Upload
others
View
10
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
SÍNDROMES HEREDITARIOS DE CÁNCER DE COLON
Dr. Enrique Lastra
Unidad de Consejo Genético
S. Oncología Médica
H. Universitario de Burgos
GUIÓN
• Síndrome de Lynch
• Poliposis adenomatosa familiar asociada a APC
• Poliposis asociada a MUTYH
Características, diagnóstico y manejo clínico
SÍNDROME DE LYNCH
• EPIDEMIOLOGÍA: PREVALENCIA GENERAL
1%-3% CCR, 1millón portadores Eur
2%-4% Ca endom USA
Lynch HT, NEJM 2003; 348:912-932, Vasen HF, Clin Genet 2009; 76:1-18, Hampel Cancer Res 2006
SÍNDROME DE LYNCH
• BASES GENÉTICAS, PREVALENCIA ESPECÍFICA
– Asociado con mutaciones en DNA MMR genes
– MLH1 y MSH2 (85%), MSH6 (10%), PMS2 (5%)
– EpCAM (TACSTD1)
• 1.1%-2.8% pobl holandesa y alemana, m fundadora USA
– Herencia autosómico dominante
SÍNDROME DE LYNCH
• BASES GENÉTICAS
– No son genes supresores de tumores
– No limitan el ciclo celular
– Deleciones en EpCAM: metilación germinal MSH2, silenciamiento epigenético MSH2
Nagasaka T, Cancer Res 2010;70:3098-3108
APC
Imaik K, Carcinogenesis 2008; 29(4): 673-680
Imaik K, Carcinogenesis 2008; 29(4): 673-680
PMS2
Imaik K, Carcinogenesis 2008; 29(4): 673-680
SÍNDROME DE LYNCH
• PENETRANCIA, GENOTIPO-FENOTIPO
– Estudios de penetrancia con > 10 familias, riesgo acumulado de cáncer hasta 70a, según gen mutado y sexo
Lindor NM, ASCO educational book 2014: 27-32
Bonadona V. JAMA 2011; 305(22): 2304-2310
MALE FEMALE
Engel C., J Clin Oncol 2012; 30: 4409-4415
SÍNDROME DE LYNCH
• PENETRANCIA, GENOTIPO-FENOTIPO
– CCR a edad más joven en portadores MLH1
– > riesgo cáncer extracolónico en portadores MSH2
– > riesgo cáncer de endometrio en portadores MSH6
– 15%-20% riesgo CCR en portadores PMS2
– Variantes modificadores riesgo, facts ambientales
Kempers MJ, Lancet Oncol 2011;12:49-55
Kempers MJ, Lancet Oncol 2011;12:49-55
Kempers MJ, Lancet Oncol 2011;12:49-55
Vasen HFA, J Med Genet 2007; 44:353-362
SÍNDROME DE LYNCH
• DIAGNÓSTICO
No fenotipo diagnóstico. AC poca sensib y especificidad, rBG no total sensib
Umar A. J Natl Cancer Inst, 2004; 96(4): 261-268
Vasen HFA, Gut 2013; 0:1-13
Moreira L, JAMA 2012; 308:1555-1565
Rendimiento diagnóstico estrategia universal: 2.2%
– Se pierden el 4.9% casos de Sdr. Lynch
– Ahorro casos para estudio MMR en tumor: 34.8%
– Ahorro casos para test MMR genes: 28.6%
– Rendimiento diagnóstico: 2.1%
Moreira L, JAMA 2012; 308:1555-1565
– ¿Valorar pérdida 4.9% casos de Sdr. Lynch?
– ¿Screening molec CCR coste-eficiente? asumiendo cascada dx de 3 familiares con Sdr. Lynch
– ¿Ética?:EGAPP consentimiento informado
– ¿Screening activo?: CCR incidente+prevalente+ant
– ¿No CCR?: ca end, adenomas/ca sebáceos, PREMM
– Añadir estudios moleculares si IHQ MLH1 -
Mvundura M. Genet Med 2010;12:93-104 Ladabaum U. Ann Intern Med 2011; 155: 69-79
Vasen HFA, Gut 2013; 0:1-13
Estudio molecular en ca endometrio: coste eficiente Resnick K. Obstet Gynecol 2009; 114: 530-6
Balmaña J. Annals of Oncology 2013,;24(6): vi73-vi80
Sec+MLPA
– Hipermet germ MLH1: prev 0.6% IHQ MLH1 –
– Herencia epigenética, evento post-cigótico
– Hipermet MLH1 2º hit inactiva alelo en tumores con mutación germinal MLH1
– PREMM
Hitchins MP. N Engl J Med 356: 697-705
Deng G. Clin Cancer Res 2004; 10: 191-195
Niessen RC. Genes Chromosomes Cancer 2009; 48: 737-744
Kastrinos F. Gut 2013; 62: 272-279
– IHQ + MET MLH1 Ca endometrio
– Población australiana 702 pacientes
– 100% sensib, 95% especif diagnóstico Sdr. Lynch
– Criterios rBG, sensibilidad 76%
– Rendimiento diagnóstico 3%
Buchanan D. J Clin Oncol 2014; 32:90-100
Deleciones gen EpCAM/TACSTD1, fenotipo:
Hipermetilación MSH2 (tb se da en otras mut MSH2)
IHQ: proteínas MSH2 y EpCAM deficientes
Kloor M, J Clin Oncol 2010;29:223-227
• Síndrome de CCR Familiar tipo X
– Criterios Ámsterdam, tumor MSS, no fenocopia
– Riesgo sólo de CCR, a edades más tardías
– Colonoscopias/3-5 a, desde 5-10 a del dx más joven
• Síndrome LLS (Lynch-like syndrome):
– MSI, no metilación somática MLH1, no mut MMR
Lindro NM, JAMA 2005; 293: 1979-1985
SÍNDROME DE LYNCH
• MANEJO CLÍNICO
Jarvinen HJ. Gastroenterology 2000; 118:829-834
Vasen HFA, Gut 2013; 0:1-13
Vasen HFA, Gut 2013; 0:1-13
Schmeler KM. N Engl J Med 2006; 354: 261-269
HT+DA menos costes y > años ajustados a QoL. Yang KY. Fam Camcer 2011;10:535-43
Kwon JS. Cancer 2008; 113: 326-335
Vasen HFA, Gut 2013; 0:1-13
– 16% riesgo a 10 de 2º CCR
– 6% riesgo a 10 a de 2º CCR si hay segumiento
– Similar QoL colectomía parcial y subtotal
– Discutir colectomía subtotal para CCR, st jóvenes
Vasen HFA, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8: 184-6
Vasen HFA, Gastroenterology 2010; 138: 2300-6
De Vos tot Neverdeen Cappel WH. Dis Colon Rectum 2002; 45: 1588-94 Parry S. Gut 2010; 60: 950-7
Balmaña J. Annals of Oncology 2013,;24(6): vi73-vi80
Burn J. Lancet 2011; 378:2081-7
– Metanálisis ensayos con diferentes dosis, sin reducción riesgo de muerte x CCR estadísticamente significativa
– E confirmatorios: dosis, duración, ef secundarios
– Considerar toma de aspirina:
• ¿Dosis bajas?
• ¿Tiempo?
• Erradicación previa de H. pylori
• Seguimiento
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ASOCIADA A APC (PAF)
• EPIDEMIOLOGÍA Y PREVALENCIA GENERAL
– <1% de todos los CCR
– 1/10.000-30.000 (1/8.300-14.000) nacimientos
– Incidencia 2.8/100.000 hab
– 20-40% casos de novo
Grady W. Gastroenterology 2003; 124: 1574-94 Gonzalez S. Cancer Genet Cytogenet. 2005;158: 70-4
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ASOCIADA A APC (PAF)
• BASES GENÉTICAS Y PREVALENCIA ESPECÍFICA
– Asociada con mutaciones en gen APC
– Herencia autosómico dominante
– Vía carcinogénesis Wnt, β-catenina
VIGILANTE
MYH
LKB1
mTOR
ALK3/BMRP
(Wnt)
Grover S. JAMA, 2012; 308: 485-492
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ASOCIADA A APC (PAF)
• CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
– PAF clásica: diagnóstico por descripción clínica
– >100 adenomas colorrectales
– Aparición en la adolescencia: 15% 10 a, 50% 15 a
– 100% riesgo de CCR a lo largo de la vida
– Media de edad de diagnóstico de CCR: 39a
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ASOCIADA A APC (PAF)
• CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
– PAF atenuada-APC (PAFA): confusión con MAP
– <100 pólipos, menos manifestaciones extracolon
– Edad de aparición más tardía
– Riesgo de CCR 70% a lo largo de la vida
– Media de edad de diagnóstico de CCR 55a
Goodenberger M. J Clin Gastroenterol. 2011; 45:488-500
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ASOCIADA A APC (PAF)
• MANIFESTACIONES EXTRACOLÓNICAS
– Adenomas duodenales periampulares
– Riesgo acumulado 100%
– Cáncer periampular 4%
Büllow S. Gut 2004; 53: 381-6 Saurin JC. J Clin Oncol 2004; 22: 493-8
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ASOCIADA A APC (PAF)
• MANIFESTACIONES EXTRACOLÓNICAS
– T. desmoides: fibróticos (12-15%), 11% antes PAF
– Benignas, crecimiento (80% mesenterio, 20% pared)
– Trauma, estrógenos, embarazo, genotipo
Hepatoblastoma: tumor hepático
embrionario maligo, incidencia 0.7%,
primeros 5 a, resección curativa
Carcinoma papilar tiroides: riesgo x 5
Carcinoma páncreas: riesgo x 8
Tumores vía biliar
Tumores SNC
Tumores adrenales
Osteomas mandíbula, huesos largos
Alteraciones dentarias
Quistes epidermoides, fibromas,
lipomas, quistes sebáceos
Hipertrofia epitelio pigmentario
POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)
• GENOTIPO-FENOTIPO
1307 1900
• Mayoría mutaciones: codones 168-1580
• Hotspots: codones 1061 y 1309
• Mut codón 1309: PAF exuberante (1250-1464, R C recto x 6.2)
• Missense I1307K: 6% Ashkenazi, PAFA, RR cáncer x 1,5
• Mutaciones tras codón 1400: T. desmoides, tracto g-i sup
• Mutación 1900: Severidad t. desmoides (3´), sin pólipos
• PAFA: antes168, exón 9, tras 1580, codón 1444
POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)
• DIAGNÓSTICO
– Diagnóstico clínico
– Estudio genético:
• Confirmación diagnóstica
• Diagnóstico diferencial con MAP
• Diagnóstico presintomático
Balmaña J. Annals of Oncology 2013,;24(6): vi73-vi80
POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)
• MANEJO CLÍNICO
– Seguimiento: vigilancia pólipos, otra clínica
– Manejo pólipos: prevención de cáncer
– Manejo de tumores desmoides
– Quimioprevención
Balmaña J. Annals of Oncology 2013,;24(6): vi73-vi80 Vasen HF. Gut 2008; 57: 704-13
Diagnóstico genético (gen
APC) del probando (afecto)
Detectada la mutación en
el gen APC
Diagnóstico genético de los
familiares en situación de riesgo
Detectada la mutación
en el gen APC
No detectada la
mutación en el gen APC
Cribaje según protocolo
Fuera programa
de cribaje PCF
No se detecta la
mutación en el gen APC
Cribaje de los familiares en situación de riesgo
según protocolo
Colonoscopia:
/2 a hasta 40 a
/3-5 a entre 40-50 a
y suspensión >50 a
POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)
• MANEJO PÓLIPOS COLON
– Colectomía total con IRA/proctocolectomía con IPAA
• Edad
• Severidad de afectación colon y recto
• Deseos de descendencia
• Riesgo de tumores desmoides
• Genotipo-fenotipo
Vasen HF. Gut 2008; 57: 704-13
Morbilidad (>tránsito, <fertilidad), adenomas reservorio 42%, ileoscopia/1-2 años
Recomendable si riesgo desmoide (imposibilidad convertir IRA a IPAA)
<adenomas recto, riesgo 4-8% c recto a 10 a, genotipo, >riesgo,severidad desmoides,
rectoscopia/6 m
POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)
• MANEJO PÓLIPOS COLON
– Momento de la cirugía: cirugía precoz
• Poliposis severa
• Poliposis túbulo-vellosa
• Displasia importante
• Pólipos > 5 mm
• Diarrea, anemia, sangrado
Guillem JG. J Clin Oncol 2006; 24: 4642-4660
Bülow S, et al. Gut 2004;53:381–386.
POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)
• MANEJO PÓLIPOS DUODENALES
– I y II Spigelman: biopsias múltiples, vigilancia
– III: >1cm, alto º displasia, ulcerados, vellosos: resección endoscópica/transdudodenal, ablación endoscópica
• Riesgo hemorragia/perforación (planos: elevac submucosa)
• Recurrencia
• Puede retrasar cirugía (jóvenes)
Guillem JG. J Clin Oncol 2006; 24: 4642-4660 Vasen HF. Gut 2008; 57: 704-13
POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)
• MANEJO PÓLIPOS DUODENALES
– IV/recurrencia-persistencia pólipo alto º displasia: duodenectomía con preservación de páncreas, pancreático-duodenectomía con preservación de píloro
• Técnicas ablativas endoscópicas en pacientes unfit
Guillem JG. J Clin Oncol 2006; 24: 4642-4660 Vasen HF. Gut 2008; 57: 704-13
POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)
• SEGUIMIENTO TUMORES DESMOIDES
– Prueba de imagen
– Cirugía abdominal, traumatismo
– Historia familiar
– Mut tras codon 1400
– Estrógenos, embarazo
– Seguimiento tumor desmoide con TAC/RMN
POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)
• TRATAMIENTO TUMORES DESMOIDES
– Sulindac + tamoxifeno eficaz
– QT/RT/otros ttos, en t. desmoides en progresión
– RT no recomendable en intra-abdominales
– Cirugía controvertida:
– En pared abdominal (+/-RT): valorable
– Intra-abdominal/mesentérico: < recomendable – Cirugías derivativas, menos agresivas
Vasen HF. Gut 2008; 57: 704-13
POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)
• QUIMIOPROFILAXIS
– Sulindac reduce nº y tamaño de adenomas
– Reduce pólipos cuando aparecen en reservorio y recto tras cirugía
– No previene ni retrasa aparición de PAF
– Indicación: reducir carga de pólipos cuando aparecen tras cirugía, retrasar cirugía en casos seleccionados
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)
• EPIDEMIOLOGÍA Y PREVALENCIA GENERAL
– 10%-20%/30%-40% de FAP sin mutación en APC
– 0.3% CCR no seleccionados UK
– 30% de las PAFA
– Diferencias en frecuencia de MAP
• Mutaciones fundadoras en grupos étnicos
Sieber OM. N Engl J Med 2003; 348: 791-99 Markkanen E. Front Genet 2013; 4:18
Lubbe SJ. J Clin Oncol 2009; 27: 3975-80
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)
• BASES GENÉTICAS Y PREVALENCIA ESPECÍFICA
– Mutaciones bialélicas en gen MUTYH
– Herencia autosómico recesiva
– Frecuencia heterocigotos MUTYH Europa: 1-1.5%
– 2.2% CCR no seleccionados, UK
– >80% mut caucásicos: variantes G382D, Y165C
Nielsen M. Gastroenterology 2009; 136: 471-476
Lubbe SJ. J Clin Oncol 2009; 27: 3975-80
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)
• BASES GENÉTICAS Y PREVALENCIA ESPECÍFICA
MUTYH codifica glicosilasa “Base Excision Repair”
Sereno M. Clin Transl Oncol 2014; 16:675-679
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)
• BASES GENÉTICAS Y PREVALENCIA ESPECÍFICA
– Transversiones G:C>T:A en APC: MAP adenomas
– Transversiones G:C>T:A en KRAS: p serrados-MYH
• Vía pólipo serrado carcinogénesis CCR con MSI-L
• 20% CCR asociado a MYH es MSI-L
Sereno M. Clin Transl Oncol 2014; 16:675-679
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)
• BASES GENÉTICAS Y PREVALENCIA ESPECÍFICA
– 3.1% Lynch-like Syndrome: mut bialélica MUTYH
• CCR MSI-H
– > Prevalencia mut MUTYH que en CCR esporádico
– 67% t MAP: c.34G>T (p.Gly12Cys) KRAS, codón12,13
Castillejo A. European Journal of Cancer 2014; 50(13): 2241-2250
Grover S. JAMA, 2012; 308: 485-492
Balaguer F. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 1/3 PORTADORES MYH: CCR SIN PÓLIPOS
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)
• FENOTIPO, PENETRANCIA
– Alta penetrancia, expresión variable
– Poliposis colónica aparece en los 40s y 50s
– 15-100 adenomas
– Adenomas duodeno: 20%-25% portadores bialélicos
– Rara expresión de desmoides, CHRPE, osteomas, pólipos de glándulas fúndicas gástricas
Sereno M. Clin Transl Oncol 2014; 16:675-679
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)
• RIESGO CCR
– E. pobl: 9268 CCR no seleccionados,5064 controles
– Estudio mutaciones prevalentes MUTYH
– Relación genotipo-fenotipo, riesgo CCR por genotipo
– Portadores bialélicos: riesgo CCR x 28 (MSS)
– Penetrancia para CCR incompleta a los 60 a
– Portadores monoalélicos, riesgo CCR: OR 1.07
Lubbe SJ. J Clin Oncol 2009; 27: 3975-80
Lubbe SJ. J Clin Oncol 2009; 27: 3975-80
Lubbe SJ. J Clin Oncol 2009; 27: 3975-80
CCR portadores monoalélicos MUTYH
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)
• RIESGO CÁNCER EXTRACOLÓNICO
– Tendencia a > riesgo ca mama y ca endometrio
– 4% riesgo a lo largo de la vida de cáncer duodeno
– Riesgo significativo c ovario, vejiga, piel (Muir-Torre)
– Polimorfismo rs3219472 homocigosis:>riesgo colangiocarcinoma
– Descripción cáncer de yeyuno, desmoides
Vogt S. Gastroenterology 2009; 137: 85
You SH. Mol Med Rep. 2012; 8:14
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)
• GENOTIPO-FENOTIPO
– Y179C homocigosis:
• Fenotipo más severo
• > riesgo absoluto CCR
• Edad más joven de aparición
– Y179C heterocigosis:
• ¿>riesgo CCR?
Balaguer F. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5: 379-87
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)
• DIAGNÓSTICO
– Fenotipo no diagnóstico: gran simulador
CCR
esporádico
MSS
PAFA MAP LLS- MSI
MSS
PAF
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)
• DIAGNÓSTICO
– ¿Criterios clínicos?
• ¿10-100? pólipos adenomatosos, patrón herencia recesivo
• PAFA sin mutación APC
• ¿LLS?
• ¿CCR MSS aparición a edad joven?
– Validación tablas predicción probabilidad mutación
– Validación marcadores moleculares KRAS c.34G>T
• En CCR y adenomas no seleccionados x nº ni hª familiar
• En LLS
LLS TUMOR
SIN MET-MLH1
¿CCR ESPORÁDICO?
¿CCR MSI-L ESPORÁDICO?
¿ADENOMA –SERRADO-
ESPORÁDICO?
¿¿CCR MSS EDAD JOVEN??
Castillejo A. European Journal of Cancer 2014; 50(13): 2241-2250
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)
• DIAGNÓSTICO PRESINTOMÁTICO
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAF)
• MANEJO CLÍNICO
– Seguimiento: vigilancia pólipos, otra clínica: = PAFA
• Régimen endoscopias para toda la familia si no mutación y no dx presintomático, sin límite edad superior
– Manejo pólipos: prevención de cáncer
– Manejo de tumores desmoides
Balmaña J. Annals of Oncology 2013,;24(6): vi73-vi80
POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAF)
• MANEJO CLÍNICO
– Manejo pólipos: prevención cáncer
• Pólipos colónicos: polipectomía endoscópica, más raro llegar a cirugía
• Pólipos duodenales: igual que en PAF
– Manejo de tumores desmoides: igual que en PAF
CONCLUSIONES
• Comprensión bases genéticas y moleculares
• Reconocimiento características clínicas
• Importancia de los riesgos de cáncer
• Prevención del riesgo de cáncer
• Especialización: adecuado manejo clínico
GRACIAS