1

Šta, za početak, želimo da izračunamo?

- najniže energije konformacija nekog molekula

- geometrije koja odgovaraju tim niskoenergetskim konformacijama

Zašto?

- jer one definišu optimalno stanje molekula, onokoje odredjuje njegove osobine

Sa razvojem novih, za upotrebu jednostavnijih računara u poslednjih 20tak godina računarsko modelovanje je postalo značajan alat za hemičare. Postoji više različitih pristupa ovom problemu a različiti nivoi teorije se koriste za razumevanje i proučavanje molekula.

METOD RAČUNANJA VELIČINA MOLEKULA

molekulska mehanika >500 atomaSE kvantna mehanika do 500 atomaab initio kvantna mehanika do oko 100 atomakorelaciona QM do 50 atomakorelaciona relativistička QM do 20tak atoma

raste tačnost

opada vreme

2

Pozadina molekulske mehanike

“Mehanički" molekularni model je razvijen zbog potrebe da se opišu molekulske strukture i osobine onoliko praktično i upotrebljivo koliko je to moguće.Velika brzina računanja kod molekulsko mehaničkih metoda dopušta njenu upotrebu kod molekula koji imaju ihalje atoma.

Molekulsko mehanički metodi su bazirani na sledećim principima:

･Jezgra i elektroni su spojeni u jednu česticu, koja se ponaša kao atom.･Ove čestice su sfernog oblika (sa poliprečnicima dobijenim teorijski ili eksperimentalno) i imaju svoje naelektrisanje (dobijeno teorijski).･Interakcije se modeluju po modelu opruge i klasičnog potencijala.･Interakcije se unapred dodeljuju specifičnim setovima atoma.･Interakcije određuju prostornu distribuciju čestica i njihovu energiju.

Osnovni koncept :

Molekul može biti predstavljen kao skup atomarasporedjenih na potencijalnoj energetskoj površini

Born-Oppenheimer aproksimacija:

- kretanja jezgara i elektrona se mogu posmatrati odvojeno(važi i za kvantno mehanička i za molekulsko mehanička izračunavanja)

3

Osnova molekulsko mehaničkog polja sila (Force-Field)

Molekulsko mehanički model atome posmatra kao sfere a veze kao opruge. Matematičko-fizički model deformacije opruge se može upotrebiti da se opiše sposobnost veza da se izdužuju, menjaju i uvijaju uglove:

Nevezani atomi (udaljeni više od 2 veze) interaguju van der Waals-ovim privlačenjem, sternim odbijanjem i elektrostatičkimprivlačenjem/odbijanjem. Ove osobine je najlakše opisati kada se atomi posmatraju kao sfere karakterističnih poluprečnika.

Torzija ugla (uvijanje)

Izduživanje veza

Savijanje uglova

Nevezivne interakcije (nepovezani atomi)

Osnova molekulsko mehaničkog polja sila (Force-Field)

Cilj molekulske mehanike je da predvidi energiju pridruženu datoj konformaciji molekula. Molekulsko mehaničke energije nemaju značenje kao apsolutne vrednosti. Jedino razlike u energiji između dve i više konformacija imaju nekakvo značenje.. Jednostavna jednačina molekulsko mehaničke energije bi bila data kao:

Ukupna energija = Energija istezanja + Energija savijanja + Energija uvijanja + Energija nevezivnih interakcija*

“Ukupna energija” molekula je upisana kao suma doprinosa koji proističu zbog** SVIH ODSTUPANJA ** od “idealnih” dužina veza (doprinos istezanja), uglova

veza (doprinos savijanja) i diedarskih uglova (doprinos uvijanja) iskazana kao

*ovde dolazi još jedan član, koji opisuje mešovite interakcije

4

Osnova molekulsko mehaničkog polja sila (Force-Field)

Ove jednačine zajedno sa podacima (parametrima) neophodnim da se opiše ponašanje različitih vrsta atoma zovu se POLJE SILA (FORCE FIELD).

Molekulsko mehanička “POLJA SILA” povezuju kretanje i energije kretanja atoma u molekulu. Polje sila se koristi da bi se odredilo kako su delovi molekula međusobno povezani i kako interaguju, to jest kako na svaki atom ili grupu atoma utiče okruženje i kako ove sile doprinose strukturi molekula.

Mnogo različitih polja sila je razvijeno vremenom. Neka uključuju dodatne članove za energiju koji opisuju druge vrste deformacija i interakcija. Neka Polja sila u obzir uzimaju kuplovanje između uvijanja i istezanja bliskih veza da bi poboljšala tačnost mehanističkog modela.

Matematička forma za članove za različite energije se razlikuje od modela do modela polja sila, a ovde ćemo opisati samo najuobičajenije.

Energija istezanja veze:Jednačina energije istezanja je bazirana na Hukovom zakonu. Parametar "kb" kontroliše “tvrdoću” opruge veze, dok "ro" definiše ravnotežnu dužinu. Jedinstveni "kb" i "ro" parameteri su dodeljeni svakom paru povezanih atoma na osnovu njihovih tipova (npr. C-C, C-H, O-C, itd.). Ova jednačina predviđa energiju pridruženu vibracijama oko ravnotežne dužine veze. Ovo je jednačina paroabole, što se vivi iz slike.

5

Energija deformacije ugla:

Ova energija je takođe bazirana na Hukovom zakonu. Parametar “kθ” kontroliše tvrdoću opruge ugla, dok ”θo" definiše ravnotežni ugao. Ova jednačina daje energiju prodruženu vibracijama oko ravnotežnog ugla veze.

Parametri kb i kθ su parametri koji se određuju.

Svaki tip veze: C-C, C-H, O-C, itd. Ima svojuvrednost za kb i r0. Svaki tip ugla: C-C-C, H-C-C, H-O-C ima svoju vrednost kθ i θ0. Određuju se:

r0, θ0 prema geometrijama jednostavnihmolekula; kb, kθ iz vibracionih spektara, pa se zatim modifikuju.

Parametri "kb" i "kθ” utiču tako da šire ili sužavaju nagib parabole. Što je veća vrednost "k", više će energije trebati da se deformiše ugao ili veza. Plitki potencijali se dobijaju za "k" između 0.0 i 1.0. Hukovpotencijal je prikazan za 3 vrednosti "k”.

6

Torziona energija (energija uvijanja):Torziona energija se modeluje jednostavnom periodičnom funkcijom.

Nekada se nalaze i viši članovi. E1,E2,E3 se određuju iz visineodgovarajućih barijera za rotaciju kod jednostavnih jedinjenja

Torziona energija

Parametar A kontroliše amplitudu krive, parametar nkontroliše njenu periodičnost, a φ pomera celu krivu duž ose rotacionog ugla (τ). Za svaki kvartet atoma se vezama dodeljuju jedinstveni parametri, na osnovu njihovog tipa (npr. C-C-C-C, C-O-C-N, H-C-C-H, itd.).

7

Nevezivne interakcije:Energija nevezivnih interakcija predstavlja sumu energija svih mogućih Interakcija nevezanih parova atoma i i j.

One se sastoje od van der Waalsovog privlačenja, odbijanja i elektrostatičkih interakcija.

Lennard-Jones 12-6 potencijal elektrostatički potencijal

VAN DER WAALSOVE INTERAKCIJE 2 ATOMA

Van der Waals-ovo privlačenje se javlja na kratkim rastojanjima i brzo opada kako se interagujući atomi udaljuju za nekoliko angstrema. Odbijanje se javlja kada rastojanje između interagujućih atoma postane nešto manje od njihovih kontaktnih poluprečnika. Odbijanje se modelujue jednačinom koja brzo raste na malim rastojanjima (1/r12

zavisnost).

.

Odbijanje

Van der Waals-ovo privlačenje

8

Parametri "A" i "B" kontrolišu dubinu i poziciju (međuatomsko rastojanje) potencijalne jame za posmatran par atoma koji učestvuju u nevezivnim interakcijama (npr. C:C, O:C, O:H, itd.). U suštini, "A" determiniše stepen „lepljivosti" van der Waals-ovih privlačnih sila a "B" determinišestepen „tvrdoće" atoma.

.

Parametar "A" se može dobiti iz merenja atomskih polarizabilnosti ili izračunati kvantno-mehanički. "B" se obično izvodi iz kristalografskih podataka da bi reprodukovao uočene prosečne udaljenosti između različitih atoma u kristalu raznih molekula.

VAN DER WAALSOVE INTERAKCIJE 2 ATOMA

• qi, qj su tačkasta naelektrisanja.• Interakcije naelektrisanih čestica su dugog dometa (opadaju sa r-1).• Kada su qi, qj centrirani na jezgro onda se zovu parcijalna atomska

naelektrisanja. Podešena su:• prema poznatim električnim momentima (npr., dipolni, kvadrupolni

itd.)• prema termodinamičkim osobinama.• Ab initio izračunavanja

– elektrostatički potencijal

9

Parcijalno izjednačavanje orbitalnih elektronegativnosti(Gasteiger i Marsili)

J. Gasteiger, M. Marsili, Tetrahedron Lett., 1978, 3181 J. Gasteiger, M. Marsili, Tetrahedron, 1980, 36, 3219-3228

Elektronegativnost (Pauling): “Sposobnost atoma da orivlači elektron ka sebi”

Orbitalna elektronegativnost zavisi od:• Valentnog stanja (npr. sp > sp3).• Zauzetosti orbitale (npr., prazna > jedan > dva e).• Naelektrisanja u drugim orbitalama.

Elektroni se kreću od manje elektronegativnih atoma ka više elektronegativnim atomima izjednačavajući elektronegativnosti.

Brze metode za računanje atomskih naelektrisanja

a,b,c –konstante(zavise od I i E, neutralnih atoma i njihovih jona)

� Za zavisnost orbitalne elektronegativnosti od šarže pretpostavka je:

� Teorijski tačno za orbitale ali formalno primenjeno na atome.� Vrednosti a, b i c su dobijene za uobičajene elemente u njihovim

valentnim stanjima (npr. za tipove atoma).

� Primenjuje se iterativni proces:• Svakom atomu se dodeli njegova formalna šarža.• Na osnovu gornje pretpostavke izračunaju se atomske elektronegativnosti.• Ozračunaju se elektronske šarže prenesene sa atoma A na elektronegativniji

atom B vezan za njega po:

Faktor prigušenja

Elektronegativnost kationa manje elektronegatvnog atoma

Parcijalno izjednačavanje orbitalnih elektronegativnosti

10

Parcijalna atomska naelektrisanja izelektrostatičkog potencijala.

Q dobijena direktno iz QM izračunavanja nisu dovoljno dobra.

- QM izračunat potencijal (ab initio – 6-31G* )

- potencijal izračunat iz atomskih naelektrisanja

Atomska naelektrisanja se podešavaju da R bude što manje.

Tačke u kojima se potencijal računa su malo izvan vdW površine.

AMBER – RESP ( Restrained Elektrostatic Potential fit)

Prigušena naelektrisanja na atomima koji nisu na površini.

(wi – faktor “težine” (zastupljenosti) pojedinih atomskih naelektrisanja)

Parcijalna naelektrisanja često nisu samo na atomima:

O-lp dipol veze ili (-)

naelektrisanje na lp

Aromatični sistemi:

11

� ε0 = dielektrična konstanta vakuuma (1).� Za dati set naelektrisanja i rastojanje, ε0 odrećuje jačinu

eletrostatičkih inzerakcija.� Efekt rastvarača prigušuje elektrosatičke interakcije i može se stoga

modelovati variranjem ε0:· εeff = ε0εr

· εr(unutrašnost proteina) = 2-4· εr(voda) = 80

12

Lagani porast u εeff pretvara 1 u εr sa porastom rastojanja

Dielektična konstanta raste kao funkcija rastojanja

rastojanje

ε eff

εeff varira od 1 na nultom razdvajanju do čiste permitivnosti rastvarača na velikim rastojanjima. Kako raste rastojanje između interagujućih atoma, sve više rastvarača može da dospe između.

Geometrijski nezavisno vodonično vezivanje:

r je rastojanje između donora i akceptora H veze.

Geometrijski zavisno H-vezivanje (kolinernost sa slobodnim el. parom je poželjna):

N

H

DonAccθθθθ

ωωωω

13

Izbor vrednosti za parametre u jednačinama tako da što bolje rprodukuju eksperimentalne podatke

Tehnike parametrizacijePokušaj i pogreškaMetod najmanjih kvadrata

Tipovi parametaraIstezanje: prirodne dužine veza (l0) i konstante sila (k).Savijanje: prirodni uglovi veza (θ0) i konstante sila (k).Uvijanje: diedarski uglovi.VdW: (ε, parametri, VdW poluprečnici).Elektrostatičke: parcijalna atomska naelektrisanja.Mešane interakcije: parametri mešanih interakcija .

Za N tipova atoma potrebno je:N parametara za nevezivne interakcijeN*N parametara za istezanjeN*N*N parametara za savijanjeN*N*N*N torzionih parametara

Primer:MacroModel MM2*: 39 tipova atoma

potrebno sadržiistezanjesavijanjetorzija

152158,3192,313,441

164357508

14

Eksperimentalno: geometrije i nevezivni parametriRentgenska kristalografijaDifrakcija elektronaMikrotalasna spektroskopijaEnergije kristalne rešetke

PrednostiRealni podaci

ManeTeški za dobijanjeNeuniformniOgraničena dostupnost

Polje sila parametrizovano podacima iz jednog izvora (npr. eksperimentalnipodaci gasne faze, eksperimentalni podaci čvrste faze, ab initio) će odgovarati podacima iz drugog izvora samo kvalitativno.

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

0 90 180 270 360torsion

Ene

rgy

(kca

l/mol

)

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

0 90 180 270 360torsion

Ene

rgy

(kca

l/mol

)

relativne energije (kcal/mol)

ab initio -0.69 AMBER -1.25parameterizovan AMBER -0.68

15

Pretpostavka: isti set parametara može biti upotrebljen za modelovanje povezanih jedinjenja:

Predviđanje Nedostajući parametri

Educated guessParameteri izvedeni iz atomskih osobina (npr. UFF)

Smanjenje broja parametaraGeneralizovane torzije (npr. zavisne samo od2 centralna atoma)Generalizovani VdW parametri (isti za sp, sp2, sp3)

Gornje pretpostavke prestaju da važe kod bliskih interakcija funkcionalnih grupa:

O

O O

X

AMBER (Assisted Model Building with Energy Refinement)Parameterizovan specifično za proteine i nukleinske kiseline.Koristi samo 5 vezivnih i nevezivnih članova uz sofisticiran tretman

elektrosatičkih sila.Nema mešovitih članova.Za proteine i nukleinske kiseline daje veoma dobre rezultate, nešto

slabiji za ostale sisteme.

CHARMM (Chemistry at Harvard Macromolecular Mechanics)Originalno razvijen za proteine i nukleinske kiseline.Danas se koristi za niz makromolekula, molekulsku dinamiku,

solvatacije, kristalna pakovanja, vibracione analize i QM/MM.Koristi 5 valentnih članova energije, jedan je elektrostatički.Osnova je za neka druga polja sila (npr. MOIL).

16

GROMOS (Gronigen molecular simulation)Popularan za predviđanje dinamičkog ponašanja molekula i tečnosti.Koristi se i za modelovanje biomolekulea.Koristi 5 valentnih članova energije, jedan je elektrostatički.

MM1, 2, 3, 4FF opšte namene za (mono-funkcionalne) organske molekule.MM2 je parameterizovan za mnogo funkcionalnih gropa.MM3 je verovatno jedan od najtačnijih načina za modelovanje

ugljovodonika.MM4 je veoma nov i malo se zna o njegovim performansama.Koristi 5 do 6 valentnih članova, od kojih je jedan elektrostatički, i 1 do

9 mešovitih interakcija.

MMFF (Merck Molecular Force Field)Polje sila opšte namene, uglavnom za organske molekule.MMFF94 je originalno namenjen dinamičkim simulacijama ali se često

korsti i za optimizaciju geometrije.Koristi 5 valentnih članova energije, jedan je elektrostatički.i jedan mešovit.

MMFF je parametrizovan na osnovu ab initio proračuna visokog nivoa.

OPLS (Optimized Potential for Liquid Simulations)Dizajniran za modelovanje u tečnosti.Često se koristi za modelovanje dinamike biomolekula.Koristi 5 valentnih članova energije, jedan je elektrostatički, ali nema

mešovite članove.

17

Tripos (SYBYL force field)Namenjen je modelovanju oganskij i biomolekula.Često korišćen za CoMFA analizu (QSAR metod).Koristi 5 valentnih članova energije, jedan je elektrostatički.

MOMECPolje sila koje opisuje koordinaciona jedinjenja prelaznih metala.Originalno parametrizovano za 4 valentna člana ali bez

elektrostatičkog.Metal-ligand interakcije sadrže samo istezanje veza.Koordinaciona sfera se održava nevezivnim interakcijama između

liganada.Radi prilično dobro za jedinjenja oktaedarske koordinacije.

UFF (Universal Force Field)Dizajnirano da pokrije ceo periodni sistem.Svi parametri polja sila su atomski bazirani.Parameteri za specifične interakcije se izvode iz atomskih parametara

na osnovu serije pravila za mešanje.4 valentna člana, bez elektrostatičkog.

YATIDizajnirano za pravlno predstavljanje nevezivnih interakcija..Najčešće se koristi za modelovanje interakcija biomolekula sa malim

molekulima.

18

CVFF (Consistent Valence Force Field)Parameterizovano za male organske molekule (amide, kiseline, itd.),

kristale i strukture u gasnoj fazi. Može da se koristi i za peptide, proteine i različite organske sisteme.Prvenstveno je bilo namenjeno proučavanju strukture i vezivnih

energija, iako predvića prilično dobro i vibracione frekvencije i konformacione energije.

CFF, CFF91, CFF95 (Consistent Force Field)Parameterizovana (na osnovu QM proračuna i molekulskih

simulacija) za acetale, kiseline, alkohole, alkane, alkene, amine,amide, aromate, estre i etre.

Korisna za predviđanje:Mali molekuli: geometrije u gasnoj fazi, vibracione frekvencije,

konformacione energije, torzione barijere, kristalne strukture.Tečnosti: koheziona energetska giustina; za kristale: parametri

rešetke, RMS atomskih koordinata, energije sublimacije.Makromolekuli: kristalne strukture proteina, polikarbonsts i

polidsaharida (CFF91,95).•

DreidingParametri izvedeni na osnovu pristupa baziranog na pravilima.Dobro podržava elemente periodnog sistema.Dobro podržava organske, biološke i glavne grupe neorganskih molekula. Umereno tačno za geometrije, konformacione energije, intermolekulske

interakcije i kristalne strukture.

19

Polja silaKlasa ICHARM, Amber, OPLS, ECEPP, GROMOSKlasa IIMMF94, UFF, CVFFKlasa IIIQM/MM (CHARM, AMBER, ...), polarizabilna FF (Freisner/Schroedinger,...

20

Učitali smo ili napravili neku molekulsku strukturu.Šta dalje?Optimizacija – minimizacija

xi - sve promenljiveVažno: što je brže moguće doći u minimum,biti sigurni da je minimum postignut

Sistem od N atoma definiše 3N kartezijanskih koordinata ili 3N-6 internih koordinata. One definišu multidimenzonalnu površinu potencijalne energije (potential energy surface PES).

PES karakteršu stacionarne tačke:Minimum (stabilne konformacije)MaksimumiPrelazne tačke (prelazna stanja)

ener

gija

coordinates

21

Nas interesuju tačke minimuma energije na PES

Tehnike konformacione

pretrage:

Minimizacija energije

Monte Carlo

Molekulska dinamika

Ostale: genetski algoritam,

Simulated Annealing

0.0

4.0

8.0

12.0

16.0

20.0

0 90 180 270 360

Prelazno stanje

lokalni minimum

globalni minimum

ener

gija

koordinata

TipMinimum MaksimumPrelazno stanje

prvi izvod000

drugi izvod*pozitivannegativan1 negative

* Odnosi se na sopstvene vrednosti (eigenvrednosti) matrice drugih izvod (Hessian)

Klasifikacija stacionarnih tačaka

22

Naseljenost minimuma

Većina metoda minimizacije može samo da ide naniže i locira najbliži minimum.Ni jedan metod ne može da garantuje nalaženje globalnog minimuma.Nijedan metod se nije pokazao dobrim za sve probleme.

Globalni minimum

Najviše naseljen minimum

Aktivna struktura

Za datu funkciju f koja zavisi od jedne ili više promenljivih x1, x2, x3, x4 . . .,nađi vrednosti za koje f ima minimalne vrednosti. Na minimumu funkcije prvi izvod funkcije u odnosu na svaku promenljivu je nula, i svi drugi izvodi su pozitivni:

Funkcije koje se posmatraju u molekulskom modelovanjusu obično funkcije kartezijanskih koordinata položaja atomskih jezgara.

23

45

Metode:

Bazirane na nalaženu prvog izvoda:

Steepest descent, Conjugate gradient minimization

Bazirane na nalaženju drugog izvoda:

Newton-Raphson method

Kvazi-Njutonijanske metode: L-BFGS

Drugi postupci (kada nije moguće dobiti izvode funkcije

energije):

Simplex, Sequential Univariate Method

Početna tačka x0

Minimum?

izračunajxk+1 = f(xk)

Stopda

ne

24

Simplex, Sequential Univariate (memorijski zahtevi skalirani sa N)Robusne (tj., mogu se pokrenuti od jako loših početnih geometrija).Sporo konvergiraju čak i na kvadratnim površinama.Zahtevaju mnogo evaluacija funkcije (naročito Simplex).

Steepest Descent (memorijski zahtevi skalirani sa 3N)Robusna.Garantovano konvergira na kvadratnim površinama.Konvergira sporo, naročito blizu minimuma.

Conjugate gradient, Quasi NR (memorijski zahtevi skalirani sa (3N)2)Konvergira u oko N koraka za N stepena slobode.Garantovano konvergira na kvadratnim površinama.Nestabilna daleko od minimuma (kad površina nije kvadratna).CG je metod izbora za velike sisteme.

Newton-Raphson (memorijski zahtevi skalirani sa (3N)2)Konvergira u jednom koraku na kvadratnim površinama.Nestabilna daleko od minimuma.Računarski zahtevna.

Simplex methodSimplex je geometrijska figura sa M+1 uglova, gde je M dimenzionalnost energetske funkcije. Za funkciju 2 promenljive, simplex je dakle trougaonog oblika.

25

X2 + 2Y2

Polazni simplex odgovara trouglu 123. Tačka 2 ima najveću vrednost funkcije i sledeći simplex je trougao 134. Simplex za treći korak je 145.

Polazeći od tačke 1 prave se 2 koraka duž koordinate da se dobiju tačke 2 i 3. Kroz ove 3 tačke se provlači parabola i locira se njen minimum (tačka 4). Potom se ponavlja isti

postupak duž sledeće koordinate (tačke 5, 6 i 7). Kada je ∆E dovoljno malo, prestaje se.

26

Kada se primenjuju netode računanja izvodakorisno je funkciju razviti kao Taylorov niz oko tačke xk:

Ako je potencijalna energija V(x) funkcija 3N kartezijanskih koordinata, vektor x ima 3N komponenti i xk odgovara trenutnoj konfiguraciji sistema. V’(xk) je 3Nx1 matrica (tj. vektor), i V’’( xk) je 3Nx3N matrica i poznata je kao Hessianska matrica.

Steepest descent metodOdabira se prva konfiguracija (x1 = {x1,y1})m iyra;una vektor nastrmijeg

nagiba Na vektoru s1 locira se lokalni minimum x2, koristeći linijsku pretragu u jednoj dimenziji ili metod slučajnog koraka. Potom se u x2računa s2 i korak ponavlja do konvergencije.Konvergencija se može definisati kao promena |xn-xn-1| < (zadata tolerancija)

U = z2 + 2y2

27

On je proširenje metoda najstrmijeg nagiba. Radi dobro naročito koduskih minimuma. Metod konjugovanog gradijenta pomera se u pravcu vk iz tačke xk gde se vk računa iz gradijenta u toj tački i prethodnog vektora vk-1:

γk je skalana konstanta data sa

On osigurava da se minimum dostigne za N koraka za N-dimenzionalni potencijal

Ovaj meto koristi i prvi i drugi izvod. Newton-Raphson-ovmetod je najjednostavniji metod drugog izvoda.

Tejlorov niz potencijalne energije V(x) je:

Na minimumu (x=x*), V’(x*)=0 =>

Za multitimenzionalnu funkciju:

Odavde se prave jednodimenzionalne matrice V’ i multidimenyionalna matrica V”

Odabere se po;etna konfiguracija x1, iskoristi prva ili druga jedna;ina da se dobijepretpostavljeno x*

, postavi x2 = x* pa se ponavlja dok se ne dostigne konvergencija, tj, dok |xn – xn-1|< tolerancija

28

Newton-Raphson-ov metod – primer

Newton-Raphson – za manje molekule (<100 atoma), memorija može predstavljati problem.

Za MM kalkulacije, Steepest descent ili metod konjugovanih gradienata mogu biti bolji.

29

Definisanje stabilne strukture

Konformaciona pretraga

Priprema polaznih struktura za simulacije

Normal mode analysis

Primeri primene MM:1) Optimalna geometrija i energija razli čitih konformacija:molekuli sa krutom strukturom:

fleksibilni: C 19H40

30

2) ∆H u reakcijama izomerizacije:

3) Predviđanje raspodele proizvoda reakcija pod

termodinamičkom kontrolom, a kada je ∆E ~∆H ~ ∆G

31

� 4) Za kinetički kontrolisane reakcije- mora se modelirati prelazno stanje i voditi računa da je ∆E ~ ∆G :

5) Pomoć u odredjivanju strukture putem NMR spekroskopije ( NOE i vicinalve H-H konstante kuplovanja)Dva diasteroizomera pirolidin-2-ona (3a i 3b).Medjuproizvod u sintezi pirolidinkarboksilne kiseline, važnoginhibitora CNS.

32

Koranulen aromatični ugljovodonik zakrivljene strukture, interesantan u okviru hemije fulerena, u reakciji sa različitim alkillitijum reagensima daje dihidro koranulene:

Postupak interesantan kao mogući način za derivatizaciju koranulena.

Ispitivana konformaciona analiza 1-alkil-1,2-dihidrokoranulena u rastvoru pomoću NMR-a i MM izračunavanja.

Kristalna struktura, u rastvoru veća fleksibilnost prstena sasupstituentomMM (MM2) energije (kcal/mol) za t-butil supstituent :

endo-pa pseudo aksijalni endo-pe exo-pa exo-pe26.91 27.17 24.31 26.28

33

Moguće konformacije:

Jtrans se menja (11Hz – 1 Hz ) od pe do pa (izračunato)Jtrans=1.6Hz Jcis=8.7 Hz (izmereno)

t-butil supstituent znači pa. Potvrdjeno NOESYeksperimetom.

Za i-propil supstituent:MM (MM2) energije (kcal/mol) za i-propil supstituen t:endo-pa endo-pe exo-pa exo-pe25.04 22.58 22.76 21.87

Jtrans=4.8 HzJcis=8.7 Hz

porast u odnosu na

t-butil

Prema izračunatim konstantama 50:50 pa/pe bi dalo Jtrans=5.5 Hz

34

6) Približna stabilnost kompleksa ( ne uključujući entropijske efekte)

L + R L-R

∆E = EL-R – EL – ER

- 45 kcal/mol -62 kcal/molMC docking + MD simulacija sa MM poljem sila (CVFF)

∆Gvezivanja,rastvor = ∆Gvezivanja,vakuum + ∆Gsolvatacije(RL) + ∆Gdesolvatacije(R+L)

35

Prednosti i nedostaci MM metode:

Prednosti:- brza, tako da može da se koristi za velikemolekule (nekoliko 1000 atoma) ili molekulske sisteme

- rezultati veoma tačni za molekule za koje postoje parametri(dužina veze ± 0.01 Å, ugao veze ± 3°, ΔHf ±2 kJ/mol)

Nedostaci:- jednačine i parametri se razlikuju od programa do programa

- mora se odrediti tip atoma, često više tipova za jedan element, zasvaki novi element broj parametara raste

- ne mogu se koristiti za molekule sa nestandardnimvezama i funkcionalnim grupama, ni za većinu TS

Kvantno-hemijska izračunavanja:

- geometrija i energija molekula za koje ne postoje parametri

- atomska naelektrisanja, dipolni momenat

- elektrostatički potencijal

- molekulski kompleksi ( bez posebne parametrizacije)

- prelazna stanja ( bez posebne parametrizacije)

Zahtevaju više kompjuterskog vremena i memorije.

MM: n2 – n3 QM: N4 – N6

n – broj atoma N- broj osnovnih funkcija

minimalni: sve popunjene orbitalena svim atomima

36

UTICAJ RASTVARAČARASTVARAČ UTIČE NA ELEKTROSTATIČKE INTERAKCIJE

Kako to može da utiče na molekule?

- različite najstabilnije konformacije u vakuumu i rastvaraču

-različite energije molekula u osnovnom stanju kao i aktivacione energije

- utiču na elektronsku strukturu molekula preko polarizacije

DMDS - dominantna konformacija u gasu

DMDS - dominantna konformacija u vodi

37

struktura najniže energije u vodi struktura u kompleksu više energije za 23 kJ/mol

struktura struktura najniže energije u gasovitij fazi, ova konf, nije čak ni minimum

+

NAČINI NA KOJI SE UTICAJ RASTVARAČA UKLJUČUJE U MM izračunavanja

implicitni i eksplicitni

Implicitna solvatacija ( rastvarač tretiran kao kontinuum)

a. Uticaj rastvarača uključen u elektrostatičke interakcije

- bez rastvarača, vakuum ili gasovita faza ( D = 1.0) neadekvatno za polarnerastvarače

- korišćenje makroskopske dielektrične konstante ( D=80 za vodu, n.pr.)

- dielektrična konstanta zavisi od rastojanja ( D = rij )

38

- Poisson-Boltzmann jednačinaopisuje elektrostatičku okolinu molekula u rastvaraču koji sadrži jonetj. izračunava el.stat. energiju interakcije jona sa naelektrisanjima u

molekulu rastvorka kao i interakcije jona jednih sa drugim (za biomolekule).

rešava se numerički uz aproksimacije

dielektrična konstanta zavisna od položaja (rastojanja)

elektrostati čki potencijal

gustina naelektrisanja molekula rastvorene supstance

koncentracija jona u rastvoru

valenca jona

naelektrisanje protona

dostupnost jonima određene pozicije u rastvoru

(potencijalna energija naelektrisanja q, je )

b. Elektrostatička energija kao i ostale komponente se izračunavaju u

vakuumu

slobodna energija solvatacije se izračunava posebno i dodaje.

∆GSOL = slobodna energija potrebna za transfer molekula rastvorka iz

vakuuma u rastvarač

1. metoda dostupne površine

rastvaraču dostupna površina atoma i

solvatacioni parametar atoma iodredjuje se kao i ostali parametri polja sila

- umesto ∆G solvatacije za neka izračunavanja se koristi ∆G trasferaizmedju dva rastvarača, n.pr. vode i nepolarnog rastvarača kakav je oktanol

39

2. Opšta Born-ova metoda ( GB)

diekektrična konstanta rastvarača

diekektrična konstanta vakuuma

efektivni Bornov radius atoma – proporcionalan udaljenosti datog atoma od površine

i,j atomi restvorene supstance

Ovo dalje vodi do GBSA metode gde se na:

dodaje se član koji izračunavahidrofobne interakcije

jedna od najčešće primenjivanih metoda, oznaka MM/GBSA

ukupna rastvaraču dostupna površina atoma tipa k

atomski solvatacioni parametar

Prednosti i Mane

brza izračunavanja H-veze se ne mogu videti kao ni druge specifičnerastvarač-rastvorena supstanca interakcije

40

Eksplicitni model rastvarača (mikroskopski model rastvarača)

E = El + Eθ + Eφ + EvdW + Eel + mešoviti članovi

sve jednačine uključuju i molekul rastvorene supstance i rastvarača

Koliko molekula rastvarača je dovoljno?

D=1

periodična granica

gustina vode na sobnoj temperaturi = 1 g/cm3

~ 334 molekula u kocki ivice 10 Å

(izbtišu se molekuli rastvarača koji se sudaraju sa molekulom rastvorka)

Cutoff < L/2 tj. od polovine dužine ivice osnovne ćelije

41

sferna ljuska

solvatacija aktivnog mesta

5 Å do ivicecutoff < od L/2

Main menu → Edit → Add → Cluster

42

Calculate Charge&Pot. Calculate Ammp Minimization

File Open ime fajla Append

ili Claculate Similarity Superimpose

43

Kako se izračunava molekulska površina?

može se obojiti tako da predstavlja

neke osobine molekula:

- elektrostatički potencijal

- hidrofobne i hidrofilne grupe

-druge osobine grupa i atoma

Vi Vrednost potencijala u tački i na površini

qj = Parcijalno naelektrisanje atoma j

dij = Rastojanje iymeđu tačke i i atoma j

44

� Predstavljanje fleksibilnog molekula samo jednom konformacijom očito nije adekvatno.Šta se onda radi?

PRETRAŽIVANJE KONFORMACIONOG PROSTORA

1) sistematsko

2) Monte Carlo metoda3) metoda Molekulske Dinamike4) Genetski Algoritam5) Geometrija Distance

postoje i druge, ali se manje koriste

45

Šta ustvari radimo pretraživanjem konformacionog prostora?

Nalazimo sve minimume tj. stabilne konformacije, uključujući i globalni minimum tj. najstabilniju konformaciju, kao i energetske barijere.

Zašto je to važmo?

Zato što osobine molekula zavise od konformacije.

dip. momenat = 0 D

dip. momenat = 2.1 D

1,2-dihloretan

globalni minimum

lokalni minimumi

barijera (prelazno stanje)

na sobnoj temperaturi dominira konformacija najniže energije (globalni minimum), ali i druge konformacije učestvuju u skladu sa svojim zastupljenišću (Bolcmanov (Boltzmann) faktor)

Bolcmanov faktor =

E= -24.0 kcal/mol Egm = -24.7 kcal/mol

= n/ngm

RT= (0.001987 kcal/mol K)*300 K = 0.5961 kcal/mol

n/ngm = 0.31 n + ngm = 1

n = 0.24 ili 24%

ngm = 0.76 ili 76%

Kako se radi pretraživanje konformacionog prostora?

Generiše se niz konformacija (ručno ili programski), njihove sestrukture optimizuju, porede se njhove strukture i energije

(odnosno 38% i 61%, ako se uzme u obzir i entropija mešanja )

46

pretraživanje konformacija može biti preko:

unutrašnjih koordinata (torzioni ugao) kartezijanskih koordinata

1) počinje sa optimizovanom strukturom

2) promeni torzioni ugao izabrane veze 2) promeni koordinate izabranih ili svih atoma

3) testira nove konformacije po geometriji i energijii prihvata one koje prodju test

4) optimizuje strukturu nove konformacije

amfetamin

E

torzioni ugao1

trozioni ugao 2

gm konformacija

konformaciona (energetska) površina za dva ugla

sa svim minimumima i maksimumuma

Primeri primene:

47

U4EA sintetička drogaIma jači efekat što sugeriše

bolju interakciju sa receptorom

amfetamin

psihostimilant povećava nivo dopamina

putem pretrage konformacionog prostora amfetamina

potražiti konformaciju sličnu gm U4EA što bi objasnilo

slično ponašanje

Global minimum amfetamina

Global minimum amfetaminaPreklopljen sa U4EA

torzioni ugao1

E

48

U4EA slična konformacija amfetamina

gm amfetamina barijera za promenu konformacije ~4 kcal/mol

postojanje U4EA slične konformacije, lako dostupne preko niske barijereobjašnjava sličnost u efektu droga

počto je U4EA slična konformacija 3 kcal/mole iznad gm to objašnjava slabiji efekat amfetamina u odnosu na U4EA

Preklapanje

izaberi 2 ili 3 odgovarajuća atoma

preklopi strukture

49

Organska jedinjenja i ZSM-5 aluminosilikatni zeolit

difuzija 2,4-dimetilheptana

konformacije koje imaju najpovoljniju energiju interakcijesa rešetkom prolaze

Pretraživanje konformacionog prostora u dzajnu leko va

Traženje niskoenergetskih konformacija (nema nepovo ljnih sternih interakcija) sa povoljnim ligand-receptor interakci jama n.Pr sa formiranjem

vodoni čne veze

50

pretraživanje konformacija može biti preko:

unutrašnjih koordinata (torzioni ugao) kartezijanskih koordinata

1) počinje sa optimizovanom strukturom

2) promeni torzioni ugao izabrane veze 2) promeni koordinate izabranih ili svih atoma

3) testira nove konformacije po geometriji i energijii prihvata one koje prodju test

4) optimizuje strukturu nove konformacije

Zatim sve ispočetka – dovoljno dugo

1) Sistematsko ptretraživanje

Konformacije se prave tako što se sistematski menjaju torzioni uglovi svih prostih veza u molekulu za zadatu vrednost.

Cilj je da se napravi kolekcija svih konformacija molekula, koje mogu, ali i ne moraju da budu minimumi na energetskoj površini. Zatim se strukture optimizuju.

Cena koja se plaća je veliki broj konformacije visoke energije, što znači slabo zastupljenih.

51

rotacija oko 3 veze

opseg 0 - 3000

ili 6N

broj fleksibilnih veza

Prednosti: jedina nalazi sve konformacije pa i gm

Nedostaci: -zahteva puno vremena pa ne može biti

primenjena na velike molekule

-problemi sa prstenovima

pomoć: - ograničenje u visini energie konfoemacija

(energy cutoff)- rad po frgmentima

broj konformacija (sa korakom od 600) ~ 6N

broj torzionih uglova tj. fleksibilnih veza

52

GENETSKI ALGORITAMVeoma efikasan za traženje globalnog minimuma.

“hromozom” – niz brojeva (n.pr. lista torzionih uglova)

1) Serija slu čajno izabranih konformacija – prva generacijanjihov kvalitet ( n.pr. energija)

2) Pravi se druga generacija:

a) Reprodukcijom:kopiranje identičnih konformacija – najčešće

najbolje (E)

b) Ukrštanjem: -izabere se par- izabere se položaj na kome se

“hromozom” kida i onda rekombinuje

c) Mutacijom: izabere se torzioni ugao i promeni mu se vrednost

U svakoj generaciji : provera “kvaliteta” paa), b), c) ili njihove kombinacije

53

b) Ukrštanjem:

Geometrija distanci:Postoje eksperimentalni podaci o geometriji molekula.

Proteini – NMR spektri (NOE) – serija medjuatomskihrastojanja

Cartesian-ske koordinateInterne koordinate

Medjuatomska rastojanjaN (N-1)/2 3 (3-1)/2=3N*N matrica

=

nule po dijagonali isimetriča

54

GD metoda – stvara matricu distanci koje se zatim pretvaraju u Cartesian-ske koordinate

4 faze1) Postavi se matrica sa najvećim i najmanjim

vrednostima medjuatomskih rastojanja:

sve C-C veze 1.3 Åsvi C-C-C uglovi 1200

CvdW = 1.4 Å

1,5 rastojanje: 1.4Å + 1.4Å = 2.8 Å najmanje99.0Å najveće ( slučajan broj)

Geometrijski uslovi za tri tačke:

u – najveća rastojanja

l – najmanja rastojanja

sledi iz trigonometrije (mi gledamo rastojanja 1-3 i 3-5)

55

2) Izaberu se vrednosti izmedju najveće i najmanje tako da se dobije simetrična matrica:

3) Konverzija matrice u Cartesian-ske koordinate:

4) Optimizacija geometrije tako da se nadje konformacija najniže energije koja zadovoljava prvobitno zadata rastojanja:

56

Geometrija distanci i NMRPodaci o medjuatomskim rastojanjima iz:

2D – NOESY ( Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy)

Podaci o atomima koji su blizu u prostoru, a mogu biti rastavljeni velikim brojem vezaJačina NOESY signala pribižna rastojanja

2D- COSY ( Correlated Spectroscopy)atomi na rastojanju od 3 veze približna

rastojanja

U matricu umesto procenjenih vrednosti.

Strukture proteina i polinukleinskih kiselina :

Branchpoint RNA Helix From Yeast and Binding Site For Phage Ga/Ms2 Coat Proteins, NMR, 12 Structures GD metoda daje grupe konformacija koje zadovoljavaju eksperimentalna medjuatomska rastojanja

57

NMR strukture velikih molekula GD metoda

Restrained MD

POREĐENJE:

-Optimizacija strukturemolekula (minimizacija) nalazi samo najbliži lokalni minimum

-Sistematsko pretraživanje nalazi sve minimume,ali primenljiva samo na relativno male molekule

-Genetski algoritam najefikasniji u nalaženju konformacija

- Geometrija distance za molekule koji imaju ograničen konformacioni prostor i postoji dosta eksperimentalnih podataka o strukturi

58

Primer iz organske hemije:

Pretraživanje konformacionog prostora polaznog jedinjenja

konformacija najniže energije

prilaz reagensa sa manje zaštićene strane dvostruke veze (na osnovu toga predvidjanje stereohemije proizvoda)

Prvo naći majbolju konformaciju.

C:/OOOH/Fajlovi za PREDAVANJ/JedNMRmol.mol

59

tor1 = C-N-C-O =0, samo jedan rotamertor2 = C(ar)C –N-C 60 (-120) I -60 (120)

tor3 = O-C-N-C(=O) -60 i 60