Síndromes de falla medular hereditarios: etiología

192 www.actapediatrica.org.mx

Artículo de revisión

Acta Pediatr Mex. 2021; 42 (4): 192-207.

Síndromes de falla medular hereditarios: etiología, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento

Inherited Bone Marrow Failure Syndromes: etiology, pathophysiology, diagnosis, and management

Moisés Fiesco-Roa,1,2 Angélica Monsivais-Orozco,3 Alfredo Rodríguez,4 Sara Frias,1,4 Benilde García-de Teresa1

1 Laboratorio de Citogenética, Instituto Nacional de Pediatría, CDMX, México.2 Programa de Maestría y Doctorado en Ciencias Médicas, Odontológicas y de la Salud, Universidad Nacional Autónoma de México, CDMX, México.3 Servicio de Hematología, Instituto Nacional de Pediatría, CDMX, México.4 Instituto de Investigaciones Biomé-dicas, Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Ambiental, Universidad Nacional Autónoma de México, CDMX, México.https: //orcid.org/0000-0002-9378-1007

Recibido: 22 de julio de 2020

Aceptado: 7 de abril de 2021

Correspondencia: Benilde García-de [email protected]

Este artículo debe citarse como: Fiesco-Roa M, Monsivais-Orozco A, Rodríguez A, Frías S, García-de Teresa B. Síndro-mes de falla medular hereditarios: etiología, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento. Acta Pediatr Méx 2021; 42 (4): 192-207.

Resumen

Los síndromes de falla medular hereditarios son un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas debidas a variantes patogénicas en genes relacionados con la hematopoyesis. Los estudios de análisis genómico han permitido delimitar, al menos, 13 síndromes de falla medular hereditarios debidamente caracterizados. El fenotipo de estas entidades es un espectro que va desde críptico, hasta padecimientos con un cuadro clínico muy evidente. Además, pueden cursar con manifestaciones extramedulares, como cáncer o alteraciones funcionales y del desarrollo. Este tipo de padecimientos requiere un alto índice de sospecha, que debe plantearse ante cualquier paciente con alteraciones en la hematopoyesis, incluso si no hay manifestaciones extramedulares o éstas no son evidentes. Los síndromes de falla medular hereditarios son enfermedades complejas cuyo proceso diagnóstico y tratamiento requiere de un equipo interdisciplinario de especialistas, como los que se encuentran en centros de atención de tercer nivel. En esta revisión se exponen las características etiológicas, fisiopatológicas, clínicas y paraclínicas de los principales síndromes de falla medular hereditarios.PALABRAS CLAVE: Anemia de Diamond-Blackfan, Anemia de Fanconi, Disqueratosis congénita, Neutropenia congénita grave, Síndrome de Shwachman-Diamond, Trom-bocitopenia amegacariocítica congénita, Trombocitopenia con ausencia de radio.

Abstract

Inherited bone marrow failure syndromes (IBMFS) are a heterogeneous group of ge-netic diseases due to pathogenic variants in genes related to hematopoiesis. Genomic analysis techniques have delimited at least 13 well-characterized syndromes. The IBMFS are clinically heterogeneous, the phenotypic spectrum varies from cryptic features to patients with evident manifestations. Furthermore, patients can have extramedullar manifestations, such as cancer and/or functional and structural abnormalities. These diseases require a high index of suspicion and should be considered in any patient with alterations in hematopoiesis, even if extramedullary manifestations are not seen. The IBMFS are complex pathologies whose approach and management require an interdisciplinary team of specialists. This review gathers the etiology, pathophysiology, and phenotype of the main IBMFS.KEYWORDS: Diamond-Blackfan anemia; Fanconi anemia; Dyskeratosis congenita; Severe congenital neutropenia; Shwachman-Diamond syndrome; Congenital amega-karyocytic thrombocytopenia; Thrombocytopenia-absent radii.

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Fiesco-Roa M, et al. Síndromes de falla medular hereditarios

ANTECEDENTES

Los síndromes de falla medular se caracterizan por la coexistencia de: 1) alteraciones en la hematopoyesis; 2) citopenias que pueden evo-lucionar a pancitopenia; 3) riesgo aumentado de neoplasias.1 Se clasifican en síndromes de falla medular adquiridos (85%) y hereditarios (15%).

Determinar si un paciente tiene un síndrome de falla medular adquirido o hereditario es funda-mental, pues de ello dependerán el tratamiento médico y los regímenes de acondicionamiento en caso de trasplante y seguimiento. Los sín-dromes de falla medular hereditarios se asocian con anomalías extramedulares, tienen un riesgo incrementado de neoplasias y requieren aseso-ramiento genético que incluya la búsqueda de otros familiares afectados.1-4 (Figura 1) La dis-criminación entre un síndrome de falla medular hereditario y uno adquirido suele ser compleja y requiere un seguimiento exhaustivo y metódico. Para esto hace falta que la historia clínica reúna la mayor información posible, sobre todo de los antecedentes heredofamiliares que incluyan la consanguinidad o endogamia y personales patológicos de alteraciones hematológicas, anomalías del desarrollo y procesos oncológi-cos. También es indispensable la exploración física completa y dirigida a la búsqueda de las anormalidades asociadas con un síndrome de falla medular hereditario. La hemoglobina fetal es un parámetro de laboratorio que se encuentra elevado en el 70% de los síndromes de falla medular hereditarios y apoya este diagnóstico.5

Los síndromes de falla medular hereditarios son enfermedades genéticas en las que existe una alteración de los mecanismos hematopoyéticos normales, debido a variantes patogénicas germi-nales que afectan la función de genes asociados con la hematopoyesis.3 El espectro de presen-tación es vasto, puede ir desde pacientes con fenotipo críptico hasta aquellos con un cuadro clínico muy grave.6 Las características hemato-

lógicas pueden manifestarse desde el periodo neonatal o iniciar hasta entrada la edad adulta.1,7 Los estudios recientes demuestran que algunos síndromes de falla medular hereditarios pueden coexistir con falla medular y con pocos o ningún dato acompañante, una presentación que podría confundirse con un síndrome de falla medular adquirido. Por esto es importante que en todos los pacientes con falla medular se descarte una variedad de hereditario.8

Características clínicas, paraclínicas y de clasificación de los síndromes de falla medular hereditarios

Gracias a los estudios de genotipificación, la cantidad de síndromes de falla medular here-

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Figura 1. Clasificación de los síndromes de falla medu-lar. Aproximadamente el 85% de las fallas medulares son adquiridas; en el 70% no logra identificarse una causa, aunque se presume un mecanismo inmune, mientras que en el 15% se identifica etiología infeccio-sa o por intoxicación (secundarias). En el 15% restante logra identificarse una causa hereditaria. Abreviaturas: SFMA: síndromes de falla medular adquiridos; SFMH: síndromes de falla medular hereditarios: síndromes de falla medular hereditarios.1,4

194

Acta Pediátrica de México 2021; 42 (4)

ditarios se ha expandido hasta, al menos, 13 entidades debidamente caracterizadas.3,8 Ense-guida se describen, brevemente, los síndromes de falla medular hereditarios medular heredita-rios clásicos y se contrastan sus manifestaciones hematológicas (Cuadro 1)9-19 y del desarrollo y oncológicas (Cuadro 2).7,20-32 Es necesario reconocer las características fisiopatológicas y moleculares, los estudios clínicos y paraclínicos que confirman el diagnóstico de los síndromes de falla medular hereditarios mencionados. (Cuadro 3)1,3,20,26,33,34 El médico tratante puede apoyarse en estas herramientas y en el algoritmo diagnóstico de la Figura 24,35 para establecer el diagnóstico diferencial de su paciente con falla medular.

Anemia de Fanconi

La anemia de Fanconi es un síndromes de falla medular hereditario cuyo fenotipo hematológico se acompaña, en aproximadamente 80% de los casos, de alteraciones del desarrollo (las más frecuentes son: la talla baja, las malformaciones renales y del eje radial, los cambios en la pig-mentación de la piel y la microcefalia).36 Poco más del 20% de los pacientes con anemia de Fanconi pueden iniciar procesos neoplásicos.37 La fisiopatología recae en una alteración en la reparación del ADN que conduce a la dismi-nución de la cantidad de células progenitoras hematopoyéticas e incrementa el riesgo de cáncer;38 sin embargo, el origen de las alteracio-nes del desarrollo aún no está suficientemente esclarecido.

Disqueratosis congénita

La triada fenotípica clásica de la disqueratosis congénita incluye distrofia ungueal, piel con un patrón de pigmentación reticular y leucoplaquia oral.28 Estas características pueden coexistir antes de la falla medular.19,28 El 50% de los pacientes con disqueratosis congénita tiene alteraciones del desarrollo y el 10% cursa con algún tipo de

cáncer.28 En la disqueratosis congénita la hema-topoyesis alterada se explica por la deficiencia en el mantenimiento y reparación de los telóme-ros, que son estructuras encargadas de proteger los extremos cromosómicos y regular la duración de la vida de las células a través de su acorta-miento luego de las divisiones celulares.39,40 El acortamiento telomérico es un biomarcador de daño hematopoyético en los síndromes de falla medular adquiridos y hereditarios.41 El acorta-miento telomérico es tan marcado (debajo del percentil 1 poblacional para edad) en la disque-ratosis congénita que éste se usa para establecer este diagnóstico.41,42

Síndrome de Shwachman-Diamond

El síndrome de Shwachman-Diamond se caracte-riza por falla medular, insuficiencia pancreática exocrina y alteraciones funcionales y del de-sarrollo sistémicas, sobre todo esqueléticas y hepáticas.43 Lo común es que los pacientes inicien con neutropenia y esteatorrea, el 40% evoluciona a citopenias bilineales y el 20% a pancitopenia.44 El síndrome de Shwachman-Diamond tiene alteraciones en la maduración ribosomal, mitosis, proliferación y diferenciación mieloide.45-48 También hay un aumento en la producción de interleucina 6 (IL-6), estable-ciendo un asa de activación mTOR-STAT3-IL6; esta activación afecta la hematopoyesis a nivel mieloide y linfoide, y contribuye a un alto riesgo de neoplasias de tipo mieloide.49

La trombocitopenia amegacariocítica congénita

La trombocitopenia amegacariocítica congénitan es una enfermedad que cursa con disminución en la cuenta plaquetaria al nacimiento y sue-le evolucionar a pancitopenia antes de los 5 años.20 No suele cursar con manifestaciones extra-medulares,20,50 lo que puede facilitar el diagnóstico diferencial. El fenotipo de la trom-bocitopenia amegacariocítica congénita es consecuencia de la ausencia o disfunción del

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receptor de la trombopoyetina y la consecuente reducción de megacariocitos.51 Los pacientes con trombocitopenia amegacariocítica congé-nita tienen concentraciones de trombopoyetina muy elevadas (hasta 10 veces su valor normal),51 debido a la falta de unión al receptor. Este dato paraclínico resulta muy útil para el diagnóstico diferencial con trombocitopenia por destrucción de plaquetas.52

Anemia de Diamond-Blackfan

La anemia de Diamond-Blackfan es una aplasia pura de serie roja, crónica, macrocítica-nor-mocrómica y con reticulocitopenia debida a una falla de la eritropoyesis. En la médula ósea de estos pacientes los precursores eritroides están disminuidos o ausentes, mientras que se observa una producción normal de leucocitos y plaquetas.1,34 El 25% de los pacientes con ane-mia de Diamond-Blackfan tiene anomalías del desarrollo24 y de 3 a 4% sufre alguna neoplasia.28 La anemia de Diamond-Blackfan se debe a la afectación de la biogénesis y procesamiento de los ribosomas.34 Se ha observado que ocurre acumulación de proteínas ribosomales en el nucleoplasma, lo que inhibe la actividad de la proteína MDM2 (un regulador negativo del factor transcripcional TP53). Si p53 no se inhibe, como en este caso, la tasa de apoptosis en la médula ósea se incrementa, lo que conduce a falla medular.34

Neutropenia congénita grave

Las neutropenias congénitas graves son un conjunto de alteraciones genéticas hetero-géneas, que cursan con una alteración en la diferenciación de los neutrófilos, con un conteo absoluto de neutrófilos menor a 0.5 x 109/L que es persistente por más de tres meses; concen-traciones que, con frecuencia, son inferiores a 0.2 x 109/L y se correlacionan con la gravedad del cuadro clínico.26,53 El fenotipo de las neutro-penias congénitas graves se caracteriza por una

200


predisposición a las infecciones bacterianas y fúngicas que pueden acompañarse de altera-ciones neurológicas y endocrinas, en particular osteopenia-osteoporosis54 y un riesgo aumen-tado de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda.55 La mitad de los casos se debe a un arresto en la maduración de la serie mie-loide por una producción alterada de elastasa de neutrófilos, que se acumula en el retículo endoplásmico rugoso y provoca una “respuesta a proteína mal plegada”, caracterizada por estrés celular y apoptosis del neutrófilo.26

Trombocitopenia con ausencia de radio

La trombocitopenia con ausencia de radio es una enfermedad genética que cursa con disminución del recuento plaquetario y anomalías esquelé-ticas; específicamente ausencia o hipoplasia bilateral del radio, pero con pulgares.50 Se ha reportado una razón mujer: hombre de 3.8: 1.30 En esta enfermedad se observa una disminución de los megacariocitos en la médula ósea y un aumento de las concentraciones del receptor de la trombopoyetina.56,57 La trombocitopenia, con ausencia de radio, tiene un patrón de he-rencia particular, que requiere la combinación de una variante rara en uno de los alelos (una microdeleción del gen RMB8A o una variante patogénica en este gen que produzca una au-sencia de la proteína) y, en el otro alelo de este mismo gen, una variante de nucleótido único (variante en la región 5’ UTR o en el intrón 1, que se observan, respectivamente, en 3 y 0.4% en población de origen europeo).58,59,60 Cuando coexiste la combinación de ambas variantes se produce una reducción de la proteína Y14, producto del gen RBM8A, que es importante en la maduración plaquetaria.58 A pesar de que hay afectación bialélica del gen RMB8A y que el ries-go de recurrencia es del 25% en estas familias, el mecanismo genético no corresponde a una herencia autosómica recesiva clásica.

TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE LOS SÍNDROMES DE FALLA MEDULAR HEREDITARIOS

Los pacientes con síndromes de falla medular hereditarios requieren atención especializada e interdisciplinaria, por lo que su seguimiento debe llevarse en un centro de tercer nivel de atención.

Los medicamentos que aumentan los conteos periféricos se han indicado con éxito parcial en pacientes con síndromes de falla medular here-ditarios.61 En el caso de la anemia de Fanconi y la disqueratosis congénita, los andrógenos han demostrado respuestas hematológicas en la mayoría de los pacientes; sin embargo, casi siempre esas respuestas cesan y aumentan el riesgo de tumores hepáticos.61 Los corticoeste-roides, como la prednisona, se han indicado en la anemia de Diamond-Blackfan con tasas de respuesta incluso de 80%, pero una proporción significativa experimenta los efectos no desea-dos del tratamiento, incluida la toxicidad.22 En las neutropenias congénitas graves se indican factores estimuladores de colonias (FEC-G), que aumentan los conteos de neutrófilos.62 En otros síndromes de falla medular hereditarios los fac-tores estimuladores de colonias de granulocitos solo deben indicarse en casos de infecciones gra-ves, porque la respuesta es pobre e incrementa el riesgo de evolución a trastornos clonales.61,63

El tratamiento de soporte incluye: transfusiones, antifibrinolíticos y quelantes de hierro en caso de sobrecarga, además de tratamiento sintomático personalizado de acuerdo con las manifestacio-nes de cada paciente.61

El trasplante de células progenitoras hema-topoyéticas es el tratamiento curativo de las alteraciones hematológicas. A pesar de las mejoras en las técnicas y resultados de estos tras-plantes aún hay pacientes que no son elegibles

201


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para estos (por falta de un donador o exclusión por comorbilidades), además de ser un procedi-miento costoso y no accesible a todos.

Debido al riesgo de cáncer hematológico, los pacientes con síndromes de falla medular he-reditarios deben vigilarse de forma constante y continua para poder detectar a tiempo cual-quier indicio de malignidad.19 Se recomienda el estudio de aspirado de médula ósea con análisis citogenético de forma anual, y vigilancia con biometrías hemáticas al menos cada seis meses, aumentando la frecuencia en caso de citopenias.19 Algunos síndromes de falla me-dular hereditarios tienen un riesgo aumentado de tumores sólidos, que puede ser aún más alto después del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, por lo que la vigilancia en la búsqueda de estas alteraciones resulta indispen-sable en el seguimiento del paciente.64

SÍNDROMES DE FALLA MEDULAR HEREDITARIOS EMERGENTES

Los análisis genéticos de secuenciación masiva en paralelo del exoma y del genoma completos en pacientes con pancitopenia han identificado nuevos genes asociados con síndromes de falla medular hereditarios.8 También se ha comproba-do que los pacientes con variantes patogénicas en genes clásicos de síndromes de falla medular hereditarios pueden no tener el fenotipo espera-do. Algunos de los nuevos genes asociados con los síndromes de falla medular hereditarios son:

• GATA2: la haploinsuficiencia de este gen produce pancitopenia sin alteraciones extra-medulares.65

• SAMD9L: el síndrome de ataxia-panci-topenia es producida por una variante patogénica en este gen en el que el signo pivote pueden ser las alteraciones neu-rológicas.66

• SAMD9: variante patogénica en este gen producen el síndrome MIRAGE (Myelo-dysplasia, Infection, Restriction of growth, Adrenal hypoplasia, Genital phenotypes, and Enteropathy).67

• MECOM (complejo MDS1 y EVI1) y HOXA11: se asocian con trombocito-penia amegacariocítica con sinostosis radioulnar.68,69

CONSIDERACIONES FINALES Y PUNTOS PRÁCTICOS

Los síndromes de falla medular hereditarios son enfermedades poco frecuentes y complejas en las que se requiere un alto índice de sospecha, basado en el conocimiento de la enfermedad.

Los pacientes con síndromes de falla medular hereditarios deben atenderse en instituciones de tercer nivel de atención, lo más temprano posible, incluso sin un diagnóstico etiológico específico, para que ahí se confirme y reciban el tratamiento correcto.

Los síndromes de falla medular hereditarios son enfermedades genéticas con un fenotipo que incluye una hematopoyesis alterada, con cito-penias resultantes y predisposición a neoplasias hematológicas y no hematológicas.

Las manifestaciones hematológicas en los sín-dromes de falla medular hereditarios pueden asociarse con diversas alteraciones funcionales y del desarrollo que van de muy leves a graves; se manifiestan con fenotipos extramedulares crípticos, lo que dificulta la distinción de un síndrome de falla medular adquirido.

La ausencia, combinación y sobreposición de las alteraciones funcionales y del desarrollo pueden dificultar el diagnóstico diferencial entre los síndromes de falla medular hereditarios.

205


Agradecimientos

Agradecemos a las estudiantes de Medicina Paulina Gómez, Gabriela Baltazar y Jennifer Bal-deras y a la Dra. Adriana Ruiz la lectura crítica de este manuscrito y sus valiosos comentarios.

Este trabajo se benefició del apoyo de los si-guientes fondos: fondos federales del proyecto 41/2014registrado en el INP, PAPIIT205120 y CONA-CYT-FOSISS 233721

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Síndromes de falla medular hereditarios: etiología