Somatotropní hormon a jeho léčebné využití

Absolventská práce

Michael Franc

Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola

Praha 1, Alšovo nábřeží 6

Studijní obor: Diplomovaný farmaceutický asistent

Vedoucí práce: as. MUDr. Eva Al Taji, Ph.D.

Datum odevzdání práce: 20. 4. 2012

Datum obhajoby:

Praha 2012

Prohlašuji, že jsem absolventskou práci vypracoval samostatně a všechny použité prameny

jsem uvedl podle platného autorského zákona v seznamu použité literatury a zdrojů informací.

Praha 31. března 2012 …………………….

Podpis

Děkuji as. MUDr. Evě Al Taji, Ph.D. za odborné vedení absolventské práce. Dále také děkuji

Heleně Francové za poskytnutí většiny literárních zdrojů k absolventské práci.

Souhlasím s tím, aby moje absolventská práce byla půjčována ve Středisku vědeckých

informací Vyšší odborné školy zdravotnické a Střední zdravotnické školy, Praha 1, Alšovo

nábřeží 6.

…………………….

Podpis

ABSTRAKT

Jméno: Michael Franc

Název práce: Somatotropní hormon a jeho léčebné využití

Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeží 6

Vedoucí práce: as. MUDr. Eva Al Taji, Ph.D.

Absolventská práce, Praha: VOZŠ a SZŠ, 2012, 60 stran

Cílem absolventské práce je shrnout aktuální poznatky o somatotropním hormonu a uvést

jeho současné léčebné indikace. První část práce podává základní charakteristiku, význam

a funkci endokrinního systému člověka jako celku a dále se zaměřuje na hypotalamo-

hypofyzární systém a jeho roli v regulaci žláz s vnitřní sekrecí. Podrobně je pak popsán

somatotropní hormon - jeho struktura, syntéza a sekrece včetně jejich regulace a faktorů, které

je ovlivňují. Následující kapitola se zabývá problematikou deficitu růstového hormonu.

Podrobněji jsou rozebrány příčiny vzniku deficitu somatotropního hormonu v dětství

(v prenatálním, perinatální a postnatálním období) i v dospělosti. Jsou zde uvedeny metody,

které umožňují dynamiku sekrece somatotropního hormonu v praxi ověřit. V další části práce

je nahlíženo na somatotropní hormon jako na léčivý přípravek. Předkládá proto informace

o výrobě, uchování, způsobu aplikace růstového hormonu a o vedlejších účincích léčby. Tyto

informace doplňuje přehled současných indikací k léčbě somatotropním hormonem spolu

s přehledem přípravků somatotropního hormonu na trhu. Závěr práce je věnován stručné

charakteristice chorob a stavů, u nichž je indikována léčba somatotropním hormonem.

V dětském věku a u dospívajících se jedná o deficit somatotropního hormonu, Turnerův

syndrom, chronickou renální insuficienci, Prader-Williho syndrom, nitroděložní opoždění

růstu s navazujícím růstovým selháním a defekt SHOX genu. V dospělosti jsou k substituční

léčbě indikováni pacienti se závažným deficitem somatotropního hormonu. Stále rostoucí

význam somatotropního hormonu podtrhuje fakt, že šest ze sedmi léčebných indikací bylo

zavedeno během posledních dvaceti let. Somatotropní hormon i nadále zůstává předmětem

výzkumu a otázka jeho využití v nových léčebných indikacích je tak stále otevřená.

Klíčová slova: hypofýza, somatotropní hormon, sekrece, stimulační testy, deficit STH,

rekombinantní somatotropin, substituční léčba

ABSTRACT

Name: Michael Franc

Title: Growth Hormone and Its Therapeutic Use

Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeží 6

Tutor: as. MUDr. Eva Al Taji, Ph.D.

Absolventská práce, Praha: VOZŠ a SZŠ, 2012, 60 pages

The aim of the thesis is to summarize current knowledge about growth hormone and state its

current therapeutic indications. The first part introduces basic characteristics, significance and

function of the human endocrine system as a whole and focuses on the hypothalamic-pituitary

system and its role in the regulation of endocrine secretion. The thesis then describes in detail

growth hormone - its structure, synthesis and secretion, including regulation and the factors

that affect them. The following chapter deals with growth hormone deficiency. The thesis

discusses in detail the causes of growth hormone deficiency in childhood (in the prenatal,

perinatal and postnatal period) and in adulthood. There are describes methods that enable

assessment of growth hormone secretion in clinical practice. The next section introduces the

characteristics of growth hormone as a medicine. Therefore it presents information about its

pharmaceutical production, storage, application methods and side effects of treatment. This

information complements the review of current growth hormone therapy indications together

with an overview of growth hormone products in the market. The conclusion is devoted to

a brief characterization of diseases and conditions treated with growth hormone: growth

hormone deficiency, Turner syndrome, chronic renal insufficiency, Prader-Willi syndrome,

intrauterine growth retardation with growth failure and SHOX gene defect in childhood and

severe growth hormone deficiency in adulthood. Six of seven therapeutical indications

introduced over the past twenty years emphasize the increasing importance of growth

hormone in the therapy of endocrine and also non-endocrine conditions. Nevertheless, growth

hormone remains under investigation and the question of new therapeutic indications is thus

still open.

Keywords: Pituitary, Growth Hormone Secretion, Stimulation Test, GH Deficiency,

Recombinant Growth Hormone, Substitution Therapy

Obsah

Úvod ........................................................................................................................................ 9

1 Endokrinní systém ...................................................................................................... 10

1.1 Úloha endokrinního systému a základní mechanismy endokrinních regulací ............. 10

1.2 Endokrinní žlázy ........................................................................................................... 10

1.3 Hypotalamo-hypofyzární systém .................................................................................. 11

1.3.1 Hypotalamus ................................................................................................................. 11

1.3.2 Hypofýza ...................................................................................................................... 12

2 Fyziologie somatotropního hormonu ........................................................................ 15

2.1 Struktura STH ............................................................................................................... 15

2.2 Sekrece růstového hormonu a její regulace .................................................................. 15

2.2.1 Základní mechanismy produkce a sekrece růstového hormonu ................................... 15

2.2.2 Fyziologické faktory regulující sekreci STH ............................................................... 16

2.3 Účinek somatotropního hormonu ................................................................................. 19

2.3.1 Účinek STH na růst a metabolismus ............................................................................ 19

2.3.2 Mechanismus účinku růstového hormonu .................................................................... 20

3 Deficit somatotropního hormonu .............................................................................. 22

3.1 Diagnostika deficitu somatotropního hormonu ............................................................ 22

3.1.1 Posouzení růstu a růstové rychlosti .............................................................................. 22

3.1.2 Laboratorní vyšetření .................................................................................................... 24

3.1.3 Vyšetření dynamiky sekrece somatotropního hormonu ............................................... 25

3.2 Etiologie deficitu růstového hormonu v dětském věku ................................................ 29

3.2.1 Prenatální příčiny deficitu STH .................................................................................... 29

3.2.2 Perinatální příčiny deficitu STH ................................................................................... 31

3.2.3 Postnatální příčiny deficitu STH u dětí ........................................................................ 31

3.3 Deficit somatotropního hormonu v dospělosti ............................................................. 34

4 STH jako léčivý přípravek ......................................................................................... 35

4.1 Historie léčby somatotropním hormonem .................................................................... 35

4.2 Přehled indikací ............................................................................................................ 36

4.3 Přehled výrobců a přípravků na trhu ............................................................................ 36

4.4 Výroba .......................................................................................................................... 37

4.5 Uchovávání ................................................................................................................... 38

4.6 Aplikace ........................................................................................................................ 38

4.7 Dávkování STH ............................................................................................................ 42

4.8 Vedlejší účinky léčby ................................................................................................... 42

5 Stručná charakteristika onemocnění a stavů indikovaných k léčbě STH v dětství .

...................................................................................................................................... 44

5.1 Děti s deficitem STH .................................................................................................... 44

5.2 Turnerův syndrom ........................................................................................................ 44

5.3 Chronická renální insuficience u dětí ........................................................................... 46

5.4 Prader-Williho syndrom ............................................................................................... 46

5.5 Růstové selhání navazující na nitroděložní opoždění růstu ......................................... 48

5.6 Defekt v SHOX genu .................................................................................................... 48

6 Léčba deficitu STH u dospělých ................................................................................ 50

Závěr ...................................................................................................................................... 51

Zkratky .................................................................................................................................... 52

Seznam obrázků ..................................................................................................................... 54

Seznam tabulek ....................................................................................................................... 55

Seznam použité literatury a zdrojů informací ..................................................................... 56

Seznam zdrojů obrázků ......................................................................................................... 59

9

Úvod

Somatotropní hormon je v popředí zájmu endokrinologů již více než půl století a stal se

předmětem stovek výzkumných studií. Postupně narůstá počet jeho léčebných indikací

a neustále se zdokonaluje i jeho aplikace – obyčejné injekční stříkačky nahradila moderní

aplikační pera. Největší pokrok byl však uskutečněn v jeho výrobě. Díky pokroku

genetického inženýrství je STH připravován rekombinantní cestou. Tento výrobní proces STH

umožňuje získat dostatečné množství zcela bezpečného přípravku pro všechny, kteří jsou

k léčbě indikováni. Bezpečnost léčby somatotropním hormonem ve schválených indikacích je

podložena dlouhodobými studiemi, v nichž byly sledovány desítky tisíc pacientů. Tyto

zajímavé skutečnosti mě přivedly k tématu absolventské práce „Somatotropní hormon a jeho

léčebné využití“. Cílem bylo připravit přehled aktuálních poznatků o somatotropním

hormonu, který by sloužil jako ucelený zdroj informací pro studenty a kolegy na pozici

farmaceutického asistenta. V neposlední řadě práce poukazuje na nenahraditelnost STH

v léčbě řady onemocnění a stavů, u nichž pomáhá mnoha pacientům zkvalitnit jejich život.

10

1 Endokrinní systém

1.1 Úloha endokrinního systému a základní mechanismy endokrinních

regulací

Humorální (endokrinní) systém je spolu s nervovým systémem důležitou složkou vnitřního

řízení organismu. Jednou z hlavních úloh endokrinního systému je udržení homeostázy –

stálosti a rovnováhy vnitřního prostředí, tedy optimálních vnitřních podmínek pro existenci

a činnost buněk, tkání a organismu jako celku. Endokrinní systém se významně podílí na

řízení všech pochodů v lidském těle včetně regulace metabolismu, růstu a rozmnožování

jedince.

Jedním ze základních principů řízení, který endokrinní systém využívá, je princip zpětné

reakce. Zpětná reakce nebo též zpětná vazba je takový sled dějů, kdy řídící člen (ústředí,

centrum) dostává informace o regulované veličině a zpětně tyto informace využívá v řízení.

Negativní zpětná vazba znamená, že odpověď centra na informaci z čidla (senzoru) je

opačného směru než zaznamenaná odchylka od normální hodnoty, kterou určuje centrum.

Funkcí takového řídicího systému je minimalizovat výchylky regulované veličiny. Touto

minimalizací odchylek se zajišťuje stabilita organismu. Opakem je pozitivní zpětná vazba,

která má zesilovací účinek. V živých soustavách je méně častá, protože nemá regulační

účinek a systém nestabilizuje. Nejjednodušším typem zpětné vazby je jednoduchá zpětná

vazba (produkce hormonu je regulována podle změny v chemickém složení krve, vyvolané

hormonem). Při regulaci endokrinních žláz řízených hypotalamo-hypofyzárním systémem se

uplatňuje složitá zpětná vazba, kdy regulačním faktorem je koncentrace hormonu periferní

žlázy. (5, 19)

1.2 Endokrinní žlázy

Endokrinní systém je tvořen soustavou endokrinních žláz (žláz s vnitřní sekrecí), které

vylučují své působky – hormony přímo do krevního oběhu a pomocí nich působí na cílové

orgány (Obrázek č. 1). Mezi endokrinní žlázy v lidském těle patří podvěsek mozkový

11

(hypofýza), šišinka (epifýza), štítná žláza, příštítná tělíska, nadledviny, slinivka břišní

(pankreas – Langerhansovy ostrůvky), vaječníky (ovaria) u žen a varlata (testes) u mužů. (19)

Obrázek č. 1: Poloha endokrinních žláz v lidském těle (I)

1.3 Hypotalamo-hypofyzární systém

1.3.1 Hypotalamus

Hypotalamus je součástí mezimozku a je nejvyšším nervovým centrem vegetativní nervové

soustavy (Obrázek č. 2). Hypotalamus má v řízení činnosti vnitřních orgánů integrační funkci,

což znamená, že harmonizuje jednotlivé činnosti různých vnitřních orgánů v komplexní

odpovědi. Připravuje činnost vnitřních orgánů na zvýšenou fyzickou nebo psychickou zátěž

a v „období klidu“ zprostředkovává obnovné pochody.

12

Hypotalamus ovlivňuje vegetativní funkce nejen nervovou cestou, ale i cestou humorální

prostřednictvím hypofýzy. S hypofýzou je spojen dvěma cestami – cévními sítěmi s předním

lalokem a nervovými vlákny se zadním lalokem. Funkční a anatomické spojení hypotalamu

a hypofýzy umožňuje organismu dosáhnout úzké součinnosti mezi nervovou a humorální

soustavou při řízení tělesných funkcí (Obrázek č. 3). Tento systém má u člověka klíčovou

úlohu v neurokrinních regulacích.

Mezi hypotalamické regulační hormony patří:

1. Somatotropin inhibující hormon (GHIH).

2. Somatotropin stimulující hormon (GHRH).

3. Prolaktin inhibující hormon (PIH, dopamin).

4. Andrenokortikotropin stimulující hormon (CRH).

5. Tyreotropin stimulující hormon (TRH).

6. Gonadotropiny stimulující hormon (GnRH).

(5, 22)

Obrázek č. 2: Umístění hypotalamu a hypofýzy (II)

1.3.2 Hypofýza

Hypofýza (glandula pitiutaria, podvěsek mozkový) je hlavní řídící žláza s vnitřní sekrecí

(Obrázek č. 2). Hypofýza se skládá ze tří částí: z předního, středního a zadního laloku.

13

Přední lalok hypofýzy (adenohypofýza) je spojen cévními sítěmi s jádry hypotalamu. Jádra

hypotalamu tvoří skupiny buněk, ve kterých se vytváří regulační hormony. Tyto regulační

hormony jsou cévními sítěmi (tzv. portální hypofyzární cévy) transportovány do

adenohypofýzy, kde po vazbě na receptory zvyšují nebo snižují tvorbu hypofyzárních

hormonů.

V adenohypofýze se tvoří šest základních hormonů:

1. Somatotropin (STH, somatotropní hormon, růstový hormon, GH - growth hormone)

bude předmětem této práce.

2. Prolaktin (PRL) v těhotenství stimuluje růst mléčné žlázy a po porodu zahajuje

a udržuje tvorbu mléka (laktaci)

3. Kortikotropin (ACTH, adrenokortikotropní hormon) reguluje syntézu a vylučování

hormonu kůry nadledvin - kortizolu.

4. Tyreotropin (TSH, tyreotropní hormon) řídí činnost štítné žlázy.

5. Folitropin (FSH, folikuly stimulující hormon) u žen podporuje růstu folikulů ve

vaječnících a tvorbu estrogenu, u mužů reguluje spermatogenezi (vývoj spermií).

6. Lutropin (LH, luteinizační hormon) u žen stejně jako FSH podporuje růst folikulů, ve

vyzrálých folikulech vyvolává ovulaci a tvorbu žlutého tělíska. U mužů stimuluje

buňky varlete k tvorbě pohlavního hormonu testosteronu.

Zadní lalok hypofýzy (neurohypofýza) vylučuje dva hormony: antidiuretický hormon

a oxytocin. Tyto hormony jsou produkovány v hypotalamu, do neurohypofýzy jsou

transportovány cytoplazmou nervových buněk.

Antidiuretický hormon (ADH, adiuretin, vazopresin) působí v ledvinách na stěny sběracích

kanálků tak, že zvyšuje jejich propustnost pro vodu a tím zvýšené zpětné vstřebávání vody.

Působí tedy proti ztrátám vody močí. Pokud má organismus nedostatek vody, vyloučí se více

hormonu a dojde tak ke snížení vylučování vody močí. Při nadbytku vody probíhá děj

opačným směrem – hormonu se vyloučí méně a zvýší se vylučování vody močí.

Oxytocin podněcuje stahy hladkých svalů dělohy na konci těhotenství a urychluje tak porod.

Při laktaci stimuluje laktaci tím, že vyvolává stahy hladkého svalstva kolem mlékovodů

v mléčné žláze. (5, 19)

14

Obrázek č. 3: Hypotalamo-hypofyzární systém (III)

15

2 Fyziologie somatotropního hormonu

2.1 Struktura STH

STH patří do skupiny polypeptidových hormonů s jedním řetězcem (Obrázek č. 4). Lidský

STH je poměrně heterogenní. Asi 75 % hypofyzárního STH je tvořeno jedním

neglykosylovaným řetězcem složeným ze 191 aminokyselin o molekulové hmotnosti 22 kDa

(kilodalton), s dvěma disulfidovými můstky. 5–10 % je ve formě proteinu o 20 kDa.

V hypofýze se vyskytují i menší množství dimerů a oligomerů jak 22, tak i 20 kDa forem. (8)

Obrázek č. 4: Struktura STH (IV)

2.2 Sekrece růstového hormonu a její regulace

2.2.1 Základní mechanismy produkce a sekrece růstového hormonu

STH je tvořen, skladován a vylučován do krevního oběhu somatotropními buňkami

(somatotropy) předního laloku hypofýzy. U člověka tvoří somatotropní buňky 30–50 % buněk

předního laloku hypofýzy a jsou rozptýleny v celé žláze. Lidská hypofýza obsahuje asi 5–15

mg růstového hormonu.

Sekrece růstového hormonu z adenohypofýzy je řízena dvěma hypotalamickými regulačními

hormony: somatostatinem (SMS) inhibičně a hormonem uvolňujícím růstový hormon

16

(GHRH) stimulačně. SMS blokuje pouze uvolňování růstového hormonu, ale nikoli jeho

syntézu. GHRH stimuluje syntézu a současně i uvolňování růstového hormonu. Sekrece STH

je typicky pulzatilní (Obrázek č. 5) a je regulována souhrou mezi GHRH a SMS. GHRH je

zodpovědný především za iniciaci těchto pulzů a amplituda těchto pulzů je modulována spíše

SMS. (8, 22)

2.2.2 Fyziologické faktory regulující sekreci STH

2.2.2.1 Pohlavní rozdíly

Na řízení sekrece STH se podílejí jak androgeny, tak estrogeny, a tím přispívají k pohlavním

rozdílům v sekreci. Pohlavní hormony jsou zodpovědné za vzestup STH v průběhu puberty

i za jeho pokles v průběhu stárnutí. Testosteron zvyšuje především amplitudu pulzů

a estradiol zvyšuje spíše frekvenci pulzů sekrece STH. Rozdíly podle pohlaví jsou také

v odpovědi sekrece STH na různá sekretagoga. Stejný efekt na sekreci STH u mužů i žen mají

zřejmě cvičení, glukagon a GHRH. Arginin, pyridostigmin a inzulín vedou naopak k větší

sekreci u žen. (8)

2.2.2.2 Spánek

U člověka je nestimulovaný výdej STH nejvyšší v noci, kdy dochází především ke zvýšení

sekrečních amplitud. Uvolňování STH je vázáno především na N-REM fázi spánku.

K největšímu vzestupu STH dochází většinou asi hodinu po usnutí. (8)

2.2.2.3 Výživa

Sekrece STH je také úzce spojena s příjmem potravy. Při hladovění po dobu 2–5 dní dochází

k 3-5násobnému vzestupu sekrece STH, který je dán především vzestupem frekvence

sekrečních pulzů. Hladovění je výraznějším stimulem sekrece STH u mužů než u žen. Tento

vzestup je naopak velmi rychle potlačen již během jedné hodiny po příjmu potravy. Vliv

17

potravy na sekreci STH je zprostředkován změnami hladiny IGF-I. Při hladovění klesá

hladina IGF-I, čímž se snižuje efekt negativní zpětné vazby. (8)

2.2.2.4 Složení těla

Nadměrná tělesná hmotnost snižuje hladinu cirkulujícího STH. Tělesný tuk negativně

ovlivňuje hladinu STH u mužů i u žen v průběhu celého života. Nejvýznamnější je přitom

množství intraabdominálního tuku. Hladovění nebo redukce hmotnosti vedou k normalizaci

sekrece. (8)

2.2.2.5 Cvičení a tělesná výkonnost

Akutní zátěž cvičením stimuluje sekreci STH. Hodnoty sekrece STH kulminují za 10–20

minut po začátku aerobního cvičení. Odpověď na cvičení je velmi individuální. Záleží na

faktorech, jako je druh, intenzita a doba trvání zátěže, cvičení aerobní nebo anaerobní, tělesná

výkonnost, pohlaví a požití jídla před zátěží. Starší osoby mají sekreční odpověď sníženou

oproti osobám mladším, nejspíše na základě snížené výkonnosti. (8)

2.2.2.6 Věk

Během lidského života se míra sekrece STH výrazně mění (Obrázek č. 5). STH je

detekovatelný již v prenatálním období ve fetálním séru koncem prvního trimestru. Hladina

STH kulminuje kolem 20. týdne gravidity a klesá kolem porodu. V průběhu dětství je hladina

STH podobná jako u dospělých, jen během puberty se zvyšuje a pak se opět vrací na původní

úroveň. V průběhu života hladiny STH a IGF-I kontinuálně klesají. V průběhu každé dekády

dospělého života klesá produkce STH v průměru asi o 14 %. Největší úbytek nastává mezi 20.

a 40. rokem života. Ve věku 60–80 let odpovídá koncentrace STH většinou jen 1/4–2/3

sekrece mladých dospělých. Na snížení sekrece STH ve stáří se podílí snížená funkční

kapacita hypofýzy- některé studie popisují zmenšení somatotropních buněk. Stárnutí člověka

je také spojeno s významnými změnami jeho tělesného složení. Zvyšuje se procento tělesného

tuku (o 100 %), množství svalové tkáně klesá (20–50 %), snižuje se i kostní masa (v průměru

o 20 %) a snižuje se také množství tělesné vody. Tyto změny doprovází i deficit STH

18

u mladých jedinců, ty jsou ale po zahájení substituční léčby do jisté míry vratné. Funkční

deficit STH může u dospělých způsobovat mimo změny tělesného složení i větší

kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Velká část starších osob je podle měřítek kladených

na sekreci STH u mladých jedinců STH deficitní, tento stav je někdy uváděn jako

somatopauza. Zda obezita a snížená tělesná aktivita provázející stárnutí způsobuje pokles

sekrece STH, nebo je tomu právě naopak, nebylo dosud objasněno. (8)

Obrázek č. 5: Dynamika sekrece STH v průběhu života (v % prepubertálních hodnot) (V)

2.2.2.7 Hormonální ovlivnění sekrece růstového hormonu

Mezi hormony, stimulující sekreci STH patří: GHRH (hormon uvolňující růstový hormon),

adrenokortikotropní hormon, a-MSH-vazopresin, estrogeny (estradiol, estriol, estron),

glukagon, a nakonec i snížení hladiny IGF-I.

Naopak do skupiny hormonů inhibující sekreci STH patří: SMS (somatostatin), progesteron,

glukokortikoidy, a zvýšená hladina IGF-I (8)

2.2.2.8 Neurotransmitery jako regulátory sekrece růstového hormonu

Neurotransmitery (nervové mediátory), jsou nízkomolekulární chemické látky zajišťující

jednosměrné předání vzruchu (impulzu) z řídící (presynaptické) nervové buňky do buňky

řízené (postsynaptické), kterou může být buňka nervová, svalová nebo žlázová.

0

50

100

150

200

250

prepuberta puberta 20-30 let 30-60 let nad 60 let

horní hranice dolní hranice

19

Neurotransmitery jsou vylučovány procesem nazývajícím se exocytóza z presynaptické buňky

a difundují přes synaptickou štěrbinu k membráně postsynaptické buňky, kde se váží na

receptory a vyvolávají buněčnou odpověď (synapse). (9, 21)

Obecně stimulační efekt na sekreci STH má opioidní, cholinergní a serotoninergní systém.

Vliv katecholaminů je závislý na zastoupení jednotlivých receptorových podtypů. Aktivací

α2-adrenergních receptorů je potencována sekrece STH, naopak α1 a β2 receptorů je sekrece

inhibována. Dopamin a dopaminový agonisté stimulují sekreci STH. (8)

Tabulka 1: Přehled faktorů ovlivňující sekreci růstového hormonu

Inhibice Stimulace

Fyziologické faktory zvýšení volných mastných kyselin spánek, námaha, stres, hypoglykémie

Hormony somatostatin, progesteron,

glukokortikoidy, zvýšení IGF-I GHRH, ACTH, vasopresin, estrogeny,

snížení IGF-I, glukagon

Neurotransmitery

α2-adrenergní antagonisté (fenylamin, yohimbin)

β-adrenergní agonisté (izoproterenol) antagonisté serotoninu (metylsergid) antagonisté dopaminu (fenotiaziny)

α-adrenergní agonisté (klonidin, noradrenalin)

Β-adrenergní antagonisté (propanolol) dopaminergní stimuly (levodopa,

bromokritin) GABA-agonisté

Jiné infúze kalia, pyrogeny (endotoxin

pseudomonád), cholinergní a muskarinové stimuly

Patologické stavy obezita, hypo- a hypertyreóza hladovění, deplece bílkovin, anorexia

nervosa, chronické renální selhání, ektopická produkce GHRH

2.3 Účinek somatotropního hormonu

2.3.1 Účinek STH na růst a metabolismus

Hlavní úlohou STH v období dětství a dospívání je stimulace lineárního růstu. Tento účinek

na lidský organismus je časově omezený – účinek STH na růst nastupuje po 8. měsíci života

a končí uzavřením růstových štěrbin kostí. Na kostní zrání a uzavírání růstových štěrbin mají

vliv především pohlavní hormony. Ukončení růstu u průměrného chlapce je mezi 17. a 18.

rokem věku (rozmezí 15,5–20 let) a u průměrné dívky obvykle v 15 letech (rozmezí 13–18

let). Kromě stimulace lineárního růstu má STH po celý život řadu nezastupitelných

metabolických efektů: anabolický účinek, vliv na hospodaření se sacharidy, metabolismus

20

a distribuci tělesného tuku, vliv na kostní denzitu (hustotu) nebo ovlivnění imunologických

parametrů. (8, 14)

2.3.2 Mechanismus účinku růstového hormonu

2.3.2.1 Transport růstového hormonu

Somatotropní hormon se v plazmě váže na GHBP (growth hormone binding protein). GHBP

je jednořetězcový glykoprotein s molekulovou hmotnosti kolem 60kDa. Vzniká

pravděpodobně štěpením receptorů pro STH. Vázána je asi polovina aktivity STH, čímž

vzniká rezerva STH, která může vyrovnávat velké výkyvy v jeho sekreci. Volný STH má

v krvi poločas 20–50 min. GHBP ovlivňuje zejména farmakokinetiku růstového hormonu,

protože somatotropní hormon navázaný na GHBP má 10x pomalejší clearance než volný

somatotropní hormon. (8, 20)

2.3.2.2 Vazba na receptor

Somatotropní hormon působí prostřednictvím receptoru na plazmatické membráně cílových

buněk: hepatocytů, adipocytů, fibroblastů, lymfocytů, buněk srdečního svalu, ledvin a svalů.

Receptor pro somatotropní hormon (GHR – growth hormone receptor) patří mezi cytokinové

receptory, které k přenosu důležitých informací mezi buňkami využívají molekuly nazývající

se cytokiny. GHR je protein o 620 aminokyselinách. Somatotropní hormon má dvě vazebná

místa, potřebuje tedy k navázání dvě receptorové podjednotky. Nejdříve se naváže na jednu

receptorovou podjednotku a po té si přitáhne druhou a také se k ní naváže. Tento děj se

nazývá dimerace a vzniká při ní homodimer a tím se receptor stane aktivní. Pomocí dalších

složitých reakcí uvnitř buňky proběhne účinek somatotropního hormonu. Po zprostředkování

účinku proběhne internalizace komplexu – tj. děj, kdy se endocytózou celý komplex dostane

dovnitř buňky a tam zanikne nebo dojde k recyklaci receptoru. Internalizace je nutná, aby

nedocházelo k neustálé aktivaci signálu a zvýšené, patologické stimulaci somatotropním

hormonem. (8, 20)

21

2.3.2.3 Zprostředkování účinku růstového hormonu

Principem působení STH je tzv. „dual effector“ teorie – somatotropní hormon působí přímo

nebo nepřímo (Obrázek č. 6). Přímý účinek růstového hormonu znamená vlastní účinek STH

ve tkáních přes receptor pro somatotropní hormon. Nepřímý účinek zahrnuje tvorbu IGF

(insuline-like growth factors, inzulínu podobné růstové faktory, dříve somatomediny,

sulfatační faktory). IGF-I se po navázání STH na jeho receptor tvoří zejména v jaterních

buňkách. IGF-I a IGF-II jsou velmi podobné polypeptidové molekuly s jedním řetězcem

a třemi disulfidickými můstky. IGF-I je tvořen 70 aminokyselinami a IGF-II 67

aminokyselinami. Nejpodstatnější pro zprostředkování účinku je IGF-I, který se také podílí se

na řízení sekrece STH negativní zpětnou vazbou. IGF-I má po vazbě na vlastní receptor zcela

zásadní periferní účinky – proliferaci osteoblastů a chondroblastů, čímž zajišťuje růst kostí do

délky. (8, 20, 22)

Obrázek č. 6: Osa STH – IGF-I (VI)

22

3 Deficit somatotropního hormonu

3.1 Diagnostika deficitu somatotropního hormonu

3.1.1 Posouzení růstu a růstové rychlosti

Hlavním projevem nedostatku růstového hormonu u dětí je růstová porucha, která obvykle

nastupuje po 2. roce věku. Výška dítěte je ve vztahu k rodičovské výšce i k populační normě

výrazně snížená a růstová rychlost klesá pod normu.

Základní pomůckou pro posouzení růstu dítěte je percentilový graf tělesné délky a výšky

(Obrázek č. 7 a č. 8). Podkladem pro sestrojení percentilových grafů tělesné výšky jsou

národní referenční studie, které se v ČR provádějí každých 10 let a jsou při nich měřeny tisíce

dětí různých věkových skupin. Současné grafy pro českou dětskou populaci vycházejí z dat

národní studie z roku 2011 a budou platné nejméně do roku 2021. Percentilové grafy jsou také

součástí zdravotního průkazu dítěte.

Zakreslení změřené hodnoty výšky dítěte do percentilového grafu umožňuje porovnání

aktuální tělesné výšky dítěte s jeho vrstevníky v dané populaci. Průběžné monitorování růstu

a tím sledování růstové křivky dítěte pak zaznamená případnou změnu postavení

v percentilové síti ve smyslu plus či mínus. Součástí hodnocení růstu je i posouzení

genetického růstového potenciálu dítěte. K tomuto posouzení je potřeba znát výšku obou

biologických rodičů dítěte. Následné zhodnocení probíhá tímto způsobem: na pravý okraj

percentilového grafu tělesné výšky, tedy k výšce odpovídající 18 letům věku, zakreslíme:

u chlapců tělesnou výšku jejich otce (bod O) a hodnotu tělesné výšky matky zvětšenou

o 13 cm (bod M)

u dívek tělesnou výšku matky (bod M) a hodnotu výšky otce zmenšenou o 13 cm (bod

O)

Střed mezi hodnotou O a hodnotou M s rozmezím 10 cm nad ním a 10 cm pod ním určuje

pásmo očekávané výšky dítěte v dospělosti (tzv. cílovou výšku).

23

Hodnoty tělesné výšky lze také vyjádřit v normalizované podobě pomocí skóre směrodatné

odchylky (SD-skóre, SDS). V praxi se především využívá k určení míry extrémních odchylek

od normy v pásmech, kam již percentilová síť nezasahuje (pod 3. percentilem a nad 97.

percentilem). SDS vypočítáme podle vzorce:

x = tělesná výška vyšetřeného dítěte

X = tabelovaná průměrná tělesná výška pro daný věk a pohlaví

SD = směrodatná odchylka tabelovaného průměru tělesné výšky pro daný věk a pohlaví

Při opakovaném měření výšky u téhož dítěte můžeme hodnotit jeho růstové tempo a vypočítat

jeho růstovou rychlost, která se mění v závislosti na věku a pohlaví. Růstovou rychlost

v centimetrech za rok vypočítáme tak, že rozdíl mezi dvěma výsledky měření tělesné výšky

vydělíme počtem měsíců, které mezi měřeními uplynuly a vynásobíme dvanácti. I pro

růstovou rychlost jsou k dispozici percentilové grafy. V ČR se využívají britské nebo

švýcarské percentilové grafy růstové rychlosti (pro českou populaci nejsou referenční data

dostupná). Růstová rychlost pod 3. percentilem nebo nad 97. percentilem jednoznačně

signalizuje růstovou poruchu a je indikací k dalším vyšetřením dítěte. I dlouhodobé růstové

tempo pod 25. percentilem vyvolává podezření na růstovou poruchu. Je také potřebné odlišit

fyziologické výkyvy v růstové rychlosti (např. sezónní) či krátkodobé růstové kolísání (např.

při akutním onemocněními) od dlouhodobého poklesu růstové rychlosti. Proto je vhodné pro

posouzení využít výsledků dvou měření v odstupu 6 měsíců.

Pro správné stanovení růstové rychlosti je zásadní přesnost měření tělesné výšky. Při

chybném měření může dojít v konečném výpočtu k falešnému výsledku a dítě tak bude

vystaveno dalšímu zbytečnému vyšetřování nebo naopak bude diagnóza stanovena pozdě.

K měření se využívá stadiometr a bodymetr. Stadiometr je zařízení upevněné na stěně

ordinace, které měří tělesnou výšku ve stoje. Zařízení na měření tělesné délky vleže se nazývá

bodymetr (tzv.‘‘korýtko“). Měření pomocí bodymetru se provádí u dětí do dvou let. Pozici

dítěte při tomto měření mají zajišťovat dvě osoby. (14)

24

Obrázek č. 7: Percentilový graf tělesné délky a výšky pro chlapce (VII)

Obrázek č. 8: Percentilový graf tělesné délky a výšky pro dívky (VIII)

3.1.2 Laboratorní vyšetření

Při vyšetření dítěte s malým vzrůstem je třeba vyloučit řadu onemocnění a stavů, které vedou

ke zpomalení růstu (např. chronická zánětlivá onemocnění, nesnášenlivost lepku, poruchy

25

funkce štítné žlázy apod.). Nepřímým ukazatelem sekrece růstového hormonu je hladina IGF-

I a IGFBP-3 – v případě nedostatku somatotropního hormonu jsou obě hodnoty sníženy. (8)

3.1.3 Vyšetření dynamiky sekrece somatotropního hormonu

3.1.3.1 Indikace k provedení dynamického testu v dětství

V roce 1997 byla navržena klinická kritéria k provedení stimulačních testů ověřujících sekreci

růstového hormonu:

1. těžká retardace růstu s výškou SDS méně než -3 SD pro daný věk;

2. střední retardace růstu s výškou SDS mezi -2 a -3 SD pro daný věk a zpomalený růst

(rychlost růstu pod 25. percentilem pro daný věk nebo pokles výšky SDS o více než

0,25 za jeden rok);

3. závažné zpomalení růstu (rychlost růstu pod 5. percentilem pro daný věk);

4. zpomalení růstu v kombinaci s predisponujícími stavy (např. předchozí kraniální

ozařování);

5. prokázaný deficit hypofyzárních hormonů nebo projevy vrozeného GHD (např.

hypoglykémie, mikropenis). (8)

3.1.3.2 Indikace k provedení dynamického testu v dospělosti

Testy ověřující sekreci růstového hormonu by měly být provedeny u pacientů, kteří mají

známky hypotalamo-hypofyzárního postižení nebo pacientů, kteří podstoupili kraniální

ozařování. K posouzení nutnosti léčby somatotropním hormonem v dospělosti jsou

retestováni také jedinci léčení pro deficit STH v dětství. (7, 8)

3.1.3.3 Farmakologické testy

Farmakologické stimulační testy využívají buď přímého vlivu na hypofýzu, nebo hypofýzu

ovlivňují nepřímo prostřednictvím hypotalamu. Vyšetření dynamiky sekrece STH se provádí

26

po 10–12 hodinovém lačnění odběrem bazálních vzorků krve a vzorků po provedení

stimulace. Vzorky krve se odebírají vždy podle protokolu daného testu, např. každých 10–30

minut po dobu 2 hodin. Vyšetření se provádí v poloze pacienta vleže.

U prepubertálních dětí v pubertálním období je třeba opožděný nástup puberty nahradit

podáním estradiolu nebo testosteronu několik dní před testem. (8)

3.1.3.3.1 Pyridostigmin-klonidinový test

Pyridostigmin působí na úrovni hypotalamu pravděpodobně prostřednictvím inhibice sekrece

SMS. Klonidin stimuluje sekreci STH prostřednictvím zvýšení sekrece GHRH dané

α-adrenergní blokádou. Obě látky se podávají perorální formě. Pyridostigmin v množství 20

mg/10kg tělesné hmotnosti a klonidin v množství 0,0375 mg u dětí s hmotností do 20 kg

a 0,0750 mg nad 20 kg tělesné hmotnosti. Mezi podáním pyridostigminu a klonidinu je 60

minutový odstup s krevním odběrem těsně před podáním klonidinu. Tento test je v dětském

věku obvykle prováděn jako první dynamický test k posouzení sekrece růstového hormonu.

(8)

3.1.3.3.2 Inzulinový toleranční test

ITT je zlatým standardem k diagnostice deficitu růstového hormonu. V dětském věku se

nejčastěji provádí k potvrzení deficitu růstového hormonu při nedostatečném vzestupu

hladiny růstového hormonu v pyridostigmin-klonidinovém testu. ITT patří mezi nepřímo

působící testy na hypofýzu. Sekrece STH není stimulována hladinou inzulínu, ale

hypoglykémií. K provokaci sekrece STH se považuje za dostačující pokles glykémie pod 2,2

mmol/l. Podaná dávka inzulínu i.v. se pohybuje v rozmezí 0,5 až 2,5 IU/kg, u dětí 0,1 až 0,15

IU/kg. Pokud je pacient inzulín-rezistentní, např. důsledkem obezity, jsou nutné vyšší dávky

inzulínu. ITT je kontraindikován u pacientů se srdeční chorobou, epileptickými záchvaty,

mozkovou ischemií a nelze jej provést u diabetes mellitus. (8)

27

3.1.3.3.3 Test s GHRH

GHRH stimuluje STH přímým způsobem na receptory v hypofýze. Vzhledem k přímé

stimulaci hypofýzy nelze diagnostikovat poruchy osy hypotalamus-hypofýza, proto se GHRH

kombinuje s látkou působící na hypotalamické úrovni. Samotný GHRH se podává v dávce

1µg/kg, i. v. bolus. (8)

3.1.3.3.4 Test s GHRH-pyridostigminem

Pyridostigmin je inhibitor cholinesterázy. Působí na úrovni hypotalamu, pravděpodobně

prostřednictvím inhibice sekrece SMS. Pyridostigmin může vyvolat vzestup STH, ale

většinou se používá k podpoře sekrece STH stimulované GHRH. Pyridostigmin se podává

perorálně v jednotlivé dávce 120 mg. GHRH se podá 60 minut po podání pyridostigminu

v dávce 1 mg/kg i. v. bolus. (8)

3.1.3.3.5 Test s L-argininem

L-arginin je aminokyselina, která stimuluje sekreci STH. Přesný mechanismu účinku není

znám, ale pravděpodobně inhibuje sekreci SMS. K diagnostickým účelům se podává dávka

0,5 g/kg tělesné hmotnosti infuzí trvající 30 minut, přičemž maximální dávka je 30-35 g. (8)

3.1.3.3.6 Test s GHRH-argininem

U toho vyšetření je hypofýza přímo stimulovaná GHRH a nepřímo působením argininu na

hypotalamus. Vyšetření je snadno proveditelné, vedlejší účinky jsou mírné. Test nemá

absolutní kontraindikace a není ovlivněn věkem. (8)

3.1.3.4 Fyziologické testy

Fyziologické testy se v klinické praxi již nepoužívají a jsou tedy uváděny jen pro úplnost.

28

Zátěžový test využívá toho, že fyzická zátěž akutně stimuluje sekreci STH.

Stimulační účinek je na hypotalamické úrovni a pravděpodobně jde o kombinovaný

účinek GHRH i SMS. (3)

Tepelný test rovněž akutně stimuluje sekreci STH. Zvýšení teploty tělesného jádra

přibližně o 1 °C je dosaženo zahříváním jedince v horké lázni nebo horkými

prostěradly. (8)

3.1.3.5 Faktory ovlivňující stimulovanou sekreci STH

3.1.3.5.1 Věk, pohlaví a tělesné složení

S věkem klesá spontánní sekrece STH u žen i u mužů. U stimulované sekrece se vliv věku

projeví podle použitého testu. Odpověď STH na ITT, pyridostigminový test, test s GHRH

a s PD-GHRH zřejmě s věkem klesá, zatímco test GHRH-argininem zřejmě na věku nezávisí.

Přesný mechanismus, který je odpovědný za pokles stimulované sekrece s věkem, není jasný.

U pohlaví jsou rozdíly v odpovědi STH na stimulovanou sekreci zřejmě ovlivněny sérovou

hladinou estradiolu. ITT zvyšuje odpověď STH více u mužů než u žen, naopak L-arginin

působí silněji u žen ve srovnání s muži.

Zvýšené množství tukové hmoty snižuje odpověď na stimulovanou sekreci STH. To bylo

prokázáno u obezity při testech s argininem, u ITT, v testu s GHRH a s klonidinem. (8)

3.1.3.5.2 Zevní faktory

Do farmakologických stimulačních testů mohou zasahovat i zevní faktory, které ovlivňují

stimulovanou sekreci STH. U zdravých osob stimuluje horko a fyzická aktivita sekreci STH

a mohou tady ovlivňovat farmakologicko-stimulační testy STH. Fyzická aktivita snižuje

odpověď STH na ITT. Také léčba kortikosteroidy může narušit ITT. Dalším příkladem je

dexametazon, který má inhibiční účinek na sekreci STH navozenou GHRH. (8)

29

3.2 Etiologie deficitu růstového hormonu v dětském věku

3.2.1 Prenatální příčiny deficitu STH

Hypofýza vzniká v embryonálním a časném fetálním období splynutím základu z přední

neuronální rýhy (základ neurohypofýzy) a z orálního ektodermu (základ adenohypofýzy). Na

tomto procesu morfogeneze a následné diferenciaci hypofýzy se podílejí transkripční faktory.

Defekty těchto transkripčním faktorů vedou ke kombinovanému deficitu hypofyzárních

hormonů, který může být spojený s dalšími vývojovými anomáliemi. Izolovaný deficit STH

může být vyvolán defektem genu pro receptor uvolňující hormon pro růstový hormon

(GHRH-R) nebo defektem genu pro růstový hormon (GH1 gen). (8, 10)

3.2.1.1 Poruchy morfogeneze hypofýzy

Hypofýza se v embryonálním období vytváří spolu s vývojem předního mozku a středních

struktur obličeje a CNS. Zralá diferenciovaná hypofýza vzniká z původně nediferenciovaného

buněčného základu. Na procesu morfogeneze se podílejí transkripční faktory. Defekt

některého z transkripčních faktorů způsobuje poruchy morfogeneze hypofýzy. Poruchy této

fáze vývoje jsou spojeny s anencefalií, holoprozencefalií, septo-optickou dysplazií či

Riegrovým syndromem.(8, 10)

3.2.1.2 Poruchy diferenciace hypofýzy

Diferenciace hypofýzy začíná ještě před ukončením morfogeneze. Diferenciace probíhá

v několika stupních. Z nezralých pluripotentních hypofyzárních buněk se nejdříve diferencují

kortikotropní buňky, následuje diferenciace gonadotropních buněk a na závěr vznikají buňky

somatotropní, laktotropní a tyreotropní. Ze všech buněk plně diferenciované hypofýzy je asi

50 % somatotropů (produkce STH), 30 % laktotropů (produkce prolaktinu), 10 %

kortikotropů (produkce ACTH), 5 % gonadotropů (produkce pohlavních hormonů) a 5 %

tyreotropů (produkce TSH). K správné diferenciaci hypofýzy jsou zapotřebí transkripční

faktory. Defekt některého z transkripčních faktorů vede k nesprávné diferenciaci

pluripotentních buněk na skupinu buněk, které transkripční faktor diferencuje. Výsledkem je

30

deficit hormonů poškozené skupiny buněk hypofýzy nebo kombinovaný deficit hormonů.

(8, 10)

3.2.1.3 Izolované poruchy sekrece STH

Příčinou vrozeného izolovaného deficitu STH může být defekt genu pro GHRH, pro receptor

GHRH (GHRH-R) nebo pro vlastní somatotropní hormon.

Izolovaný deficit STH, typ 1A (IGHD-1A) – příčinou je delece genu pro somatotropní

hormon.

Izolovaný deficit STH, typ 1B (IGHD-1B) – příčinou je deficit GHRH.

Izolovaný deficit STH, typ 2 (IGHD-2) – příčina je v tvorbě mutantní molekuly STH,

která inhibuje dimerizaci receptoru pro somatotropní hormon. Dimerizace je nezbytně

důležitá k přenosu signálu po vazbě STH na receptor.

Izolovaný deficit STH, typ 3 (IGHD-3) – mechanismus této poruchy není znám.

(8, 10)

Tabulka 2: Přehled prenatálních příčin deficitu STH

PRENATÁLNÍ PŘÍČINY DEFICITU STH Poruchy morfogeneze hypofýzy

anencefalie

holoprozencefalie

septooptická dyplazie

rozštěp rtu a patra ve střední čáře s hypopituitarismem

Riegrův syndrom

arachoidální cysta

komplexní dimorfické syndromy

Poruchy diferenciace hypofýzy

defekt transkripčního faktoru Prop- 1 (deficit FSH/LH, GH PRL, TSH) = MGHD 1

defekt transkripčního faktoru Pit- 1 (deficit GH, PRL, TSH)

neznámí protein důležitý pro vývoj hypofýzy MGHD 2 (X-vázaný)- kombinovaný pituitární deficit

Izolované poruchy sekrece růstového hormonu

mutace genu pro receptor GHRH

IGHD 1A (delece genu pro GH)

IGHD 1B (deficit GHRH)

IGHD 2 (mutantní GH)

IGHD 3 (X-vázaný), někdy s defektem imunoglobulinů

31

3.2.2 Perinatální příčiny deficitu STH

Nejčastější příčinou perinatálního poškození stopky hypofýzy je drobné krvácení během

porodu. Přeruší se jak cévní zásobení adenohypofýzy, tak axony vedoucí k neurohypofýze.

Narušuje se tak humorální komunikace mezi hypotalamem a adenohypofýzou. Důsledkem je

atrofie adenohypofýzy a různě vyjádřený kombinovaný hypofyzární deficit (chybí vliv

uvolňujících hormonů), provázený mírně zvýšenou hladinou prolaktinu (chybí vliv prolaktin

inhibičního faktoru). Toto poškození se morfologicky označuje jako přerušení stopky

hypofýzy. (8)

Tabulka 3: Přehled perinatálních příčin deficitu STH PERINATÁLNÍ PŘÍČINY DEFICITU STH

porod koncem pánevním (funkční přerušení stopky hypofýzy)

klešťový porod

perinatární asfyxie

perinatální krvácení

3.2.3 Postnatální příčiny deficitu STH u dětí

3.2.3.1 Nádory hypotalamo-hypofyzární oblasti

Nádory hypotalamo-hypofyzární oblasti svým tlakem na zdravou tkáň hypofýzy vedou

k získanému deficitu růstového hormonu, který se často kombinuje s poruchami ostatních

funkcí hypofýzy.

Stručná charakteristika nádorů hypotalamo-hypofyzární oblasti:

Kraniofaryngeom je nejčastější nádor této oblasti v dětském věku. Vyrůstá ze zbytků

embryonální tkáně, která se podílí na tvorbě hypofýzy.

Germinom (dysgerminom, pinealom) je nezhoubný nádor v oblasti 3. mozkové

komory. Vyrůstá z hypotalamu a poškozuje hypotalamická jádra, prvním klasickým

příznakem je proto diabetes insipidus. Deficit STH nebývá prvním příznakem, ale

často je důsledkem jeho postupujícího růstu, případně operace a radioterapie.

Gliom optiku nebo chiasmatu může útlakem působit úbytek adenohypofyzárních

funkcí, deficit STH je pravidelným důsledkem jeho ozáření.

32

Hypofyzární adenom je nezhoubný nádor ze žlázového epitelu hypofýzy, který se

u dětí vyskytuje jen ojediněle, je nejčastějším nádorem této oblasti v dospělosti.

Hamartom je chybně vyvinutý tkáňový odštěpek, v malé míře se zachovaným

autonomním růstem, který může také způsobovat deficit STH.

Histiocytóza z Langerhansových buněk (LCH, histiocystóza X) může vést k infiltraci

hypotalamu a infundibula (přechod hypotalamu do hypofýzy). Prvním projevem je

diabetes insipidus. Dále infiltrace hypotalamu postupně vyvolá i deficit STH, centrální

hypotyreózu, případně další poruchy. (8, 10)

3.2.3.2 Radioterapie

V poslední době se radioterapie stala významnou příčinou deficitu STH a to díky přežívání

vysokého procenta dětských onkologických pacientů. Ozáření oblasti mozku, orbit, obličeje

a nazofaryngu vede k poškození hypotalamo-hypofyzární osy. Postiženy jsou děti, které byly

ozařovány v souvislosti s tumory v oblasti střední čáry CNS (kraniofaryngeom, germinom,

gliom optiku) i děti s intrakraniálními tumory vzdálenými od střední čáry (astrocytom,

ependymom, gliom jiné oblasti, meduloblastom, sarkom orbity, tumory nazofaryngu),

případně extrakraniálními solidními tumory a lymfomy, při jejichž radioterapii paprsek zasáhl

hypotalamo-hypofyzární oblast. Další rizikovou skupinou jsou děti, které podstoupily

celotělové ozáření před transplantací kostní dřeně. Ložisková dávka záření přesahující 30 Gy,

zasahující hypotalamus a hypofýzu, zákonitě vede u 100 % dětí k úbytku sekrece STH. Při

ozáření dávkou nižší než 30 Gy má za 2–5let po radioterapii jen 35 % pacientů normální

odpověď STH v ITT. Nízkodávková radioterapie CNS (18–24 Gy) často vede k izolovanému

deficitu STH. Efekt závisí na ložiskové dávce jak z hlediska tíže deficitu, tak z hlediska

rychlosti rozvoje, který trvá měsíce až léta po ozáření. (8, 10)

3.2.3.3 Autoimunitní onemocnění

Autoimunitní hypofyzitida je autoimunitní onemocnění, které vede k deficitu STH

a k deficitům dalších hypofyzárních hormonů. Může být součástí autoiminutního

polyglandulárního syndromu 1 (APS; APECED – autoimunitní polyendokrinopatie,

kandidóza, ekterodermální dystrofie), který je charakterizován alespoň dvěma ze tří

33

základních projevů – mukokutánní kandidózou, hypoparatyreózou a Addisonovou chorobou.

(8, 10)

3.2.3.4 Infekce CNS

Deficit STH může být způsoben infekcí CNS – nejčastěji purulentní (hnisavou) meningitidou

nebo meningoencephalitidou. (8, 10)

3.2.3.5 Funkční poruchy suprahypotalamických a hypotalamických regulací

Funkční poruchy suprahypotalamických a hypotalamických regulací (neurosekretorická

dysfunkce STH) jsou přechodné poruchy hormonální sekrece v souvislosti s jiným

onemocněním.

Deficit STH v těchto případech může být projevem nekompenzované hypotyreózy nebo řady

psychiatrických onemocnění, které narušují hypotalamické regulace (mentální anorexie,

manické deprese či psychotické deprese). Samostatnou jednotkou je psychosociální nanismus

– pomalý růst u emočně deprimovaných dětí (např. v dětských domovech). Při vyšetření lze

u nich prokázat snížení sekrece STH, která se normalizuje po úpravě psychosociálních

podmínek (např. po úspěšné adopci). (8, 10)

Tabulka 4: Přehled postnatálních příčin deficitu STH POSTANTÁLNÍ PŘÍČINY DEFICITU STH Nádorová onemocnění hypotalamo-hypofyzární oblasti:

kraniofaryngeom

germinom

gliom optiku / chiasmatu

adenom hypofýzy

hamarton

histiocytóza z Langerhansových buněk

Radioterapie:

intrakraniální tumory vzdálené od střední čáry

extrakraniální solidní tumory

lymfomy

celotělové ozáření před transplantací kostní dřeně

leukémie

34

Autoimunitní onemocnění:

autoimunitní hypofyzitida

autoimunitní polyglandulární syndrom 1

Infekce CNS:

purulentní meningitida

hydrocefalus jako následek infekce CNS

Funkční poruchy hypotalamo-hypofyzárních regulací:

hypotyreóza

mentální anorexie

manická deprese

psychotická deprese

psychosociální nanismus

fyziologická varianta – konstituční opoždění růstu a puberty

3.3 Deficit somatotropního hormonu v dospělosti

Deficit růstového hormonu u dospělých osob se označuje zkratkou GHDA. GHDA zahrnuje

osoby léčené pro deficit STH už v dětství (COGHD) a pacienty, u kterých deficit STH vznikl

až v dospělosti (AOGHD).

Deficit STH u dospělých vede k nežádoucím metabolickým změnám, je spojen

s abnormálním tělesným složením charakterizovaným zmnožením tukové tkáně a současným

snížením množství svalové hmoty. Abnormální složení těla je provázeno inzulínovou

rezistencí, sníženou svalovou silou, tenkou, suchou a sníženě potivou kůží.

Příčiny vzniku deficitu STH v dospělosti jsou zejména:

nádory hypotalamo-hypofyzární oblasti;

ozařování celého mozku, hypofýzy, nádorů krku;

infiltrační choroby např. sarkoidóza, histiocytóza;

traumatické poškození hlavy;

cévní poruchy: apoplexie, Sheehanův syndrom, vaskulitidy, sprkovité anemie, diabetes

mellitus;

infekční onemocnění: tuberkulóza, syfilis aj.;

autoimunitní hypofyzitida. (7, 8)

35

4 STH jako léčivý přípravek

4.1 Historie léčby somatotropním hormonem

První zmínky o poruše funkce hypofýzy zaznamenal Pierre Marie v roce 1886. Práce se týkala

akromegalie. V roce 1900 poprvé popsali vztah hypofýzy k nanismu Hutchinson a Benda.

V roce 1912 uvedl Bernard Aschner ve své monografii „The Pituitary Body and its

Disorders“, že hypofýza je zřejmě odpovědná za růst obecně, tedy jak za akromegalii, tak za

nanismus. Pro praxi byl přínosný výzkum Paulesca, který v roce 1908 vyjmul hypofýzu bez

poškození. V roce 1921 Herbert Evans a Joseph Long poprvé demonstrovali, že podávání

extraktu z hovězí hypofýzy vede ke vzniku gigantismu u krys. V 30. letech 20. století byla

zaznamenána řada pokusů o léčbu nanismu extrakty „purifikovaného“ růstového působku

z hovězích hypofýz. Žádný z řad pokusů léčby pomocí extraktů z hovězích hypofýz však

výrazně nepotvrdil ani nevyvrátil jeho účinnost. Jediná shoda byla v tom, že hypofýza je

nejdůležitější endokrinní žláza řídící růst. V roce 1944 připravili Cho Hao Li a Herbert Evans

homogenní protein z předních laloků hypofýzy s růst podporující aktivitou. Výtěžnost stoupla

až po zavedení metody krystalizace v roce 1948. Na začátku 50. let tak bylo k dispozici

dostatečné množství STH získaného extrakcí vepřových a volských hypofýz, ale tento zvířecí

STH u člověka nefungoval. Ernst Knobil a Roy Greep v roce 1959 zjistili, že primáti

odpovídají pouze na STH primátů.

První lidský STH byl získán složitou metodikou v roce 1956 Liem a Papkofem, metoda však

byla málo výtěžná. Jednodušší proces vyvinul v roce 1957 Raben. Následně popsal klinické

užití tohoto přípravku a léčbu 17letého pacienta, u kterého došlo k pětinásobnému zrychlení

růstu. Od 60. let se STH získával extrakcí z lidských kadaverózních hypofýz. V následujících

dvou desetiletích bylo hlavním cílem získat maximálního množství STH. Postupně byla na

celém světě zdokonalována organizace sběru lidských kadaverózních hypofýz, zvyšovala se

výtěžnost STH z každé žlázy díky novým extrakčním technikám a v řadě zemí vznikla

národní centra, která dbala na správné využití přípravku pro nejvíce postižené děti. V roce

1985 se ale objevila první hlášení o výskytu progresivního neurologického onemocnění

Creutzfeldovy-Jakobovy nemoci u pacientů léčených lidským extrahovaným STH. K přenosu

došlo aplikací STH, který byl vyroben z kadaverózní hypofýzy nemocného dárce.

36

Pravděpodobně šlo o mnohonásobnou kontaminaci, jelikož nebylo zjištěno, že by pacienti

dostávali hormon ze stejné šarže.

V téže době byl naštěstí na trh uveden somatotropní hormon vyrobený rekombinantní

technologií. První biosyntetický somatotropní hormon nebyl zcela identický s přirozeným

STH. Po farmakokinetické stránce s ním byl srovnatelný, byl však výrazně antigenní. O

několik let později byl vyvinut tzv. autentický rekombinantní STH bez methioninového

rezidua. Rekombinantní STH se tak stal po inzulínu druhým komerčně dostupným

rekombinantním lékem a začal být k dispozici v potenciálně neomezeném množství. (8)

4.2 Přehled indikací

Současné indikace léčby rekombinantním somatotropním hormonem v Evropské unii a tedy i

České republice jsou v dětském věku a u dospívajících následující:

deficit STH;

Turnerův syndrom (v ČR od roku 1992);

růstové selhání u dětí s chronickou renální insuficiencí (v ČR od roku 1995);

syndrom Prader-Williho syndromu (v ČR od roku 2001);

postnatální růstové selhání navazující na nitroděložní růstovou retardaci (v ČR od roku

2003);

deficit SHOX (v EU od roku 2007).

U dospělých je jedinou indikací v současném době prokázaný deficit STH (v ČR od roku

1998). (15)

4.3 Přehled výrobců a přípravků na trhu

V současné době je na trhu osm výrobců rekombinantního STH – Pfizer, Eli Lilly, Novo

Nordisk, Ipsen, Sandoz, Merck Serono, Biopartners a Ferring (Tabulka 5).

37

Tabulka 5: Přehled přípravků STH registrovaných v ČR/EU v roce 2012

(15)

4.4 Výroba

Somatotropní hormon patří mezi biologická léčiva. Biologická léčiva jsou peptidy nebo

polypeptidy, jejichž struktura není zcela přesně definovaná vzhledem k různorodému tvaru

molekuly, typu a délce navázané cukerné nebo uhlovodíkové skupiny. Při přípravě těchto

léčiv se používají živé organismy nebo jejich produkty. Somatotropní hormon je v současné

době vyráběn buď jako originální přípravek nebo jako biosimilars. Originální biologické

léčivé přípravky jsou chráněny patentovou ochranou. Biosimilars jsou biologická léčiva

vyráběná po skončení patentové ochrany originálního přípravku s využitím shodného

biologického materiálu. Výhodou biosimilars je zpřístupnění biologických léčivých přípravků

všem indikovaným pacientům. Díky zvýšení konkurence na trhu jsou také často sníženy

výdaje pacientů i plátců ve zdravotním systému za biologický léčivý přípravek. (2, 3, 8)

Název přípravku

Výrobce Léková forma inj. roztoku

Kategorie Aplikátor Dostupnost v ČR

Registrace

Genotropin Pfizer

lyofilizovaný v dvoukomorové ampuli s automatickým rozpouštěním

originální přípravek

s.c. injekční pero

ano ČR

Humatrope Eli Lilly lyofilizovaný originální přípravek

s.c. injekční pero

ano ČR

Norditropin Novo Nordisk

rozpuštěný originální přípravek

s.c. injekční pero

ano ČR

NutropinAq Ipsen rozpuštěný originální přípravek

s.c. injekční pero

ano ČR

Omnitrope Sandoz rozpuštěný biosimilar s.c. injekční pero

ano ČR

Saizen Merck Serono

lyofilizovaný originální přípravek

s.c. injekční pero, bezjehlový transdermální aplikátor, elektronický s.c. aplikátor

ano ČR

Valtropin Biopartners lyofilizovaný biosimilar s.c. injekční pero

ne EU

Zomacton Ferring lyofilizovaný originální přípravek

bezjehlový transdermální aplikátor

ano ČR

38

Rekombinantní technologie výroby růstového hormonu zahrnuje následující kroky:

1. Do genomu rychle množící se buňky (bakterie Escherichia coli)se vpraví gen – DNA

sekvence pro lidský somatotropní hormon.

2. Buňka se poté umístí do živného roztoku, kde se začíná rozmnožovat. Postupem času

narůstá počet buněk a všechny tyto buňky nepřetržitě produkují somatotropní hormon,

který vydávají do okolního roztoku.

3. Po určité době se růst zastaví. V té době již původní živný roztok obsahuje velké

množství růstového hormonu.

4. Nastává fáze odstraňování zbytků buněčných stěn z roztoku a čištění výsledného

produktu.

5. V závěru se ke zcela čistému růstovému hormonu dodávají přísady, které prodlužují

jeho životnost. Nakonec se somatotropní hormon plní do lahviček nebo do náplní do

injekčních dávkovacích per. (11, 13)

4.5 Uchovávání

Somatotropní hormon je poměrně citlivá látka, která se vlivem tepla může rozkládat na

neškodné, avšak neúčinné zbytky. Proto je důležité skladovat somatotropní hormon při teplotě

pohybující se v rozmezí 2 °C a 8 °C. Somatotropní hormon však nesmí zmrznout. (13, 18)

4.6 Aplikace

Somatotropní hormon je látka bílkovinné povahy, která se v zažívacím traktu, stejně jako

všechny látky bílkovinného charakteru, rozkládá působením trávicích enzymů. Jedinou

účinnou cestou pro podání je proto parenterální – injekční forma. Aplikuje se do oblasti

podkoží nejlépe do přední strany stehen. Vhodná je i aplikace do podkožní tkáně v horní

zevní čtvrtině hýždí, méně často v oblasti dolní poloviny břicha nebo v horních zevních

částech paže. Místa vpichu je potřeba střídat, aby nedošlo k zbytnění podkožního pojiva, které

pak způsobí obtížnější vstřebání léku do krevního oběhu (Obrázek č. 9).

39

Obrázek č. 9: Schéma střídání míst vpichu na předních stranách stehen (IX)

Somatotropní hormon se aplikuje každý den večer před spaním, tím se nejlépe napodobí

přirozená tvorba STH u zdravých jedinců (Obrázek č. 10).

Obrázek č. 10: Přirozená sekrece STH během dne (X)

K podání STH se používají injekční aplikátory, které zajišťují přesné podání požadovaného

množství STH. V současné době je k dispozici několik typů aplikátorů pro STH:

40

subkutánní injekční pero – klasickým stlačením se zavede jehla a následně se

podkožně aplikuje STH;

autoaplikátor – zavedení jehly a aplikace STH probíhá v jednom kroku;

bezjehlový transdermální aplikátor – je opatřen speciální hlavicí, která STH dostává

do podkoží tlakem;

subkutánní elektronický aplikátor – automaticky aplikuje přednastavenou dávku

růstového hormonu, kromě přednastavení velikosti dávky poskytuje možnost

nastavení rychlosti, hloubky a trvání vpichu; všechny informace se ukládají do paměti

a je možné jejich zpětné zobrazení na displeji nebo připojením na počítač.

Příklady injekčních aplikátorů (Obrázek č. 11–15):

Obrázek č. 11: Subkutánní injekční aplikátor – NutropinAq (XI)

Obrázek č. 12: Subkutánní injekční aplikátor – Genotropin (XII)

41

Obrázek č. 13: Subkutánní injekční aplikátor – Omnitrope (XIII)

Obrázek č. 14: Jednorázový předplněný injekční aplikátor – Genotropin (XIV)

Obrázek č. 15: Elektronický aplikátor – Saizen (XV)

(11, 13, 18)

42

4.7 Dávkování STH

Velikost dávky STH určuje ošetřující lékař pro každého pacienta individuálně dle diagnózy,

tíže růstového opoždění a aktuální hmotnosti. U dětí se předepsaná dávka během léčení mění

dle aktuální hmotnosti, dávka se upravuje i podle odezvy na léčbu – růstové rychlosti

a některých laboratorních parametrů (hladina IGF-I). Pro představu je uveden přehled, který

zobrazuje obvyklé dávkování STH vzhledem k různým indikacím (Tabulka 6). (13, 18).

Tabulka 6: Přehled obvyklého dávkování u různých indikací STH

Léčebné indikace Dávkování STH (každodenní dávkování) Deficit STH u dětí 0,025–0,035 mg/kg

Turnerův syndrom 0,045–0,050 mg/kg

Chronická renální insuficience 0,045–0,050 mg/kg

Prader-Willi syndrom 0,035 mg/kg

Postnatální růstové selhání navazující na nitroděložní růstovou retardaci (SGA/IUGR)

0,035 mg/kg

Deficit SHOX 0,045–0,050 mg/kg

4.8 Vedlejší účinky léčby

V postmarketingových studiích a databázích (např. KIGS, NordiNet, GeNeSIS) byly více než

dvě desetiletí sledovány desetitisíce dětí a dospívajících léčených somatotropním hormonem.

Zásadní informací je, že léčba somatotropním hormonem nezvyšuje riziko recidivy nádorů

podvěsku mozkového u pacientů s deficitem STH po předchozí léčbě pro toto onemocnění

a ani nezvyšuje výskyt nezhoubných či zhoubných nádorů jako takových. (7)

Nejběžnější nežádoucí účinky:

periferní edém;

retence tekutin;

pnutí nebo tuhost v končetinách;

artralgie (bolesti klubů);

myalgie (bolest svalů);

parestezie (mravenčení) – často u dospělých v prvním měsíci léčby;

syndrom karpálního tunelu u dospělých;

lokální reakce v místě vpichu;

43

zhoršení diabetu;

manifestace hypotyreózy.

Méně časté nežádoucí účinky:

benigní nitrolební hypertenze;

epifyzeolýza kyčelního kloubu (poškození růstové zóny kyčelního kloubu);

u některých nemocných dochází ke vzniku protilátek proti lidskému STH, ale jen ve

velmi vzácných případech ruší tyto protilátky léčebný účinek. (1)

Dlouhodobé zkušenosti s léčbou somatotropním hormonem celosvětově potvrzují, že léčba

somatotropním hormonem je u schválených indikací a při dodržení doporučené dávky léčbou

nejen účinnou, ale především bezpečnou.

44

5 Stručná charakteristika onemocnění a stavů indikovaných

k léčbě STH v dětství

5.1 Děti s deficitem STH

Deficit STH je způsoben sníženou funkcí hypofýzy. Příčina vzniku deficitu růstového

hormonu je podrobněji popsána v kapitole 3.3. Etiologie vzniku deficitu růstového hormonu

v dětském věku.

Rychlost růstu závisí na tom, kolik hypofýza růstového hormonu tvoří. Pozice těchto dětí

v percentilovém grafu soustavně klesá a vzdaluje se pozici očekávané podle výšky rodičů.

Pokud je léčba včas zahájena, dítě má šanci dorůst do normální dospělé výšky dle rodičovské

predikce. (11)

5.2 Turnerův syndrom

Americký lékař Henry Turner v roce 1938 publikoval charakteristické rysy společné několika

jeho pacientkám: malá postava, chybějící pubertální vývoj, kožní řasa na krku, nižší vlasová

hranice vzadu na krku a omezená schopnost natáhnout paže v loketních kloubech do přímky.

Turnerův syndrom je vrozené onemocnění, které se vyskytuje pouze u dívek a je způsobeno

absencí nebo abnormitou jednoho X chromozomu. Typické uspořádání chromozómů u dívky

s Turnerovým syndromem je 45, X0 (karyotyp zdravé ženy je 46, XX). Turnerův syndrom

může být diagnostikován již prenatálně na základě odběru plodové vody, případně

pupečníkové krve, k podezření mohou vést některé ultrazvukové nálezy. Nejčastěji je ale

Turnerův syndrom rozpoznám v předškolním nebo školním věku na základě nápadně

pomalého tělesného růstu. Není ale zcela vzácné, že diagnóza je stanovena až později na

základě poruchy nástupu dospívání. U dívek s Turnerovým syndromem totiž nefungují

správně vaječníky a v době očekávaného dospívání často neprodukují dostatečné množství

ženského pohlavního hormonu. K potvrzení Turnerova syndromu je nutné genetické

vyšetření. Turnerův syndrom se vyskytuje u jedné z 2000 až 2500 dívek a žen. V České

republice se tedy každý rok narodí v průměru 20 až 25 děvčátek s Turnerovým syndromem.

Celkem u nás žije asi 2000 žen s Turnerovým syndromem.

45

Mezi typické příznaky u dívek s Turnerovým syndromem patří:

růstová porucha a kostní abnormity – nitroděložní opoždění růstu, malý vzrůst

v dětství, chybějící růstový výšvih v období očekávaného dospívání, Madelungova

deformita předloktí (bajonetovité zápěstí);

odchylky v utváření měkkých tkání a vnitřních orgánů – lymfedém, vrozené vady

srdce, velkých cév, ledvin;

gonadální dysgeneze (porucha vývoje vaječníků) – chybějící nástup dospívání nebo

předčasné ukončení funkce vaječníků;

neurokognitivní dysfunkce – normální inteligence, ale nerovnoměrné rozložení

(dobré verbální schopnosti, snížení neverbálních schopností).

Děvčata s Turnerovým syndromem si vytvářejí zcela normální množství růstového hormonu,

ale mají nižší schopnost reagovat na somatotropní hormon. Jejich dlouhé kosti mají totiž

menší schopnost růst do délky. V posledních letech bylo zjištěno, že vlastní příčinou růstové

poruchy u dívek s Turnerovým syndromem je chybění jedné kopie SHOX genu (gen

regulující růst dlouhých kostí lokalizovaný na pohlavních chromozómech). Dívky

s Turnerovým syndromem, které nejsou léčeny STH, dosahují dospělé výšky o 20–22 cm

nižší, než by se v dané rodině očekávalo – v průměru 145 cm (s rozmezím 132–158 cm).

Léčba somatotropním hormonem jako přídavek k růstovému hormonu z vlastní hypofýzy

pomáhá růst dívek s Turnerovým syndromem zlepšit. Takto léčené dívky nedosáhnout sice

úplně normální dospělé výšky, ale mají většinou šanci dorůst do výšky, kterou lze považovat

za společensky přijatelnou.

Dívky s Turnerovým syndromem mají vyšší riziko vrozené vady srdce a velkých cév, ledvin,

mají častěji oční vady (krátkozrakost, šilhání), nápadné pigmentové skvrny (névy), ploché

nebo miskovité nehty na prstech nohou nebo i rukou. Vzhledem k poruše činnosti vaječníků

nedochází k optimální tvorbě pohlavních hormonů ani vajíček. Proto dětský endokrinolog,

který je zodpovědný za dlouhodobé sledování a léčbu, spolupracuje i s lékaři jiných oborů –

dětským gynekologem, urologem, kardiologem, očním lékařem nebo specialistou na choroby

sluchu. (6, 11, 12)

46

5.3 Chronická renální insuficience u dětí

Chronická nedostatečnost ledvinných funkcí může být způsobena vrozenou vývojovou vadu

ledvin (např. hypoplazie, cysty) nebo se jedná o poruchu získanou (záněty glomerulů nebo

ledvinových tubulů). Mezi první projevy patří únava, nezájem o aktivity, zvýšená potřeba

odpočinku, později nastupuje nechutenství, snížení močení, otoky okolo očí, na nohou i jinde

na těle. Ke zpomalení růstu dochází při chronické renální insuficienci u vrozených poruch

ledvin již brzy po narození, u získaných poruch dochází k opoždění růstu v raném školním

věku nebo v období dospívání.

Při chronické renální insuficienci se děti opožďují v růstu z mnoha důvodů. Patří k nim

výživový deficit, porucha vodního a elektrolytového hospodářství, renální osteodystrofie,

acidóza, anémie i vlastní porucha osy STH – IGF-I. Na zpomalení růstu se podílí i některé

léky užívané k léčbě onemocnění ledvin (zvláště kortikoidy). Léčba Somatotropním

hormonem vede ke zlepšení růstu, samotná nedostatečná funkce ledvin se léčí podle

závažnosti. U závažných poruch ledvin se přistupuje k hemodialýze, peritoneální dialýze

a někdy i k transplantaci ledvin. (V, 11, 16)

5.4 Prader-Williho syndrom

V roce 1956 byla švýcarským endokrinologem A. Praderem a jeho spolupracovníky popsána

skupina dětí, které měly shodné tělesné znaky: obezitu, malý vzrůst, nedostatečný pohlavní

vývoj, snížený svalový tonus a lehkou duševní zaostalost. Později byl tento soubor znaků

nazván syndromem Prader-Williho. V běžné populaci se vyskytuje přibližně u 60 lidí

z jednoho milionu. Příčina vzniku syndromu Prader-Williho je chybění části genetické

informace v oblasti dlouhého raménka 15. chromozomu (15q11 - 13). Hlavní příčinou projevů

syndromu je porušená funkce střední části mozku – hypotalamu.

47

Typické příznaky syndromu Prader-Williho zahrnují:

obličej – úzké čelo, drobná dolní čelist, obvykle „mandlový“ tvar očí, úzké rty někdy

s koutky obrácenými směrem dolů;

tělesná stavba – do 1. až 3. roku drobné neprospívající dítě, poté naopak nástup

nadváhy a obezity – hromadění podkožního tuku především v oblasti břicha, hýždí

a stehen, paže zůstávají štíhlé, drobné ruce i nohy, snížené svalové napětí – po

narození jsou děti poddajné (hypotonické), slabě pláčou a hůře sají mateřské mléko,

pacienti zůstávají mírně hypotoničtí až do dospělosti;

obezita – nejtypičtější příznak, nastupuje po 3. roce života, příčinou je

nekontrolovatelná chuť k jídlu, která je způsobená poruchou řídícího centra

v mezimozku, nekontrolovatelné chuť k jídlu přetrvává celý život;

malý vzrůst – snížené růstové tempu během raného dětství a téměř chybějící typický

růstový výšvih během dospívání; ženy dosahují výšky kolem 145–150 a muži kolem

152–162 centimetrů;

pohlavní vývoj – pacienti se syndromem Prader-Willi do puberty obvykle nevstupují,

ochlupení genitálu a podpaží je pod vlivem nadledvinových hormonů;

duševní schopnosti a chování k okolí – mírně snížený duševní výkon, dobré čtecí

schopnosti, prostorové vidění, dobrá dlouhodobá paměť, výborně a rychle skládají

puzzle a snadno se naučí i hry na počítači, slabší výkon podávají v matematice a mají

horší krátkodobou paměť, potíže s přizpůsobením se novému prostředí, střídání nálad,

stavy vzdoru a agresivity – často jsou jejich projevy vázány na omezování příjmu

potravy.

V současné době nelze žádným léčebným postupem nahradit chybějící genetickou informaci,

léčba se proto zaměřuje na jednotlivé problémy, které syndrom provázejí. Důsledné

dodržování stravovacího a pohybového režimu umožňuje kontrolovat tělesnou hmotnost.

Syntetické pohlavní hormony (estrogenů u dívek a androgenů u chlapců) nahradí vlastní

nedostatečnou produkci pohlavních hormonů. Léčba somatotropním hormonem dokáže nejen

zrychlit růstové tempo a zlepšit finální výšku, ale i příznivě ovlivnit abnormální tělesné

složení (snížit podíl tělesného tuku a naopak zvýšit svalovou hmotu). (11, 23)

48

5.5 Růstové selhání navazující na nitroděložní opoždění růstu

Nitroděložní opoždění růstu (IUGR – intrauterine growth retardation) je stav, kdy plod v těle

matky nedostatečně roste. Tyto děti se pak rodí malé (porodní hmotnost a/nebo porodní délky

pod -2SD ) vzhledem ke svému stáří od početí (SGA – small for gestational age). IUGR/SGA

je důsledkem řady stavů na straně matky nebo plodu. Mezi hlavní příčiny ze strany matky

patří chronická onemocnění (např. vysoký tlak, těžká chudokrevnost), podvýživa, užívání

alkoholu, kouření, drog v těhotenství, vícečetná těhotenství, příliš nízký nebo vysoký věk

matky, prodělané infekce v těhotenství, nedostatečná funkce placenty. Ze strany plodu je

nejčastější příčinou opoždění růstu nitroděložení infekce plodu (např. cytomegalovirová)

a dále genetické abnormality (např. abnormity karyotypu). Většina dětí s IUGR/SGA dožene

růstový handicap během prvních dvou až tří let života. U 5–10 % z nich ale růstové selhání

pokračuje a tato skupina dětí je ohrožena řadou rizik. Kromě malého vzrůstu se děti potýkají

s některými psychosociálními komplikacemi (opožděný vývoj řeči, porucha pozornosti,

specifické poruchy učení). Z dlouhodobého hlediska jsou ohroženy metabolickými

komplikacemi (diabetes mellitus, kardiovaskulární choroby, hypertenze). Léčba

somatotropním hormonem pomáhá dětem s IUGR/SGA a pokračujícím růstovým selháním

nejenom dosáhnout dospělé tělesné výšky podle rodičovské predikce, ale také snižuje riziko

metabolických komplikací. (18, 17)

5.6 Defekt v SHOX genu

Insuficience SHOX genu je jednou z poměrně častých příčin geneticky podmíněné růstové

retardace. Jedná se o regulační gen, který hraje významnou roli při růstu dlouhých kostí.

K potvrzení nedostatečné funkce SHOX genu se využívá metod molekulární genetiky.

Příznaky defektu v SHOX genu zahrnují:

zkrácení středních segmentů dlouhých kostí (mezomerie);

výraznější zakřivení radia a tibie;

exostózy na proximálních částech tibie a fibuly;

gotické patro;

kratší metakarpy a metatarzy (především čtvrtý);

49

nápadná svalová hypertrofie především na dolních končetinách.

Důležité je včasné rozpoznání a stanovení diagnózy defektu SHOX genu – čím dříve se zahájí

podávání růstového hormonu, tím lepší jsou výsledky léčby malého vzrůstu. (4, 15)

50

6 Léčba deficitu STH u dospělých

O příčinách nedostatku somatotropního hormonu v dospělosti pojednává kapitola 3.3 Deficit

somatotropního hormonu v dospělosti. Nedostatek somatotropního hormonu u dospělých se

může u jednotlivých pacientů projevovat v různé míře. Obecně je nedostatek somatotropního

hormonu v dospělosti charakterizován:

změnou tělesného složení (úbytek svalové hmoty a zvýšení tukové tkáně

v organismu);

sníženou pevností kostí a zvýšeným rizikem zlomenin;

narušenou kvalitou života, změnami psychiky;

snížením fyzické a psychické výkonnosti;

zvýšením rizikových faktorů aterosklerózy.

Dlouhodobá substituční léčba somatotropním hormonem normalizuje tělesné složení

a upravuje výše uvedené projevy jeho nedostatku:

snižuje množství tuku a zesiluje svaly (efekt je viditelný již po 6 měsících);

zvyšuje kostní hmotu, a tím snižuje možnost zlomenin;

snížením celkového cholesterolu a především LDL-cholesterolu snižuje výskyt

onemocnění způsobených aterosklerózou (infarktů a cévních mozkových příhod).

U dospělých pacientů se léčba zahajuje nízkou dávkou, která se postupně zvyšuje podle

hladin IGF-I v krvi tak, aby IGF-I dosáhlo normálních hodnot pro příslušný věk a pohlaví

jedince. Úvodní dávky se pohybuje v rozmezí 0,1 – 0,3 mg/den, průměrné dávky činí

přibližně 0,4 mg/den u mužů, 0,5 mg/den u žen. (6, 7, 8)

51

Závěr

Informace shrnuté v této absolventské práci poukazují na nezastupitelnou úlohu

somatotropního hormonu v lidském organismu, ať už jako působku hypofýzy nebo jako

biologického léčiva. Význam somatotropního hormonu podtrhuje jeho využití v řadě

léčebných indikací v dětském věku i dospělosti. Současné léčebné indikace přitom nemusí být

poslední – široká působnost růstového hormonu v lidském organismu podněcuje hledání jeho

dalších léčebných využití v medicíně. Významným poznatkem vycházejícím z dlouhodobých

klinických studií je bezpečnost léčby somatotropním hormonem, pokud jsou respektovány

schválené indikace a doporučené dávkování.

Somatotropní hormon se díky svým metabolickým účinkům stal objektem zájmu i sportovců.

Zejména u atletů a kulturistů je využíváno jeho metabolických účinků k podpoře růstu svalové

hmoty a redukci hmoty tukové. Zneužívání somatotropního hormonu ve sportu je v současné

době předmětem mnoha diskuzí.

Doménou využití somatotropního hormonu ale naštěstí i nadále zůstává pole medicínské a zdá

se, že jeho léčebný potenciál dosud není vyčerpán.

52

Zkratky

ACTH adrenokortokotropní hormon

ADH antidiuretický hormon

AOGHD nedostatek somatotropního hormonu v dospělosti (adult onset growth homone

deficiency)

COGHD nedostatek somatotropního hormonu vzniklý v dětství (childhood onset growth

homone deficiency)

CRH kortikoliberin

FSH folikuly stimulující hormon

GHBP vazebné bílkoviny somatotropního hormonu (growth hormone binding protein)

GHDA nedostatek somatotropního hormonu u dospělých osob (growth hormone

deficiency in adult), není totéž co AOGHD, zahrnuje i pacienty nyní dospělé

s počátkem deficitu v dětství

GHR receptor pro somatotropní hormon (growth hormone receptor)

GHRH hormon uvolňující somatotropní hormon (growth hormone releasing hormone)

GnRH gonadotropiny uvolňující hormon (gonadotropin-releasing hormone)

Gy Gray – jednotka absorbované dávky záření

IGF-I, II inzulínu podobné růstové faktory I, II (insuline-like growth factors I, II)

IGFBP-3 IGF vázající proteiny (insuline-like growth factor binding proteins 3)

ITT inzulínový toleranční test (insulin tolerance test)

IU mezinárodní jednotka (intenational unit)

IUGR intrauterinní růstová porucha = nitroděložní růstová retardace (intrauterine

growth retardation)

LH luteinizační hormon

LCH histiocytóza z Langerhansových buněk (Langerhans cell histiocytosis)

PD Pyridostigmin

PIH prolaktin inhibující hormon (prolactin-inhibiting hormone)

PRL prolaktin

SD směrodatná odchylka tabelovaného průměru tělesné výšky pro daný věk

a pohlaví

SDS SD-skóre – skóre směrodatné odchylky

SGA malý vzhledem ke gestačnímu věku (small for gestational age)

53

SHOX gen Short Stature Homeobox gen

SMS somatostatin (= GHIH – growth hormone-inhibiting hormone)

STH somatotropní hormon

TRH tyreoliberin

TSH tyreotropin – tyreoideu stimulující hormon

54

Seznam obrázků

Obrázek č. 1: Poloha endokrinních žláz v lidském těle (I) ..................................................... 11

Obrázek č. 2: Umístění hypotalamu a hypofýzy (II) .............................................................. 12

Obrázek č. 3: Hypotalamo-hypofyzární systém (III) .............................................................. 14

Obrázek č. 4: Struktura STH (IV) ........................................................................................... 15

Obrázek č. 5: Dynamika sekrece STH v průběhu života (v % prepubertálních hodnot) (V) . 18

Obrázek č. 6: Osa STH – IGF-I (VI) ...................................................................................... 21

Obrázek č. 7: Percentilový graf tělesné délky a výšky pro chlapce (VII) .............................. 24

Obrázek č. 8: Percentilový graf tělesné délky a výšky pro dívky (VIII) ................................ 24

Obrázek č. 9: Schéma střídání míst vpichu na předních stranách stehen (IX) ....................... 39

Obrázek č. 10: Přirozená sekrece STH během dne (X) .......................................................... 39

Obrázek č. 11: Subkutánní injekční aplikátor – NutropinAq (XI) ......................................... 40

Obrázek č. 12: Subkutánní injekční aplikátor – Genotropin (XII) ......................................... 40

Obrázek č. 13: Subkutánní injekční aplikátor – Omnitrope (XIII) ......................................... 41

Obrázek č. 14: Jednorázový předplněný injekční aplikátor – Genotropin (XIV) ................... 41

Obrázek č. 15: Elektronický aplikátor – Saizen (XV) ............................................................ 41

55

Seznam tabulek

Tabulka 1: Přehled faktorů ovlivňující sekreci růstového hormonu ...................................... 19

Tabulka 2: Přehled prenatálních příčin deficitu STH ............................................................. 30

Tabulka 3: Přehled perinatálních příčin deficitu STH ............................................................ 31

Tabulka 4: Přehled postnatálních příčin deficitu STH ........................................................... 33

Tabulka 5: Přehled přípravků STH registrovaných v ČR/EU v roce 2012 ............................ 37

Tabulka 6: Přehled obvyklého dávkování u různých indikací STH ....................................... 42

56

Seznam použité literatury a zdrojů informací

1. Automatizovaný Informační Systém Léčivých Přípravků (AISLP), verze 1/2012

2. Biosimilars – podobné biologické léčivé přípravky. Remedia [online]. 20. 1. 2010 [cit.

2012-03-28]. Dostupné z: http://www.remedia.cz/Okruhy-temat/Farmako-

ekonomika/Biosimilars-podobne-biologicke-lecive-pripravky/8-X-Qr.magarticle.aspx

3. Biosimilars: Biosimilars - hlavní trh budoucnosti. Sandoz [online]. © Sandoz 2010 –

2011 [cit. 2012-03-28]. Dostupné z: http://www.sandoz.cz/generika/biosimilars.shtml

4. Defekt v SHOX genu – příčina familiárního malého vzrůstu. Remedia [online]. 20. 5.

2010 [cit. 2012-03-28]. Dostupné z: http://www.remedia.cz/Archiv-rocniku/Rocnik-

2010/5-2010/Defekt-v-SHOX-genu-pricina-familiarniho-maleho-vzrustu/e-Oa-Xg-

XJ.magarticle.aspx

5. DYLEVSKÝ, Ivan. Somatologie: [učebnice pro zdravotnické školy a bakalářské

studium]. Vyd. 2., přeprac. a dopl. Olomouc: Epava, 2000. ISBN 80-862-9705-5.

6. Endokrinologie. Vyd. 1. Editor Luboslav Stárka. Praha: Triton, 2010, 231 s. Lékařské

repetitorium, sv. 1. ISBN 978-807-3873-288.

7. HÁNA, Václav. Nedostatek růstového hormonu a léčba růstovým hormonem v

dospělosti. Liberec: GEN, 17. 1. 2006 (BROž.).

8. JENŠOVSKÝ, Jiří, Jan LEBL a Jens Sandahl CHRISTIANSEN. Růstový hormon. 1.

vyd. Praha: Galén, 2000, 262 s. ISBN 80-726-2064-9.

9. KODÍČEK, M. neurotransmitery. From Biochemické pojmy : výkladový

slovník [online]. Praha: VŠCHT Praha, 2007 [cit. 2012-03-28]. Dostupné z:

http://vydavatelstvi.vscht.cz/knihy/uid_es-002/ebook.html?p=neurotransmitery

10. KOLOUŠKOVÁ, Stanislava, Jan LEBL a Jiřina ZAPLETALOVÁ. Dětská

endokrinologie. 1. vyd. Praha: Galén, c2004, 479 s. Trendy soudobé pediatrie, sv. 3.

ISBN 80-726-2250-1.

57

11. LEBL, Jan a Dana NOVOTNÁ. Léčba růstovým hormonem: přehledné informace o

léčbě růstovým hormonem. 3. vyd. Liberec: GEN, 17. 3. 2009. ISBN 978-80-254-

5856-3 (BROž.).

12. LEBL, Jan a Jiřina ZAPLETALOVÁ. Turnerův syndrom. 2. vyd. Praha: Maxdorf,

2005, 69 s. Medica. ISBN 80-734-5064-X.

13. LEBL, Jan, Jiřina ZAPLETALOVÁ, Stanislava KOLOUŠKOVÁ a Dana

NOVOTNÁ. Léčení růstovým hormonem: praktické rady pro rodiče a děti. Praha: alfa

medimedia (BROž.).

14. LEBL, Jan. Růst dětí a jeho poruchy. 1. vyd. Praha: Galén, 1996, 157 s. ISBN 80-858-

2430-2.

15. Léčba růstovým hormonem v pediatrii. Historie a současnost. Klinická farmakologie a

farmacie [online]. [2011] [cit. 2012-03-28]. Dostupné z:

http://www.klinickafarmakologie.cz/artkey/far-201101-

0005_Lecba_rustovym_hormonem_v_pediatrii_Historie_a_soucasnost.php

16. NERSTOVÁ, Marie, Jiří DUŠEK, Eva VLACHOVÁ, Karel VONDRÁK, Tomáš

SEEMAN a Jan JANDA. Mám chronické onemocnění ledvin. Liberec: GEN, 16. 3.

2009. ISBN 978-80-254-5421-3 (BROž.).

17. Nitroděložní retardace / SGA děti. Dětský růst [online]. © 2009 [cit. 2012-04-06].

Dostupné z:

http://www.detskyrust.cz/detskyrust/content/nejcastejsi_priciny/retardace.php

18. NOVOTNÁ, Dana a Stanislava KOLOUŠKOVÁ. Informace pro rodiče dětí, které se

narodily velmi malé a nadále špatně rostou. Praha: Pfizer, 2009?, 20 s. ISBN 978-80-

254-3058-3 (BROž.).

19. NOVOTNÝ, Ivan a Michal HRUŠKA. Biologie člověka. 3., rozš. a upr. vyd. Praha:

Fortuna, 2002, 239 s. ISBN 80-716-8819-3.

20. Růstový hormon. WikiSkripta [online]. 15. 8. 2011 [cit. 2012-03-28]. Dostupné z:

http://www.wikiskripta.eu/index.php/R%C5%AFstov%C3%BD_hormon

58

21. Synapse. Wikipedie [online]. 12. 1. 2012 [cit. 2012-03-28]. Dostupné z:

http://cs.wikipedia.org/wiki/Synapse

22. TROJAN, Stanislav. Lékařská fyziologie. Praha: Grada, 1994, 460 s. ISBN 80-716-

9036-8.

23. ZAPLETALOVÁ, Jiřina. Syndrom Prader-Willi: rady pro rodiče, děti a blízké okolí.

Liberec: GEN, 6. 2. 2004 (BROž.).

59

Seznam zdrojů obrázků

I. Obrázek č. 1: The Endocrine System. LEAVING CERTIFICATE BIOLOGY [online].

[cit. 2012-03-29]. Dostupné z:

http://leavingbio.net/Endocrine%20System/Endocrine%20System.htm

II. Obrázek č. 2: Dětský růst. Růstový hormon [online]. 29. 3. 2012 [cit. 2012-03-29].

Dostupné z: http://www.rustovyhormon.cz/detsky-rust

III. Obrázek č. 3: Hypofýza. WikiSkripta [online]. 7. 9. 2011 [cit. 2012-03-29]. Dostupné

z: http://www.wikiskripta.eu/index.php/Soubor:Hypofyzarni_obeh_min.png

IV. Obrázek č. 4: Applied Nutriceuticals HGHup 150 Caps:

Info. Buildingbrawn [online]. © 2005-2012 [cit. 2012-03-29]. Dostupné z:

http://www.buildingbrawn.com/product_images/Applied_Nutriceuticals/Docs/9055_fi

les/image002.jpg

V. Obrázek č. 5: upraveno z (s 35): JENŠOVSKÝ, Jiří, Jan LEBL a Jens Sandahl

CHRISTIANSEN. Růstový hormon. 1. vyd. Praha: Galén, 2000, 262 s. ISBN 80-726-

2064-9.

VI. Obrázek č. 6: upraveno z (s 22): LEBL, Jan. Růst dětí a jeho poruchy. 1. vyd. Praha:

Galén, 1996, 157 s. ISBN 80-858-2430-2.

VII. Obrázek č. 7: Hodnocení stavu skeletálního (lineárního) růstu. Stránky věnované

poruchám růstového hormonu [online]. © 2010 [cit. 2012-03-29]. Dostupné z:

http://www.porucharustu.cz/?q=hodnoceni-stavu-skeletarniho-rustu

VIII. Obrázek č. 8: Hodnocení stavu skeletálního (lineárního) růstu. Stránky věnované

poruchám růstového hormonu [online]. © 2010 [cit. 2012-03-29]. Dostupné z:

http://www.porucharustu.cz/?q=hodnoceni-stavu-skeletarniho-rustu

IX. Obrázek č. 9: Aplikace RH. Růstový hormon [online]. 29. 3. 2012 [cit. 2012-03-29].

Dostupné z: http://www.rustovyhormon.cz/aplikace-rustoveho-hormonu

60

X. Obrázek č. 10: Jaká je úloha růstového hormonu v lidském těle?. Vyrostu [online].

[cit. 2012-03-29]. Dostupné z:

http://www.vyrostu.cz/Jet%C5%99ebaseznepokojovat/Oporuch%C3%A1chr%C5%A

Fstu/%C3%9Alohar%C5%AFstov%C3%A9hohormonuvlidsk%C3%A9mt%C4%9Bl

e.aspx

XI. Obrázek č. 11: vlastní tvorba

XII. Obrázek č. 12: vlastní tvorba

XIII. Obrázek č. 13: vlastní tvorba

XIV. Obrázek č. 14: vlastní tvorba

XV. Obrázek č. 15: vlastní tvorba