SINDROMES ISQUEMICOS AGUDOS

El presente artículo es una actualización al mes de octubre del 2006 del Capítulo de los Dres. Ernesto Paolasso y Rafael Díaz, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio,

Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN

En este capítulo se efectuará una revisión de la estratificación del riesgo, diferentes estrategias de manejo y terapéutica farmacológica de los cuadros identificados bajo el nombre de síndromes isquémicos agudos.

Los síndromes isquémicos agudos (SIAs) del miocardio son la consecuencia de un inadecuado flujo sanguíneo coronario, que resulta insuficiente para satisfacer las demandas metabólicas del miocardio. El miocardio extrae prácticamente el máximo posible de oxígeno de la circulación en situaciones basales; de modo que los aumentos de la demanda deben ser satisfechos por un aumento concomitante del flujo sanguineo coronario. Los SIAs se producen cuando no se puede mantener la relación entre la demanda y la oferta. La isquemia miocárdica se asocia en forma casi inmediata con un fallo contráctil. Aunque el mismo puede resultar de la necrosis miocárdica, también pueden contribuir a causar una disfunción sistólica áreas de miocardio no funcionantes pero viables.

Los Síndromes isquémicos agudos (SIAs) representan un espectro clínico continuo sustentado por una fisiopatología común, iniciado con la angina inestable (AI), pasando por el infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) -denominación actual del anterior “Infarto de Miocardio sin Onda Q“ (IMNQ)- y culminando con el infarto agudo de miocardio transmural o infarto con elevación del segmento ST (IMCEST) -denominación actual del anterior “Infarto Agudo de Miocardio con Onda Q“ (IAMQ)-.

Además de las diferencias clínicas y evolutivas, el electrocardiograma permite diferenciar, aunque no siempre, estas entidades. Cuando la angina inestable y el infarto no Q presentan alteraciones electrocardiográficas, éstas consisten en depresión transitoria del segmento ST y/o inversión de la onda T. El infarto agudo de miocardio transmural, por su parte, se asocia habitualmente con un supradesnivel del segmento ST. Esta característica por sí misma condiciona una evolución diferente y una estrategia de tratamiento distinta.

SÍNDROMES ISQUÉMICOS AGUDOS SIN ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST

– ANGINA INESTABLE E INFARTO SIN ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST–

DEFINICIÓN

El síntoma cardinal de los pacientes con SIAs es el dolor torácico, el cual da lugar al inicio de la evaluación clínica. La angina inestable puede definirse como un síndrome clínico producido por insuficiencia coronaria que se diferencia del infarto por la ausencia de una elevación enzimática.

El IMSEST es definido por la presencia de angina prolongada, elevación enzimática y ausencia de desarrollo de supradesnivel sostenido del segmento ST y de ondas Q patológicas en el ECG.

Esta definición surge de la evolución hospitalaria del paciente, siendo muchas veces indistinguible en su presentación de la angina inestable. Entre ambas patologías existen, además, diferencias anatomo patológicas, fisiopatológicas y clínicas.

Los rasgos propios del IMSEST incluyen, entre otros: a) diferentes grados de necrosis, b) diferentes grados de disfunción ventricular izquierda, y c) diferente evolución alejada.

Desde el punto de vista electrocardiográfico, el IMSEST puede clasificarse en infarto indeterminado o sin cambios en el ECG; infarto tipo T, e infarto subendocárdico o tipo ST.

A pesar de las diferencias citadas, el IMSEST y la AI deben considerarse en conjunto, ya que comparten estrategias de tratamiento y manejo similares en la fase aguda de su evolución.

El cuidado médico de los síndromes isquémicos agudos es uno de los más costosos que enfrenta la medicina moderna, particularmente en el escenario de las Unidades de Cuidados Críticos (UCC). Más aún, la disponibilidad creciente de información derivada de estudios clínicos relevantes referidos al manejo de estos pacientes hace que las conductas evolucionen con rapidez inusitada, haciendo necesarias revisiones casi anuales de la evidencia terapéutica.

PREVALENCIA Y MAGNITUD DEL PROBLEMA

Si se refiere la prevalencia de los SIAs a la población total internada en un período de tiempo en UCCs, se puede notar su alta incidencia. En un relevamiento epidemiológico y de mortalidad de 745 pacientes consecutivos ingresados a 13 UCC de la ciudad de Rosario, Argentina, durante mayo de 1997, el 40% de las ingresos estuvo representado por síndromes isquémicos agudos. De ellos, la AI y el IMSEST representaron el 70%, el IMCEST 20%, y la suma de dolor torácico en estudio más cuadros de isquemia silente y “otros” fueron responsables de sólo el 10%. En el Instituto Cardiovascular de Rosario, en 1.800 pacientes consecutivos

admitido a la UCC desde su inicio, los porcentajes fueron muy similares. El SIA sin elevación del ST constituye, por lo tanto, la primera causa de internación en áreas de cuidados críticos cardiológicos. La permanencia de pacientes con SIAs sin elevación del ST en áreas de cuidados críticos es entre 2,4 días (EE.UU.) y 4,4 días (Europa) siendo intermedia en Sudamérica (3,5 días). El costo de internación hospitalaria y del ausentismo temporario en pacientes sin complicaciones fue de U$S 12.000 millones al año en EE.UU. De lo precedente puede advertirse la pesada carga que los SIAs representan en términos de recursos humanos y económicos dedicados a la salud.

FISIOPATOLOGÍA

Los SIAs comparten un origen fisiopatológico común (Fig. 1). El accidente de la placa ateroesclerosa, como consecuencia de diversos tipos de injurias, fuerzas hemodinámicas y probablemente inflamación, expone un sustrato altamente trombogénico que al interactuar con la sangre produce dos fenómenos relevantes: a) la activación y agregación plaquetaria y b) la generación de trombina. Ambos hechos interactúan y dan origen a un trombo de mayor o menor magnitud. Si el trombo es oclusivo generará la interrupción total del flujo coronario en el vaso afectado y usualmente la consecuencia es el IMCEST o transmural, con elevación del segmento ST; mientras que si la trombosis sobreimpuesta a la placa es no oclusiva, usualmente el cuadro clínico acompañante es un SIA sin elevación del ST (AI o IMSEST). El estímulo y/o control de la magnitud de la formación del trombo parecen ser diferentes en los síndromes isquémicos ya desde su inicio. El examen angiográfico dentro de los 90 minutos del inicio del episodio anginoso identifica un trombo oclusivo total en sólo el 39% de los cuadros que resultarán en AI o IMSEST y en un alto porcentaje (91%) en aquellos que originarán un IMCEST.

Los SIAs son la manifestación clínica de complejos eventos moleculares y celulares que culminan en la trombosis intracoronaria. El paradigma fisiopatológico propuesto, y ampliamente aceptado, plantea que a consecuencia de variados estímulos la placa previamente estable, y con un rico contenido lipídico –placa blanda y que generalmente no produce estenosis coronaria crítica−, se ulcera o desgarra exponiendo elementos celulares y lipídicos incluyendo el “factor tisular”, factor von Willebrand (vWF) y colágeno, los que toman contacto con factores hemáticos circulantes. Estos factores, junto a fuerzas de cizallamiento locales, activan a las plaquetas y al sistema de coagulación. El proceso de trombosis intravascular es, sin embargo, modulado por una variedad de mecanismos hemostáticos y fibrinolíticos. Es probable que en la mayoría de los casos, la fisura o ruptura de la placa no implique la formación de un trombo oclusivo con traducción clínica. En algunos casos, sin embargo, la formación del trombo intracoronario es lo suficientemente importante como para comprometer el flujo coronario y resultar en cuadros severos de isquemia miocárdica, incluyendo AI, IMSEST, IMCEST o muerte súbita.

En el proceso de formación del trombo intravascular pueden considerarse tres etapas: a) inicial o de disparo, b) de aceleración y crecimiento y c) una fase final de control o limitación. Cada fase involucra mecanismos moleculares específicos, con la posibilidad potencial de intervención terapéutica en cada una de ellas.

Accidente de Placa

Lípidos Inflamación

Activación y Agrega- Generacíón deción Plaquetarias Trombina

Sub - Oclusivo Oclusivo TotalSIAs Sin Elevación de STA. Inestable e IMSEST

SIAs Con Elevación de STIAM

Gatillos

TROMBOTROMBO

Fig. 1.- Esquematización fisiopatológica de los síndromes isquémicos agudos.

Las fuerzas de cizallamiento, el factor vWF adherido a la superficie vascular y el colágeno expuesto estimulan a la activación plaquetaria, mientras que la exposición del “factor tisular” causa generación de pequeñas cantidades de trombina a través de la activación de los factores de coagulación VII, IX y X.

La trombina es una proteasa sérica con múltiples acciones en el sistema hemostático, incluyendo la transformación del fibrinógeno en fibrina generando puentes, activación de factores V y VIII y de factor XIII, activación plaquetaria, liberación de factor de crecimiento, citoquinas y agentes vasoactivos de la pared vascular, etc., teniendo un rol central en el proceso de trombosis intravascular. La trombina inicia un circuito de retroalimentación positiva en la fase de amplificación mediante la activación de los factores V y VIII, aumentando su generación alrededor de 1.000 veces. También activa a las plaquetas mediante su interacción con receptores específicos. Esta unión al receptor plaquetario estimula la secreción intracelular de adenosin difosfato (ADP) y tromboxano A2 (TxA2). Estos compuestos, y otros, inducen cambios conformacionales con extrusión en la membrana plaquetaria de los receptores integrínicos glicoproteicos IIb/IIIa, vía final común de la agregación. Por medio de la interacción con proteínas adhesivas, de las cuales la más importante es el fibrinógeno, que se adhieren a los receptores GP IIb/IIIa, las plaquetas se agregan quedando formado el esqueleto del trombo.

La actividad trombínica es controlada por dos mecanismos mayores. La trombina libre se une a la trombomodulina tornándose incapaz de convertir al fibrinógeno en fibrina, de activar a

los factores V y VIII y a las plaquetas. También activa a la proteína C, la cual inactiva a los factores Va y VIIIa resultando en enlentecimiento de la producción de trombina.

Adicionalmente, el proceso “pasivación de la trombosis” se completa al ser inactivados la trombina circulante y el factor Xa por la antitrombina III (AT III). La liberación de tPA y PAI también es estimulada por la trombina. La formación e inhibición de trombina permanecen bajo ajustado control. Si los mecanismos inhibitorios fracasan, la injuria vascular puede resultar en una trombosis ampliada.

Históricamente, el reconocimiento en los años '80 de la formación de fibrina inmediatamente luego del accidente de una placa aterosclerótica, permitió suponer que el proceso trombótico, tanto de lisis como de generación de trombina, no debería cesar en forma inmediata aún luego de iniciar una terapéutica antitrombótica efectiva.

Este conjunto de evidencias coincidió temporalmente con las observaciones patológicas utilizando nuevas técnicas inmuno-histoquímicas, las cuales revelaron un curioso comportamiento local de un fenómeno hasta entonces poco considerado en este contexto: la inflamación. El mejor entendimiento de los fenómenos celulares que tienen lugar en la pared vascular ha permitido avanzar sobre un paso previo a la inflamación de la placa, esto es, un importante mecanismo inmunológico en el que participan células linfocitarias de la estirpe T.

La teoría propuesta primeramente por Ross y Glomset en 1973 y luego modificada (resumida aquí a sus datos más relevantes), sugiere que luego de un primer daño sobre el endotelio vascular, se desencadenarían señales complejas entre las células de dicha capa, células de músculo liso, plaquetas, monocitos, sus derivados macrofágicos y células T. Esta lesión original cambiaría profundamente la naturaleza del endotelio, siendo este estado denominado “disfunción endotelial“. Esta disfunción implica finalmente la pérdida de la habilidad para prevenir la trombosis y la vasoconstricción. Así, una clara reducción en la síntesis de óxido nítrico (NO) se asocia a una exagerada producción de aniones superóxidos que activan los factores de transcripción (NK-kB) los cuáles promueven la expresión de moléculas de adhesión tales como VCAM-1 y ICAM-1 y la secreción de factores de estimulación de colonias de (MCSF) como de sus proteínas quimotácticas (MCP-1). Este último parece particularmente importante en el reclutamiento de monocitos hacia el endotelio. La injuria creada de esta manera favorece también la liberación de factores de crecimiento, que facilitan la proliferación y migración de células del músculo liso hacia la íntima de la pared vascular. Estos hechos facilitan la expresión del factor tisular, íntimamente ligado a la excitación de la vía extrínseca de la coagulación sanguínea, una vez que el mismo se expone en la superficie de las placas vulnerables. De allí en más, el reclutamiento de células estimuladas por los factores de crecimiento y la abundante liberación de citoquinas, facilitan la perpetuación de este proceso celular al cual concurre una mayor proliferación de células y secreción de abundante matriz extracelular, con la consecuente formación de una placa madura.

Bajo este marco conceptual, es fundamental comprender algunos de los nuevos elementos que lo constituyen. Las propiedades antitrombóticas y vasodilatadoras del endotelio son constantemente desafiadas por eventos fisiológicos normales. Elevaciones transitorias post-prandiales de niveles plasmáticos de glucosa o colesterol, de la presión arterial, cambios

hormonales y aun la carga infecciosa propia, sea por la presencia de antígenos como de anticuerpos, contribuirían a la primera injuria endotelial. Esta estimulación a lo largo de la vida se habrá de transformar en una situación inflamatoria crónica.

En la determinación topográfica del área en la cual tendrá lugar la injuria podrían intervenir las fuerzas de rozamiento que tienen lugar principalmente en las zonas de bifurcación del flujo vascular. Elevadas concentraciones de homocisteina, así como la participación del sistema mayor de histocompatibilidad humana (HLA), modulador del sistema inmunológico, y la infección parecerían contribuir al desarrollo del daño vascular.

En los últimos años la infección ha ocupado la atención como un fuerte protagonista en el desarrollo de la aterosclerosis y eventualmente, en la etapa previa al desarrollo de los síntomas que siguen al accidente de una placa. Varios estudios serológicos y patológicos encontraron una asociación entre las enfermedades cardiovasculares y la infección, especialmente la carga viral y bacteriana. Uno de los primeros ensayos clínicos de antibióticos en pacientes con síndromes coronarios agudos brindó fuertes indicios de que administrando un antibiótico con propiedades anticlamidiales y antiinflamatorias, capaz de actuar dentro de las células monocíticas y del endotelio vascular implicadas, se atenuarían las complicaciones isquémicas devenidas en pacientes admitidos por angina inestable e infarto no Q. Sustentan dicha hipótesis la probabilidad de que una infección crónica sistémica estimula la inflamación inmediata. Otra, a su vez, es que la carga infecciosa puede desencadenar una reacción inmunológica estimulada por la expresión de antígenos de superficie, las denominadas heat shock proteins de la bacteria aparentemente involucrada, homólogas a las que son inducidas por la perjudicial acción térmica. De esta forma, las células inmunológicas reconocen estas proteínas como extrañas, iniciando una reacción inflamatoria.

Los análisis inmuno-histoquímicos con material vascular afectado, demuestran que hay al menos dos estirpes celulares linfocíticas bien diferenciadas en este proceso: CD8+ y CD4+ en todas las etapas del desarrollo de las placas. Las células CD4 se presentan más en las placas maduras, mientras que las células CD8 en lesiones precursoras. Las células CD4, como los macrófagos, expresan moléculas en su superficie (ej. HLA DR) que sugieren activación celular.

Recientes investigaciones anatomopatológicas abonan nuevamente esta idea, reforzando la estrecha relación entre las células inflamatorias y el subsiguiente proceso trombótico. De igual manera, en especímenes obtenidos por aterectomía direccional de arterias coronarias de pacientes inestables, el hallazgo de unos números significativo de macrófagos y células activadas, muy particularmente localizables en el sitio de la ruptura de la placa, apoya esta concepción.

Este importante reconocimiento fisiopatológico es probable que no se limite al segmento vascular afectado. Cuando se habla de inestabilidad de este cuadro clínico, ya no se hace referencia al fracaso transitorio de un segmento vascular en contener el proceso biológico de formación trombótica, sino a una falla generalizada en la regulación del sistema inmunológico. A favor de esta hipótesis, al obtener muestras de sangre de la gran vena coronaria en pacientes con un accidente de placa aterosclerótica en la arteria descendente anterior, manifestada como angina inestable, es factible encontrar elevados niveles séricos de marcadores de inflamación, en

enfermos con angina por lesión en la coronaria derecha, a pesar de que esta última no drena en dicha vena, lo que indicaría que el fenómeno inflamatorio no parece estar localizado exclusivamente en la lesión culpable. La proteína C reactiva, como marcador sencillo de inflamación debido a su estabilidad plasmática, ha estimulado esta idea.

Con la utilización rutinaria de la angiografía, pudo analizarse el aspecto de las placas ateroscleróticas. Así, en un primer momento, la angina inestable era entendida, desde el punto de vista angiográfico, como el resultado de una marcada progresión, tanto en la extensión como en la severidad de la enfermedad aterosclerótica coronaria. Estas condiciones morfológicas de las placas eran y aun son aceptadas como peculiaridades necesarias para la obstrucción transitoria de la luz vascular a través de la agregación plaquetaria, la trombosis y la constricción vascular. Sin embargo, análisis recientes han permitido entender las limitaciones del método. Por debajo de un porcentaje crítico, la angiografía no permite visualizar placas pequeñas. De hecho, más del 40% de las denominadas placas ateroscleróticas culpables de los accidentes coronarios, no sufren alteraciones morfológicas tales como ruptura, erosión, o incluso fisura en su anatomía, y están asociadas a una muy pequeña obstrucción angiográfica del lumen vascular. En un futuro próximo, se deben esperar otras explicaciones u otros mecanismos fisiopatológicos.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Habitualmente es posible diferenciar clínicamente con métodos simples los tres cuadros precedentes. Si bien la duración del dolor puede no ser un factor diferenciador claro, ya que la AI severa o el IMSEST pueden asociarse con dolor de reposo de más de 15-20 minutos de duración, los trastornos de la repolarización, en particular la sobreelevación del ST, van seguidos generalmente por instalación de ondas Q en el IMCEST; mientras que la depresión del ST o la inversión de la onda T asociados con AI o IMSEST no lo hacen y generalmente se resuelven en horas o días. Ambos infartos se diferencian de la AI por la elevación enzimática acompañante (Troponinas y/o CKMB), si bien en la AI pueden detectarse pequeños aumentos de las enzimas. Los marcadores de injuria miocárdica, tales como la troponina T o I, pueden estar presentes en todos los cuadros, pero son más constantes en ambas formas de infarto. En la angina inestable la presencia de troponina T o I en cantidades superiores a 0,1 mg/ml es índice de peor pronóstico, con el desarrollo de eventos serios, incluyendo muerte, IMCEST y necesidad de revascularización.

Es recomendable utilizar la clasificación de Braunwald para distinguir a los pacientes según las circunstancias clínicas de aparición de la angina, la severidad y tiempo de presentación, la ocurrencia bajo tratamiento y el antecedente de angina de pecho previo o no (Tabla 1).

Tabla 1. Clasificación de la angina inestable (Braunwald, Circulation, 1989)

Circunstancias clínicas de apariciónSeveridad y tiempo de presentación

A) En presencia de circunstancia extracardíaca (angina secundaria)

B) En ausencia de condición extracardíaca (angina primaria)

C) Dentro de las dos semanas posteriores a un IAM

I•De reciente comienzo, clase III CCSC*, o angina progresiva < 2 meses. No síntomas en reposoII• De reposo durante < 1 mes; ausencia de dolor en las últimas 48 hsIII• Angina de reposo durante las últimas 48 hs

I A

II A

III A

I B

II B

III B

I C

II C

III C

*CCSC: Canadian Cardiovascular Society Classification

También puede dividirse a los pacientes según la angina inestable ocurra 1) en ausencia de medicación, 2) durante tratamiento para angina de pecho crónica y 3) a pesar de tratamiento farmacológico óptimo. Por último, también puede ser descriptivo dividir a los pacientes en aquéllos con y aquéllos sin cambios transitorios del ST durante el dolor.

Esta clasificación está basada en la consideración de la severidad de la angina (Clase I, II, III), las circunstancias de aparición (Clase A,B,C) y la medicación previa recibida (Clase 1, 2, 3).

El tipo de angina que más frecuentemente motiva el ingreso a un área de cuidados intensivos es el grupo III B, 1, 2 ó 3, la cual equivale a decir angina severa, de reposo o a esfuerzos mínimos, presente en las últimas 48 horas, sin factores desencadenantes (fiebre, anemia, infección, etc.) y con diversos planes de medicación o sin ella. El manejo de este grupo heterogéneo de pacientes es en general similar, prescindiendo de sus variantes, salvo para los pacientes con angina inestable postIMCEST, que hará inclinar la preferencia por la estrategia intervencionista precoz.

PRONÓSTICO

El pronóstico del grupo heterogéneo de pacientes con SIAs sin elevación del ST debe formularse en el momento de la admisión, durante el curso frecuentemente cambiante de la internación, y previo al alta. Las evaluaciones serán del estado clínico, de la variabilidad de los

trazados electrocardiográficos, de la respuesta al tratamiento y de la estratificación final del riesgo isquémico previo al alta.

Pese a los recursos terapéuticos actuales puede esperarse que el 1 a 3% de los pacientes con angina inestable morirán durante la fase aguda, el 4 a 7% sufrirán un infarto de miocardio mientras que el 8 a 15% presentará isquemia recurrente o refractaria al tratamiento farmacológico. Alrededor del 50% de los pacientes serán sometidos a exploración angiográfica coronaria por isquemia espontánea recurrente o inducible por algún test de evocación isquémica.

Tabla 2 . Riesgo a corto plazo de muerte o infarto no fatal en pacientes con angina inestable. Evaluación al ingreso y durante el período en UCC (Braunwald E., Mark D.:1994)

Alto Riesgo Riesgo Intermedio Bajo RiesgoAl menos una de las siguien- tes características deben estar presentes:

Sin características de alto riesgo, pero al menos debe tener alguna de las siguientes:

Sin características de riesgo alto o intermedio pero debe tener alguna de las siguientes:

• Dolor de reposo prolongado (> 20 minutos), que continúa

• Angina de reposo con cambios dinámicos del ST > 1 mm

• Angina asociada a signos de disfunción de VI

- Rales o R3

- Edema pulmonar

- Nueva ins. Mitral

- Hipotensión• Angor posinfarto

• Dolor de reposo prolongado ( > 20 minutos), ya resuelto

• Angina de reposo (> 20 minutos) aliviada con nitroglicerina sublingual

• Angina con cambios dinámicos en ondas T

• Angina nocturna• Angina de reciente

comienzo clase III o IV (CCSC)*

• Ondas Q patológicas o depresión de ST > 1 mm en múltiples derivaciones en reposo

• Edad > 65 años

• Incremento de la angina en frecuencia, severidad o duración

• Angina provocada a menor umbral

• ECG normal o sin cambios respecto a anterior

• Angina de reciente comienzo (< dos meses de evolución)

* CCSC: Canadian Cardiovascular Society Classification; VI: ventrículo izquierdo

La Tabla 2 muestra las características clínicas y electrocardiográficas que clasifican a los pacientes como de bajo, intermedio o alto riesgo de sufrir complicaciones mayores, en el momento del ingreso y durante la permanencia en la UCC.

Indicadores de riesgo inmediato. El pronóstico a corto plazo de los pacientes con angina inestable puede establecerse por la existencia de características basales –antecedentes claros de enfermedad coronaria, edad, función ventricular, diabetes y comorbilidad de otros aparatos– en el momento de presentación.

El dolor de reposo en el momento de la admisión y los episodios recurrentes de isquemia fueron los predictores más potentes de eventos graves en una serie consecutiva de 210 pacientes en la institución de los autores (Zapata G., y colaboradores, 1999). La recurrencia del dolor dentro de las 48 horas posteriores a la admisión en presencia de un plan de medicación óptimo predice una alta incidencia de complicaciones mayores (muerte o infarto no fatal), excepto que se realice una revascularización.

El segundo marcador independiente de riesgo de sufrir eventos graves en el análisis multivariado de los indicadores de riesgo en el momento de presentación y durante la evolución en los primeros días es la persistencia o nueva presentación de cambios en el ECG, particularmente infra o supradesniveles transitorios del segmento ST. Los cambios en la polaridad de la onda T no implican igual riesgo que los del segmento ST.

En la angina inestable, los cambios sutiles en las enzimas CPKMB, y Troponinas T o I, son marcadores independientes de riesgo, ya que se asocian con mayor grado de isquemia e injuria miocárdica. Recientes publicaciones establecen el valor de las Troponinas T o I como condicionante no sólo del pronóstico sino de la respuesta a la medicación antitrombótica. Existe ya firme evidencia de que valores incrementados de proteína C reactiva (PCR) en presencia o no de Troponinas T o I aumentadas condicionan peor pronóstico, avalando quizá la participación inflamatoria en el accidente de placa.

En el momento de presentación el riesgo puede ser evaluado por diferentes scores. El más sencillo y práctico, aunque perfectible, es el score TIMI refinado, que considera la edad mayor a 65 años, la presencia de alteraciones dinámicas del segmento ST, y la elevación de troponinas. De acuerdo a la presencia de 1, 2 o 3 factores se clasificará el riesgo en bajo, intermedio o alto.

Por último, si el paciente ha cursado la internación sin angina recurrente o refractaria u otra causa que promoviera un estudio angiográfico coronario, un test positivo por angina y depresión de ST y/o un defecto extenso o varios defectos de perfusión en la evaluación radioisotópica de esfuerzo o farmacológica prealta, calificará el riesgo del paciente como intermedio o alto y plantearán la necesidad de proponer la angiografía coronaria y eventual revascularización por catéter o quirúrgica.

TRATAMIENTO

Objetivos

Los objetivos del tratamiento de los SIAs sin elevación del ST (AI e IMSEST) son:

• Abolir la isquemia, lo cual implica suprimir la angina y otros indicadores de la misma (ej: alteraciones dinámicas del ST, enzimas, arritmias graves).

• Prevenir el infarto de miocardio (IMCEST) -o reinfarto en el caso de ser el diagnóstico primario el de IMSEST-.

• Proteger el miocardio viable en caso de producirse un IMCEST.

• Prevenir la muerte

.

La utilidad y eficacia de un procedimiento, conducta o estrategia de tratamiento serán, en este capítulo, graduadas por la “Clase de Recomendación”. Esta se basa en las Guías de Manejo y Tratamiento del Colegio Americano de Cardiología (ACC), y la Asociación Americana del corazón (AHA), de las guías de la Sociedad Europea de Cardiología y de las Guías de Manejo y Tratamiento de Pacientes con Síndromes Isquémicos Agudos de la Federación Argentina de Cardiología [recientemente actualizadas (Bono J. y col.)]

Recomendaciones

- Clase I: Cuando hay evidencias y/o acuerdo general de que un procedimiento o tratamiento es útil y efectivo.

- Clase II: Hay evidencias conflictivas y/o divergencias de opinión acerca de la utilidad o eficacia de un procedimiento o tratamiento.

- Clase IIa: El peso de la evidencia u opinión está a favor de la utilidad/eficacia.

- Clase IIb: La utilidad/eficacia está menos establecida por evidencia u opinión.

- Clase III: Hay evidencias y/o acuerdo general que un procedimiento

o tratamiento no es útil o efectivo y en algunos casos hasta puede

ser peligroso.

Por otro lado, la robustez de la utilidad o eficacia de un tratamiento se basa en la detección y el uso de la evidencia más relevante y disponible, para prestar a los pacientes una asistencia basada en los mejores datos disponibles en la actualidad.

Nivel de evidencia

Los Niveles de Evidencia son definidos como sigue:

- Evidencia A: Es avalada por múltiples estudios randomizados con gran número de pacientes

- Evidencia B: Los datos surgen de un número limitado de ensayos randomizados con pequeño número de pacientes o del análisis cuidadoso de estudios no randomizados o datos observacionales.

- Evidencia C: Cuando la recomendación surge de un consenso de expertos.

.

Estrategias de manejo

La estrategia de manejo de los pacientes con AI e IMSEST continúa siendo variable entre médicos, instituciones y países. La mayor diferencia reside en la conflictiva utilización y momento de práctica de la angiografía coronaria. La lesión patológica durante el episodio de AI o IMSEST está constituida fundamentalmente por dos componentes: la placa ateroesclerótica complicada subyacente, que probablemente haya estado presente desde algún tiempo, y el trombo sobreimpuesto.

Tradicionalmente, las estrategias de manejo han estado dirigidas al tratamiento de la placa, del trombo, o de ambos. Clínicamente, esto ha llevado a la emergencia de dos estrategias alternativas: una estrategia rutinarimente intervencionista precoz, consistente en angiografía y eventual revascularización, dirigida a tratar la estenosis, a la cual contribuyen en diferentes grados la placa y el trombo; y una estrategia rutinarimente conservadora inicial, consistente en un tratamiento médico estabilizador, el cual está dirigido inicialmente sólo al trombo, seguido de una estratificación del riesgo. El debate sobre la superioridad relativa de una estrategia sobre otra tiene importantes implicancias, no solo para el óptimo manejo del paciente sino también en términos de mejor utilización de los recursos en una era de costos de cuidados médicos rápidamente ascendentes.

Ventajas y desventajas de una estrategia rutinaria tempranamente invasiva, con angiografía coronaria. Teóricamente, existen varias ventajas asociadas con el empleo de una estrategia de angiografía coronaria rutinaria temprana en pacientes con AI e IMSEST. Con esta metodología, la anatomía coronaria es definida precozmente y puede estratificarse el riesgo rápidamente. Los pacientes que presentan anatomía de alto riesgo (lesión de tronco de coronaria izquierda, enfermedad de 3 vasos con disfunción ventricular) son identificados precozmente y la cirugía de revascularización miocárdica (CRM) puede ser efectuada sin demoras. Aun los pacientes que pueden no beneficiarse en términos de sobrevida de una cirugía de revascularización, pero que muestran claramente una lesión responsable de los síntomas, pueden ser beneficiados con la angioplastia transluminal coronaria (ATC), en términos de reducción de la necesidad de tratamiento antianginoso y rehospitalización por angina. Adicionalmente, son identificados aquellos pacientes de bajo riesgo anatómico que presentan arterias coronarias angiográficamente normales, que no necesitarán revascularización, los cuales pueden beneficiarse con el inicio inmediato de planes alternativos apropiados de tratamiento. Finalmente, esta estrategia rutinariamente invasiva puede completarse en pocos días, facilitando así un alta precoz y una menor estadía hospitalaria.

Ventajas y desventajas de una estrategia conservadora temprana. La estrategia conservadora consiste en un manejo clínico inicial, seguido de coronariografía selectiva sólo para aquellos pacientes con síntomas recurrentes refractarios al tratamiento, o alto riesgo para eventos cardíacos, la cual sería equivalente, si no superior, a un manejo agresivo precoz (TIMI IIIB, 1994; Boden W. y colaboradores, 1998). La racionalidad que soporta la conducta conservadora es que se otorga a la placa accidentada tiempo para cicatrizar y remodelarse, con la consiguiente disminución de la estenosis a través del tiempo. El estudio angiográfico sólo es practicado en pacientes seleccionados luego del período de mayor riesgo, reduciendo potencialmente las complicaciones relacionadas al procedimiento. Los pacientes son estratificados de modo no invasivo, con un test de evocación isquémica luego de la estabilización, quedando los procedimientos invasivos reservados para aquellos que están en alto riesgo de sufrir eventos cardíacos.

Estas hipótesis de equivalencia fueron generadas por dos estudios randomizados, TIMI IIIB y VANQWISH y por el Registro OASIS (Yusuf S., y colaboradores, 1999), no randomizado. Si bien los tres estudios sugieren equivalencias en la evolución de los pacientes sometidos a ambas estrategias, todos presentan problemas de interpretación y no han establecido definitivamente la mejor estrategia. El estudio FRISC II conducido en Escandinavia, sugiere superioridad del manejo primariamente invasivo, pero sólo en pacientes con elevación de troponinas. Sin embargo, la aplicabilidad de sus conclusiones se ve dificultada por la selección de pacientes y por la bajísima mortalidad perioperatoria, que es muy inferior a la mayoría de la observada en otros países y en nuestro medio. El estudio TACTIS mostró también ventajas a favor de la rama invasiva, pero sólo el el subgrupo de pacientes de intermedio y alto riesgo. RITA 3, por su parte mostro ventajas para la rama invasiva, pero sólo el lo que se refiere a la remisión de angina, sin efecto sobre mortalidad u ocurrencia de infarto no fatal.

Los resultados de los estudios que favorecieron a la estrategia inicialmente invasiva lo fueron en base a la reducción de la tasa de infarto no fatal en la evolución o sólo de la remisión de síntomas (RITA 3). Ninguno de ellos redujo significativamente la tasa de mortalidad (Fig. 2). Otro factor a considerar en la evaluación de estos resultados es que, una vez asignados aleatorizadamente a la estrategia invasiva, los pacientes eran tratados con terapia antitrombótica máxima (aspirina, HBPM, inhibidores de receptores plaquetarios IIb IIIa,) por diferentes lapsos de tiempo, antes de ser intervenidos.

TIMI IIIB1 año

VANQWISH1 año

TACTICS6 meses

FRISC II1 año

4.1 4.4

12.67.9

3.3 3.5 4.62.2 3.9

7.8

11.4

10.7

3.0 4.4 8.210.2

3.9

6.7 6.04.0

0

5

10

15

20

25

30

Inv. Cons.

IM No-fatalMuerte

10.8% 12.2%

24.0%*

7.3%

*

10.4%14.1%

9.5%

18.6%

N=1473 N=920 N=2220 N=2453

Comparación de Manejo Inicialmente Invasivovs. Inicialmente Conservador en AI/IMSEST

5 estudios randomizados

N=1810

RITA 31 año

7.6% 8.3%

Inv. Cons. Inv. Cons. Inv. Cons. Inv. Cons.

3.9

EP 2002

Eve

nto

s (

%)

Fig 2: Comparación de Estrategias Inicialmente Invasiva vs. Inicialmente Conservadora en el manejo de los SIAs sin elevación Persistente de ST

De igual manera, los pacientes de las ramas conservadoras que presentaban inestabilidad isquémica cruzaban a la rama intervencionista, de manera que ninguna de las dos estrategias fueron “puras”, debiendo considerárselas como complementarias. Quizás la actitud más lógica sea estratificar el riesgo-paciente y proceder de acuerdo a ello. Para aquellos de riesgo intermedio y alto (edad avanzada, alteraciones del ECG, o elevación de biomarcadores, o inestabilidad sintomática) debería ofrecerse una estrategia inicialmente invasiva complementada desde el inicio con tratamiento médico completo. A aquellos pacientes de bajo riesgo, alrededor del 35% del total, se les debería ofrecer inicialmente tratamiento conservador, recurriendo a la estrategia invasiva frente a recurrencia sintomática o tests de inducción de isquemiade medio y alto riesgo. Este es el manejo imperante en nuestro centro: estratificación del riesgo y elección de estrategia (Zapata G. y col., 1999)

Lamentablemente, en nuestro país, y como demostrara el estudio STRATEG-SIA los pacientes más instrumentados son los de bajo riesgo luego de la estratificación. Consecuentemente, los resultados se invierten, incrementándose la mortalidad y la incidencia de infarto no fatal en los grupos de riesgo bajo e intermedio tratados con estrategia intervencionista. Los pacientes de mayor riesgo, menos instrumentados, presentan también resultados adversos con la prevalente estrategia conservadora..

Tratamiento farmacológico

El objetivo terapéutico en los SIAs sin elevación del ST –AI e IMSEST– durante su permanencia en UCC consiste en:

a) Reducir o abolir la isquemia miocárdica y prevenir su recurrencia interfiriendo con el proceso trombótico intracoronario.

b) Reducir el estímulo vasocontrictor local y sistémico.

c) Reducir el consumo miocárdico de oxígeno con el empleo de medicación antiisquémica.

d) Tratar las complicaciones: arritmias severas, insuficiencia cardíaca, trastornos de conducción.

Estos objetivos llevan implícitos lograr la reducción de la tasa de eventos desfavorables, a saber: muerte, IMCEST, recurrencia del dolor y necesidad de revascularización urgente.

Para comprender las indicaciones de las diversas drogas utilizadas en la fase aguda de los pacientes admitidos con SIAs a la UCC se deben tener en cuenta los aspectos fisiopatológicos descritos precedentemente.

Terapia antiplaquetaria

Aspirina. La aspirina acetila irreversiblemente a la ciclooxigenasa plaquetaria, bloqueando la producción de prostaglandinas, incluyendo el tromboxano A2 y reduciendo la agregación plaquetaria. Aunque la agregación plaquetaria es estimulada por muchos agonistas (colágeno, TxA2, serotonina, epinefrina, ADP, trombina, etc.), y la aspirina es un inhibidor selectivo y débil de la misma, la racionalidad de su uso se basa en el rol principal que desempeña la agregación plaquetaria en el proceso trombótico en el sitio de la ruptura de placa y en la comprobación de la presencia de metabolitos circulantes y urinarios de activación plaquetaria en pacientes con SIAs. Su uso por períodos de 6 días a 18 meses y en dosis de 75 a 1.300 mg diarios probó en varios estudios randomizados ser capaz de reducir en un 60 % la incidencia de muerte o infarto no fatal. Tomados en conjunto, estos estudios sustentan la evidencia de que la aspirina en dosis de al menos 75 mg diarios es un pilar en el tratamiento de la AI y el IMSEST (Fig. 3).

Fig. 3.- Reducción de la incidencia de muerte o infarto de miocardio no fatal asociado a terapia antiplaquetaria [aspirina (A) y ticlopidina (T)] en síndromes isquémicos agudos sin elevación del

segmento ST.

Permanece desconocida la mejor dosis de aspirina, si es que hay una. En una variedad de patologías isquémicas, 30 a 325 mg diarios de aspirina han demostrado reducir el riesgo de eventos vasculares, pero no existen comparaciones de eficacia en relación a la dosis. Por otro lado, hay una relación directa entre dosis y toxicidad gastrointestinal, por lo que es recomendable emplear una “dosis media” entre 160 y 325 mg diarios, iniciando la administración inmediata ante la sospecha de SIA ingresado a la UCC o admitido al departamento de emergencias.

El lapso de mantenimiento del tratamiento con aspirina permanece controvertido, pero a la luz de que varios años de tratamiento luego del período agudo de eventos vasculares reducen el riesgo de ocurrencia de nuevos eventos, incluyendo la muerte cardiovascular, se recomienda el uso de aspirina por tiempo ilimitado.

Como se ha citado, la aspirina presenta limitaciones de eficacia y de administración. Es un inhibidor plaquetario débil y selectivo que si bien reduce la incidencia de eventos vasculares mayores en pacientes con SIAs, no logra abolir una tasa de eventos mayores que varía entre 6 y 20% (muerte, IMCEST, recurrencia de angina). Es gastrotóxica en forma de dosis relacionada y no puede ser administrada a algunos pacientes por patología gastroduodenal activa. Algunos pacientes con hipersensibilidad a la droga no pueden utilizarla.

Ticlopidina. Para aquellos pacientes con alergia o intolerancia a la aspirina, puede ser una alternativa terapéutica la ticlopidina, una tienopiridina. Su acción antitrombótica es mediada por la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Tiene un período de latencia para lograr su acción de 48 a 72 horas, por lo que no es apta para el tratamiento del período agudo. La dosis es de 250 mg dos veces por día. Produce en el 2% de los casos neutropenia severa y en el 1%, agranulocitosis, por lo cual debe controlarse el hemograma cada dos semanas durante los tres primeros meses. Muy excepcionalmente su uso produce púrpura trombocitopénica trombótica grave.

La ticlopidina ha mostrado eficacia en estudios controlados contra placebo en angina inestable. En estudios comparados con aspirina en pacientes coronarios estables no ha superado la eficacia

de la misma y su costo es mucho más alto.

Recomendación Clase I.- Todos los pacientes con diagnóstico de AI o IMSEST deben recibir aspirina vía oral o masticable (160 a 325 mg) inmediatamente a su presentación y diagnóstico, a no ser que existan contraindicaciones como hemorragia activa mayor, significativa predisposición al sangrado (ej: úlcera gastroduodenal activa) o clara historia de sensibilidad a aspirina. Su uso luego del período agudo deberá continuarse por años y quizás en forma indefinida a dosis de 81 a 160 mg/día, formando parte de la prevención secundaria de los eventos cardiovasculares (Evidencia: A)

Clopidogrel. El clopidogrel es una tienopiridina de segunda generación, análogo de la ticlopidina, con similares efectos antiplaquetarios pero sin riesgo asociado de neutropenia. Ha mostrado efectos beneficiosos en la prevención secundaria de pacientes en riesgo por patología isquémica cardíaca, cerebral y periférica.

En los SIAs está recomendado en lugar de la ticlopidina por los efectos colaterales de ésta, en caso de intolerancia a la aspirina. Recomendación Clase l y Evidencia A. Ambos compuestos alcanzan su actividad inhibitoria a las 48 horas de iniciada su administración.

El ensayo Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events (CURE), demostró una reducción del riesgo relativo de 20% a favor del mismo combinado con aspirina sobre la aspirina mas placebo en pacientes con angina inestable. El incremento de hemorragias en discreto.

La asociación farmacológica de aspirina y clopidogrel (iniciando este último en dosis de carga de 300 mg/oral) está recomendado en los siguientes casos:

A. Recomendación clase l y Evidencia A y por nueve meses, Evidencia B. En pacientes hospitalizados por SIAs sin elevación persistente del ST en quienes se ha planificado un manejo no intervencionista precoz. Se debe administrar tan pronto como sea posible en la admisión y continuarlo por un mes por lo menos.

En pacientes a los que se agregara este fármaco se sugiere utilizar dosis de aspirina no mayores a 100 mg/día a los fines de atenuar hemorragias subsecuentes (3,7% vs 1,3%).

B. Recomendación clase II-a. Nivel de evidencia B. En aquellos pacientes a los cuales se les sugiera la intervención percutanea inmediata, al momento del admisión hospitalaria (si la intervencion se practica dentro de las seis horas), la administración de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel preferentemente antes seguida de 75mg/día en una toma.

Clase I; Nivel de evidencia A. Si el procedimiento no incluyó el implante de stents liberadores de drogas, la recomendación es prolongar la terapéutica con clopidogrel hasta un mes. Si se decide prolongar la administración hasta nueve meses, la Recomendación es Clase I y el nivel de evidencia B. Si el procedimiento incluyó el implante de stent liberadores de drogas, la recomendación es prolongar la terapéutica no menos de seis meses y hasta 12 en aquellos cuyo riesgo de sangrado sea bajo. El nivel de evidencia para esta última recomendación es B.

Datos muy recientes sugieren que en caso de haberse implantado uno o más stents liberadores de droga la terapeútica con clopidogrel y aspirina debería prolongarse indefinidamente debido al exceso de muerte súbita o infarto de miocardio no fatal que se ha reportado en los últimos meses. Dichos eventos se deberían usualmente a trombosis intrastent. Este hecho está en plena revisión.

C. Hay un subgrupo de pacientes que se beneficiarían con la administración prolongada de clopidogrel, tales como los diabéticos y/o con insuficiencia renal crónica, con enfermedad de múltiples vasos y enfermedad difusa, con puentes aortocoronarios de largos años de evolución, como así también los que han tenido múltiples eventos a pesar de recibir aspirina y particularmente el enfermo panvascular, debiendo tener en cuenta el médico tratante que la tasa de sangrado es constante a través del tiempo como así también el riesgo/beneficio del tratamiento prolongado de nueve meses.

D. Recomendación l; Nivel de Evidencia B.En aquellos pacientes de alto riesgo del grupo A de quienes se conoce que la anatomía coronaria los hace pasibles de tratamiento quirúrgico, se debe evitar la administración del clopidogrel ante la posibilidad requerir revascularización miocárdica de urgencia.

E. Se sugiere prolongar la terapéutica más allá de los treinta días en los pacientes de alto riesgo. Cuando al paciente se le deba efectuar cirugía de revascularización miocárdica, la droga debe ser suspendida por lo menos cinco días antes.

Terapia antitrombínica

Heparina. La heparina no fraccionada forma, al ser administrada, un complejo con la antitrombina III, enzima proteolítica que inactiva a la trombina, el factor Xa y otros factores de coagulación activados. Este efecto antitrombínico indirecto, con la subsecuente reducción de producción del trombo por inhibición de la formación de fibrina y menor activación plaquetaria, es la base racional para el uso de la heparina con el propósito de estabilizar a la arteria responsable. Existe clara evidencia de que la heparina administrada en el curso hiperagudo de la angina inestable o el IMSEST reduce la incidencia de isquemia refractaria e infarto (o reinfarto).

La evidencia del beneficio conferido por la administración intravenosa de heparina no fraccionada en relación con el producido por la aspirina se basa en una evaluación de solamente 1.300 pacientes. El análisis conjunto de los resultados de cuatro estudios evidencia una reducción del riesgo de muerte o infarto del 32% (p: 0,06) (Oler A. y colaboradores, 1996). Si bien colectivamente la reducción de eventos no es significativa, la tendencia al beneficio es constante en todos los estudios. La razón de la falta de significación estadística se debe a lo pequeño de los estudios y al poco número de eventos. Si al análisis conjunto de los estudios que utilizaron heparina estándar por vía intravenosa se agregan los resultados de dos estudios que compararon heparina fraccionada (o de bajo peso molecular) por vía subcutánea + aspirina versus aspirina sola, la reducción del punto final combinado muerte cardiovascular o infarto no fatal es del 47 %, con valores estadísticamente significativos favoreciendo al grupo asignado a heparina + aspirina (Fig. 4).

La heparina estándar por vía intravenosa ha probado reducir los episodios de angina recurrente, isquemia silente y la duración total de la isquemia en los primeros días de evolución de los pacientes con angina inestable e IMSEST No sucede lo mismo con la necesidad de revascularización por cateter o cirugía coronaria, puntos finales no reducidos por la heparina. La heparina estándar por vía IV debe administrarse como mínimo por 48 horas y un máximo variable entre cinco y siete días. En general la heparina intravenosa durante 72 horas estabiliza el cuadro.

Recomendación Clase I, Evidencia A.

La administración de heparina intravenosa debe iniciarse tan pronto como se formule el diagnóstico de angina inestable de intermedio o alto riesgo. La dosis inicial ajustada por peso corporal es de 80 unidades/kg de peso en bolo i.v., seguida por una infusión intravenosa constante de 18 unidades/kg/hora, manteniendo un aPTT entre 1,5 y 2,5 veces mayor al de control. La infusión debe continuarse por dos a cinco días o hasta que se estabilice el cuadro (Evidencia C).

Fig. 4.- Efecto del agregado de heparina no fraccionada o fraccionada (HBPM) a la terapia con aspirina sobre el punto final muerte o infarto en pacientes con SIAs sin elevación del ST.

El aPTT debe controlarse seis horas luego de comenzada la infusión con el propósito de mantener dicho parámetro entre 46 y 70 segundos (o aproximadamente 1,5 a 2,5 veces el control). La infusión de heparina i.v. debe controlarse con aPTT luego de cualquier cambio en la velocidad de infusión y el valor obtenido debe ser utilizado para lograr el rango terapéutico. Luego de que dos aPTT consecutivos muestren valores dentro del rango útil, podrá indicarse un aPTT y la infusión ajustada cada 24 horas. Adicionalmente, cambios significativos de la condición del paciente (ej.: isquemia recurrente, hemorragia, hipotensión) necesitarán de nuevos controles de aPTT.

Se recomiendan controles diarios de hemoglobina/hematocrito y recuento de plaquetas durante los primeros tres días de tratamiento con heparina. Los controles plaquetarios seriados son necesarios para monitorizar la trombocitopenia inducida por la droga. Es muy importante obtener una anticoagulación en rango terapéutico, ya que un análisis del estudio GUSTO-2B mostró un aumento de la incidencia de eventos graves en los pacientes sub y sobre anticoagulados (efecto J).

Alrededor de nueve horas después de la interrupción de la infusión de heparina intravenosa suele presentarse una reactivación de la coagulación acompañada de eventos isquémicos, sobre todo si la heparina se utiliza sola. La combinación con aspirina parece mitigar este inconveniente, aunque aun en presencia de ella hay evidencias de laboratorio de formación y actividad trombínica luego del cese de la infusión de heparina. Este hecho ha sugerido la necesidad de que el uso de heparina i.v. sea seguido de la administración de heparina fraccionada o anticoagulantes orales por variables períodos de tiempo. Ninguna de estas opciones ha probado ser eficaz en anular el rebote posheparina. Paralelamente, el estudio CARS en período post-

infarto, no mostró ventajas con la asociación de warfarina a la aspirina en la prevención de eventos isquémicos.

Heparinas de bajo peso molecular (HBPM). La heparina no fraccionada tiene limitaciones, entre las que se cuentan un pobre efecto sobre la trombina ligada al trombo (solo actúa sobre la trombina circulante), requiere y depende de la disponibilidad de antitrombina III, es inhibida por el factor plaquetario 4, se une a reactantes de fase aguda, por lo que su biodisponibilidad es variable requiriendo monitoreo frecuente por medio del aPTT, y produce trombocitopenia.

La heparina fraccionada o de bajo peso molecular posee mejor perfil farmacocinético que la heparina no fraccionada, tiene alta biodisponibilidad pues se une menos a proteínas plasmáticas, y por su vida media más larga requiere una administración de solamente una o dos dosis diarias por vía subcutánea.

La heparina de bajo peso tiene un efecto anticoagulante predecible y produce menos trombocitopenia y osteoporosis. Su mecanismo de acción principal consiste en la inhibición del factor Xa, por lo que no altera el aPTT, haciendo innecesarios los controles. Puede ser recomendable controlar al inicio de la terapéutica la actividad anti Xa, no siendo necesarios controles ulteriores.

La heparina fraccionada ha sido comparada con la heparina standard en varios estudios, durante la fase aguda de la angina inestable y del IMSEST. La conclusión de los estudios comparativos es una modesta tendencia (9% no estadísticamente significativo) a una mayor reducción del punto final muerte cardiovascular o IMCEST a favor de la heparina de bajo peso molecular (Fig. 5).

Fig. 5. Comparación de los efectos sobre la mortalidad e infarto de la heparina de bajo peso molecular versus la heparina estándar en SIAs sin elevación del ST.

0 1 2

Muerte o IM

Nombre delestudio N Seguim.

Aspirina+HeparinaBajo Peso

Aspirina+Heparina

StdOR

(IC 95%) Reduc.

Essence 3.171 30 días 6,2% 7,7%Gurfinkel 138 Hospitalario 0,0% 5,7%FRIC 1.482 6 días 3,9% 3,6%TIMI 11B 3.910 14 días 5,2% 6,3%FRAXIS 3.468 3 meses 8,7% 7,9%

Total 12.169 6,6% 6,9% 9 ± 7

Mejor Mejor HEP BP HEP Std

HEP BP: heparina de bajo peso; HEP Std: heparina standard.

Se considera que la heparina fraccionada es al menos tan efectiva como la heparina standard en la reducción de eventos isquémicos durante la fase aguda en pacientes con angina inestable e IMSEST, más fácil de administrar, elimina la necesidad de mediciones de aPTT, se asocia a similares índices de sangrado y es potencialmente menos costosa al eliminar la complejidad de administración y los costos de controles.

Las dosis de heparina fraccionada varían entre los distintos genéricos. Pueden recomendarse para las distintas presentaciones las dosis indicadas en la Tabla 3.

El agregado de heparina a la aspirina confiere beneficio de eficacia, reduciendo la incidencia de eventos mayores –muerte cardiovascular, infarto de miocardio y angina recurrente o refractaria– a un costo de duplicar el riesgo de sangrado mayor. El paciente deberá ser cuidadosamente observado durante el período inmediato a la interrupción de heparina, dada la posibilidad de rebote en la coagulación y eventos desfavorables mayores.

Tabla 3. Dosis de heparinas de bajo peso utilizadas en diferentes estudios. Droga Dosis Frecuencia VíaEnoxaparinaDalteparinaNadroparina

1 mg/kg120 UI/kg214 UI/kg

C/12 hsC/12 hsC/12 hs

subcutánea subcutánea subcutánea

Situaciones clínicas especiales; uso no rutinario. Aparte del uso rutinario de heparina por los lapsos mencionados en el manejo de los SIAs sin elevación de ST, diversas situaciones clínicas se benefician del uso no rutinario de anticoagulación.

1. Signos o síntomas de insuficiencia cardíaca de presunción isquémica.

2. Pacientes con angor prolongado y nuevas ondas T negativas en más de dos derivaciones

3. Pacientes que en estudio cinecoronariográfico (CCG) efectuado por angina inestable presentan imágenes altamente sospechosas de trombo coronario .

4. Que el criterio del médico actuante presuma enfermedad coronaria activa, habiendo llegado el enfermo al Centro Asistencial bajo tratamiento previo con βbloqueantes y aspirina.

5. En los pacientes que presentan recurrencia isquémica durante su internación.

En aquellas circunstancias en la cuales un enfermo se encuentre dentro del laboratorio de hemodinamia se recomienda que el método de laboratorio ideal para el uso de heparina intra-procedimiento es el tiempo de coagulación activado (TCA). Ante la no disponibilidad de este método el aPTT es una alternativa válida .

Circunstancias con pacientes bajo tratamiento con heparina de bajo peso molecular: Pre-ATC: no administrar 12 hs. previas: Evidencia Nivel A.

6. Pacientes que son sometidos a angioplastía coronaria: si se administró la última dosis de enoxaparina hasta ocho horas antes de la ATC, proceder a la intervencion sin añadir dosis. Si se encuentra entre la hora 8 y 12 de la última administración, indicar un bolo de 30 mg de enoxaparina por vía intravenosa.

Inhibidores de receptores GP IIb/IIIa

Los inhibidores de los receptores GP IIb/IIIa han probado que pueden ser un de eficaz recurso terapéutico dirigido a reducir la incidencia de eventos clínicos mayores en diferentes escenarios de manejo de los síndromes isquémicos agudos

En la Tabla 4 se exponen a los antagonistas de los receptores GP IIb IIIa que han sido ensayados en estudios randomizados en pacientes con SIAs.

Tabla 4. Antagonistas de receptores GP IIb/IIIaClase Agente

• Anticuerpo Monoclonal• Peptido Cíclico• Miméticos No Peptídicos• Miméticos No Peptídicos Orales

Abciximab (Reo Pro )Eptafibatide (Integrilin )Lamifiban, Tirofiban (Agrastat )Xemilofiban, Orbofiban, Sibrafiban (Xubix )

En general, los antagonistas GP IIb/IIIa impiden la unión del fibrinógeno al receptor GP IIb/IIIa por ser anticuerpos dirigidos contra el receptor (abciximab) o por competición con el fibrinógeno, mimetizando las secuencias peptídicas responsables de la adhesión del mismo al receptor. Administrados por vía parenteral producen una rápida y sostenida inhibición de la agregación plaquetaria dosis-dependiente, que cesa en pocas horas luego de interrumpida su administración en forma variable para cada droga. Se han utilizado prácticamente en todos los cuadros de SIAs sin y con elevación de ST y preferentemente como adyuvantes en la angioplastía percutánea (ATC). En razón de los resultados favorables de varios estudios (Fig. 6), puede esperarse que el empleo de estas drogas como adyuvantes de la angioplastía en el marco de los SIAs, produzca un beneficio de 30% de reducción del punto final primario muerte, infarto no fatal o necesidad de revascularización, en pacientes tratados a su vez con aspirina y heparina.

Fig. 6.- Efecto de los inhibidores de receptores GPIIb/IIIa plaquetarios (Abcximab) sobre muerte, infarto o necesidad de revascularización a 30 días en escenario de angioplastía percutánea en SIAs.

Como recurso en el manejo clínico de los síndromes isquémicos agudos sin elevación del ST, cuatro estudios de grandes dimensiones, los 4 P (Fig. 7 a la cual se debe agregar el estudio PARAGON-B, que incluyó 5.225 pacientes) han mostrado, en conjunto, un beneficio más modesto, pero tangible, que ronda el 15% de reducción de la incidencia de muerte o infarto no fatal a 30 días por sobre el efecto de aspirina y heparina, en pacientes no sometidos a intervenciones percutaneas.

Fig. 7.- Efecto de inhibidores de receptores IIb/IIa plaquetarios (tirofiban y eptifibatide) sobre muerte o infarto a 30 días en escenario de tratamiento clínico de SIAs.

El uso de los inhibidores de receptores GP IIb/IIIa se asocia con un claro incremento de hemorragia menor y mayor, sobre todo cuando se asocian a la angioplastía. La incidencia de ACV hemorrágico no se incrementó y los regímenes y dosis más convenientes están aún en estudio. Tirofiban, asociado a heparina pareció ser más eficaz que Lamifiban + heparina o

Integrelin + heparina en el tratamiento clínico de la angina inestable y del infarto no Q; sin embargo, no se dispone de estudios comparativos directos de las diferentes drogas entre sí. En estos estudios, los efectos beneficiosos de las drogas en cuestión fueron mayores en las cohortes de pacientes provenientes de países con mayor tasa de intervencionismo durante el período agudo.

Los bloqueadores de receptores plaquetarios GP IIb/IIIa han sido la primera estrategia farmacológica, luego de aspirina y heparina, en incrementar el beneficio en la evolución de estos pacientes. Por el momento, podría especularse que el perfil de pacientes que más probablemente se beneficien con el uso de inhibidores de los receptores GP IIb/IIIa serían aquellos de alto riesgo, con severos síntomas en reposo asociados con cambios ECG que indiquen mayor carga isquémica total. La presencia de marcadores bioquímicos de injuria miocárdica, como las troponinas T o I, y CKMB, junto a marcadores de activación plaquetaria y de inflamación (proteína C reactiva) podrían colaborar en la decisión del uso de estas drogas. Hay estudios que indican que el beneficio conseguido con inhibidores GP IIb/IIIa es mayor en presencia de Troponina T o I y de proteína C reactiva positiva. Con el uso de estas drogas, comienza a vislumbrarse la posible “pasivación coronaria”, acción por la cual una temprana y potente inhibición plaquetaria transformaría el endotelio coronario protrombótico en otra superficie arterial desfavorable para la deposición plaquetaria.

Los agentes activos por vía oral orbafiban y ximelofiban fueron abandonados en la fase III de estudios clínicos por incrementar la mortalidad.

Agentes antitrombínicos directos

Hirudina, Hirulog. Aun durante el tratamiento con heparinas (no fraccionada y fraccionada) y aspirina, el 4 al 6% de los pacientes con angina inestable sufrirán IMCEST y una proporción mayor desarrollará angina refractaria al tratamiento necesitando procedimientos urgentes de revascularización. Estas observaciones han promovido el estudio de drogas antitrombínicas con mecanismos de acción diferentes y teóricamente superiores a los de las heparinas. Los agentes antitrombínicos directos no requieren de antitrombina III como cofactor y son poco afectados por las proteínas plasmáticas y el factor plaquetario 4. Estos agentes tienen un efecto más predecible sobre el aPTT y pueden actuar sobre la trombina ligada al trombo, a diferencia de las heparinas. El prototipo de este grupo de drogas es la hirudina, un péptido de 68 aminoácidos aislado primitivamente de la saliva de la Sanguijuela medicinalis y hoy producido por tecnología recombinante. La hirudina es un potente y específico inhibidor de la trombina tanto ligada al trombo como circulante. Tres estudios de moderadas o grandes dimensiones evaluaron los efectos de hirudina en pacientes con síndromes isquémicos agudos sin elevación del ST. Si bien cada estudio aisladamente no mostró diferencias significativas, el análisis conjunto de OASIS-1, OASIS-2B, y GUSTO-2B, que compararon los efectos de hirudina (bolo e infusión intravenosa) con heparina estándar durante 72 horas en pacientes con angina inestable e IMSEST, sugiere un beneficio asociado al tratamiento con hirudina con reducción de la incidencia de muerte e infarto no fatal durante el período de tratamiento, sin beneficio adicional desde las 72 horas a 30 días. El uso de hirudina se asoció con un incremento de hemorragia

mayor [RR = 1,73 (1,13 – 2,63)], pero la incidencia de hemorragia con amenaza de vida fue similar en las dos ramas. El exceso de hemorragias se observó sobre todo en sangrados gastrointestinales y fue resuelto con transfusiones. El uso de hirudina es promisorio en pacientes con SIAs, sin bien la evidencia se basa en el análisis conjunto de varios estudios y no en conclusiones estadísticamente significativas de uno o varios ensayos.

Otro promisorio agente antitrombínico directo es la bivalirudina o hirulog, que ya ha sido ensayado en más de 5.000 pacientes con síndromes isquémicos agudos. En el mayor de los estudios, bivalirudina fue comparada con la heparina estándar en el contexto de la angioplastia en 4.312 pacientes con angina inestable (3.571 con angina de reciente comienzo –bajo riesgo–, y 741 con angina post infarto –alto riesgo-). Los puntos finales de seguridad fueron la incidencia de hemorragias mayor y menor y ACV hemorrágico, y los de eficacia la incidencia de eventos clínicos – muerte, nuevo infarto no fatal y necesidad de revascularización urgente –. Bivalirudina se asoció a una importante reducción de hemorragias en la totalidad de los pacientes – 3,7% bivalirudina vs. 9,3% heparina – , OR: 0,35 (0,27 – 0,66), p<0,001, y fue más eficaz que la heparina para reducir la incidencia de eventos clínicos intrahospitalarios [OR bivalirudin vs. heparina: 0,78 (0,62 – 0,99), p: 0,04, para el grupo total y 0,34 (0,17 – 0,66), p <0,001, para el grupo de alto riesgo (APIA)]. La Fig. 8 muestra una comparación combinada de eficacia y riesgo de hemorragia asociados a los inhibidores de los receptores GPIIb/IIIa y a bivalirudina. La heparina se considera “estándar de eficacia y riesgo” y por ello se sitúa en el centro del gráfico; en la abscisa se cuantifica la eficacia (reducción de eventos clínicos isquémicos) y en la ordenada se ubica el riesgo de hemorragia.

Fig. 8. Comparacion de eficacia (abscisa) y de riesgo de hemorragia (ordenada) asociados a terapia con inhibidores GPIIb/IIIa y con bivalirudina.

Como puede apreciarse, los inhibidores de receptores GPIIb/IIIa, que son eficaces en reducir los eventos isquémicos, se ubican a la izquierda de la heparina, pero al incrementar el

riesgo de hemorragias se ubican por arriba de la misma. Asimismo, los efectos de bivalirudina, que fue más eficaz que la heparina para reducir el riesgo de eventos en ambos grupos –alto riesgo, angina posinfarto y bajo riesgo, angina de reciente comienzo– se ubican también a la izquierda de heparina y por reducir, a diferencia de los inhibidores GPIIb/IIIa, el riesgo de hemorragias, se ubican en el gráfico por debajo de la horizontal de heparina.

Pentasacárido. Recientemente han surgido evidencias de eficacia y seguridad del pentasacárido -o fondaparinux- un agente anti Xa. Esta heparina fraccionada de menor peso molecular que la heparina de bajo peso ha mostrado una significativa reduccion de sangrado (50%) sobre la enoxparina (HBPM) en el reciente ensayo OASIS 5, con una similar eficacia en términos de reducción de eventos isquemicos en pacientes con SIAs bajo tratamiento medico no invasivo, entendiendo que el ensayo fue diseñado para indicar no inferioridad del compuesto en estudio. Recomendación: Clase I; Evidencia B.

Terapia fibrinolítica

El fracaso de la terapia trombolítica para mejorar la evolución de los pacientes con síndromes isquémicos agudos, con exclusión del infarto agudo de miocardio con supradesnivel del segmento ST o bloqueo de rama izquierda, ha sido claramente demostrado (Fig. 9). Un metaanálisis de nueve estudios recientes del uso de terapia trombolítica en pacientes con angina inestable no muestra beneficio de la fibrinólisis en relación con la terapia estándar para reducir la incidencia de evolución al infarto de miocardio. La terapia trombolítica puede incluso aumentar el riesgo de IMCEST.

Fig. 9.- Efecto de la terapia fibrinolítica sobre mortalidad o infarto de miocardio no fatal en pacientes con SIAs sin elevación del segmento ST.

La distinción entre angina inestable e infarto agudo de miocardio frecuentemente puede no ser hecha durante la evaluación inicial. Los pacientes con cambios en el ECG diagnósticos de injuria epicárdica (ej., ≥ 1 mm de elevación del ST en dos o más derivaciones contiguas) o bloqueo de rama izquierda con historia consistente de infarto de miocardio deben ser manejados como si sufrieran IMCEST, incluyendo la administración precoz de aspirina, β bloqueantes y terapia de reperfusión. En la mayoría de los estudios de terapia de reperfusión, estos pacientes tuvieron una prevalencia de IMCEST mayor del 90 %. La terapia fibrinolítica puede ser perjudicial en pacientes con infradesnivel del ST y una arteria responsable no totalmente ocluida –como es usual en la angina inestable e IMSEST– debido a: a) es poco probable que la terapia fibrinolítica mejore la perfusión, pero los pacientes estarán igualmente expuestos a los riesgos de hemorragia asociados a la trombólisis, b) durante la fibrinólisis se induce un estado procoagulante debido a la generación de plasmina y exposición de trombina ligada al trombo (ver trombólisis en IMCEST), que puede resultar en una oclusión coronaria total con incremento de la incidencia de infarto transmural, c) la hemorragia intraplaca inducida por la trombólisis puede, teóricamente, aumentar el grado de estenosis, d) la composición predominantemente plaquetaria del trombo en los SIAs sin elevación del ST los hace resistentes a la trombólisis. Recomendación Clase III.

Anticoagulantes orales

Debido a la demora en lograr el efecto terapéutico, no son apropiados para el tratamiento agudo, pero pueden ser considerados para el tratamiento a largo plazo si el uso de antiagregantes plaquetarios estuviera contraindicado.

Luego de la suspensión de la heparina se produce frecuentemente un incremento de la coagulabilidad y de la ocurrencia de eventos isquémicos. Un subestudio del OASIS-2 evaluó los efectos de la administración de warfarina durante cinco meses a dosis necesaria para inducir un RIN = 2,0–2,5, sobre la incidencia de eventos isquémicos en pacientes con angina inestable o IMSEST tratados con heparina o hirudina IV durante el período agudo (tres a cinco días). Todos los pacientes recibieron aspirina. A los cinco meses no hubo diferencias significativas en la incidencia de eventos mayores entre los pacientes asignados a aspirina y aquellos asignados a aspirina y warfarina; sin embargo, un análisis de subgrupos mostró que en los países con buena adherencia a la administración de warfarina, los pacientes que recibieron warfarina + aspirina tenían una reducción significativa del 30 % de eventos mayores (muerte cardiovascular, infarto o ACV) respecto a los que recibieron sólo aspirina.

Dado que estos resultados se basan en un análisis post-hoc, son necesarias nuevas evidencias para adoptar la incorporación de los anticoagulantes orales a la terapia rutinaria con aspirina en el período subagudo y crónico de los pacientes que han sufrido angina inestable o infarto no Q. Nuevos estudio de pequeñas dimensiones, combinando anticoagulación oral (ACO) con antiagregantes, mostraron ventajas en puntos finales subrogados pero no en eventos duros como muerte o infarto. La práctica diaria no ha incorporado el uso de ACO como tratamiento rutinario de los SIAS sin elevación de segmento ST.

Terapia Antiisquémica

Uno de los objetivos mayores del tratamiento de los pacientes que se presentan con angina inestable o IMSEST es interrumpir o reducir la isquemia miocárdica. Además del tratamiento antitrombótico (aspirina para todos los pacientes, salvo contraindicaciones y heparina para los pacientes de riesgo intermedio y alto), están indicadas drogas que reducen el consumo miocárdico de oxígeno y promueven vasodilatación sistémica y/o coronaria y aquellas que reducen el consumo miocárdico de oxígeno.

β bloqueantes. Los estudios iniciales del uso de β-bloqueantes en enfermedad coronaria aguda fueron pequeños y no adecuadamente controlados. El metaanálisis de los mismos indica que el riesgo de progresión de angina inestable a IMCEST se reduce modestamente en el grupo que recibió tal terapia (13%). Sin embargo, estudios randomizados en IMCEST y angina estable con isquemia silente han mostrado una reducción de la mortalidad con el uso de βbloqueantes. Así, la racionalidad del uso de βbloqueantes es suficientemente sólida como para recomendar su uso rutinario en el cuidado de los pacientes con angina inestable e IMSEST en ausencia de contraindicaciones.

La elección del agente para un paciente en particular está basada primariamente en la farmacocinética y los efectos colaterales. No hay evidencia de que ninguna de las drogas disponibles sea más efectiva que las otras. La duración de los beneficios con la administración a largo plazo es incierta, pero de acuerdo a la evidencia existente en el período postIAM, aparenta persistir al menos por cinco años.

Recomendación: La administración de β bloqueantes i.v.(para pacientes de alto riesgo) y orales, para aquellos de riesgo intermedio y bajo, debe iniciarse luego del diagnóstico de angina inestable o IMSEST. Recomendación Clase I, Evidencia = B.

La elección de un agente específico no es tan importante como la seguridad de que los candidatos apropiados reciban esta terapia. Si existen dudas sobre la tolerancia del paciente por enfermedad pulmonar, especialmente asma, disfunción ventricular izquierda o riesgo de hipotensión o severa bradicardia, la selección inicial deberá favorecer a un compuesto de acción corta como el propranolol. La presencia de sibilancias leves o historia de EPOC debe decidir por la prueba de un β bloqueante de acción corta y a dosis reducida (ej: 2,5 mg de metoprolol i.v., 12,5 mg de metoprolol oral o 25 mg/Kg/min de esmolol IV, como dosis iniciales) más que abolir su uso (Evidencia = C).

Los preparados orales (atenolol 100 mg/día, propranolol 80 mg c/12 hs., o timolol 10 mg c/12 hs.), generalmente estabilizan los parámetros hemodinámicos en los valores deseados y son eficaces para reducir la angina durante la fase aguda. El objetivo final será lograr una frecuencia cardíaca igual o menor a 60 latidos por minuto y una presión arterial sistólica por debajo de 130 mm Hg.

En adición a la reducción de la progresión al infarto en pacientes con angina inestable, la reducción altamente significativa de reinfarto en los estudios de prevención posinfarto sugiere que el bloqueo de los receptores beta podría tener un efecto estabilizador de la placa

ateroesclerótica inestable. El uso de β bloqueantes debe prescribirse durante el período poshospitalario por tiempos variables, pero usualmente por años, si se extrapolan los resultados de los estudios posinfarto.

Nitratos y nitroglicerina. Los nitratos y nitritos reducen el trabajo cardíaco y el consumo de oxígeno por vasodilatación, sobre todo venosa (nitratos) o venosa y arterial (nitroglicerina IV). También reducen el tono coronario y son especialmente útiles en la angina variante de Prinzmetal. No hay evidencia derivada de estudios controlados de que los nitritos reduzcan la incidencia de muerte cardiovascular o infarto en pacientes cursando angina inestable. Su indicación de uso es la reducción de la angina. Un metaanálisis de la era pretrombolítica del tratamiento del IMCEST sugería una reducción de la mortalidad del 35 %. Sin embargo, ISIS-4 y GISSI-3, dos estudios randomizados de grandes dimensiones de los efectos de nitratos vía oral o nitritos IV, respectivamente, en pacientes con IMCEST tratados con trombólisis, no confirmaron el beneficio sugerido. La racionalidad para el uso de estos agentes en pacientes con angina inestable es extrapolada de principios fisiopatológicos, estudios no controlados y experiencia clínica. Tampoco existen datos que indiquen el tiempo de uso de los nitratos.

No hay clara evidencia sobre la mejor dosis de nitroglicerina i.v., pero usualmente ésta se encuentra entre 50 y 100 µg/Kg/minuto. En la mayoría de los pacientes con síndromes isquémicos agudos que no son sometidos a revascularización, los nitratos orales son, en general, parte de la medicación intrahospitalaria y se mantendrán durante el período posthospitalario. El objetivo de la terapia en esta fase es prevenir los episodios de isquemia recurrente producidos por incremento del trabajo cardíaco o por espasmo coronario.

Recomendación: Los pacientes con angina inestable cuyos síntomas no son enteramente abolidos por la administración sublingual de 3 comprimidos de nitroglicerina, o dinitrato de isosorbide, y la iniciación de terapia con β bloqueantes (si es posible), así como todos los pacientes de alto riesgo, pueden beneficiarse del uso de nitroglicerina intravenosa. La administración de nitroglicerina i.v. debe iniciarse en dosis de 5 a 10 µg/min con incrementos cada 5-10 minutos hasta el alivio de los síntomas o la aparición de síntomas indeseables (cefalea o hipotensión con TAS < 90 mm Hg o reducción de la presión media arterial en al menos 30% de la inicial si está presente una hipertensión significativa. (Evidencia = B). Los pacientes recibiendo nitroglicerina deben ser cambiados a terapia oral o tópica luego de 24 horas libres de síntomas (Evidencia = C). La tolerancia a nitritos es dosis y duración dependiente y típicamente comienza a ser significativa luego de 24 horas de terapia continuada. La respuesta a los nitratos puede ser restaurada mediante el incremento de las dosis o reemplazando la vía parenteral por la oral, respetando un intervalo de seis a ocho horas libre de droga. Si los síntomas no son adecuadamente controlados, la vía parenteral a mayores dosis será la elegida y es, en general, temporariamente eficaz.

Antagonistas del calcio. Existen varios estudios randomizados de pequeñas dimensiones sobre el uso de bloqueadores de los canales de calcio en la angina inestable. Su eficacia para revertir los síntomas parece ser equivalente a las de los β bloqueantes. Un metaanálisis de los efectos de estas drogas sobre la incidencia de muerte o infarto no fatal en pacientes con angina inestable no mostró efecto beneficioso. Por lo tanto, la evidencia de efectos positivos de los

agentes bloqueantes de los canales de calcio en la angina inestable está limitada al control de síntomas.

Recomendación: Los agentes bloqueadores de los canales de calcio pueden ser usados para controlar síntomas isquémicos prolongados o recurrentes en pacientes que reciben dosis adecuadas de nitratos y β bloqueantes, en pacientes que no toleran dosis útiles de uno o ambos agentes, o en pacientes con angina variante (Evidencia = B). Los calcioantagonistas no deben ser utilizados en pacientes con edema pulmonar o evidencia de disfunción ventricular izquierda (Evidencia = B). La nifedipina no debe utilizarse en ausencia de uso concurrente de β bloqueantes a dosis útiles (Evidencia = A).

En resumen, el objetivo de la terapia médica intensiva para la angina inestable y el infarto sin elevación de ST es la institución de un régimen en el cual el paciente reciba 160 a 325 mg de aspirina y heparina intravenosa ajustada para mantener un valor de aPTT de 1,5 a 2,5 veces el control, nitratos y β-bloqueantes (para lograr una frecuencia cardíaca en reposo ≤ 60 latidos por minuto). Pueden agregarse calcioantagonistas en el subgrupo de pacientes con hipertensión (TAS ≥ 150 mm Hg), pacientes que están recibiendo β bloqueantes y presentan angina recurrente, y pacientes con angina variante. La recurrencia de síntomas luego de haber logrado los objetivos terapéuticos puede considerarse como fracaso de la terapia médica –angina refractaria– y debe plantear la consideración de angiografía coronaria y eventual revascularización por catéter o quirúrgica (Fig. 10).

Agentes Reductores de niveles plasmáticos de colesterol

La necesidad de reducir a largo plazo los niveles plasmáticos de colesterol LDL y total es reconocida luego de la ocurrencia de cualquier evento aterotrombótico. Recientemente, sin embargo, han surgido claras evidencias (estudios MIRACLE, PROVE-IT, TNT) de beneficio del uso precoz de estatinas durante los primeros días luego de un síndrome isquémico agudo. En los primeros días ya hay efecto aparente de reducción de eventos isquémicos que alcanza significación estadística al cabo de dos semanas.

Las estatinas podrían tener efecto beneficioso en esta etapa no ya por la mínima reducción de niveles lipídicos que podrían inducir en pocos días sino por otros efectos no clásicos. Las propiedades reológicas circulatorias y un efecto antiinflamatorio sobre las placas vulnerables podrían ser las bases que justifiquen su uso desde las primeras horas luego de un evento coronario.

Aspirina•Primera dosis 160-325 mg/día vía oral.• Mantenimiento: 160mg/día vía oral. (Evidencia = A).

Ticlopidina 500 mg/día vía oralClopidogrel75 mg/día vía oral (dosis carga 300 mg)

Si está contraindicada

NitratosAlternativas• NTG IV si se presenta angor, cambios ECG, recurrencia o insuficiencia cardíaca.• Mononitrato de isosorbide vía oral dos veces por día dejando 6-8 hs de intervalo sin droga (ej., 8 y 17 hs.).• Parches cutáneos NTG: cada 24 horas con intervalo libre de 6-8 hs.• Nitratos sublinguales: cada cuatro horas, intervalo libre 6-8 hs.

(Evidencia = C).

BetabloqueantesAlternativas• Atenolol oral: dosis según presión arterial y frecuencia

cardíaca.• Atenolol IV., propanolol o esmolol en presencia de

HTA, taquicardia o angina. (Evidencia = A).

Considerar calcioantagonistas.(Evidencia = B).

Ante contraindicaciones o sospecha de un mecanismo vasoespástico.

Antagonistas Ca++• No como primera alternativa; contraindicados en insuficiencia cardíaca o disfunción V.I..• Usar como 4ª droga cuando se contraindican βbloqueantes o se sospecha mecanismo vasoespástico.• Se usa como 5ª droga en presencia de HTA o angina recurrente no controlada por las otras terapéuticas – (Evidencia = B).• Nifedipina no debe usarse en ausencia de βbloqueantes. (Evidencia = A).

Inhibidores de los receptores GP IIb/IIIaa) En UCC:La administración de inhibidores competitivos (Eptifibatide y Tirofiban) puede ser indicada sin conocimiento de la anatomía coronaria.(Evidencia = A)Tirofiban sería una mejor alternativa en relación al Eptifibatide.Evidencia = Cb) En sala de hemodinamia:Abciximab: (Evidencia = A).Tirofiban: (Evidencia = C).

Heparina no fraccionada por vía i.v. o heparina de bajo peso molecular:• De eficacia similar: se utilizará heparina no fraccionada en caso de necesidad de intervención o uso de inhibidores de las

GPIIb/IIIa.• Si se utiliza heparina no fraccionada ajustar el nivel aPTT a 2 x el valor basal.• Mínimo de administración: 72 hs (8 días máximo).• Las dos únicas heparinas de bajo peso aprobadas hasta la fecha son:

– Dalteparine: 120 UI/kg/SC/12 hs.– Enoxaparine: 1 mg/kg/SC/12 hs.

(Evidencia = A).

Fig. 10.- Esquema de tratamiento de la angina inestable y del IMSEST (Panel de Expertos Rioplatenses sobre Estrategias y Manejo de los SIAs sin elevacion del ST (julio 1999).

Empleo de contrapulsación intraaórtica

Mediante el incremento de la presión diastólica, la contrapulsación intraaórtica puede mejorar el flujo coronario distal a estenosis críticas. Debido a la reducción concomitante de la postcarga, también se produce una reducción del trabajo cardíaco y del consumo de oxígeno miocárdico.

La contrapulsación intraaórtica casi siempre estabiliza a los pacientes con isquemia miocárdica severa y causa un alivio inmediato del dolor y mejoría de los cambios electrocardiográficos. Si la refractariedad de los síntomas persiste luego de iniciada la contrapulsación intraaórtica, deben considerarse diagnósticos diferenciales.

Debe plantearse la colocación de un balón de contrapulsación intraaórtica en los pacientes con angina inestable con síntomas refractarios a la terapia médica o que presentan inestabilidad hemodinámica si la angiografía coronaria no es posible o como puente para la estabilización del paciente en su transferencia al laboratorio de cateterismo o al quirófano.

La colocación del balón intraaórtico no está exenta de complicaciones, sobre todo las isquémicas de miembros inferiores, por lo que el costo-beneficio de la decisión de su uso deberá considerar la experiencia en su manejo en la UCC y las condiciones patológicas de los vasos aortoilíacos (Ver Cap. Asistencia circulatoria mecánica).

En caso de disfunción ventricular

CCG

Cinecoronariografía (CCG) de emergencia:• Isquemia e insuficiencia cardíaca recurrente.

Evidencia = C.• Persistencia de inestabilidad clínica y hemodinámica.

Evidencia = C.• Angina refractaria.

Evidencia = C.Isquemia *

Continuar con tratamiento médico

Proceder de acuerdo con hallazgos anatómicos

No Isquemia

* Alto o mediano riesgo; CCG: Cinecoronariografía.

En caso de IAM, angina refractaria y/o cambios ECG

Test de EsfuerzoPrealta

ANGINA REFRACTARIA

Todo paciente cuyos síntomas de reposo recurran pese a haber logrado los objetivos terapéuticos del tratamiento farmacológico intensivo de la angina inestable, incluyendo parámetros hemodinámicos (FC ≤ 60 spm y TAS ≤ 130) y el logro de un aPTT en rango terapéutico por más de 12 horas, será considerado como portador de angina refractaria. El tratamiento deberá incluir, para ser considerada a la angina como refractaria, el uso de dos medicaciones antiisquémicas, una de las cuales debe ser nitritos IV, además de aspirina y heparina.

La incidencia de angina refractaria varía en las series entre 7 y 15%. En el grupo de trabajo de los autores, la incidencia de angina refractaria intrahospitalaria, en un grupo consecutivo de pacientes de mediano y alto riesgo, fue del 12%.

Indicaciones de angiografía coronaria

En el curso del manejo de pacientes con SIAs, dentro de una estrategia primariamente conservadora, la indicación de angiografía coronaria incluye las condiciones indicadas en la Tabla 5.

Tabla 5 . Indicaciones para angiografía coronaria• Angina Refractaria

- Dos episodios de más de cinco minutos o- Un episodio ≥ 20 min de duración asociado a- Infradesnivel ST ≥ 1 mm o inversión de onda T (bajo aPTT

terapéutico)• Nuevo infradesnivel ST ≥ 2 mm o inversión de la onda T• Dolor asociado a edema pulmonar, insuficiencia mitral transitoria o

hipotensión arterial• Dolor asociado a arritmias ventriculares severas• Test de esfuerzo prealta anormal (intermedio y alto riesgo isquémico)• Diagnóstico de enfermedad coronaria en pacientes con síntomas atípicos• Angina posinfarto agudo de miocardio

Debe tenerse presente que en la fase temprana de la angina inestable o del IMSEST, los pacientes presentan mayor riesgo de complicaciones trombóticas si se decide una angioplastía temprana, incluyendo el cierre abrupto del vaso, IMCEST, y necesidad de cirugía de revascularización coronaria de urgencia, que si se posterga el procedimiento al menos por 48 horas, período en que se trata de estabilizar a la arteria responsable y al proceso trombótico.

En la Tabla 5 no se incluyen condiciones como cirugía de revascularización previa o angioplastía coronaria en los seis meses previos, que son indicación para la realización del procedimiento desde el inicio, ya que la fisiopatología del cuadro puede ser diferente y tributario de una intervención temprana.

Indicaciones para revascularización

Recomendación: Los pacientes que en el angiograma coronario muestran lesión de tronco de la coronaria izquierda (≥ 50%), o lesiones significativas (≥ 70%) de tres vasos con disfunción ventricular izquierda (FEy ≤ 0,50), deberían ser referidos a cirugía de revascularización (Evidencia = A).

Los pacientes con enfermedad de dos vasos con estenosis subtotal (≥ 95%) de la arteria descendente anterior también son tributarios de revascularización (Evidencia B para cirugía; C para angioplastía).

Los pacientes con enfermedad coronaria significativa deben ser encaminados prontamente a cirugía o angioplastía coronaria en presencia de alguna de las siguientes condiciones: angina refractaria a óptimo tratamiento médico, angina recurrente de reposo o mínima actividad luego de ser dado de alta de UCC, isquemia acompañada de inestabilidad hemodinámica (insuficiencia cardíaca, hipotensión, nueva insuficiencia mitral o que empeora con el dolor), cambios definidos en el ECG en ausencia de dolor (Evidencia = B). El resto de pacientes no comprendidos en la recomendación anterior podrá ser manejado según la política del centro con estrategias primariamente conservadora o primariamente invasiva.

La revascularización en los pacientes con angina inestable o IMSEST se emplea frecuentemente no sólo para reducir los síntomas mal controlados por la terapia farmacológica sino en la expectativa de que tal procedimiento reduzca el riesgo de ocurrencia de IMCEST y muerte. Está bien documentado que la angioplastía y la cirugía de revascularización coronaria son muy efectivas para el control de los síntomas en la angina refractaria o inducible de mediano y alto riesgo, y deberían indicarse para este propósito. Respecto a la mortalidad, sin embargo, sólo hay dos estudios randomizados de cirugía de revascularización contra tratamiento médico que han demostrado mejor evolución de los pacientes asignados a intervención a cinco (Parisi A. y col., 1989) y ocho años (Sharma G. y col., 1991). Sin embargo, esto fue hallado sólo en un subgrupo de pacientes con enfermedad de tres vasos y disfunción ventricular izquierda.

La extrapolación de estudios correctamente randomizados en angina estable han demostrado que los pacientes con lesión de tronco de coronaria izquierda, enfermedad de tres vasos y lesión de dos vasos con estenosis proximal de la arteria descendente anterior tienen menor mortalidad con tratamiento quirúrgico. Sin embargo, el beneficio también fue encontrado solamente en los pacientes de riesgo moderado y alto. En la angina inestable y el IMSEST, ningún estudio randomizado ha demostrado reducción de la mortalidad o reinfarto con la

angioplastía coronaria. El estudio RITA-2 randomizó 1.018 pacientes a angioplastía o terapia médica. Al cabo de una media de 2,7 años la incidencia de eventos mayores, muerte o infarto, fue significativamente mayor en los asignados a angioplastía (6,3 vs 3,3%; p = 0,02).

No debe olvidarse que estas observaciones no fueron realizadas en la era actual de tratamiento rutinario con fármacos que han probado reducir la incidencia de muerte e infarto, como aspirina, heparina, drogas hipolipemiantes, inhibidores de la ECA, etc. Del mismo modo, tanto la angioplastía como la cirugía coronaria han avanzado sensiblemente en la última década, por lo que los resultados conocidos podrían no ser totalmente aplicables en la actualidad a los pacientes con SIAs sin elevación del ST.

CRITERIOS DE DERIVACIÓN

a) A Unidad Coronaria: deberían ser transferidos a centros dotados de UCC todos aquellos pacientes que tengan criterios de riesgo clínico moderado o alto.

b) A centro de mayor complejidad: deberían ser transferidos a centros de alta complejidad aquellos pacientes ingresados a centros que no dispongan de laboratorio de cateterismo y que presentan características de “alto riesgo” al ingreso, con necesidad de soporte hemodinámico (contrapulsación intraaórtica); y/o sean candidatos a exploración cineangiográfica de urgencia con eventual revascularización; o que durante la etapa evolutiva reúnan criterios de “refractariedad al tratamiento médico” y que pudieran beneficiarse de algún proceso de revascularización miocárdica, ya sea angioplastia transcutanea o cirugía de revascularización

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO PREALTA

El riesgo de sufrir eventos mayores (muerte o IMCEST) en el paciente que se presenta con cuadro de angina inestable debe ser evaluado en tres momentos:

a) Al ingreso (ver Tabla 2).

b) Durante la evolución: recurrencia y refractariedad de la angina o presencia de cambios en el ECG, o presencia de inestabilidad hemodinámica o de arritmias graves.

c) Prealta (72 horas a cinco a seis días). Esta es una estrategia de fase subaguda y el tipo de evocación isquémica dependerá de condiciones del paciente, de la disponibilidad del centro y de la experiencia del operador. En términos generales, la prueba ergométrica puede considerarse como el primer paso para aquellos pacientes que puedan realizar esfuerzo y posean electrocardiogramas sin alteraciones del segmento ST que dificulten su interpretación. Un protocolo

convencional, limitado por síntomas, brinda en la mayoría de los casos la información necesaria. Aquellos pacientes con imposibilidad ortopédica para realizar esfuerzo y el grupo con alteraciones basales del ST (hipertrofia ventricular izquierda, trastornos de conducción intraventricular, síndrome de preexcitación, etc.) serán candidatos a pruebas de esfuerzo con imágenes, sean éstas radioisotópicas o ecocardiográficas, cuya información es más sensible y específica que la brindada por los tests de esfuerzo convencionales.

Una prueba ergométrica suficiente normal tiene alto valor predictivo negativo para la ocurrencia de eventos. La evocación isquémica positiva a baja carga (menos de 5 mets), o el desarrollo de disfunción ventricular transitoria, o la aparición de defectos extensos de perfusión, identifican a un subgrupo de pacientes de mayor riesgo, candidatos a angiografía coronaria y eventual revascularización.

Si el resultado de una ergometría es de riesgo intermedio deberá completarse con estudios de imágenes, que en tal caso son útiles para la toma de decisiones.

Usualmente el paciente con SIA recibe el alta en períodos variables de tiempo luego de haber pasado con éxito un test de apremio para isquemia o de haber sido sometido a revascularización por catéter o quirúrgica. En ambos casos la aspirina 100-200 mg/día debe ser parte del tratamiento por largos períodos de tiempo si se extrapolan los resultados de su uso como prevención secundaria luego del infarto agudo de miocardio.

Usualmente también se incorporan al tratamiento los β-bloqueantes a dosis útiles (atenolol 25-100 mg/día, metoprolol 50-100 mg/día, timolol 10 mg/día) por períodos variables de tiempo. Un agresivo manejo de los factores de riesgo, en especial de la cesación del hábito de fumar, control de la hipertensión y una reducción de los lípidos a niveles de prevención secundaria, junto con cambios en el estilo de vida, deben ser parte del cuidado en el seguimiento, debiendo iniciarse todos antes del alta.

Resultados preliminares no publicados del estudio HOPE sugieren que el ramipril, un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, se asocia con una reducción significativa del 22% del evento combinado muerte, IMCEST y ACV a cuatro años, cuando es administrado como parte de la prevención secundaria luego de un primer evento vascular. De ser así, los pacientes que han cursado un episodio de SIA deberían sumar esta droga a la aspirina, reductores de lípidos y β-bloqueantes en la prevención secundaria de nuevos eventos.

EL FUTURO

Como fuera dicho, pese al estado del arte en el manejo de la AI y el IMSEST, alrededor de 15% de los pacientes sufren eventos mayores. Son necesarios una serie de predictores de inestabilidad de la placa para individualizar a los pacientes con alto riesgo de complicaciones. Una serie de interesantes avances no invasivos están logrando determinar la temperatura de la placa. Las que presentan mayor temperatura tienen mayor número de macrófagos y mayor

propensión a la ruptura. Métodos no invasivos también pueden, hoy día, analizar la composición del trombo; para los que son predominantemente plaquetarios se podrá ensayar una terapia con inhibidores GP IIb/IIIa plaquetarios, mientras que los trombos rojos serán tratados preferentemente con noveles agentes antitrombínicos directos. Si las imágenes discriminan que la estenosis depende predominantemente de la placa, la terapéutica por catéter será la más apropiada. En la evolución a largo tiempo, si los inhibidores GPIIb/IIIa orales y/o el clopidogrel sugieren, en estudios en curso, un beneficio aditivo al producido por la aspirina, serán incorporados al tratamiento. En el tercer milenio se dará mayor énfasis a la prevención primaria y secundaria.

SÍNDROMES ISQUÉMICOS AGUDOS CON ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST

(INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO CON ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST –IMCEST-)

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

No es propósito de este capítulo revisar los criterios diagnósticos del IMCEST sino ser una guía de manejo de la entidad. Sin embargo, se analizarán algunos aspectos que a menudo confunden el diagnóstico o retardan el mismo. Dado que el mayor avance en el tratamiento es la reperfusión rápida y sostenida de la arteria relacionada al infarto (ARI) en el momento de presentación; a fin de acortar el tiempo hasta el tratamiento, el médico del departamento de emergencias o UCC deberá manejarse con los síntomas y signos que pueda recoger del paciente y con el ECG. Para tomar la decisión de tratar al paciente con “sospecha de IAM”, no deben esperarse los resultados de los exámenes de laboratorio (CPK total, CPK-MB, Troponina T o I), excepto que se cuente con una tecnología “a la cabecera de la cama”, de resultados inmediatos. La calificación del paciente como elegible para reperfusión farmacológica o mecánica, no debe exceder los 15 minutos.

Una serie de signos o datos simples ayudarán a formular un rápido diagnóstico de riesgo al ingreso: la edad, la frecuencia cardíaca > 100, la tensión arterial sistólica < 100, la clase Killip >2 y la localización del infarto han demostrado ser potentes predictores de riesgo de mortalidad a 30 días en el estudio GUSTO-1.

La frecuencia cardíaca al ingreso es de importante valor; la bradicardia orienta hacia el infarto inferior, efecto sobre el sistema de conducción o hipervagotonía. La taquicardia (FC > 120) es preocupante ya que usualmente denota un compromiso miocárdico extenso; sin embargo, en algunos pacientes sólo indica un estado hiperdinámico con infartos pequeños o medianos. La tensión arterial tiende a ser alta por la descarga adrenérgica; la hipotensión en ausencia de infarto inferior con compromiso del ventrículo derecho y/o vagotonía, es indicativa de infartos extensos, generalmente anteriores.

Es muy importante efectuar un correcto diagnóstico diferencial. Muchas patologías pueden simular un IAM en las primeras horas, incluyendo disección aórtica, pericarditis, esofagitis, miocarditis, neumonía, colecistitis y pancreatitis. De todas estas condiciones es trascendente considerar la posibilidad de la disección aórtica hasta descartarla.. Aunque es mucho menos frecuente que el IAM las terapias para las dos entidades son enteramente diferentes, pudiendo ser catastrófico el uso de terapia fibrinolítica en un paciente con disección aórtica.

Electrocardiograma. El ECG brinda información importante para establecer la localización y extensión del miocardio amenazado. La Tabla 6 (Topol E., Van de Werf F.: Textbook of Cardiovascular Medicine, 1998) muestra una clasificación del infarto de miocardio basada en el ECG de presentación correlacionado con la angiografía coronaria y con la tasa de mortalidad que puede esperarse para cada uno de ellos en particular.

Tabla 6. Clasificación del IAM basada en el ECG de presentación y correlación angiográfica. Categorías Topografía de la

obstrucciónECG Mortalidad

30 días (%) 1 año (%) 1. Arteria

descendente anterior proximal

Proximal a 1ª arteria septal

↑ ST V1-6 ,I, aVL y disturbio conducción (HBAI y/o BCRD)

19,6 25,6

2. Arteria descendente anterior media

Distal a 1ª septal pero proximal a diagonal

↑ ST V1-6 , I, aVL 9,2 12,4

3. Arteria descendente anterior distal o diagonal

Distal a diagonal grande o diagonal

↑ ST V1-4 ó I, aVL, V5-6

6,8 8,4

4. Inferior mo-derado o grande (pos-terior, lateral, ventrículo derecho)

Arteria coronaria derecha o circunfleja

↑ ST II, III, aVF y alguna de:a) V1, V3R, V4Rb) V5-V6 oc) R>S V1-2

6,4 8,4

5. Inferior estricto (pequeño)

Arteria coronaria derecha orama de circunfleja

↑ ST II, III, aVF 4,5 6,7

Basado en población de GUSTO-1 (1993), que recibió reperfusión.

Un ECG de 12 derivaciones normal excluye la presencia de una obstrucción en un vaso subepicárdico mayor en el momento de ser obtenido el trazado. Ondas T hiperagudas son la primera manifestación de injuria; pueden ya haber desaparecido en el momento de admisión y ser reemplazadas por la elevación del segmento ST, alteración más definitiva que caracteriza al IAM y califica al paciente, si está presente al menos en dos derivaciones y es de magnitud ≥ 1 mm,

como candidato a estrategias de reperfusión. Las elevaciones mínimas del segmento ST (< 1 mm) pueden significar que la ARI está subocluida, que hay circulación colateral presente o evolución regresiva desde desvíos mayores del segmento ST. El infradesnivel del segmento ST y la inversión de la onda T caracterizan, siempre que no sean una imagen especular de alteraciones remotas, los cuadros de angina inestable o IMSEST. En ambos casos, como fuera referido anteriormente, la ARI generalmente no está totalmente ocluida. Un ECG normal con cuadro clínico típico obliga a monitorizar al paciente por un período de seis a 24 horas para obtener ECG seriados, obtener resultados de enzimas cardíacas y esperar la recurrencia del dolor.

No debe excluirse la administración sublingual de una o dos tabletas de nitroglicerina o de dinitrato de isosorbide y observar la persistencia o no de dolor y supradesnivel del ST antes de aceptar como definitivo el diagnóstico de IAM en la etapa precoz. La normalización del ECG con dichas drogas orienta hacia el vasoespasmo coronario y no al IAM secundario a obstrucción trombótica fija.

Enzimas. La creatinofosfoquinasa (CPK) y la CPK-MB son más útiles en la apreciación del tamaño del infarto que como auxiliares del diagnóstico orientado a una reperfusión precoz. La decisión de tratar al paciente debe ser inmediata al logro de una seguridad razonable de que el paciente con “sospecha de IAM” está realmente cursando un IAM. La CPK y CPK-MB se elevan al menos seis horas después de iniciada la necrosis miocárdica. Su pico usual en pacientes no tratados con técnicas de reperfusión es entre ocho y 16 horas. Si la ARI es reperfundida con estrategias farmacológica o mecánica, su “pico” es precoz, alrededor de las seis horas.

Las Troponinas T o I son proteínas unidas a la tropomiosina miocárdica en el aparato contráctil de los miocitos y por lo tanto específicas de origen cardíaco. El análisis cuantitativo de estas enzimas ha sido más útil que la CPK en la apreciación del riesgo en angina inestable e infarto de miocardio. Las troponinas T e I, especialmente la última, son particularmente útiles, al ofrecer una herramienta más sensible, no sólo para diagnosticar que el IAM ha ocurrido, sino para discriminar el riesgo de eventos graves.

Aun en el grupo de pacientes con CKMB baja (< 7,0 ng/ml) en el estudio GUSTO-1, aquellos con tests de troponina T positivos (> 0,1 ng/ml) en el momento de la admisión tuvieron una tasa de mortalidad tres veces superior a los pacientes que tuvieron valores de troponina T menores a ese valor. Actualmente la definición de infarto toma en cuenta pequeñas elevaciones de biomarcadores; así, con sólo detectarse niveles de troponinas T de 0,1ng/ml podrá afirmarse el diagnóstico de necrosis miocárdica, aún en ausencia de movimientos de CK total o CKMB.

Unidades de dolor de pecho. Facilitación de la selección de pacientes para admisión a UCC.

Ultimamente, y con este propósito y el de ahorrar costos, se han creado las Unidades de Dolor de Pecho (UDP), en las que el paciente es alojado en un ambiente calmo y permanece en observación bajo un protocolo que culmina, si los trazados ECG y las enzimas son negativos o border line, con un test de evocación isquémica (eco–dobutamina o dipiridamol o de esfuerzo). En la práctica de los autores, la UDP ha permitido diferenciar correctamente a los pacientes con igual sintomatología en dos subgrupos: uno que confirma la existencia de un síndrome isquémico

agudo y es por lo tanto transferido a la UCC y otro que puede recibir el alta al cabo de pocas horas en la seguridad de no estar cursando un evento coronario agudo. Puede estimarse que de 10 pacientes que consultan a una guardia hospitalaria con dolor de pecho, tres se diagnosticarán como dolor torácico atípico, otros tantos no ofrecen dudas y serán internados por evento isquémico en curso en la UCC mientras que, de los cuatro restantes, un tercio evidencia patología isquémica coronaria en la UDP al cabo del protocolo de investigación siendo transferido a la UCC, y el resto no, recibiendo el alta.

Las UDP han probado ser sensibles y específicas en la discriminación de reales o falsos aparentes SIAs y conllevan un ahorro de costos y mayor disponibilidad de camas en las UCC.

En una serie de 603 pacientes admitidos a la UDP de nuestra institución en los últimos ocho años el uso de un algoritmo que incluye observación clínica, ECGs, enzimología seriada y test de inducción isquémica, permitíó la discriminación correcta del grupo que presentaría eventos en el seguimiento de aquel que no los sufriría. Sesenta pacientes del total de 603 presentaron algoritmo positivo. En el seguimiento a 35 días, 25 (41%) sufrieron eventos isquémicos mayores. El valor predictivo de la anormalidad del algoritmo es, entonces, 41%. De los 523 que tuvieron un algoritmo negativo sólo 3 (0,57%) –valor predictivo negativo = 99,4%- sufrieron eventos. La sensibilidad y especificidad fueron de 94% y 97,6%. Como puede verse el valor predictivo negativo es muy alto, permitiendo identificarar con seguridad aquellos pacientes que podrán recibir el alta hospitalaria con seguridad de no sufrir eventos en la evolución (Zapata G. y col.: Congreso Hispanoamericano de Cardiopatía Isquémica, Malaga, España, 2006).

INCIDENCIA

La incidencia de IAM ha declinado en los últimos 30 años en los países del hemisferio norte debido a múltiples factores, pero sobre todo a los cambios en el estilo de vida, cesación del hábito de fumar, diagnóstico y manejo de la hipertensión y dislipidemias, condicionamiento físico y uso de aspirina en prevención secundaria. Aun así, 1.000.000 de pacientes sufren un infarto agudo de miocardio anualmente en EE.UU., muriendo 225.000, incluyendo los que no llegan a ser hospitalizados. También se sabe que de los individuos que alcanzan a ser admitidos a los hospitales, sólo el 20-30% será tratado con alguna estrategia de reperfusión.

A pesar de la declinación de la incidencia del IAM, esta entidad sigue siendo la principal causa de muerte en los países occidentales. Con los muchos y rápidos avances en los recursos terapéuticos emergidos en las últimas décadas, la mortalidad hospitalaria del IAM ha disminuido sensiblemente. Sin embargo, aunque la reperfusión ha sido el recurso más importante en la reducción de la mortalidad, muchos pacientes no son elegibles para esta técnica por diversos motivos y por ello continúan teniendo una alta mortalidad intrahospitalaria (15 a 20%). Como una creciente proporción de la población está siendo representada por los ancianos, que tienen una alta tasa de mortalidad incluso recibiendo terapia de reperfusión, el IAM continúa siendo el evento aislado más crítico en medicina. En las próximas décadas es probable que se estreche la brecha entre las tasas de mortalidad entre infarto agudo de miocardio y cáncer, que permanece

segundo en la lista, y en algún momento las enfermedades oncológicas serán las responsables por la más alta tasa de fatalidad.

FISIOPATOLOGÍA

El accidente de placa, usualmente más profundo que en la angina inestable y en el IMSEST, desencadena como se describiera anteriormente, dos hechos clave, que son la agregación plaquetaria y la generación de trombina, que interactuando entre sí producen, en el caso del IMCEST, un trombo menos rico en plaquetas que en la AI y en el IMSEST, llamado trombo rojo. El trombo es, usualmente, a diferencia de los SIAs sin elevación del ST, en más del 90% de los casos, totalmente oclusivo. Desde la descripción original de Herrick en 1912, que asoció la trombosis intracoronaria como origen y la necrosis tisular miocárdica como su consecuencia, pasaron muchos años hasta que el paradigma –accidente de placa, trombosis coronaria, necrosis miocárdica transmural– fuera aceptado. La evidencia irrefutable de este hecho se obtuvo en la década de 1980 con el estudio pionero de De Wood, quien describió la incidencia de trombosis coronaria oclusiva en función del tiempo. Angiográficamente, el trombo oclusivo está presente en el 90% de los casos durante las primeras seis horas y este porcentaje se reduce al 65% entre las 12 y 24 horas. A diferencia de esto, en la angina inestable, el trombo oclusivo es mucho menos frecuente en relación al porcentaje de oclusión coronaria total observada en el IMCEST transmural. Otra diferencia es la calidad y composición de los trombos: en el IMCEST el trombo es rojo en la casi totalidad de los casos; en la angina inestable, en alrededor del 70% de los casos, el trombo es gris o blanquecino, ya que es predominantemente plaquetario.

La fisiopatología de los cambios que dan origen al cuadro clínico del IMCEST es similar a las de los SIAs sin elevación del ST, aunque la fisura, ulceración o ruptura de la cubierta de la placa culpable origina generalmente un daño más profundo, causando mayor exposición de la matriz subendotelial que contiene colágeno, estimuladores de la agregación plaquetaria, y activadores de la formación del trombo. Más aún, la liberación del factor tisular activa la vía extrínseca de la coagulación, lo que promueve finalmente la formación de fibrina. Como consecuencia de la oclusión total del vaso, el paciente sufrirá un IAM con elevación del segmento ST, lo que indica la transmuralidad de la injuria, excepto que el territorio esté protegido por circulación colateral previa u otras circunstancias poco frecuentes.

Las placas accidentadas tienden a ser no críticas, su cápsula es poco fibrosa y su núcleo contiene alta proporción de colesterol LDL oxidado y notable celularidad –macrófagos y monocitos–. Estas células mononucleares son consideradas actualmente un gatillo para el accidente de placa por la liberación de proteasas y metaloproteinasas (colagenasa, elastasas, etc.) que pueden digerir químicamente la cubierta fibrosa. Es interesante la comprobación que los agentes inhibidores de la HMG-CoA reductasa han demostrado reducir la incidencia de infarto y esto es probablemente debido a la reducción del core lipídico blando, así como también por otros efectos favorables sobre los constituyentes de la placa.

Además de las teorías clásicas del accidente de placa, la teoría inflamatoria, aunque no totalmente probada, podría ser el gatillo del evento. Esta teoría está en plena evolución,

existiendo signos directos e indirectos de actividad inflamatoria en la placa, que podrían ser los iniciadores del evento.

Luego de la oclusión total de una arteria coronaria, la onda de necrosis avanza de subendocardio a subepicardio, y su monto dependerá del tiempo de isquemia, la presencia de circulación colateral y lo severo de la restricción del flujo coronario mínimo necesario para sostener el metabolismo básico de las células miocárdicas en riesgo.

Obstrucciones subtotales pueden convertirse fácilmente en totales por variaciones en el tono vasomotor coronario, el que depende, entre otros factores, de la liberación de aminas vasoespásticas de las plaquetas activadas y pérdida de la función endotelial. Estos pacientes presentan con frecuencia dolor que cede y recurre repetidamente, siguiendo a las variaciones oclusivas de la arteria culpable.

Los eventos coronarios secundarios a accidentes de placa presentan cierto perfil circadiano, ocurriendo en las primeras horas de la mañana, especialmente al despertar. A estas horas hay reducción de la actividad fibrinolítica y aumento de la agregabilidad plaquetaria. Los incrementos rápidos de la epinefrina en el suero también podrían desempeñar un rol, como fue evidenciado por una alta frecuencia de pacientes con IAM durante la Guerra del Golfo o el terremoto de Los Angeles.

No todos los IAM son necesariamente secundarios a accidentes de placa. Los imbalances entre la oferta y el consumo de oxígeno por el miocardio pueden ser la causa en un pequeño porcentaje de casos, como por ejemplo en el período perioperatorio. Estos pacientes tienen ateroesclerosis coronaria difusa y no está claro si el IAM se debe a la ruptura de la placa o si solo existió un imbalance prolongado entre demanda y oferta de oxígeno al miocardio.

TRATAMIENTO

El infarto agudo de miocardio es quizá la patología en la que el diagnóstico rápido en la sala de emergencias, asociado a la iniciación del tratamiento, combinado con el traslado a la UCC o al laboratorio de cateterismo, deba efectuarse coordinadamente en el menor tiempo posible. Una rápida evaluación del estado hemodinámico del paciente (presión arterial y frecuencia cardíaca), de las condiciones de disconfort torácico o persistencia del dolor, y del electrocardiograma, debe ser en la gran mayoría de los casos suficiente para la iniciación del tratamiento.

Objetivos

Los objetivos del tratamiento del IMCEST incluyen:

1) Reducir el disconfort inicial, la ansiedad y el dolor anginoso, si todavía estuvieran presentes.

2) Prevenir la muerte.

3) Limitar el tamaño del infarto.

4) Reducir la incidencia de complicaciones.

Estos objetivos son secuenciales y a veces simultáneos, por lo que las medidas terapéuticas se pueden agrupar en:

a) Tratamiento de emergencia: Aliviar el dolor, prevenir y tratar la muerte por inestabilidad eléctrica.

b) Tratamiento de la etapa precoz: Escoger e iniciar de inmediato la estrategia dirigida a la reperfusión de la ARI si el paciente calificara para ello (ver más adelante).

c) Tratamiento de la fase subaguda: Prevenir y tratar las complicaciones alejadas, el reinfarto, la remodelación ventricular e iniciar la prevención secundaria con fármacos y conductas que han probado ser eficaces.

En forma similar a como se indicara respecto a la angina inestable e infarto sin elevación de ST, se clasificará a la “Recomendación” de uso de un procedimiento o estrategia y al “Nivel de Evidencia” que sustenta la indicación de cada medida terapéutica o conducta según las guías de la Asociación Americana del Corazón (AHA) y el Colegio Americano de Cardiología ( ACC), la Sociedad Europea de Cardiología y a las Guías de Manejo y Tratamiento de la Federación Argentina de Cardiología (FAC) recientemente actualizadas (Bono J. 2006).

Recomendaciones

Clase I: condiciones para las cuales existen evidencias y/o acuerdo de que un determinado tratamiento o procedimiento es beneficioso, útil o efectivo.

Clase II: condiciones para las cuales existen evidencias conflictivas acerca de la utilidad/eficacia de un procedimiento o tratamiento.

Clase IIa: la evidencia u opinión es a favor de la utilidad o eficacia.

Clase IIb: la utilidad/eficacia se encuentra establecida en menor grado por la evidencia/opinión.

Clase III: condiciones para las cuales existe evidencia y/o acuerdo general que un procedimiento/tratamiento no es útil/efectivo y en algunos casos incluso puede ser perjudicial.

Por otro lado, la robustez de la utilidad o eficacia de un tratamiento se basa en la detección y el uso de la evidencia más relevante y disponible, para prestar a los pacientes una asistencia basada en los mejores datos disponibles en la actualidad.

Nivel de evidencia:

Los Niveles de Evidencia son definidos como sigue:

- Evidencia A: Es avalada por múltiples estudios randomizados con gran número de pacientes

- Evidencia B: Los datos surgen de un número limitado de ensayos randomizados con pequeño número de pacientes o del análisis cuidadoso de estudios no randomizados o datos observacionales.

- Evidencia C: Cuando la recomendación surge de un consenso de expertos.

RECONOCIMIENTO, EVALUACIÓN INICIAL Y MANEJO EN EL DEPARTAMENTO DE EMERGENCIA

Ante la presentación de un paciente con “sospecha de infarto de miocardio” en la guardia, departamento de emergencia o UCC, la evaluación y el manejo inicial deben efectuarse rápidamente, ya que el beneficio de la terapia de reperfusión es mayor cuanto antes sea instrumentada. La evaluación inicial debe completarse en no más de 10 minutos a partir del arribo, y ciertamente, más de 20 minutos hasta iniciarse la terapia son altamente indeseables.

Al ingreso, un paciente con “sospecha de IAM” debe recibir en forma inmediata: a) oxígeno, b) nitroglicerina sublingual (en ausencia de TAS < 90 mmHg), c) analgesia adecuada con clorhidrato de morfina o meperidina, y d) aspirina 160 a 325 mg. En presencia de edema agudo de pulmón puede ser necesaria la intubación endotraqueal y la asistencia respiratoria mecánica.

En forma inmediata se debe realizar un ECG de 12 derivaciones. La elevación del ST ≥ 1 mm en dos derivaciones contiguas provee evidencia de oclusión trombótica coronaria y hace al paciente candidato para recibir terapia inmediata de reperfusión, sea ésta con trombolíticos o con angioplastía primaria (ATC). Los pacientes con síntomas consistentes con IAM y bloqueo de rama izquierda (BCRI) en el ECG deben ser tratados como los que presentan elevación del ST. En contraste, los pacientes sin elevación del segmento ST, no deben recibir terapia trombolítica.

La decisión de emprender una terapia de reperfusión mecánica (angioplastia transluminal coronaria) no deberá impedir el traslado rápido del paciente a un área monitorizada y dotada de cardiodesfibrilador y equipamiento adecuado para tratar las taqui y bradiarritmias por inestabilidad eléctrica hasta que se disponga el laboratorio de cateterismo. Decidido el tipo de terapia de reperfusión, deberá explicitarse al paciente, si su estado lo permite, el diagnóstico a que se ha arribado y las medidas principales que se tomaran en protección de su vida a fin de obtener su colaboración y reducir la ansiedad.

Debe colocarse una vía periférica para medicación general, manejo de líquidos y administración del agente trombolítico, si ésa fue la elección de la reperfusión. La evaluación inicial debe incluir un perfíl lipídico y electrolitos plasmáticos, que serán útiles en la exploración bioquímica de ingreso, si ello no retrasa la iniciación de administración de agentes fibrinolíticos o el traslado al laboratorio de hemodinamia. Se administrará oxígeno por máscara o sonda nasal a dos litros/min y nitroglicerina o dinitrato de isosorbide sublingual, que serán efectivos como analgesia si el mecanismo principal es el espasmo coronario; ante la persistencia del dolor, deberá administrarse analgesia narcótica (morfina 2 a 4 mg IV repetidos si es necesario). Si el paciente está estable hemodinámicamente debe considerarse la administración de β bloqueantes intravenosos con objeto de reducir la isquemia y el uso de analgesia narcótica. Se administrará, apenas se establezca la “sospecha de IAM”, aspirina 160 a 325 mg, la primera dosis si es posible disuelta o en preparaciones masticables para lograr una rápida acción antiagregante plaquetaria.

TERAPIA FIBRINOLÍTICA

Reperfusión de la arteria relacionada con el infarto y mortalidad. El objetivo primario del tratamiento del infarto agudo de miocardio es poner en funcionamiento el paradigma “reperfusión precoz y sostenida del vaso relacionado, limitación del tamaño del infarto, mejoría de la función ventricular y reducción de la mortalidad”.

El subestudio angiográfico de GUSTO-1 (1993) demostró una fuerte correlación entre la permeabilidad de la ARI a los 90 minutos y la mortalidad. Si el vaso relacionado se encontraba ocluido o tenuemente opacificado distalmente a la oclusión (flujo TIMI grado 0 o 1), la mortalidad a los 30 días fue del 8,9%, mientras que si se encontraba permeable con flujo normal (TIMI grado 3), la mortalidad a igual tiempo fue del 4,4%. En aquellos pacientes con llenado distal pero lento de la ARI (flujo TIMI grado 2) la mortalidad a 30 días –7,4%– se acercó más a la asociada con obstrucción del vaso que a la de los pacientes con flujo TIMI 3 (Fig. 11). Esto establece la importancia de lograr un flujo total y rápido en la ARI. La permeabilidad del vaso relacionado se asoció a la mejoría de la función ventricular, confirmando la hipótesis de que una restitución precoz y sostenida de la permeabilidad del vaso relacionado tiene no sólo consecuencias definitivas sobre la tasa de mortalidad sino que también brinda una explicación fisiopatológica plausible, ya que flujos grado TIMI 3 se asocian con mejor función ventricular, siendo ésta un determinante mayor de la sobrevida.

Fig. 11.- Mortalidad a 30 días en el estudio GUSTO-1 en relación a la permeabilidad de la arteria relacionada con el infarto.

Los agentes fibrinolíticos son activadores directos o indirectos del plasminógeno, al cual transforman en plasmina, la que es capaz de degradar a la fibrina, el fibrinógeno, la protrombina y los factores V y VII. Existen diferentes agentes que varían en sus características, estructura, fibrinoespecificidad, vida media, antigenicidad, etc.

Un metaanálisis de estudios previos, desarrollados en las décadas del 60 y 70, de pequeñas dimensiones, no aceptables para los estándares actuales, sobre los efectos de la terapia fibrinolítica vs. control en pacientes con IMCEST, sugirió que los agentes fibrinolíticos se asociaban con una reducción moderada de la mortalidad en el período agudo del infarto e impulsó el desarrollo de los dos estudios randomizados de grandes dimensiones, GISSI-1 e ISIS-2, sobre los efectos de la trombólisis en pacientes con “sospecha de infarto agudo de miocardio”.

El metaanálisis Fibrinolytic Therapy Trialists (FTT –Lancet, 1994-) de los resultados sobre la mortalidad de estos y otros estudios randomizados de fibrinólisis vs. control –ISAM, AIMS, ASSET, EMERAS, LATE, ISIS 3 y USIM– que incluyeron más de 1.000 pacientes cada uno, mostró consistentemente en 58.600 pacientes que el agente trombolítico usado, cualquiera fuere, reducía la mortalidad en pacientes ingresados entre 0 y 24 horas en alrededor del 20%. Esto es un avance médico mayor, que equivale a salvar 21 vidas por cada 1.000 pacientes tratados. En una condición tan prevalente como el IAM, visto desde una perspectiva mundial, miles de vidas pueden ser salvadas por el simple hecho de tratar a los pacientes elegibles, no interesando tanto qué agente se utilice sino el hecho de tratar a la mayor cantidad posible de pacientes. Esta es quizá la mayor reducción de mortalidad en el tratamiento del IAM desde la creación de las unidades coronarias (Fig. 12).

Fig. 12. Mortalidad a 30 días en el infarto agudo de miocardio con distintas intervenciones terapéuticas.

Los refinamientos experimentados por los agentes fibrinolíticos actuales y el uso de terapia adyuvante han llevado las tasas de mortalidad actuales en estudios controlados o en series consecutivas de pacientes tratados con los mismos a cifras de alrededor del 4 al 8% en pacientes admitidos entre 0 y 12 horas.

No sólo la terapia fibrinolítica es eficaz para reperfundir el miocardio en riesgo; la angioplastía coronaria directa representa, en algunas condiciones, un recurso tanto o más eficaz que la trombolisis en centros capacitados para practicarla con pericia y rapidez. Ambas estrategias no son antagónicas y deben ser consideradas como complementarias o alternativas, dependiendo de las condiciones del paciente y del centro.

Elegibilidad de los pacientes para reperfusión coronaria. Independientemente de la estrategia de reperfusión escogida, ésta debe ser implementada frente a pacientes con:

• Sospecha clínica de IMCEST;

• Sobreelevación del segmento ST al menos de 1 mm en dos derivaciones electrocardiográficas contiguas o bloqueo completo de rama izquierda no conocido;

• Hasta 12 horas desde el inicio de síntomas; y

• Ausencia de contraindicaciones para alguna de las técnicas de reperfusión

Eficacia de la terapia trombolítica

Efectos sobre la permeabilidad de la arteria relacionada con el infarto. Dado que el mecanismo fundamental de acción de los fibrinolíticos es la reperfusión de la arteria agudamente ocluida por el complejo placa-trombo, diversos estudios revisaron la permeabilidad de la ARI luego de distintos períodos desde el inicio de los síntomas. En 58 estudios con más de 14.000 observaciones se demostró (Granger C. y colaboradores, Drugs, 1992) que la permeabilidad espontánea de la ARI era de 21% a los 90 minutos incrementándose lentamente en las semanas siguientes. Todos los agentes trombolíticos mejoran la permeabilidad – estreptoquinasa (SK) a 50%, APSAC y rtPA a 60% y 70% respectivamente–. El régimen acelerado de administración de rtPA utilizado en el estudio GUSTO-1 logra los mejores índices de permeabilidad, llegando al 84% en angiogramas realizados 90 minutos luego del inicio de su administración. Luego de tres horas, los índices de permeabilidad de la ARI tienden a igualarse prescindiendo del agente utilizado. Como conclusión, el rtPA logra la desobstrucción de la ARI más rápidamente y en mayor porcentaje de casos. Los agentes fibrino-específicos (rtPA) se asocian con una tasa mayor de reoclusión que los fibrinolíticos con efecto sistémico prolongado (SK) (13 vs. 8 %; p = 0,002). Quizá la precocidad en el logro de mayores índices de reperfusión se asocie a la mejoría de la función ventricular y sobrevida inmediata en el IAM.

Efectos sobre la mortalidad. La reducción porcentual global de mortalidad asociada con la terapia fibrinolítica evidenciada por el FTT (Lancet, 1994) −metaanálisis que incluyera 58.600 pacientes−, fue del 18% en promedio para todos los pacientes tratados. El beneficio estuvo presente independientemente de la edad, sexo, infarto previo o no, diabetes o no y la mayoría de las variables demográficas basales.

Características electrocardiográficas y trombólisis. Las características electrocardiográficas basales permiten establecer distintos grupos de pacientes que se beneficiarán en forma diferente (Fig. 13). Los pacientes con bloqueo de rama izquierda presumiblemente nuevo (no conocido previamente) son un grupo especialmente beneficiado; algo menor, pero importante es el beneficio obtenido en los pacientes con elevación del segmento ST anterior y en menor grado el grupo con “otros supradesniveles del ST” (inferior, lateral). El infradesnivel del ST no se asoció con beneficio y los resultados del metaanálisis colaborativo indican que la terapia fibrinolítica puede asociarse con una mortalidad mayor en este grupo particular de pacientes.

El bloqueo de rama derecha no confunde los signos electrocardiográficos de infarto agudo ya que permite analizar el segmento ST. Por lo demás, la elevación del segmento ST es la clave de la cual debe valerse el clínico en presencia de síntomas calificadores para decidir rápidamente la conducta. Si bien el beneficio obtenido con el tratamiento fibrinolítico en los pacientes con

infarto inferior es menor, esto es válido sólo como grupo. El infarto inferior es un grupo heterogéneo de entidades con grandes variaciones, desde el tipo cinco electrocardiográfico (Tabla 6), con mínimo daño necrótico por obstrucción distal de la arteria coronaria derecha, que producirá un patrón de ECG “inferior estricto”, hasta el importante infarto resultante de la obstrucción proximal de la misma arteria con injuria posterior, imagen especular severa en V1-3 e infarto de ventrículo derecho. La tasa de mortalidad varía no sólo en razón de la presentación electrocardiográfica sino de las variables demográficas y comorbilidad. De tal modo, un pequeño infarto inferior estabilizado, sin dolor al ingreso y que es admitido tardíamente, lleva implícito un riesgo de vida mínimo y puede no tratarse con terapia de reperfusión. En el otro extremo una mujer diabética de 70 años con un infarto inferior puede alcanzar una tasa de mortalidad de 15-20 % similar a la asociada al infarto anterior extenso. El compromiso del ventrículo derecho agrega una carga más de riesgo, por lo que es criterio de los autores no excluir como grupo al infarto inferior para ser tratado con trombólisis, y elegir, por el contrario, a los pacientes de bajo riesgo evidente en el momento de admisión para excluirlos del tratamiento de reperfusión.

Fig. 13. Electrocardiograma de admisión y terapia fibrinolítica. Beneficio absoluto (vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados).

Existe un grupo de pacientes con clínica de IAM que presentan un ECG “inocente” o normal. Explorados con ecografía evidencian disfunción o aquinesia lateral o láteroinferior; en el territorio tributario de la arteria circunfleja. Estos pacientes serían una excepción a la regla de tratar con fibrinolíticos sólo a aquellos pacientes con ST supranivelado en el ECG.

Tiempo desde el inicio de los síntomas y beneficio. Si bien el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas es muchas veces inexacto para juzgar el momento de iniciación del evento trombótico, es un elemento que ha demostrado utilidad para la toma de decisión respecto a la reperfusión. Las causas de su baja especificidad se relacionan con el hecho de que la oclusión es a veces intermitente, el consumo de oxígeno miocárdico puede variar temporalmente y la circulación colateral juega un rol determinante. Por último, el paciente puede haber sufrido varios

49

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BCRI ST Ant. ST Inf. Depresión ST

%Vidas salvadas/1.000 pacientes tratados

BCRI: Bloqueo completo de rama izquierda; ST Ant: elevación ST anterior; STInf: elevación ST inferior.

episodios de angina de reposo, sin necrosis, que precedieron a los síntomas que motivaron la presentación. Como regla general, y ya que se deberá tomar una decisión terapéutica contemplando el tiempo de evolución del evento, es costumbre considerar como válida la iniciación del último dolor o del episodio que motivó la consulta, aceptando que habrá un posible margen de error.

El metaanálisis de estudios controlados de terapia fibrinolítica conducidos en la década de los 60 y el mega-estudio ISIS-2 sugirieron que la terapia fibrinolítica podía ser de beneficio más allá de las seis horas e incluso luego de las 12 y hasta 24 horas desde el inicio de los síntomas. Dos estudios de los efectos sobre la mortalidad de la trombolisis en pacientes admitidos entre seis y 24 horas, EMERAS con SK y LATE con rtPA, sugirieron que tal tratamiento es de beneficio en pacientes tardíamente admitidos entre seis y 12 horas, y no después de ese tiempo. El FTT, que reunió los resultados de toda la evidencia de beneficio en pacientes tardíos, reproduce los resultados de ambos estudios: entre seis y 12 horas puede esperarse un beneficio porcentual de reducción de la mortalidad del 17%, altamente significativo. Esto equivale, en términos de beneficio absoluto (vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados), en pacientes con elevación del ST o BCRI a prevenir 21 muertes cada 1.000 pacientes tratados (Fig. 14). En el contexto de una perspectiva mundial, ampliar la ventana de tiempo desde el inicio de los síntomas al tratamiento, implica poder tratar a un 40 % más de los pacientes que serían tratados si, como se postuló a partir de modelos animales, el infarto en el hombre se completara en dos a tres horas y fuera inútil tratar de desobstruir la ARI luego de ese lapso.

Fig. 14.- Trombolisis y tiempo desde el inicio de los síntomas. Beneficio absoluto por cada 1.000 pacientes tratados. Se obtienen beneficios estadísticamente significativos y relevantes hasta las 12 horas

después del inicio de los síntomas.

El beneficio de la terapia fibrinolítica, dentro de la ventana útil de tiempo, es mayor cuanto más precozmente sea administrada. La primera hora desde el inicio de los síntomas fue llamada “la hora dorada” ya que el beneficio es muy alto, de alrededor del 60% de reducción porcentual de la mortalidad. En términos de beneficio absoluto, la cantidad de vidas salvadas con el tratamiento por cada 1.000 pacientes tratados es de 40 (Fig. 14). El beneficio de mortalidad sigue un patrón descendente que, según el análisis del FTT, implica la pérdida de 1,6 vidas

salvadas por cada hora que se retrasa la iniciación de terapia fibrinolítica en relación al inicio de síntomas.

Este último concepto, “pasaje del tiempo-pérdida de eficacia terapéutica”, siempre debe estar presente en la concepción de la estrategia de reperfusión a ser utilizada en aquellos centros hospitalarios de baja complejidad que tratan pacientes con IAM. La terapia fibrinolítica, si se respetan sus contraindicaciones absolutas y relativas, puede ser administrada en cualquier centro que cuente con mínimas disponibilidades de cuidado del paciente. Igualmente, si en hospitales distantes se cuenta con la posibilidad de realizar trombólisis, no es aconsejable transferir al paciente para someterlo a angioplastía primaria si esto va a implicar más de 90 minutos de demora hasta el inicio de la reperfusión por catéter.

Otro aspecto que se debe conocer son las demoras en el ingreso de pacientes por IMCEST y sus causas. Las causas de la demora son varias y diferentes entre países e incluso entre diferentes zonas de un mismo país.

En un medio urbano la mayor parte de la demora inicial está relacionada al tiempo transcurrido en requerir asistencia médica por parte del paciente, que pueden ser horas; el siguiente componente es el “puerta-vena”, que comprende el tiempo transcurrido entre la admisión del paciente y la instauración de un tratamiento de reperfusión (trámites, diagnóstico, traslado a UCC, etc.) y esto está relacionado con la eficiencia de cada institución. Este período varía entre 20 y 120 minutos aproximadamente.

Edad y trombólisis. En todos los estudios de IAM, la edad es el principal factor de riesgo. En el estudio GUSTO-1, el análisis multivariado confirma que la edad es la variable basal independiente de mayor peso pronóstico en el IAM, siendo la tasa de fatalidad a 30 días de los pacientes mayores de 75 años 20,5%, 20 veces mayor que la de los pacientes menores de 45 años (1,1%).

El accidente cerebrovascular hemorrágico asociado a la trombólisis también es más frecuente en los ancianos, independientemente del trombolítico elegido. Las guías de ACC/AHA para el tratamiento del IAM definen el criterio de empleo de trombólisis en pacientes mayores de 75 años como clase II. La Fig. 15 muestra el incremento porcentual de la reducción de mortalidad asociado a la terapia fibrinolítica hasta los 75 años. A partir de esa edad el riesgo de ACV hemorrágico aumenta considerablemente en relación a los controles y el beneficio se reduce.

Desde un punto de vista costo-beneficio, a pesar de las complicaciones, los pacientes añosos (> 70 años) constituyen un subgrupo de pacientes que puede beneficiarse en mayor grado con el tratamiento trombolítico, debido al alto índice de mortalidad de esa población.

Fig. 15. Terapia fibrinolítica. Reducción absoluta de la mortalidad en función de la edad. Vidas salvadas por cada 1000 pacientes tratados

Las probabilidades de que un paciente mayor de 75 años reciba terapéutica fibrinolítica son, según datos del Registro de Infarto de Miocardio-2 de EE.UU., aproximadamente un 60% menores que para un paciente menor de 75 años. Algunos hechos hacen que pueda justificarse esta subutilización de recursos en pacientes añosos, incluyendo sintomatología menos específica, mayor prevalencia de electrocardiogramas no diagnósticos, presentación más tardía y mayor incidencia de contraindicaciones relativas. Por otro lado, en países desarrollados, con altos fondos asignados a la salud, estos pacientes son más seleccionados para ATC primaria, lo cual es correcto en atención al mayor índice de complicaciones, especialmente ACV hemorrágicos, asociadas a la trombólisis.

Contraindicaciones y riesgos

Las contraindicaciones absolutas han ido variando, haciéndose en general relativas, a medida que aumentó la experiencia con el empleo rutinario de fibrinolíticos en pacientes con IAM. La trombolisis se asocia con una incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico de 0,5 a 1%, y con un requerimiento de transfusión por hemorragia mayor del 5%. Es necesario, por lo tanto, juzgar individualmente a cada paciente evaluando los riesgos de complicaciones a la luz de datos demográficos y comorbilidad, para establecer una ecuación de riesgo-beneficio en el momento de indicar el tratamiento. A iguales reducciones proporcionales de mortalidad se prevendrán más número de muertes en los grupos de alto riesgo que en los de menos riesgo, como son los más jóvenes. A continuación se enumeran las contraindicaciones absolutas o relativas para el uso de fibrinolíticos (ACC/AHA Guidelines - 2004-).

Contraindicaciones absolutas• Cualquier historia previa de hemorragia intracranial.• Lesión estructural vascular cerebral conocida (ej. malformación arteriovenosa).• Accidente cerebrovascular isquémico dentro de los tres meses EXCEPTO ACV

isquémico dentro de las tres horas.• Trauma cráneo-encefálico o facial en los últimos tres meses.• Neoplasia cerebral conocida: primaria o metastásica.• Sospecha de aneurisma disecante de aorta.• Sangrado activo o déficit hemostático conocido.

Contraindicaciones relativas• Hipertensión arterial no controlada (TAS > 180 mmHg, TAD > 110 mmHg).• Terapia anticoagulante oral: cuanto más alto es el RIN, mayor es el riesgo de

sangrado.• Embarazo o puerperio inmediato.• Ulcera péptica activa.• Historia de ACV isquémico de más de tres meses, demencia, o patología

intracranial no cubierta en contraindicaciones.• Reanimación cardiopulmonar traumática o prolongada (más de 10 minutos) o

cirugía mayor en las últimas tres semanas.• Sangrado interno reciente (dentro de dos a cuatro semanas).• Venopunción profunda no compresible.• Terapia previa con estreptoquinasa (se debe usar otro agente trombolítico).

Factores no considerados contraindicaciones para terapia trombolítica• Menstruación.• Resucitación cardiopulmonar no traumática.• Diabetes.

La terapia trombolítica se asocia con un incremento del riesgo de sangrado, habitualmente menor y restringido a los sitios de punción vascular (70%). El riesgo mayor es el del ACV hemorrágico, que se produce en el 0,5% de los pacientes y que tiene una mortalidad del 50%. Los factores asociados con mayor riesgo de sangrado son la edad mayor de 65 años, el peso menor de 70 kg, la hipertension arterial en el momento de la admisión y el uso de rtPA (Estudio FTT).

La SK y el APSAC son antigénicas y pueden ser alergénicas. La anafilaxia grave y la broncoconstriccion son raras con su empleo. En el ISIS-3, el total de reacciones alérgicas luego del empleo de SK fue del 3,6%, requiriendo tratamiento el 0,3% de los pacientes. La fiebre luego de la administracion de estos productos afecta al 5 a 20% de los casos y responde a los antipiréticos habituales.

Tratamiento en situaciones especiales

Pacientes con clínica típica y ausencia de elevación del segmento ST. Este grupo de pacientes no debe ser tratado con agentes fibrinolíticos como fuera referido en la sección Síndromes isquémicos agudos sin elevación del ST. El FTT demostró en este grupo de pacientes una falta de beneficio e incluso un incremento no significativo de la mortalidad (Fig. 13).

La falta de beneficio podría estar relacionada a varios hechos: el trombo hallado en los SIAs sin elevación del ST es blanco, con predominio plaquetario, lo que lo hace resistente a los trombolíticos; la fibrinólisis es activadora de las plaquetas; la obstrucción es oclusiva total en sólo 10-15% de los casos. Por otra parte, los trombolíticos podrían empeorar la situación por su acción procoagulante o por producir una hemorragia intraplaca. Además, a su falta de eficacia local en el vaso culpable se agrega el riesgo de ACV.

Shock cardiogénico. La terapia fibrinolítica no demostró efecto benéfico en el grupo de pacientes que ingresan con perfil de shock cardiogénico, prefiriendo tratarse a estos pacientes con angioplastía primaria, que es efectiva si no existe un tiempo prolongado de alteración hemodinámica severa. Si no fuera posible tratar a estos pacientes con reperfusión mecánica, deberá ensayarse el tratamiento fibrinolítico prefiriendo en este caso a la SK en relación al rtPA, ya que en el GISSI-2 y su extensión internacional (Lancet 336:71-1990), la mortalidad de este grupo de pacientes fue menor con SK.

Cirugía de revascularización coronaria previa. Este subgrupo de pacientes tiene una elevada mortalidad hospitalaria probablemente por enfermedad de múltiples vasos, disfunción ventricular izquierda y menor permeabilidad a 90 minutos del vaso relacionado al infarto. En el criterio de los autores, debe conocerse la anatomía coronaria y proceder en consecuencia. De no ser posible, estos pacientes deberían tratarse con rtPA de acuerdo a los resultados del estudio GUSTO-1.

Trombolisis prehospitalaria. El análisis conjunto de los resultados de ocho estudios clínicos randomizados de trombolisis prehospitalaria vs. hospitalaria sugiere un beneficio de la primera, con una reducción de la mortalidad del 17% (10,7% vs 9,1% p = 0,02) (Every N. y col., 1995). La ganancia en tiempo para administrar el trombolítico fue de 60 minutos. Se requiere personal paramédico altamente entrenado y un tecnificado sistema de transmisión telefónica celular del ECG registrado en el domicilio, ya que la mayoría de las consultas por dolor de pecho no serán IMCEST. Existe el peligro de exponer a la droga a un grupo de pacientes que no la hubiera necesitado. Teniendo en cuenta que el mayor componente de la demora es el tiempo hasta la consulta, los países con menos recursos asignados a salud invertirían mejor sus fondos en campañas de educación sanitaria destinadas a promover el reconocimiento de “síntomas de alarma”, que conduzcan a la rápida consulta médica.

El advenimiento de los nuevos agentes fibrinolíticos capaces de ser administrados en bolo –TNK-tPA y Reteplase– y cuya equivalencia con los mejores regímenes ya se ha probado, facilitarían la administración en domicilio o en la ambulancia.

Otra alternativa para acortar el tiempo “diagnóstico-tratamiento” es la transmisión del ECG al centro hospitalario, donde se interpreta y se integra a los datos del paciente. Esto acortaría sensiblemente el tiempo hasta el tratamiento, pues el paciente podría ingresar directamente a la UCC o al laboratorio de hemodinamia que ya estarían preparados y a la espera.

Eficacia comparativa de diferentes agentes trombolíticos

Tres ensayos de grandes dimensiones estudiaron la eficacia de diversos agentes fibrinolíticos. El ISIS-3 comparó SK, tPA (duteplase) y anistreptilase (APSAC) en 41.000 pacientes. El GISSI-2 y su extensión internacional compararon rtPA y SK en 20.891 pacientes. Ambos estudios compararon también heparina subcutánea como adyuvante de la trombólisis versus placebo. El análisis conjunto de los dos estudios con 60.000 pacientes no mostró diferencias de mortalidad entre los agentes a 35 días (Fig. 16). Sin embargo, estos estudios fueron criticados por la administración subcutánea y tardía de la heparina.

Fig. 16.- Eficacia comparativa de distintos fibrinolíticos. Mortalidad a 35 días en ISIS-3 y GISSI-2 y su extensión internacional. Heparina subcutánea a 50% de todos los grupos.

El estudio GUSTO-1 randomizó 41.000 pacientes a cuatro ramas diferentes. Dos a SK –una con heparina subcutánea, otra con heparina IV– una a rtPA acelerado (90´) + heparina IV y otra a combinación de SK y rtPA a menores dosis con heparina IV (Fig. 17).

Fig. 17.- Eficacia comparativa de distintos trombolíticos en GUSTO-1. Mortalidad a 30 días. Diferencias significativas entre grupo rtPA + heparina IV y los otros grupos.

La menor mortalidad (6,3%) fue observada en la rama rtPA acelerado + heparina IV contra 7,2% SK + heparina SC, 7,4% SK + heparina IV y 7,0% rama combinada + heparina IV. Esto representa una reducción de mortalidad del 14% o 10 vidas salvadas por cada 1.000 pacientes en comparación con las ramas SK + heparina. Existió un pequeño exceso de hemorragia cerebral en la rama rtPA, pero el beneficio neto se mantuvo.

La aparente diferencia en los resultados de los megaestudios previos y el GUSTO-1 podría explicarse por el uso en este último de un régimen de administración de rtPA acelerado, en 90 minutos y por la administración precoz de heparina IV. En general, se prefiere rtPA como agente de elección en pacientes jóvenes, con menor riesgo de sangrado cerebral, con infartos extensos de localización anterior y que se presenten antes de las seis horas desde el inicio de síntomas.

Estudios más recientes que compararon fibrinolíticos de nueva generación [reteplase (GUSTO III), lanoteplase (In Time II) y tecneteplase ASSENT 2)] no demostraron reducir la mortalidad a 30 días en comparación con el activador tisular del plasminógeno –rtPA-. Sin embargo, la practicidad de administración del tecneteplase, capaz de ser administrado en bolo a dosis estándar de 100 mg, y la seguridad, causando menor tasa de hemorragia, lo han hecho el agente de preferencia actual. Las tasas de recanalización del vaso culpable a 90 minutos rondan los 65%. La limitación para su usa difundido en Argentina es el costo.

Asociaciones de dosis reducidas de agentes trombolíticos (50%) con inhibidores de los receptores plaquetarios IIb IIIa a dosis estándar (abciximab en los estudios GUSTO IV y ASSENT 3) no demostraron un perfil de seguridad aceptable, asociándose con tasas de hemorragias sensiblemente más altas a las observadas con el uso de trombolíticos a dosis plenas y heparina intravenosa.

Seguimiento alejado de pacientes tratados con agentes fibrinolíticos

El seguimiento a 10 años de los pacientes ingresados en GISSI-1 e ISIS 2 demuestra que la ganancia inicial lograda por el grupo que recibió SK y aspirina se mantiene por 10 años, es decir que no hay pérdida de la ganancia inicial. Hay un subgrupo de pacientes del GISSI-1, tratado muy precozmente, que mostró divergencia de las curvas a 10 años respecto a los controles, reafirmando quizás el concepto de “la hora dorada” de la reperfusión. Esto equivale a decir que “pueden obtenerse 10 años de beneficio con una intervención de una hora”.

En el GUSTO-1, los pacientes con arterias permeables con flujo grado TIMI-3 a los 90 minutos mostraron una sobrevida superior en el seguimiento que aquellos con arterias TIMI 0-1. Sin embargo, a cinco años de seguimiento las diferencias de mortalidad a 30 días a favor de rtPA sobre el de SK habían desaparecido.

Limitaciones de la terapia trombolítica

A pesar de ser la terapia de reperfusión elegida de rutina en la mayoría de los países del mundo, la terapia fibrinolítica posee limitaciones. El más efectivo de los agentes fibrinolíticos, el rtPA, causa reperfusión de la ARI con flujo adecuado (TIMI-3) en el 55% de los casos. Esto equivale a decir que en casi el 50% fracasa.

La terapia fibrinolítica lleva implícito un riesgo de hemorragia cerebral entre 0,4 y 0,6%. La misma habitualmente es catastrófica, resultando en muerte (50%) o incapacidad. En la práctica diaria esta tasa puede ser aun más alta, por el tratamiento de pacientes de más riesgo que los incluídos en los estudios clínicos.

Aun respetando las contraindicaciones que se asocian con una incidencia mayor de ACV hemorrágico, como la hipertensión que no responde a tratamiento rápido, la edad y la preexistencia de condiciones que facilitan el sangrado, es escasa la posibilidad de predecir qué paciente sufrirá esta complicación.

En contraste con estos datos, la angioplastía primaria supera los índices de permeabilidad del vaso relacionado logrado con cualquier agente fibrinolítico y se asocia con una cifra casi nula de hemorragia cerebral. El desafío de los nuevos agentes o los nuevos regímenes de fibrinolíticos combinados con antitrombóticos es acercarse a los índices de reperfusión logrados por la angioplastía transluminal coronaria primaria sin incrementar la tasa de hemorragia cerebral.

La efracción del trombo, la exposición de la trombina ligada a la fibrina y una estimulación de la generación de trombina por acción de la plasmina pueden ser algunos de los efectos procoagulantes de la terapia fibrinolítica, que asociados a la estimulación plaquetaria

pueden explicar la falla de la trombolisis y la ocurrencia de reoclusión del vaso reperfundido que ocurre en 10 al 15% de los casos.

La trombólisis se asocia con una tasa de reinfarto de alrededor del 4% y en estos pacientes se duplica la mortalidad durante la fase hospitalaria. La asociación de aspirina demostró en el ISIS-2 reducir la tasa incrementada de reinfarto asociada al uso de estreptoquinasa respecto a placebo.

Indicaciones para la utilización de terapia fibrinolítica en el IAM según guías ACC/AHA y ESC

En la Tabla 7 se establecen las indicaciones del uso de terapia fibrinolítica, la preferencia de uso de diferentes agentes en relación a las características basales del paciente y al tiempo de presentación, y la terapia adyuvante a la fibrinólisis según las recomendaciones del Colegio Americano de Cardiología (ACC) (Ryan T., y col., Circulation 1996) y de la Sociedad Europea de Cardiología (Task Force of the European Society of Cardiology, 1996).

Fracaso de la trombólisis

La trombólisis puede fracasar en reperfundir la arteria relacionada al infarto hasta en el 50% de los casos. El diagnóstico del fracaso se basa en tres elementos: a) persistencia de la sobreelevación del segmento ST, b) persistencia del dolor y c) ausencia de pico enzimático precoz de CPK y CKMB. La presencia de los tres signos es muy específica de ausencia de reperfusión pero sólo está presente en el 18% de los casos, por lo cual es poco sensible. Cuando falta alguno de los signos, la especificidad también disminuye.

En 10 al 15% de los casos, la isquemia-injuria cede inicialmente pero la arteria se ocluye nuevamente. De éstos, uno de cada tres, vale decir el 4-5% del total, mostrará clínicamente reinfarto con recurrencia del dolor a las pocas horas y nuevo desnivel del segmento ST. En presencia de isquemia prolongada detectada por la ausencia del síndrome de reperfusión o reaparición de síntomas por reinfarto en general, se plantea la necesidad de conocer la anatomía coronaria y actuar en consecuencia. Si la anatomía es favorable, se optará en general por la angioplastía de rescate, sobre todo si se trata de un infarto anterior extenso. Un solo estudio de angioplastía de rescate en IAM anteriores extensos mostró una evolución mejor con reducción significativa de muerte o insuficiencia cardíaca a 30 días en relación con los pacientes con falla de trombólisis que no fueron tratados (Ellis S., 1994).

Otra opción, entre tanto, es una segunda administración de fibrinolíticos –rtPA si el primer tratamiento fue SK–. Con esta estrategia, la mitad de los pacientes se estabiliza y los síntomas y signos ceden, en el 50% de los casos definitivamente y en la otra mitad temporariamente, permitiendo el traslado al laboratorio de hemodinamia. La retrombólisis no se asocia, como sería de esperar, con un aumento importante del número de hemorragias mayores, sobre todo ACV.

Elección de agentes fibrinolíticos

La decisión de usar terapia trombolítica debe basarse en el riesgo asociado al IAM y potencial beneficio versus riesgo del tratamiento, junto a la consideración de costos y recursos de los sistemas de salud para afrontarlos.

En EE.UU. el rtPA es el agente más usado, mientras que en Europa, y posiblemente en el resto del mundo, lo es la SK. Si bien no hay recomendaciones específicas, en una concepción de “eficacia y tiempo hasta inicio del tratamiento”, parece lógico reservar, al menos en nuestro país, el uso del rtPA para pacientes con infartos extensos, admitidos tempranamente y que tengan bajo riesgo de hemorragias, especialmente cerebral. En infartos más pequeños, con probables menores beneficios conferidos por la terapia, la SK debería ser la escogida. La Sociedad Europea de Cardiología no tiene recomendaciones específicas en sus guías. La elección deberá estar basada en la evaluación del riesgo del paciente, disponibilidad del agente trombolítico y costo-beneficio.Tabla 7.- Resumen de guías para la utilización de terapia trombolítica en el IMCEST (Evidencias clase I, II y III).

Requisitos para terapia trombolítica

Elección/tiempo del agente Terapia adyuvante

ACC/AHA 1996 (Ryan T., Anderson J. y col.)

Clase I (existe suficiente evidencia para eficacia y beneficio)1. Elevación del segmen-

to ST; menos de 12 hs desde el inicio de los síntomas y <75 años, o

2. BCRI con cuadro clí-nico sugestivo de IAM.

Clase IIa (el peso de la evidencia favorece el uso en relación a eficacia/ beneficio)1. Elevación del segmen-

to ST y >75 añosClase IIb (eficacia/benefi-cio está menos estableci-da)1. Elevación del segmen-

to ST, 12 a 24 hs. desde el inicio de los síntomas

2. TAS >180 mmHg, TAD>110 mmHg en presencia de infarto de alto riesgo

Clase III (evidencia de riesgo)1. Elevación del segmen-

to ST; tiempo a la terapia >24 hs; dolor resuelto.

2. Depresión del segmen-to ST

No existen recomendación específicasEn pacientes con infartos extensos, precoces (menos de 6 hs) y bajo riesgo de hemorragia intracraneal (jó-venes y ausencia de hipertensión arterial de ingreso) puede recomendar-se el uso de rtPA.

En pacientes con infartos no extensos, con potencial beneficio de sobrevida menor y mayor riesgo de sangrado, puede recomen-darse el uso de estrepto-quinasa.

Aspirina 160-325 mg/díaβbloqueantes en ausencia de contraindicacionesInhibidores de ECA en infartos anteriores, signos de insuficiencia cardiaca o FEV <40% (alternativa-mente en todos los pacientes y volver a evaluar para continuar con esta terapia a las seis semanas.Heparina IV junto a rtPA y sola en caso de ausencia de elevación del segmento ST.Heparina SC junto a SK y APSAC excepto alto riesgo de TEP en cuyo caso es preferible heparina IV.

ESC 1996 (Task Force of the European Society of Cardiology)

A todos los pacientes (excepto que existan contraindicaciones) con:Cuadro clínico característi-co y menos de 12 hs. Desde el inicio de los síntomas.Trombolisis no debe ser indicada a pacientes con ECG normal, cambios en la onda T o depresión del segmento ST o más de 12 hs. desde el inicio de los síntomas excepto que exista clara evidencia de persis-tencia de la isquemia

No existen recomendacio-nes específicas. Elección basada en la evaluación individual de riesgo, disponibilidad y costo-beneficio.

Aspirina 160-325 mg/díaβbloqueantes en ausencia de contraindicacionesInhibidores de ECA en todos los pacientes y reevaluar para continuar con esta terapia a las 4-6 semanasHeparina IV junto a rtPA.No existen otras recomen-daciones específicas.

En general, si el infarto lleva más de seis horas podría administrarse cualquier agente disponible –SK, APSAC o rtPA– ya que luego de ese período ninguno ha demostrado superioridad en eficacia. La ventaja del rtPA sobre la SK está limitada a las cuatro primeras horas.

Se están ensayando una variedad de agentes fibrinolíticos de nueva generación (TNK-tPA, Reteplase, Saruloplase, Estafiloquinasa), con vida media más prolongada, lo que permite su administración en bolo manteniendo la fibrinoespecificidad, y consiguiendo índices altos de permeabilidad coronaria. Sólo el TNK-tPA y el Reteplase han sido aprobados para su uso en la etapa precoz del infarto de miocardio en EE.UU. y en Europa.

ANGIOPLASTÍA PRIMARIA

La angioplastía como tratamiento primario del infarto agudo de miocardio ha demostrado ser una técnica que, utilizada en tiempo y por personal idóneo, consigue índices de reperfusión de la arteria relacionada al infarto aún más altos que los que pueden lograrse con el mejor régimen fibrinolítico.

En ocho estudios de pequeñas dimensiones –ninguno superaba los 400 pacientes– con un total de 1.154 pacientes en total, la angioplastía primaria se asoció con un índice menor de mortalidad a las seis semanas en comparación con los trombolíticos (SK o rtPA administrado con régimen estándar) (Michels K. y col., 1995). El impacto sobre el punto final combinando muerte e infarto también favoreció a la intervención por catéter.

En contraste, la amplia base de datos del National Registry in Myocardial Infarction (NRMI-2) de EE.UU. mostró una mejor evolución de los 9.000 pacientes con IAM tratados con trombólisis –mortalidad hospitalaria, 4,9% vs. 7,4% de aquellos tratados con ATC primaria–. El Registro MITI, mejor controlado, encontró una mortalidad hospitalaria prácticamente idéntica (6%) a un año en 3.600 pacientes tratados con una u otra estrategia. Estos datos son más concordantes con la práctica diaria, fuera de las condiciones de un estudio clínico. Cuando se agregan los estudios anteriores al subestudio GUSTO-2B hay una sugerencia de ventaja a favor de la ATC primaria, pero la conclusión es limitada por la heterogeneidad de los regímenes trombolíticos utilizados y los diseños de los estudios.

Keeley y col. (2003), evaluando 23 estudios aleatorizados que incluyeron en total 7.739 pacientes elegibles para tratamiento trombolítico o para angioplastia primaria, constataron que la angioplastia era mejor que el tratamiento trombolítico en cuanto a la reducción de la mortalidad a corto tiempo (7% vs 9%), muerte excluyendo los datos del ensayo SHOCK (5% vs 7%), reinfarto no fatal (3% vs 7%), accidente cerebrovascular (1% vs 2%) y el punto final combinado de muerte, infarto no fatal y ACV (8% vs 14%). Estos resultados establecen que la angioplastia primaria es mejor que el tratamiento trombolítico en el seguimiento a largo tiempo,

independientemente del tipo de agente utilizado y si el paciente fue transferido o no para la angioplastia.

Dependiendo de la fuente de datos, la angioplastía primaria puede ser mejor, peor o similar a la terapia trombolítica. La paradoja de los resultados mejores con la ATC primaria en los estudios clínicos en relación con la práctica general puede ser explicada por factores operador y sistema dependientes para ATC primaria y por el diseño de los estudios para la trombólisis. En este sentido cabe destacar que el éxito primario de la ATC primaria se reduce, y la muerte cardiovascular y la cirugía de revascularización por cierre abrupto de arterias coronarias se incrementan en los centros con menos de 200-300 casos al año y operadores con menos de 75 procedimientos anuales.

Para lograr mejores resultados, la trombólisis debería preferirse en centros sin facilidades para practicar angioplastía primaria en forma eficaz y expeditiva, y la ATC es una alternativa razonable o preferible en los centros con alto volumen de procedimientos y con programas de angioplastía primaria que funcionen 24 horas al día.

Ambas estrategias, trombólisis y ATC primaria, no deben considerarse antagónicas sino complementarias (Brophy y col.). Los pacientes con alto riesgo de sangrado, como mayores de 70 años, hipertensos, y con infartos extensos que sean admitidos tardíamente quizá se beneficien más con la angioplastía. Los centros sin programas de ATC primaria no deben derivar a sus pacientes con IAM a centros de alta complejidad si esto implica demoras mayores a una hora, excepto en casos seleccionados.

Recomendaciones para la utilización de angioplastía primaria (ACC/AHA)

Clase I

1. Como alternativa a la terapia trombolítica sólo si es realizada en un tiempo adecuado por personal entrenado y apoyado por una infraestructura idónea en centros con alto volumen de procedimientos.

2. Pacientes en shock cardiogénico.

Clase IIa

1. Como estrategia de reperfusión en pacientes elegibles pero que presentan un alto riesgo de sangrado (ACV) con fibrinolíticos.

Clase III

1. Como estrategia de reperfusión en pacientes que no califican para terapia trombolítica por otras razones que riesgo de sangrado.

Conclusiones

La práctica cada vez más frecuente de una política de angioplastía directa para todos o la gran mayoría de los pacientes con IAM, podría resultar en demora en la reperfusión de una proporción importante de casos, generando resultados menos que óptimos. La práctica de ATC primaria por operadores no experimentados podría tener iguales efectos. En centros de pequeño volumen debe existir un protocolo de reperfusión para pacientes con IAM que garantice:

a) ATC con balón dentro de una ventana de tiempo no mayor a 90 minutos desde el momento en que teóricamente fuera factible el inicio de la trombólisis,

b) un éxito primario documentado en la reperfusión del vaso culpable con obtención de flujo TIMI II-III mayor al 90%,

c) un índice de cirugía de revascularización quirúrgica de urgencia no mayor del 5% de los pacientes instrumentados,

d) una mortalidad global ligada al procedimiento menor del 12%. De no conseguirse estos estándares debe preferirse el uso de trombolíticos.

En resumen, la ATC con balón, o con la colocación de stents coronarios si correspondiera, debe preferirse como método de reperfusión precoz en centros seleccionados, con la infraestructura y personal entrenado y asistido que logren realizarla sin demoras y eficazmente. En EE.UU. sólo el 18% de los hospitales cuenta con un programa estable de angioplastía primaria. Para el resto de los centros, que admiten la gran mayoría de pacientes con IAM, la fibrinólisis debería ser la opción rutinaria. En los centros que cuentan con ambas opciones con probada eficacia, la estratificación de riesgo de cada paciente proveerá el mejor plan, aboliendo las demoras en el inicio del tratamiento (Fig. 28). Por último, es necesario que cada institución conozca sus resultados con ambas técnicas de reperfusión, no extrapolando resultados de estudios clínicos que usualmente son realizados en instituciones de excelencia y no reflejan la realidad de la mayoría de los centros.

La conducta del Instituto Cardiovascular de Rosario es seleccionar la estrategia de reperfusión tomando en cuenta las características basales y perfil de riesgo de cada paciente. De 606 pacientes de una serie consecutiva admitidos a la institución, fueron tratados 379/379 (95,7%) y 390/427 (91,3%) ingresados hasta seis y 12 horas de comenzados los síntomas, respectivamente, con alguna estrategia de reperfusión: trombolíticos 52,3% y ATC primaria 47,6%. Sólo 12 (6,6%) de los 181 pacientes admitidos tardíamente (> 12 horas) recibió reperfusión (Tabla 8). Las tasas de mortalidad fueron 4,1%, 4,9% y 20,3% para pacientes tratados < 6 horas, < 12 horas y > 12 horas, respectivamente, luego del inicio de los síntomas. La colocación de stents se incrementó en 10 años en un 90% aproximadamente. (Fig. 29).

Tabla 8. Reperfusión en IMCEST. Trombólisis, ATC primaria y tiempo desde el inicio de síntomas en 606 pacientes consecutivos admitidos al Instituto Cardiovascular de Rosario.Pacientes / Tiempo de admisión Reperfusión: N° y (%)< 6 hs. 379/606 363/379 (95,7 %)< 12 hs. 427/606 390/427 (91,7 %)> 12 hs. 181/606 12/181 (6,6%)Tipo de ReperfusiónTrombolisis (SK: 51; rtPA:13; TNK-tPA: 31) 210/401 (52,3%)ATC Primaria 191/401 (47,6 %)Sin reperfusión y < 12 horas 4 / 164 (2,7 %)ATC Primaria c/stents 191/401 (47,6%)

Paso 1: Evaluación del tiempo y riesgo

• Tiempo desde el comienzo de los síntomas

• Riesgo de IMCEST

• Riesgo de fibrinolisis

• Tiempo requerido para transporte a un centro con posibilidad de angioplastia primaria

Paso 2: Determinar la estrategia preferida: fibrinolisis versus angioplastia primaria

Si la presentación es menos de tres horas y no hay retardo para una estrategia invasiva, no

existe preferencia para determinada estrategia

Fig. 28.- Evaluación de las opciones de reperfusión en pacientes con IMCEST (Antman E. y col., ACC/AHA Guidelines -2004-).

Es preferible la fibrinolisis si:• Presentación temprana (3 horas o menos

desde el inicio de los síntomas) y se presume un retraso para la estrategia invasiva

• La estrategia invasiva no es una opciónFalta de disponibilidad de laboratorio de angiografíaDificultad en los accesos venosos

• Retardo en la estrategia invasivaTiempo de traslado prolongadoTiempo hasta la realización del procedimiento mayor de 90 minutos

Es preferible una estrategia invasiva si:

• Se dispone de un laboratorio de angiografía con entrenamiento y backup de cirugíaTiempo hasta la realización del procedimiento menor de 90 minutos

• Alto riesgo de infarto complicadoShock cardiogénicoClase funcional Killip mayor o igual a 3

• Contraindaciones para fibrinolisis

• Presentación tardíaMás de tres horas desde el inicio de los síntomas

• El diagnóstico de infarto agudo de miocardio está en dudas

ICRICR IAMATC 1ria. con STENTATC 1ria. con STENT

n= 102/191 (47.6%)n= 102/191 (47.6%). 1995 0/7 (0%). 1995 0/7 (0%). 1996 1/13(7.7%). 1996 1/13(7.7%). 1997 8/27 (29.6%). 1997 8/27 (29.6%). 1998 6/19 (31.6%). 1998 6/19 (31.6%). 1999 10/20 (50%). 1999 10/20 (50%). 2000 10/23 (43.5%). 2000 10/23 (43.5%). 2001 15/23 (65.2%) . 2001 15/23 (65.2%) .2002 8/12 ( 66,6%).2002 8/12 ( 66,6%).2003 23/25 ( 92%).2003 23/25 ( 92%).2004 21/36 (58%).2004 21/36 (58%).2005 (1m) ½ (50%) .2005 (1m) ½ (50%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1995 1997 1999 2001 2003 2005

Fig 29.- Incremento de la frecuencia de colocación de stents en ATC primaria como tratamiento de IMCEST en 10 años.

REPERFUSION QUIRURGICA AGUDA

Las guías del ACC/AHA del año 2004 (Antman E. y col.) establecen una serie de recomendaciones puntuales para la reperfusión quirúrgica aguda (CABG) en pacientes con IMCEST.

Recomendación Clase I

1. Se debe considerar la CABG de emergencia o urgencia en pacientes con IMCEST en las siguientes circunstancias:

a. Fracaso de la reperfusión por angiografía (ATC) con persistencia del dolor o inestabilidad hemodinámica en pacientes con anatomía coronaria adecuada para la cirugía. (Nivel de Evidencia: B).

b. Isquemia persistente o recurrente refractaria a la terapéutica médica en pacientes que presentan una anatomía coronaria adecuada para la cirugía, tienen un área de miocardio en riesgo significativa, y que no son candidatos para ATC o terapéutica fibrinolítica. (Nivel de Evidencia: B)

c. En el momento de la reparación quirúrgica de un defecto septal ventricular postinfarto o de una insuficiencia de la válvula mitral. (Nivel de Evidencia: B)

d. Shock cardiogénico en pacientes menores de 75 años con elevación del ST, BCRI, o infarto posterior que desarrollan shock dentro de las 36 horas del infarto, presentan enfermedad de múltiples vasos o del tronco, y son adecuados para revascularización, la que debe ser realizada dentro de las 18 horas del shock, excepto que el soporte ulterior sea fútil por deseo del paciente o por contraindicaciones para ulterior tratamiento. (Nivel de Evidencia: A)

e. Arritmia ventricular que compromete la vida en presencia de una estenosis igual o mayor del 50% del tronco y o enfermedad de tres vasos. (Nivel de evidencia: B)

Recomendación Clase IIa

1. La CABG de emergencia puede ser útil como estrategia primaria de reperfusión en pacientes que presentan anatomía adecuada, que no son candidatos para fibrinolisis o ATC, y que están en las primeras horas (6 a 12 horas) de un IMCEST en evolución, especialmente si existe lesión de tronco o de varios vasos en forma severa. (Nivel de Evidencia: B)

2. La CABG de emergencia puede ser efectiva en pacientes seleccionados de 75 años o más con elevación del ST, BCRI, o infarto posterior que desarrollan shock dentro de las 36 horas de un IMCEST, presentan lesión severa de tres vasos o del tronco, y son adecuados para revascularización, la que debe ser realizada dentro de las 18 horas del shock. Los pacientes con buen estado funcional previo que son adecuados para revascularización y que aceptan un cuidado invasivo pueden ser seleccionados para una estrategia invasiva. (Nivel de Evidencia: B)

Recomendación Clase III

1. No se debe realizar CABG de emergencia en pacientes con angina persistente y un área pequeña de riesgo si están hemodinamicamente estables. (Nivel de Evidencia: C)

2. No se debe realizar CABG de emergencia en pacientes con reperfusión epicárdica exitosa pero inadecuada reperfusión microvascular. (Nivel de Evidencia: C)

TERAPIA ANTITROMBÓTICA ADYUVANTE A LA REPERFUSIÓN

Efecto protrombótico de la fibrinolisis

La reperfusión precoz, completa y sostendida de la arteria relacionada al infarto es el sustrato del paradigma “reperfusión, salvataje miocárdico, mejoría de la función ventricular y reducción de la mortalidad”. En el GUSTO-1, como fuera referido anteriormente, la mortalidad a 30 días fue del 4,4% para los pacientes con flujo TIMI grado 3 y del 8,9% para aquellos con flujo TIMI grado 0-1. Sin embargo, la perfusión completa a los 90 minutos se consiguió sólo en el 33% de aquellos pacientes tratados con estreptoquinasa, aspirina y heparina intravenosa y en el 54% de aquellos que recibieron rtPA, aspirina y heparina.

La reoclusión puede ocurrir en la primera semana en el 5-15% de las arterias reperfundidas y aproximadamente la mitad ocurre en las primeras 24 horas y se asocia con un incremento sustancial de la mortalidad. En el GUSTO-1, el reinfarto ocurrió en el 4% de los pacientes tratados, ya sea con tPA o SK y heparina intravenosa.

La trombólisis y la retrombosis son procesos simultáneos. La disrupción de los trombos por la trombolisis exógena y endógena y el embolismo de partes de los mismos exponen a la trombina ligada a la fibrina. La trombina activa a las plaquetas, al factor V a Va, lo que conduce a la generación de más trombina vía el complejo protrombinasa, y al factor XIII a XIIIa. Estos procesos se combinan para inducir retrombosis. La heparina puede actuar solo parcialmente porque el factor Xa está protegido dentro del complejo protrombinasa de la heparina-antitrombina.

La terapia trombolítica, a su vez genera plasmina que es un procoagulante por activación del factor V a Va y aceleración de la generación de trombina a través del complejo protrombinasa. Durante la terapia trombolítica exitosa, el balance dinámico entre lisis y retrombosis se inclina a favor de la lisis.

Antitrombínicos indirectos

Heparina no fraccionada. El rol de la heparina como adyuvante de la terapia fibrinolítica en pacientes con IAM continúa siendo controvertido, y no ha demostrado incrementar la permeabilidad de la ARI a 90 minutos en forma significativa cuando se usa con SK o con rtPA.

La administración de altas dosis de heparina por vía SC en combinación con la terapia fibrinolítica en los estudios ISIS-3 y GISSI-2 resultó en una reducción significativa aunque muy modesta de la mortalidad [55 vidas salvadas por cada 10.000 pacientes tratados (p < 0,01)] pero solamente durante el período de tratamiento, diluyéndose su efecto a los 35 días de evolución; a un costo de 32 transfusiones y seis ACV, la mitad de los cuales resultó en recuperación, por cada 10.000 pacientes tratados.

La experiencia del uso de la heparina IV en estudios randomizados que compararon su uso en relación a controles, en presencia de aspirina y trombolíticos, es sorprendentemente pequeña –menos de 3.000 pacientes–. Estos estudios carecen, por lo tanto, de la potencia

necesaria para arrojar conclusiones confiables. No obstante, sus resultados no muestran beneficio de asociar heparina a fibrinolíticos.

Sin embargo, en el GUSTO-1 los pacientes que recibieron SK con heparina IV tuvieron una permeabilidad de la ARI 17% más alta (84% vs. 72%; p <0,05) en relación con los que recibieron heparina subcutánea. Este incremento absoluto de 12% de arterias con flujo TIMI grados 2-3 es parecido al observado en el ensayo Europeo-6 con rtPA. Esta diferencia podría reflejarse en una mejor evolución a largo plazo.

Para pacientes que reciben terapia fibrinolítica, las recomendaciones para la administración de heparina se basan más en la práctica corriente que en evidencias y dependen del tipo de trombolítico utilizado. Sólo hay experiencia limitada en el sentido de que la heparina administrada por vía subcutánea o intravenosa sea beneficiosa en pacientes que reciben un trombolítico no fibrinoespecífico como SK, APSAC o uroquinasa (UK). Cuando se administra rtPA, la heparina IV aumenta la probabilidad de permeabilidad de la arteria relacionada con el infarto (evaluación angiográfica) pero esto no necesariamente lleva a una mejor evolución clínica.

Aparte del uso rutinario de la heparina con los agentes fibrino-específicos, existen condiciones clínicas en que debe administrarse la droga para reducir el riesgo de trombosis intracavitaria y de embolismo sistémico o pulmonar. Los pacientes con infartos anteriores extensos, aneurismas ventriculares, o aquellos que tienen trombo mural ventricular izquierdo visto por ecocardiografía, presentan un riesgo elevado de sufrir un ACV embólico. Algunos datos sugieren que este riesgo es reducido por la administración de heparina intravenosa. Para aquellos pacientes que no sufren un IAM anterior extenso ni tienen trombos murales, que no recibieron terapia de reperfusión, hay pocos datos de beneficio ligado al uso de heparina por sobre el conferido por aspirina, beta bloqueantes, nitratos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).

Si se decide usar heparina, el aPTT deberá mantenerse en 1,5-2,5 veces el normal. La heparina IV puede ser reemplazada por subcutánea 7.500 UI cada 12 horas por varios días o ser reemplazada por anticoagulantes orales si se necesita un período prolongado de anticoagulación (ej.: dos a tres meses en casos con trombo ventricular izquierdo, probablemente en aneurismas ventriculares izquierdos e insuficiencia cardíaca congestiva de relevancia). Si el ritmo cardíaco es una fibrilación auricular, deberá continuarse la anticoagulación oral hasta la reversión o indefinidamente.

Recomendaciones:

Clase I. Tanto las guías americanas y europeas como las argentinas preconizan el uso de heparina no fraccionada como adyuvante de la reperfusión farmacológica o mecánica.

a. Heparina no fraccionada: ajustada por peso, por vía i.v. cuando se administra rt-PA, u otro agente fibrinolítico específico como trombolítico. Se comienza antes de administrar el rt- PA (con objeto de contrarrestar el efecto protrombótico del agente fibrinolítico) con un bolo de 60 U/kg (máximo 4.000 U) seguido de infusión i.v. en dosis de 12 U/kg/h con un máximo de

1.000 U/h para pacientes con peso corporal >70 kg, durante 48 hs. Se debe mantener un aPTT entre 50-70 seg. o 1,5-2 veces el basal. (90 seg. favorecen el sangrado y no se asocian a beneficio).

b. La continuación de la heparina por más de 48 hs, estaría restringido a pacientes de alto riesgo para tromboembolismo sistémico o venoso.

Clase IIa. En pacientes con alto riesgo de embolismo sistémico no tratados con trombolíticos, se debe hacer un bolo de heparina sódica de 60-70U/Kg (máximo 5.000 U) i.v. seguido por una infusión de 12-15 U/Kg/h (máximo 1.000 U/h) y debe infundirse en dosis necesaria para mantener un aPTT 1,5-2 veces del control

Por vía intravenosa en pacientes con alto riesgo de embolismo sistémico tratados con trombolíticos no fibrino-específicos (SK). La infusión de heparina debe comenzar cuando el aPTT retorne a <2 veces del control (70 seg.), y debe infundirse en dosis necesaria para mantener un aPTT 1,5-2 veces del control (infusión inicial 1.000U/h). Luego de 48 hs de administración se debe considerar el cambio a heparina subcutánea, warfarina, o aspirina sola. .

Por vía subcutánea: heparina no fraccionada en dosis de 7.500 U dos veces por día o heparina de bajo peso molecular (ej. Enoxaparina 1mg/kg 2 veces por día), en todos los pacientes no tratados con trombolíticos que no tengan contraindicación para heparina. En los pacientes de alto riesgo para embolia sistémica, la heparina endovenosa es la preferida para luego continuar con warfarina o acenocumarol vía oral.

Clase III (contraindicaciones). Heparina intravenosa rutinaria dentro de las seis horas de tratamiento con trombolíticos no selectivos (estreptoquinasa) y que no están en alto riesgo para embolismo sistémico.

Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM). Las heparinas de bajo peso molecular o fraccionadas han sido recientemente estudiadas como terapia adyuvante al tratamiento fibrinolítico. Estos compuestos tienen farmacocinética más predecible, se ligan menos a las proteínas del plasma, se asocian menos a activación plaquetaria y no necesitan ser monitoreadas en su utilización. Su costo es mayor en comparación a las heparinas no fraccionadas.

Recientemente, cuatro estudios evaluaron los efectos de dos heparinas fraccionadas, Reviparina y Enoxaparina, y del Fondaparinux, un péptido sintético con actividad anti Xa, en el contexto del infarto agudo de miocardio con elevación de ST (IMCEST).

Reviparina. La Reviparina fue evaluada por el Estudio CREATE que evaluó en forma doble-ciega, placebo-controlada, los efectos de reviparina, una HBPM, ajustada por peso corporal, administrada durante siete días a 15.570 pacientes admitidos dentro de las 12 horas desde el inicio de síntomas de sospecha de infarto de miocardio con elevación de ST, tratados con estrategias de reperfusión, preferentemente con agentes no fibrino-específicos.

El punto final primario a siete y 30 días, compuesto por muerte, re-infarto o ACV fue significativamente reducido (13%). Más aún, el componente muerte por todas las causas a ambos

intervalos de tiempo fue reducido significativamente. No se observó exceso significativo de ACV y sólo hubo incremento no significativo de hemorragias mayores con amenaza de vida.

En resumen, por primera vez se observa que un agente antitrombínico indirecto como adyuvante de la reperfusión en el IMCEST, se asocia con reducción de muerte e infarto, juntos y por separado, sin exceso de ACV y con sólo mínimo incremento de hemorragias graves (1/1.000). El beneficio excede largamente los riesgos.

La reviparina se considera recomendación clase I en pacientes con IMCEST en quienes se decide administrar trombolíticos no fibrinoespecíficos y fibrinoespecíficos. Nivel de evidencia: B.

Enoxaparina. Recientemente fueron presentados y/o publicados estudios con Enoxaparina en el IMCEST asociada a trombolíticos fibrinoespecíficos y de primera generación como la STK. El ExTRACT-TIMI 25 (Enoxaparin and Trombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment), comparó en 20.506 pacientes la eficacia y seguridad de la Enoxaparina ajustada por edad y función renal (clearance de creatinina) durante la hospitalización con las de la heparina no fraccionada durante 48 horas, como adyuvante de la reperfusión, principalmente con agentes fibrino específicos, en pacientes con IMCEST. La Enoxaparina redujo el punto final muerte o re-infarto, pero no la muerte aisladamente. No hubo exceso de ACV pero sí un aumento significativo de hemorragias mayores. El beneficio clínico neto, evaluado por al asociación de muerte, re-infarto no fatal, o hemorragia intracraneana es favorable a enoxaparina, pero a costa de mayor sangrado.

El estudio TETAMI, evaluó en 1.224 pacientes en forma comparativa los efectos de la enoxaparina con los de heparina no fraccionada en pacientes con IMCEST no elegibles para reperfusión. No se observó reducción en la incidencia del end-point primario constituido por muerte, re-infarto o angina recurrente a 30 días, ni diferencia en la incidencia de hemorragias mayores entre grupos. Colectivamente, puede afirmarse que la heparina no fraccionada es al menos tan eficaz y segura como la no fraccionada.

La enoxaparina se considera recomendación de Clase I para tratamiento adyuvante a trombolíticos fibrino-específicos en la etapa hospitalaria, con Nivel de Evidencia A. En la etapa pre-hospitalaria, en cambio, se considera contraindicada (Clase III, Nivel de Evidencia A), a partir de los resultados del estudio ASSENT 3 Plus, discontinuado prematuramente por la elevada incidencia de ACV hemorrágico.

Fondaparinux. Este inhibidor del factor X activado fue evaluado en el IMCEST en el Estudio OASIS 6. Este ensayo evaluó los efectos de Fondaparinux, un pentasacárido con actividad inhibitoria del factor Xa -y por lo tanto de la generación de trombina circulante y dentro del trombo- administrado precozmente y por el término de ocho días contra el “cuidado usual” [placebo en aquellos pacientes para los cuáles no existe indicación clara de heparina no fraccionada [(estrato 1: pacientes para los que no se planea una estrategia de reperfusión o se proyecta el uso de fibrinolíticos no fibrino-específicos) o heparina no fraccionada por 48 horas (estrato 2: pacientes a ser tratados con fibrinolíticos fibrino-específicos o intervención percutanea)].

El punto final primario constituido por muerte o reinfarto a 30 días fue reducido significativamente en el grupo fondaparinux en 14%. El mismo beneficio se observó a nueve días y al final del estudio (3-6 meses). La mortalidad también fue reducida en forma independiente en forma significativaen a los 9 y 30 días y al final del estudio.

No hubo heterogeneidad de los efectos entre los dos estratos de tratamiento planeados. Sin embargo, no hubo beneficios en el grupo de pacientes tratado con angioplastia primaria. Respecto a hemorragias mayores y ACV, éstos no fueron incrementados por fondaparinux.

Puede concluirse que en pacientes con IMCEST particularmente en aquellos no tratados con intervención coronaria percutanea, fondaparinux administrado en forma subcutanea una vez al día durante ocho días reduce la mortalidad y el re-infarto sin aumentar las hemorragias o los accidentes cerebrovasculares.

La recomendación para utilizar Fondaparinux como adyuvante de fibrinolíticos no fibrino-específicos es de Clase I con Nivel de Evidencia B; la de Fondaparinux vs. heparina no fraccionada (excluyendo pacientes tratados con ATC primaria) es de Clase IIb con Nivel de Evidencia: B; la de Fondaparinux vs. heparina no fraccionada en pacientes tratados con intervención percutanea es de Clase III, Evidencia B.

Antitrombínicos directos

Hirudina. La hirudina ha sido utilizada asociada a trombolíticos en varios ensayos, con efectos variables, dependientes fundamentalmente del tiempo de administración de la droga en relación con el inicio de la terapia trombolítica.

En el estudio HERO-1, comparando Hirulog (bivalirudina) con heparina en pacientes con IAM tratados con SK, se demostró que el flujo TIMI grado 3 a los 90 minutos fue significativamente mayor con hirulog (48%) que con heparina (35%). Estas diferencias son similares a las que existieron en relación con la permeabilidad del vaso relacionado en el GUSTO-1 a favor de rtPA + heparina IV comparado con SK + heparina IV. Dado que la mejor permeabilidad a los 90 minutos se relaciona directamente con un aumento de la sobrevida, la bivalirudina fue evaluada contra heparina en pacientes con IAM tratados con SK en el estudio de grandes dimensiones (17.000 pacientes) HERO-2. Este estudio no consiguió demostrar reducción de mortalidad a 30 días, punto final primario, si bien hubo reducción significativa de re-infarto. No hubo incremento de hemorragias con bivalirudina.

Agentes antiplaquetarios

Aspirina. Existe una sólida evidencia de beneficio ligado al uso de aspirina en el período precoz del IAM. La mayor evidencia del beneficio de aspirina proviene del estudio ISIS-2. Este estudio randomizó 17.187 pacientes con “sospecha de IAM” a 160 mg de aspirina oral, SK 1.500.000 U, ambos o ninguno. La aspirina redujo la mortalidad a 35 días en 23%, SK en 25% e interesantemente la combinación de ambos fue aditiva, produciendo una reducción de la mortalidad del 42%; todas las reducciones fueron altamente significativas. No sólo se redujo la mortalidad sino que el reinfarto y el ACV no fatal también mostraron reducciones del 50%.

El beneficio de la aspirina combinada con la estreptoquinasa fue particularmente aparente en pacientes mayores de 70 años, con una reducción de la mortalidad del 23,8 al 15,8%, p < 0.001. Esto implica 80 vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados. A pesar de este efecto clínico de reducción de re-infarto, no hay evidencia convincente de que la aspirina reduzca la reoclusión tardía.

La dosis de aspirina es importante, ya que el incremento de la misma se asocia con sangrado gastrointestinal. El cuerpo de evidencia a favor del efecto benéfico a corto plazo de aspirina en ISIS-2 fue con el uso de 160 mg vía oral. La primera dosis puede variar entre 150 y 325 mg. La ciclooxigenasa plaquetaria es inhibida con 40 mg diarios en terapia crónica, por lo que cualquier dosis más alta debería ser satisfactoria. Sin embargo, el estudio CARS que incluyó pacientes posinfarto mostró mejores resultados en el grupo que recibió 160 mg que en aquel que recibiera 80 mg diarios (con 1 o 3 mg de warfarina: RIN ≤ 1,4). De esta forma, se ignora la dosis ótima diaria de aspirina efectiva, pero la práctica ha preferido el uso de una dosis “media” de 100 a 200 mg/día.

La administración de aspirina diaria reduce la morbilidad y mortalidad a largo plazo. La revisión del Antiplatelet Trialists Collaborative Group señala que la terapia antiplaquetaria continuada entre una semana y siete años luego del infarto inicial reduce la mortalidad vascular en 13%, el infarto no fatal en 31% y el ACV no fatal en 42% en relación a la observada en el grupo placebo. El efecto está presente en todos los subgrupos considerados. No hay evidencias de que otros agentes, como el dipiridamol utilizado en el período posinfarto, tengan mejor efecto que la aspirina. En el estudio CAPRIE clopidogrel mostró una eficacia algo mejor (8%: estadísticamente significativa) y menor tasa de hemorragias que aspirina en el manejo de eventos a largo plazo en pacientes que sufrieran infarto o ACV previos o fueran portadores de arteriopatía obliterante de miembros inferiores.

La recomendación de uso de aspirina en el IAM según las guías de ACC/AHA es:

Clase I

1. Debe ser administrada una dosis de 160 a 325 mg desde el día uno del IAM, continuando indefinidamente. La dosis de mantenimiento recomendada es de 75 a 162 mg/día.

Clase IIb

1. Frente a alergia verdadera a aspirina, se puede sustituir por otros agentes antiplaquetarios como clopidogrel.

Inhibidores de los receptores glicoproteicos GP IIb/IIa plaquetarios. Como se refiriera anteriormente en Síndromes isquémicos agudos sin elevación del ST –angina inestable e IMSEST– una amplia investigación de los inhibidores de los receptores plaquetarios en el escenario de la angioplastía en angina inestable e infarto de miocardio y en el tratamiento clínico de los SIAs sin elevación del ST en la UCC ha probado que los mismos son beneficiosos cuando se administran con aspirina y heparina versus aspirina más heparina. La magnitud del beneficio

es mayor cuando son utilizados en el laboratorio de hemodinamia que en la UCC (ATC de urgencia o electiva en angina inestable e IMSEST y ATC primaria o por isquemia recurrente en el IMCEST). Recientemente, han sido completados varios estudios dirigidos a determinar la mejor dosis para obtener los índices más altos de permeabilidad coronaria cuando son administrados como terapia adyuvante de la trombólisis como tratamiento del IMCEST (TAMI-8, IMPACT-MI, PARADIGM II, RAPPORT).

Los estudios precedentes utilizaron dosis plenas de trombolíticos, pero quizá dosis menores –tendientes a reducir las complicaciones hemorrágicas manteniendo altos índices de permeabilidad–, sean una opción terapéutica más interesante. Esta hipótesis fue testeada en los estudios GUSTO-V ACS y ASSENT 3, cuyos resultados mostraron reducción de muerte y re-infarto pero a costa de una alta incidencia de hemorragias. En el ámbito del tratamiento en la unidad coronaria no es una medicación que se utilice en forma rutinaria (recomendación clase IIb, evidencia A).

Clopidogrel. Dos estudios complementarios sentaron las bases para la administración rutinaria de clopidogrel, tan pronto como sea posible, en el curso de un IMCEST. En el COMMIT Trial 45.852 pacientes admitidos dentro de las 24 horas desde la iniciación de los síntomas de IAM con signos electrocardiográficos se asignaron aleatoriamente a clopidogrel 75 mg diarios o placebo en adición a aspirina por el término de la estadía hospitalaria (media 15 días en sobrevivientes). Los puntos finales co-primarios fueron: 1) el compuesto por muerte, reinfarto o ACV y, 2) muerte por cualquier causa. Ambas comparaciones se efectuaron al final del período de tratamiento.

Se observó una reducción del 9%, altamente significativa, del punto final primario muerte o re-infarto. También se redujo independientemente la mortalidad en 7% (p=0,03). Estos efectos sobre mortalidad, re-infarto y ACV fueron constantes a través de un amplio rango de pacientes e independientes de los otros tratamientos usados.

Considerando todas las hemorragias fatales, hemorragias que requirieron transfusión o cerebrales, no hubo exceso de riesgo ligado a clopidogrel, ni en la población total ni en el grupo de pacientes mayores de 70 años tratado con fibrinolíticos. El beneficio se observó tanto en los tratados como en los no tratados con trombolíticos. En conclusión, el agregado de 75 mg diarios de clopidogrel a aspirina y otros tratamientos estándar, como la fibrinolisis, es de beneficio conservando la seguridad.

En el CLARITY, un estudio de doble ciego angiográfico-clínico en 3.500 pacientes de hasta 75 años con IMCEST tratados con fibrinolisis, el agregado de una dosis de carga de 300 mg seguido de 75 mg diarios de clopidogrel redujo en 36% el punto final primario constituido por porcentaje de vasos culpables ocluidos (TIMI 0-1) a 3,5 días post-randomización o, en ausencia de coronariografía, muerte o infarto al tiempo en que debió practicarse el estudio angiográfico, y el punto final clínico constituido por muerte cardiovascular, reinfarto o isquemia recurrente con necesidad de revascularización a 30 días en 20%. La incidencia de hemorragia mayor e intracraneal fue similar en ambos grupos.

En CLARITY se utilizó dosis de carga de clopidogrel mientras en COMMIT no, debido en parte a que este último se inició en 1999 (antes de la generalización del uso de dosis de carga de clopidogrel) y en parte al temor del incremento de hemorragias en una población tratada con agentes líticos. De todas maneras, el beneficio ligado al uso de clopidogrel se evidenció precozmente en COMMIT. Es posible que un ligero incremento de la actividad antiplaquetaria adicionando al producido por la de la aspirina sea suficiente para conferir precozmente el beneficio ligado a la maximización de la terapia antiagregante.

Los resultados de estos ensayos significaron la primera reducción de mortalidad en el IMCEST con agentes antiplaquetarios desde 1988, en que ISIS-2 demostró una reducción del 23% de la misma. Un alto porcentaje de la población incluída en COMMIT recibió las medicaciones estándares recomendadas por guías, por lo que el efecto de clopidogrel debe considerarse como aditivo a las mismas.

Los resultados de COMMIT son consistentes con los de CLARITY y con los conocidos del uso del clopidogrel en el escenario de la intervención coronaria percutanea y de los síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST. Persiste la duda sobre si el inicio de la terapia con clopidogrel debe ser precedida por dosis de carga.

La recomendación actual para el empleo de clopidogrel en el período hospitalario es Clase I, con Nivel de Evidencia A. En el período pre-hospitalario no hay evidencias. La dosis es de 75 mg cada 24 horas precedida de una toma de cuatro comprimidos de 75mg.

En caso de decidirse reperfusion mecánica se debe administrar dosis de carga de clopidrogel que ha demostrado su eficacia en prevenir, al igual que la ticlopidina, la trombosis aguda de stents.

TERAPIA NO ANTITROMBÓTICA

β bloqueantes. Los β bloqueantes reducen el consumo miocárdico de oxígeno por su efecto reductor sobre la frecuencia cardíaca, presión arterial y tensión parietal miocárdica. Pueden limitar el tamaño del infarto, reducir la ruptura cardíaca y mejorar la función ventricular y la mortalidad. Debido a su efecto antiadrenérgico pueden también reducir las arritmias malignas de la primera fase del IAM.

La terapia precoz con βbloqueantes intravenosos seguida de orales se estableció como recomendación de uso rutinario luego de la información aportada por 27 estudios. Sin embargo, estos ensayos se desarrollaron en la era prefibrinolítica y la aceptación de sus conclusiones varía mucho entre países, reflejando incertidumbres respecto a la aplicabilidad de sus resultados a la vida real. Dos estudios de grandes dimensiones contemporaneaos aportaron nueva evidencia que modifica la indicación rutinaria anterior del uso de estos agentes.

El COMMIT es un estudio randomizado de 46.000 sujetos con IMCEST, que asignó pacientes a tratamiento precoz con Metoprolol intravenoso seguido de oral, o placebo, (y a clopidogrel o placebo –ver más arriba-) por la duración del período hospitalario (media 15 días).

Este estudio de grandes dimensiones incluyó el doble de pacientes que todos los estudios previos y tuvo el triple de eventos que los mismos.

Ninguno de los puntos finales co-primarios de eficacia [1) el compuesto por muerte, re-infarto o paro cardíaco, y 2) mortalidad por todas las causas durante el período hospitalario] fueron reducidos significativamente por el tratamiento con metoprolol. Hubo reducciones individuales de re-infarto y de fibrilación ventricular de alrededor de 17%, pero este beneficio fue contrabalanceado por un exceso de 30% de shock cardiogénico.

El exceso de shock cardiogénico –observado preferentemente en pacientes de mediano y alto riesgo para desarrollarlo- se presentó sólo durante los días 0-1 posteriores a la admisión, mientras que las reducciones de re-infarto y fibrilación ventricular emergieron en los días siguientes. Consecuentemente, el efecto global sobre muerte, reinfarto, paro cardíaco o shock cardiogénico - o beneficio clínico neto- fue significativamente favorable en los días siguientes, durante el tratamiento con metropolol oral. Hubo un sustancial incremento de riesgo en pacientes hemodinámicamente inestables y moderado beneficio neto en aquellos relativamente estables luego de los días 0-1.

En consecuencia, los resultados de COMMIT sugieren que sería pudente considerar comenzar con terapia βbloqueante durante la internación sólo cuando la condición hemodinámica luego del infarto se haya estabilizado, alrededor del segundo o tercer día en adelante.

Recomendación:

βbloqueantes Intravenosos en período precoz (en las primeras 48 hs). Recomendación clase III, Nivel de Evidencia B.

βbloqueantes orales (en pacientes hemodinamicamente estables). Recomendación clase I, nivel de evidencia A.

Fármacos y dosis:

a) Atenolol: 5-10 mg i.v. Administrar 5 mg/m i.v., repetir a los 5-10 minutos si la frecuencia cardiaca no es menor a 60 l/m y la presión arterial sistólica no inferior a 100mmHg. Administración oral: 25-100mg/día indefinidamente. Otra opción es el esmolol, que es un βbloqueante de acción muy corta que se administra por vía intravenosa (sólo en centros A y B).

b) Propanolol: Comenzar con 10-20mg cada 6-8hs v/iv ó v/o. La titulación será igual que con el anterior.

b) Metoprolol: 100-200mg por vía oral.

c) Carvedilol: comenzar con 6,25 mg ½-1 comprimido cada 12 hs hasta 50 mg/día.

Contraindicaciones:

- Frecuencia cardiaca menor de 60 latidos/min

- Presión arterial sistólica menor de 100 mmHg

- Insuficiencia cardíaca moderada a severa

- Signos de hipoperfusión periférica

- Intervalo PQ superior a 0,24 segundos

- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) severa

- Enfermedad vascular periférica severa (para administración oral)

- Asma bronquial

- Diabetes insulino dependiente (contraindicación relativa)

El efecto de la administración continuada por vía oral de βbloqueantes luego de un IAM, ha sido comprobado en más de 35.000 pacientes en la era pretrombolítica. El resultado conjunto es una reducción de la mortalidad y del reinfarto a largo plazo de 20-25%.

A pesar de la evidencia clara de beneficio, estudios observacionales indican que hay una subutilización de los βbloqueantes orales. Al momento del alta hospitalaria tras un IMCEST sólo el 35% de los pacientes recibe esta terapéutica entre las indicadas a utilizar por mediano o largo plazo. Todavía se debate si los βbloqueantes orales deben prescribirse rutinariamente como prevención secundaria a todos los pacientes post IAM sin contraindicaciones, o si la atención debe focalizarse sobre los de mayor riesgo, que fueron los que obtuvieron mayor beneficio en los estudios a largo plazo.

La recomendación de uso de βbloqueantes en forma prolongada en el IAM según guías de ACC/AHA son:

Clase I

1. En todos los pacientes, excepto los de bajo riesgo, sin contraindicación para terapia con β bloqueantes. El tratamiento, comenzado en la fase aguda luego de la estabilización (48 horas), debe continuar indefinidamente.

Clase IIa

1. Pacientes de bajo riesgo sin contraindicaciones para terapia con β bloqueantes.

Inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (ECA). La racionalidad para el uso de los inhibidores de la ECA es que durante la fase temprana del IAM hay una activación del sistema renina-angiotensina, acompañado de consecuencias deletéreas, incluyendo aumento de la resistencia periférica, frecuencia cardíaca, reducción de la perfusión coronaria y alteración de la actividad fibrinolítica endógena. Tres estudios no selectivos de grandes dimensiones de los efectos de la administración rutinaria de lisinopril (GISSI-3) o captopril (ISIS-3 y Estudio Chino)

durante 35 días en el IAM mostraron, en conjunto, una reducción de la mortalidad de seis vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados; 2p < 0,0002. Una revisión de los estudios de administración temprana, no selectiva y rutinaria, de IECA en 98.496 pacientes con IAM mostró que la administración inmediata al diagnóstico de estos fármacos es segura, bien tolerada y produce un beneficio modesto pero significativo de reducción de la mortalidad a 30 días. El 80% de las vidas salvadas se opera durante la primera semana luego de sufrir el infarto agudo.

Por su parte, la estrategia selectiva de comenzar la administración de agentes IECA algunos días después del inicio del IAM, sólo en pacientes con insuficiencia cardíaca clínica y/o evidencia objetiva de disfunción ventricular izquierda se basa en tres estudios: SAVE, AIRE y TRACE, comprendiendo alrededor de 6.000 pacientes. Estos estudios demuestran en conjunto un efecto importante y significativo de reducción de mortalidad (22 a 40%) a mediano y largo plazo.

Puede concluirse que la administración de cualquiera de los fármacos IECA, ya que la acción es efecto de clase y no de determinados genéricos, puede comenzarse 24 horas luego de haber estabilizado al paciente y administrado aspirina, trombolíticos y β bloqueadores (en ausencia de contraindicaciones para ellos). Si el paciente es de bajo riesgo, su función ventricular es buena y/o no tiene síntomas de insuficiencia cardíaca, podrán discontinuarse los IECA previo al alta o algunas semanas después. Recientemente se ha aclarado el rol del uso de los inhibidores de la ECA en pacientes con infarto y función ventricular normal o levemente deprimida. El estudio HOPE demostró una reducción del punto final combinado muerte, IAM no fatal o ACV de 22% (2 p = 0,000002) a cuatro años en pacientes que recibieron ramipril luego de eventos isquémicos –cardíacos, cerebrales o enfermedad arterial periférica– como prevención secundaria. Estos resultados significan la prevención de 1.000.000 de eventos (muerte, infarto o ACV) anuales en una perspectiva de uso mundial.

Con respecto al perfil de seguridad, la hipotensión persistente y la disfunción renal fueron reportados, en todos los estudios, más frecuentemente en los pacientes que recibían IECA que en los controles.

La recomendación de uso de los IECA en el IAM según las guías de ACC/AHA son:

Clase I

1. Pacientes dentro de las 24 horas de “sospecha de infarto de miocardio” con elevación de segmento ST en dos o más derivaciones anteriores o con clínica de insuficiencia cardíaca, en ausencia de hipotensión o contraindicaciones conocidas al uso de IECA.

2. Pacientes con infarto de miocardio y fracción de eyección ventricular izquierda menor al 40 % o con clínica de insuficiencia cardíaca (disfunción sistólica) durante y después de la convalecencia del IAM.

Clase IIa

1. Pacientes recientemente recuperados de un infarto de miocardio con función ventricular izquierda normal o levemente deprimida.

Nitratos. Estudios experimentales demuestran que los nitratos pueden reducir la demanda miocárdica de oxígeno y la tensión parietal durante el IAM mediante la reducción de la pre y poscarga. Por medio de la reducción del espasmo coronario, los nitritos pueden incrementar el flujo coronario al miocardio isquémico. Se ha demostrado que ambos efectos pueden, en animales y humanos, reducir el tamaño del IAM. Los resultados del uso de nitritos en el IAM no han sido conclusivos. Un metaanálisis de siete estudios con 2.041 pacientes conducido en la década de los 80 sugirió que el uso de nitroglicerina o nitroprusiato de sodio IV reducían la mortalidad en 35% (Yusuf S. y col., 1988). Sin embargo, más recientemente los efectos de nitratos y nitroglicerina han sido testeados en dos grandes estudios, ISIS-4 y GISSI-3 respectivamente, acumulando entre ambos más de 77.000 pacientes con IAM. El análisis conjunto de ambos estudios no probó efectos benéficos de ambos fármacos sobre la mortalidad. Tampoco el estudio ESPRIM, de los efectos de molsidomina, un dador de óxido nítrico, mostró resultados positivos en pacientes con IAM. No existen evidencias, por otro lado, de efecto deletéreo de los nitritos combinados con βbloqueantes, aspirina y trombólisis. El uso específico no rutinario para pacientes con falla de bomba o isquemia continuada o recurrente parece ser beneficioso.

La recomendación de uso de nitroglicerina intravenosa en el IAM según guías de ACC/AHA son:

Clase I

1. Durante las primeras 24 a 48 horas en pacientes con IAM e insuficiencia cardíaca, infartos anteriores extensos, isquemia persistente e hipertensión arterial.

2. Luego de 48 horas en pacientes con angina recurrente o persistencia de insuficiencia cardíaca.

Clase IIa

Ninguna

Clase IIb

Durante 24 o 48 horas en todos los pacientes con IAM sin hipotensión, isquemia o falla de bomba. Los beneficios probablemente sean escasos y su uso no está bien establecido en la practica actual.

Clase III (evidencia de efecto deletéreo)

No se deben administrar nitratos en pacientes con presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg o menos de 30 mmHg del nivel basal, bradicardia severa (menos de 50 latidos por minuto), taquicardia (más de 100 latidos por minuto) o infarto de ventrículo derecho.

Bloqueadores de los canales de calcio. La racionalidad del uso de los calcioantagonistas se basa en su capacidad para disminuir el consumo miocárdico de oxígeno mediante la reducción de la presión arterial y la contractilidad. El verapamilo y el diltiazem también reducen la frecuencia cardíaca. Estos mecanismos podrían ser de beneficio durante el IAM.

Los estudios del uso rutinario de nifedipina en el IAM durante la fase aguda o posalta mostraron un incremento no significativo de la mortalidad. Los estudios con diltiazem y verapamilo arrojaron resultados con tendencia a la reducción no significativa de la mortalidad, salvo el DAVIT-2, que sugiere una reducción significativa de la mortalidad y del reinfarto (20%). El metaanálisis de los efectos de los calcioantagonistas en pacientes con IAM muestra un modesto incremento de la mortalidad del 4%.

La recomendación de uso de calcio-antagonistas en el IAM según guías de ACC/AHA son:

Clase I

1. Ninguna.

Clase IIa

1. Verapamilo o diltiazem pueden administrarse en pacientes con IAM en los cuales los β-bloqueantes están contraindicados o son inefectivos, para alivio de la isquemia o control de la frecuencia ventricular elevada en pacientes con fibrilación auricular, en ausencia de insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda o bloqueo A-V.

Clase IIb

En IMSEST (infarto sin elevación de ST) el diltiazem puede administrarse a pacientes sin congestión pulmonar o disfunción ventricular izquierda (indicación selectiva). Puede ser agregado a terapia estándar luego de las 24 horas de evolución.

Clase III

1. Nifedipina (acción corta) está contraindicada como tratamiento de rutina del IAM por su efecto inotrópico negativo y la activación simpática refleja, taquicardia e hipotensión asociada con su uso.

2. Diltiazen y verapamilo están contraindicados en pacientes con IAM y disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca.

Modulación metabólica del tejido isquémico-reperfundido en el IAM. El concepto de la protección metabólica del tejido isquémico durante el IAM se basa en el hecho de que la glucosa puede ser metabolizada anaeróbicamente y es capaz de proveer ATP glicolítico al compartimiento citosólico. Además, los niveles elevados de ácidos grasos, que son tóxicos y productores de arritmias en el IAM, son reducidos por la infusión de altas concentraciones de glucosa. Debido a que la entrada de glucosa a la célula miocárdica es promovida por la insulina, en la década de 1960 fueron utilizadas infusiones de glucosa, insulina y potasio (GIK), sin haberse comprobado su utilidad en estudios adecuados.

Si bien los estudios clínicos previos con GIK carecían de los estándares que se exigen para los actuales, y eran de pequeñas dimensiones, careciendo de potencia para detectar diferencias moderadas, un metaanálisis de sus resultados en 2.000 pacientes con IAM, mostró una consistente reducción de la mortalidad del 28% (I.C. 95%: 14-83%; p = 0,004). Las dosis usadas fueron muy variadas, así como la vía, duración de la administración y la concentración de glucosa. Si se toman en cuenta sólo los cuatro estudios que utilizaron concentraciones altas de GIK, el efecto sobre la mortalidad es aún mayor (reducción de 47%; 2 p = 0,117).

Con el objeto de evaluar: a) la factibilidad del uso de la solución GIK en el IAM en la práctica contemporánea, y b) su efecto sobre puntos finales clínicos tendientes a justificar la realización de un estudio definitivo de gran escala, el grupo ECLA (Estudios Cardiológicos Latinoamérica) planificó y coordinó el Estudio Piloto GIK en 407 pacientes admitidos a 29 hospitales de seis países latinoamericanos.

Si bien los resultados del Estudio Piloto sugerían reducción de eventos en la población tratada con la solución de glucosa, insulina y potasio, incluyendo una sustancial reducción de mortalidad en la población que fuera sometida a alguna estrategia de reperfusión, el estudio definitivo CREATE, con 16.000 pacientes incluídos en diferentes regiones del mundo, no demostró efecto alguno sobre la mortalidad a 30 días ni otros eventos mayores, subrayando la necesidad de basar conductas terapeúticas en evidencias aportadas por estudios de grandes dimensiones o suma de ensayos de moderado tamaño.

Agentes reductores de niveles plasmáticos de colesterol. Es reconocida la necesidad de reducir a largo plazo los niveles plasmáticos de colesterol LDL y total luego de la ocurrencia de cualquier evento aterotrombótico. Recientemente, sin embargo, han surgido claras evidencias (estudios MIRACLE, PROVE-IT, TNT) del beneficio del uso precoz de estatinas durante los primeros días luego de un síndrome isquémico agudo. En los primeros días ya hay efecto aparente de reducción de eventos isquémicos que alcanza significación estadística al cabo de dos semanas.

Las estatinas podrían tener efecto beneficioso en esta etapa no ya por la mínima reducción de niveles lipídicos que podrían inducir en pocos días sino por otros efectos no conocidos. Las propiedades reológicas circulatorias y un efecto antiinflamatorio sobre las placas vulnerables podrían ser las bases que justifiquen su uso desde las primeras horas luego de un evento coronario.

CONDUCTA POSTERIOR AL INFARTO DE MIOCARDIO

Los pacientes con isquemia miocárdica espontánea o provocada en los días o semanas que siguen a un IAM, independientemente de si recibieron o no terapia fibrinolítica, deben someterse a una evaluación angiográfica coronaria electiva con subsecuente consideración de revascularización percutánea o quirúrgica. Existe, como en el caso de los pacientes con angina inestable, una considerable variabilidad en el empleo de la cinecoronariografía e intervención por catéter en los pacientes con IAM no complicado y con función ventricular normal. Aunque algunos centros practican rutinariamente la angiografía y angioplastía coronarias en los días que siguen al IAM en prácticamente todos los pacientes, los datos disponibles sugieren que tal estrategia de manejo no salva miocardio ni reduce la incidencia de infarto o muerte. La intervención rutinaria por catéter no otorga beneficios en ausencia de isquemia espontánea o inducible en las horas, días o semanas que siguen a un IAM tratado con trombolisis, esté el vaso permeable o no. Por el contrario, en el período agudo se asocia con una incidencia mayor de complicaciones, incluyendo hemorragia, ACV y cirugía de revascularización de urgencia.

En definitiva, la coronariografía y subsecuente revascularización deberían ser reservadas para sobrevivientes de IAM que tienen isquemia espontánea o inducible.

Indicaciones para angiografía y posible angioplastía coronaria según guías ACC/AHA

Clase I

1. Pacientes con episodios isquémicos espontáneos o provocados por mínimos esfuerzos durante la convalecencia de un IAM.

2. Previo a tratamiento definitivo de una complicación mecánica del IAM, como insuficiencia mitral aguda, comunicación interventricular, pseudoaneurisma o aneurisma del ventrículo izquierdo.

3. Pacientes con inestabilidad hemodinámica persistente.

Clase IIa

1. Frente a sospecha de etiología no trombótica del IAM, como embolismo coronario, algunas discrasias hematológicas (ej.: síndrome antifosfolipídico) o metabólicas, o espasmo coronario.

2. Sobrevivientes de IAM con función sistólica ventricular izquierda deprimida (≤ 40 %), insuficiencia cardíaca, revascularización previa o arritmias malignas.

3. Sobrevivientes de IAM con insuficiencia cardíaca inicial pero subsecuente función ventricular izquierda preservada.

Clase IIb

1. Angiografía rutinaria en todos los pacientes con IAM para detectar arterias ocluidas persistentemente en un intento de revascularizarlas, o identificar pacientes con enfermedad de tres vasos.

2. Todos los pacientes con IMSEST.

3. Recurrencia de taquicardia o fibrilación ventricular en pacientes sin evidencia de isquemia continuada.

Clase III

1. Angiografía y subsecuente angioplastia transluminal coronaria rutinarias de la arteria responsable del infarto, días después de terapia trombolítica.

EL FUTURO

El futuro real para el IAM no estará quizás en las estrategias de reperfusión, porque aunque ellas se hagan más y más efectivas, siempre habrá pasado un tiempo crítico entre el inicio de los síntomas y la restauración del flujo coronario. El verdadero beneficio estará, sin dudas, en la prevención del evento vascular. Las drogas inhibidoras de la HMG Co-A reductasa han demostrado prevenir eventos coronarios; y con una estrategia más agresiva de uso de las drogas hipolipemiantes y una mayor aceptación de dietas pobres en grasas aún podrá lograrse una mejor prevención del IAM. A pesar de ello, continuará habiendo pacientes que padezcan un IAM pese al uso de estatinas, aspirina, β bloqueantes y posiblemente IECA. Para estos pacientes, probablemente ocupen un lugar prominente las drogas que promuevan la “pasivización” de la placa ateroesclerosa, inhibiendo las metaloproteinasas, enzimas involucradas en la fisura de la misma. Si bien algunas herramientas innovadoras como el poder detectar a las “placas activas” por imágenes intravasculares y la posibilidad de “tapizar” el segmento coronario enfermo con polímeros biodegradables y sistemas de liberación local de drogas transferidas por genes, parecen todavía alejadas, es indudable que podrán ser diseñadas en un futuro cercano. Con el más amplio conocimiento actual de las causas y mecanismos que “inestabilizan” a las placas, se está en la actualidad en mejor posición para reducir sus complicaciones.

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