987; 316:764.

153. Faber, J, Galloe, AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical

hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: A meta analysis. Eur J Endocrinol

1994; 130:350.

154. Uzzan, B, Campos, J, Cucherat, M, et al. Effects on bone mass of long term

treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 1996;

81:4278.