Siete Días Médicos nº 849

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F O R M A C I Ó N C O N T I N U A D A

n.º 849 marzo-abril 2013

ESIE DÍASrevista de atención primaria

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Enfermedades raras (I)acreditada por el SNS

Adherencia terapéutica: en busca de soluciones

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En este número

Redactora-jefe: Mercedes López MongayRedacción: Ángel López del Castillo, Javier MarchDirector médico: Ramon Planas VilàRedactor-jefe médico: Xavier Tena Marsà

CONSEJO MÉDICO DE REDACCIÓN

Alergología: V. González Núñez, M. Rueda García Anestesiología/Reanimación: A. Escudero Teixidó Angiología/ Cirugía vascular: C. Corominas Roura Cardiología: C. Paytubí GaríCirugía: M.A. López-Boado Cirugía ortopédica/ Traumatología:J.A. Fernández-ValenciaDietética/Nu trición: L. Arribas HortigüelaEndocrinología: N. García de la Torre Lobo, J.C. Aguirre RodríguezGastroenterología: M. Mañosa, M. Planella de Rubinat Geriatría/ Gerontología: C. Verdejo Bravo Ginecología/ Obstetricia: C. Castelo-Branco, P. FustéHematología/ Hemoterapia: J. Juncà PieraHepatología: V. Lorenzo-Zúñiga GarcíaHipertensión arterial:C. Santos AltozanoMedicina preven tiva/Salud pública: A. Vilella MoratóMedicina del deporte:J.L. Ribas Fernández Neumología: M. Molina Molina, A. RañóNeurología: A. Arboix DamuntOtorrinolaringología: M. Caballero Borrego, G. García ArranzPsiquiatría: R.M. Pont DalmauRadiología/Diagnóstico por la imagen: R. Vilana Puig, T. Pujol Farré, M. Sánchez González, F. Gimeno Solsona Rehabilitación: R. Coll Fernández Reu matología: E. Casado Burgos, S. MínguezUrgencias/Emergencias: A. Piñana LópezUrología: F.J. Blasco Casares, J.A. Delgado MartínCoordinación Grupos de Trabajo SEMERGEN: S. Giménez Basallote

Con la colaboración de los Grupos de Trabajo de la Sociedad Española de Médicos de AtenciónPrimaria (SEMERGEN)

Edita:

w w w. e d i c i o n e s m a y o . e sRedacción y Administración:Aribau, 185-187. 08021 [email protected]:Barcelona: Aribau, 185-187. 08021 BarcelonaTel.: 932 090 255. Fax: 932 020 643Montse Tort: [email protected]: Condado de Treviño, 9. Local. 28033 MadridTel.: 914 115 800. Fax: 915 159 693Virginia Castelo: [email protected]ón artística, diseño y portada: Emili SagólsCorrección: Aurora PereiraDiagramación: M4 Autoedición Asociados, S.L.Producción: Carlos Bueno GarcíaFotografía: Óscar Gómez de Vallejo, Martín Marco, AGE, iSTOCKPHOTO, EFE

Impresión: Rotocayfo S.L.Depósito legal: B. 37615 - 1988Soporte válido Ministerio de Sanidad: SV 88036 RsISSN 0214-3011Suscripciones: 6 nú meros al año 54 €Control voluntariode la difusión por

© Ediciones Mayo, S.A. Reservados todos los derechos. Queda prohibida la reproducción total o parcial de los contenidos, aun citando la procedencia, sin la autorización del editor.

7DM n.º 849Marzo-Abril 2013

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ESIE DÍASrevista de atención primaria

7DM n.º 849 • Marzo-Abril 2013

EDITORIAL 7• El negativo impacto del incumplimiento terapéutico

EN PORTADA 8• Adherencia terapéutica: en busca de soluciones

ACTUALIDAD TERAPÉUTICA 16• Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa

con un solo fármaco desde el inicio

FORMACIÓN CONTINUADA

ENFERMEDADES RARAS 18

Iniciamos un nuevo bloque temático de nuestro Programa Integral de Formación Continuada en Atención Primaria, dedicado en esta ocasión a las enfermedades raras. En este ejemplar se publican las dos primeras entregas, dedicadas a la Hiperamoniemia y a la Enfermedad de Fabry. Cada uno d e los temas del curso está acreditado con 0,2 créditos y los exámenes y los diplomas se pueden obtener en www.aulamayo.com

ZONA FRANCA¿Se nos olvida? 32• Manifestaciones extraesofágicas de la enfermedad por refl ujo

Gestión sanitaria 33• Marketing excelente, valor y salud

Opinión 34• Médicos sustitutos

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En www.sietediasmedicos.com

HEPATOLOGÍA HEMATOLOGÍA DIABETES PSIQUIATRÍA CARDIOLOGÍA CIRUGÍA ORTOPÉDICA

Caídas en pacientes cirróticos:

¿encefalopatía hepática?

La aspirina ha vuelto

La hemoglobina glucosilada como diagnóstico de la

diabetes: consenso británico

Enfermedad por cuerpos de Lewy

frente a la demencia y la enfermedad de

Parkinson

La obesidad difi culta el

diagnóstico de las enfermedades

cardiovasculares

Efectos del clopidogrel y otros anticoagulantes

orales en la cirugía precoz de fractura de

cadera

LIBROS

No te rindas frente al cáncer

Carmen Martínez NúñezEdiciones Martínez Roca.

Madrid, 2013

Después del terremotoHaruki Murakami

Tusquets editores. Barcelona, 2013

VIDEO ENTREVISTA

Entrevista con PEDRO CONTHECoordinador del Documento de Consenso

sobre Adherencia Terapéutica

CASO CLÍNICO INTERACTIVO

EPOC: ¿qué fenotipo es?

ACTUALIDAD SANITARIA

• Se identifi can 8 moléculas que podrían servir para mejorar el diagnóstico del síndrome de fatiga crónica

• Un paso adelante en la terapia de la urticaria crónica

• Según la FEDE la paralización de la compra centralizada de tiras reactivas supone una oportunidad para mejorar el acuerdo

• España es uno de los países de Europa con mayor incidencia de nuevos casos de cáncer de vejiga

ERRORES QUE ENSEÑAN

• Hemorragia yatrógena (remitido por un residente de puertas)

• Hace unos años no lo hubiera ni sospechado; hoy se debe tener en los protocolos

• Remitida por un pediatra que agradece la observación del residente que solucionó el caso

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EDITORIAL


Tanto los médicos que prescriben la

medicación como el

personal de enfermería y

los farmacéuticos

tienen importantes papeles que

desempeñar a la hora de

facilitar formación e información

precisa a los ciudadanos

E l reportaje que abre este número de 7DM trata de un grave problema sanitario al que a me-

nudo no se concede la importancia que realmente tiene. Es el incumplimiento terapéutico,

muy extendido sobre todo entre los pacientes con enfermedades crónicas, cuya ausencia de

síntomas claros inmediatos no signifi ca que carezcan de consecuencias devastadoras si no se

mantienen bajo control.

La cifra que se suele utilizar para describir la magnitud de la falta de adherencia al tratamien-

to es del 50% en las enfermedades crónicas. El documento de consenso sobre el que habla-

mos en el reportaje es el más completo realizado en nuestro país sobre este problema. Anali-

za sus causas, los métodos validados que permiten evaluarlo y las distintas estrategias que han

demostrado ser efi caces para mejorarlo.

El documento pone de manifi esto, además, que las consecuencias de la falta de adherencia

terapéutica van mucho más allá de la clínica. Está claro que el paciente que no toma la medi-

cación o no lo hace de la forma adecuada es el más perjudicado. Sin embargo, no es el único,

puesto que la magnitud del problema llega a afectar a la propia sostenibilidad del sistema sa-

nitario. No seguir de manera apropiada el tratamiento prescrito conlleva mayor riesgo de com-

plicaciones, peor calidad de vida, más morbimortalidad, más ingresos hospitalarios y, por su-

puesto, más costes sanitarios a largo plazo.

Los pacientes son una pieza esencial a la hora de mejorar el problema. Su implicación en el

proceso de tratamiento de su enfermedad es clave, pero para ello es preciso incrementar el

grado de educación médica entre los ciudadanos de nuestro país y ayudarles a que el cumpli-

miento del tratamiento sea lo más sencillo posible.

Por ello, uno de los aspectos en que más incide el documento de consenso es en que la tarea

es multidisciplinar. Además de la implicación de los pacientes, tanto los médicos que prescriben

la medicación como el personal de enfermería y los farmacéuticos tienen importantes papeles

que desempeñar a la hora de facilitar formación e información precisa a los ciudadanos. Tam-

bién las administraciones y todos aquellos gestores que toman decisiones en políticas de salud.

El documento destaca que se han acumulado múltiples evidencias de que el fomento del cum-

plimiento terapéutico contribuye a una mejoría en la relación profesional sanitario-paciente, al

control de la enfermedad, a una disminución de la morbimortalidad y a una reducción de los

costes en salud. Las estrategias que se han evaluado para mejorar el problema son de lo más

variado y en ellas participan en mayor o menor grado todos los agentes involucrados, ya sean

políticos, médicos, farmacéuticos, enfermeras o pacientes; y pueden ir desde intervenciones

sencillas y específi cas, como facilitar un pastillero que ayude al enfermo a organizar sus dosis

o utilizar una alarma en el reloj o en el móvil que le recuerde cada toma, hasta sistemas más

sofi sticados basados en el uso de las nuevas tecnologías. Proporcionar información asimilable

y personalizada, instaurar regímenes terapéuticos sencillos y educar a la población en temas

de salud constituyen otros puntales decisivos. Generalmente, la combinación de distintas in-

tervenciones suele ser lo más recomendable y la habilidad de cada profesional sanitario para

decidir cuáles pueden ser las más útiles en cada paciente es, por tanto, esencial.

Todos debemos ser conscientes de que el problema está muy extendido, es grave y necesita

ser combatido desde todos los ángulos, pues una adecuada adherencia a las recomendacio-

nes terapéuticas tiene efectos benefi ciosos sobre la calidad de vida de los pacientes, los resul-

tados clínicos, el sistema sanitario y la sociedad en general. ■

El negativo impacto del incumplimiento terapéutico

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EN PORTADA

Adherencia terapéutica:En busca de soluciones

César Alloza

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«La adherencia terapéutica es un

problema prioritario al que no se

ha venido prestando sufi ciente atención

y que debe ser considerado clave para

los pacientes, para el sistema sanitario y

para la sociedad en su conjunto». Son

palabras de Pedro Conthe, expresidente

de la Sociedad Española de Medicina

Interna (SEMI) y coordinador, junto con

Emilio Márquez Contreras, del docu-

mento de consenso que ha analizado la

situación del incumplimiento terapéuti-

co en nuestro país.

En Barcelona dicho documento se pre-

sentó en el Colegio de Médicos, en un

acto en el que el presidente de la enti-

dad colegial, Miquel Vilardell, destacó la

importancia de este trabajo por la ayu-

da que puede prestar para resolver pro-

blemas de salud y para que nuestro sis-

tema sanitario sea más sostenible.

Tal como explica Pedro Conthe, la idea

nació como consecuencia de la crea-

ción, patrocinada por la compañía MSD,

de un grupo de trabajo en el seno de la

SEMI, «un grupo de trabajo interdisci-

plinario formado por profesionales de

enfermería, farmacia, expertos en eco-

nomía de la salud, diversos estamentos

médicos y también, por pacientes, por-

que creemos que el paciente debe ser

el principal gestor de su enfermedad,

bien asesorado, con vías de información

adecuadas».

Un problema muy extendidoEste experto comenta que el cumpli-

miento terapéutico «es un concepto que

alude al seguimiento del tratamiento

fundamentalmente farmacológico –aun-

que también de estilos de vida– que

prescribe el profesional de la salud, so-

bre todo el médico. Se considera buen

cumplimiento cuando se toma más del

80% de la medicación que se prescri-

be. Cuando no se sigue adecuadamen-

te el tratamiento es cuando hablamos

de falta de adherencia o cumplimiento

defi ciente».

El mal cumplimiento está muy extendi-

do. Se calcula que aproximadamente la

mitad de las medicaciones para enfer-

medades crónicas –hipertensión, disli-

pemia, diabetes, etc.– no se toman o se

toman inadecuadamente. El alcance del

problema es extraordinario si se tiene en

cuenta que alrededor del 5% de la po-

blación tiene enfermedades crónicas

que no generan síntomas de forma in-

mediata, sino a largo plazo.

Sobre el perfi l del paciente incumplidor,

Conthe señala que suele tratarse de pa-

cientes pluripatológicos. «Es algo muy

común –subraya–. Basta recordar lo que

ha aumentado la expectativa de vida,

hasta alcanzar cerca de los 85 años. A

estas edades se llega a menudo con va-

rias enfermedades crónicas que requie-

ren múltiples fármacos. Algunos registros

Pedro Conthe y Albert Jovell

El inadecuado cumplimiento del

tratamiento constituye en nuestra sociedad un

problema sanitario de gran magnitud. El

documento de consenso «Una aproximación

multidisciplinar al problema de la

adherencia terapéutica en las enfermedades

crónicas: estado de la situación y perspectivas

de futuro» trata de concienciar acerca de su impacto real, mostrando

cómo afecta a la salud de los pacientes y al sistema sanitario en

general


EN PORTADA Adherencia terapéutica: En busca de soluciones


que tenemos en la SEMI muestran que

pacientes en la séptima u octava década

de la vida toman una media de 8 a 10

fármacos. Esto es un caldo de cultivo que

facilita la falta de adherencia».

Jaume Sellarés, médico de familia y

miembro de la Junta de Gobierno del

Colegio de Médicos de Barcelona, de-

claró en la presentación del documento

que en Cataluña casi un tercio del gas-

to hospitalario se debe a la falta de ad-

herencia al tratamiento. «En AP atende-

mos fundamentalmente a pacientes

crónicos, tributarios de tratamientos pa-

ra múltiples enfermedades, a veces de

edad avanzada –apuntó–. Debemos te-

ner en cuenta que la falta de adheren-

cia es una de las principales causas de

que el tratamiento que prescribimos no

ofrezca los resultados que esperába-

mos. Así que, cuando hay un fracaso

terapéutico, lo primero que debemos

hacer es comprobar si el paciente toma

adecuadamente la medicación». A jui-

cio de Sellarés, es muy importante que

el paciente participe en las decisiones

terapéuticas, puesto que «una parte

fundamental de la adherencia al trata-

miento viene determinada por su impli-

cación en el proceso de la enfermedad».

Albert Jovell, presidente del Forum Es-

pañol de Pacientes, opina que la ad-

herencia terapéutica es un problema

de salud pública que, en términos

cuantitativos, se manifi esta en dos he-

chos. «Por un lado –dijo–, el médico

comprueba que no se consiguen los re-

sultados esperados. Por otro, en los

puntos SIGRE de las farmacias se de-

vuelven cajas enteras de medicamentos

que los pacientes no han tomado.

Cuando el diagnóstico es hipertensión,

dislipemia o diabetes, el paciente mu-

chas veces no entiende que, encon-

trándose bien, cada día debe tomar

pastillas, y sobre todo cuando algunos

fármacos provocan efectos secundarios

que les hacen sentir peor».

Educación e informaciónPara Pedro Conthe, en todo este con-

texto es un aspecto crucial proporcionar

una buena información sanitaria a los

ciudadanos sobre el cuidado de las en-

fermedades crónicas. «En otros países

como Estados Unidos, la educación mé-

dica de la población está más avanza-

da que en el nuestro», apunta. En el

mismo tema insistió Miquel Vilardell:

«Los ciudadanos en general necesita-

mos cada vez más educación sanitaria.

El documento de consenso tiene como

objetivo informar correctamente y pro-

porcionar instrumentos para llevar a ca-

bo una correcta formación, y que los pa-

cientes cumplan con aquello que les

prescribe el profesional en el momento

del acto médico. El ciudadano educado

e informado es clave para la sostenibili-

dad del sistema sanitario».

Pero el abordaje del incumplimiento te-

rapéutico es multidisciplinar y en su re-

solución intervienen distintos tipos de

profesionales. «A los médicos les com-

pete el acto de la prescripción, funda-

mentalmente médico –señaló Vilardell–,

con el que debe buscarse siempre la

máxima efi ciencia, con información y

explicación correcta al paciente. El far-

macéutico también tiene un papel im-

portante en la transmisión de una co-

rrecta información y formación sanitaria,

lo mismo que enfermería, que forma

parte del equipo multidisciplinar e inter-

viene en el acto médico».

En la misma idea profundiza Pedro

Conthe, quien considera esencial el pa-

pel del farmacéutico: «En la ofi cina de

farmacia normalmente hay un ambiente

más relajado que en el ámbito médico,

y la tendencia es que el paciente pueda

expresarse mejor. Tal vez el farmacéuti-

co pueda identifi car al paciente con du-

das o directamente mal cumplidor. Por

lo tanto, su papel es muy importante,

igual que el de la enfermería y que el del

médico. Se trata de un tema multidisci-

plinario, y el documento de consenso

alude precisamente a una estrategia in-

terdisciplinaria de actuación».

Estrategias de actuaciónRespecto a los objetivos del documen-

to, el expresidente de la SEMI destacó

que, en primer lugar, «trata de mostrar

la importancia de la falta de adherencia

en nuestro entorno, pero también las

consecuencias derivadas de este pro-

blema: morbimortalidad, ingresos hos-

pitalarios o calidad de vida. Y en tercer

lugar, el documento ha analizado las

evidencias existentes sobre las estrate-

gias que sirven para minimizar y mejo-

rar este gran problema».

«Se han demostrado útiles múltiples

estrategias, siempre parcelares en en-

fermedades concretas, pero que po-

dríamos globalizar –apunta este espe-

cialista–. Algunas son estrategias muy

sencillas, por ejemplo facilitar al pacien-

te o a su cuidador la toma de medica-

ción mediante pastilleros que permiten

Tabla 1. Causas habituales de mala adhesión terapéutica farmacológica

Desconocimiento 32-39,8%

Olvido 22,6-73,2%

Desmotivación/desidia 14,6-16%

Efectos adversos o miedo a sufrirlos

2-13,3%

Otras causas 0-35,8%

Fuente: P. Conthe y F Tejerina. Rev Esp Cardiol 2007; 7(Supl): 57-66.

Encuesta:¿Qué profesional sanitario crees que puede ser más efectivo en la mejora de la adherencia terapéutica?• Médico de Familia• Enfermería• Farmacéutico• Da igual, todo está en manos del paciente

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identifi car las pastillas que deben tomar

en cada administración. También se

pueden emplear las nuevas tecnologías

para recordar las tomas. En concreto, el

grupo de trabajo está auspiciando las

posibilidades de las nuevas tecnologías,

como aplicaciones para teléfonos móvi-

les que recuerden la toma al paciente y

la registren para que, de alguna forma,

el médico también sepa las pastillas que

ha tomado. Hay un campo muy abierto

a la investigación y a la mejora en esta

área».

En sus conclusiones, el documento re-

coge que las estrategias de intervención

que tengan como objetivo mejorar el

cumplimiento deben actuar sobre una

o más de las causas con el propósito de

eliminarlas o minimizarlas. «Numero-

sos estudios –añade- han demostrado

que es posible aumentar la adherencia

de los pacientes con enfermedades

crónicas a través de programas especí-

fi cos».

Asimismo, se indica que tales interven-

ciones deben establecerse de forma

Tabla 2. Factores que influyen en la adherencia terapéutica

Características del paciente

• Actitud despreocupada hacia la enfermedad y/o el tratamiento• Escaso grado de conocimiento de la enfermedad y/o de la terapia• Desconfianza en la eficacia del tratamiento• Escasa motivación para recuperar la salud• Enfermedad percibida como poco grave

• Desconocimiento de las consecuencias• Edades extremas: niños y ancianos• Nivel educacional bajo• Status económico bajo• Inestabilidad emocional, depresión, personalidad hipocondríaca

Características del régimen terapéutico

• Politerapia• Pautas posológicas complejas y/o incómodas• Incomprensión del régimen terapéutico• Aparición de efectos secundarios• Características organolépticas desagradables

• Formas farmacéuticas y/o envases de uso complejo• Coste de la medicación• Administración oral frente a la parenteral• Tratamientos preventivos/profilácticos• Tratamientos crónicos y/o recurrentes

Características de la enfermedad

• Enfermedad «silente» o poco sintomática• Patología crónica, recurrente y/o recidivante

• Enfermedad leve y/o ausencia de complicaciones• Coexistencia de otras patologías asociadas

Características del entorno familiar y social

• Existencia de problemas de comunicación interfamiliares o sociales• Alto grado de conflicto entre las normas familiares/sociales

y la conducta a seguir• Asistencia de los niños a consultas sin un adulto responsable

• Escasa supervisión de la toma de lamedicación• No haber ningún antecedente de la enfermedad dentro de la familia

o amistades• Soledad (vivir solo)

Características de la estructura sanitaria

• Burocracia asistencial• Cambios de médico• Dificultad de acceso a los centros sanitarios

• Coste de la asistencia• Tratamientos ambulatorios frente a los hospitalarios

Características del profesional sanitario: médico, enfermero y farmacéutico

• Desconfianza o poca cooperación entre el paciente y el profesional sanitario

• Profesional con aptitudes y actitudes negativas para presentar la información: falta de empatía, desmotivación, etc.

• Ausencia de instrucciones escritas• Lenguaje demasiado técnico• Escasa o nula cooperación entre el médico y el farmacéutico

Aquí puedes descargar el Documento de Consenso: Una aproximación multidisciplinar al problema de la adherencia terapéutica en las enfermedades crónicas: estado de la situación y perspectivas de futuro


programada y regular, manteniéndose en el tiempo a

largo plazo, ya que su efi cacia desciende si cesa la in-

tervención.

La mejor estrategia es la combinación de varias inter-

venciones y la estrategia individual más efi caz es la

simplifi cación del tratamiento. Entre las que han de-

mostrado su efi cacia para favorecer el cumplimiento

terapéutico el documento cita, por ejemplo, la cita-

ción de los pacientes y sus cuidadores en la consulta

programada, a diferencia de la consulta a demanda,

ya sea en consulta médica, de enfermería o en la far-

macia, así como la educación sanitaria, ya sea indi-

vidual o grupal, o mediante entrevistas clínicas moti-

vacionales.

El empleo de pastilleros donde llevar las dosis ade-

cuadas para cada día ha mostrado ser de utilidad en

ancianos y pacientes discapacitados, lo mismo que

la intervención de los farmacéuticos, el uso de recom-

pensas en casos de adecuado cumplimiento o las lla-

madas telefónicas automatizadas para recordar la to-

ma de la medicación.

Sin embargo, para Jaume Sellarés, «debemos dar un

salto a las nuevas tecnologías de comunicación». So-

bre este punto, el documento cita que los sistemas de

monitorización electrónica de la medicación (Medica-

tion Event Monitoring Systems, MEMS) consiguen me-

jorar el cumplimiento en un 6%, según estudios. Las

estrategias basadas en internet necesitan investigarse

más, aunque se ha observado que sistemas de moni-

torización de la toma de la medicación en tiempo real

(mediante internet) combinados en caso de olvidos con

recuerdos mediante mensajes al teléfono móvil mejo-

ran el cumplimiento en el tratamiento de la diabetes.

El documento ha recogido todas las evidencias exis-

tentes en distintas enfermedades respecto al proble-

ma del mal cumplimiento. «No creo que haya un do-

cumento más completo en nuestro entorno –asegura

Pedro Conthe–, no solo en cuanto a evidencias de

que existe falta de cumplimiento y que eso conlleva

un mayor coste sanitario, más hospitalizaciones y ma-

yor mortalidad, sino que además ahonda en las es-

trategias que permiten mejorar. A veces son estrate-

gias sencillas, a veces con nuevas tecnologías, con

dispensadores personalizados... Es muy importante

que los profesionales de la salud, en concreto los mé-

dicos, cuando prescribamos tratamientos, seamos

muy conscientes, a la hora del riesgo de falta de ad-

herencia, de identifi car a aquellos pacientes con pro-

blemas, estableciendo planes terapéuticos sencillos.

Porque a veces nosotros mismos somos parte del pro-

blema al poner esquemas terapéuticos muy comple-

jos». ■

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Pedro ContheCoordinador del Documento de Consenso sobre Adherencia Terapéutica

«El incumplimiento terapéutico tiene unas repercusiones

tremendas, incluso para la sostenibilidad del sistema sanitario»

–¿Qué repercusiones tiene el incumplimiento terapéu-

tico desde el punto de vista clínico?

–Es muy importante porque repercute en la no conse-

cución de los objetivos clínicos. Tiene otras complica-

ciones indirectas porque, muy a menudo, al no conse-

guirse resultados en el control de la presión arterial o

de determinados parámetros, se hace un escalona-

miento de otros fármacos y se complica el tratamiento.

Muchas veces innecesariamente, ya que la raíz del pro-

blema puede ser que el paciente no toma adecuada-

mente la medicación. Es algo que sucede, sobre todo

en las enfermedades crónicas, en casi la mitad de los

casos.

–¿Qué repercusiones tiene desde el punto de vista eco-

nómico y sociosanitario?

–Se ha calculado el impacto económico, incluso en

cuanto a hospitalizaciones y muertes evitables. Tiene

unas repercusiones tremendas, incluso para la soste-

nibilidad del sistema sanitario. La falta de adherencia

genera un aumento de pruebas, costes e ingresos hos-

pitalarios que pueden ser prevenidos. Esto ocurre en

muchas enfermedades crónicas cuando coexisten va-

rias de ellas y el paciente debe ser ingresado por des-

estabilizaciones de enfermedades como la insufi cien-

cia cardiaca, la diabetes, la enfermedad respiratoria,

etc. Esto conlleva un gasto mucho mayor, al requerir

otros cuidados más complejos y costosos, en lugar de

mantener al paciente estable con la medicación apro-

piada.

–¿Qué grado de incumplimiento terapéutico existe

aproximadamente en España en relación con las en-

fermedades crónicas?

–Se dice que el 50% de las medicaciones crónicas no

se toman o no se toman adecuadamente. Incluso algu-

nos registros que muestran que uno de cada tres medi-

camentos que se prescriben no se recoge en la ofi cina

de farmacia. Luego, si se recogen, por motivos de igno-

rancia, dudas o por no saber para que sirve el fármaco,

no se toma adecuadamente la medicación en el 50%

de los casos de enfermedad crónica.

–¿Qué enfermedades se ven más afectadas por este

problema?

–Aproximadamente un 5% de la población padece en-

fermedades crónicas que no generan síntomas de for-

ma inmediata sino a largo plazo. Estamos hablando de

insufi ciencia cardiaca o enfermedad respiratoria cróni-

ca, que son los principales motivos de ingreso hospita-

lario en el adulto, pero también de diabetes, dislipemia

o hipertensión. Muchas de ellas precisan tratamientos

crónicos y probablemente tienen más razón de estar re-

lacionadas con mala adherencia. En las enfermedades

agudas el paciente está normalmente más motivado pa-

ra seguir una medicación corta. En las enfermedades

crónicas de por vida es cuando este problema afl ora de

forma tremenda.

–¿Cuáles son las causas más frecuentes de incumpli-

miento?

–Difi ere de unos lugares a otros. Se atribuye habitual-

mente al olvido en la toma de la medicación. En este

sentido, hoy día existen herramientas y tecnologías que

permitirían ese recuerdo. Hay otros factores como la

confusión. La falta de empatía en la relación del profe-

sional con el paciente también es importante, es decir,

la falta de confi anza en que la medicación le vaya a me-

jorar. El miedo a efectos adversos es otro factor impor-

tante, que es complejo y puede cambiar dependiendo

de la enfermedad y del entorno geográfi co. Pero el olvi-

do en la toma de la medicación es muy frecuente. Lue-

go, hay un factor que se ha estudiado poco y que es

muy interesante: la bioapariencia. Muchas veces, el he-

cho de cambiar de apariencia la misma molécula, que

las pastillas que eran rojas pasen a ser amarillas o que

el envoltorio pase de ser blanco a verde genera confu-

sión, sobre todo en personas un poco frágiles, de eda-

des avanzadas, que toman muchos tratamientos. Esto

facilita la falta de adherencia. ■


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ACTUALIDAD TERAPÉUTICAenfermedad tromboembólica venosa


F. García-BragadoJefe del Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitari de Girona Josep Trueta. Girona

El tratamiento clásico de la enferme-

dad tromboembólica venosa (ETV),

tal como consta en las últimas guías del

American College of Chest Physicians

(ACCP) de 20121, consiste en una fase

inicial con heparinas de bajo peso mo-

lecular (HBPM), por su rápido inicio de

acción a las 3 horas –cuya fi nalidad es

evitar la progresión del trombo–, segui-

da por una fase de tratamiento a largo

plazo con antivitamina K (AVK) con el

objetivo de evitar recurrencias.

Los principales inconvenientes de este

esquema clásico de tratamiento son

los siguientes:

• Necesidad de administración paren-

teral de HBPM, lo que en muchas

ocasiones supone una barrera para

el tratamiento ambulatorio desde el

diagnóstico de la ETV.

• Necesidad de una terapia puente

con AVK, lo cual obliga a realizar fre-

cuentes controles del índice norma-

lizado internacional (INR) en las pri-

meras semanas de tratamiento para

ajustar las dosis.

El hecho de que el INR esté fuera de

rango terapéutico puede tener reper-

cusiones como las siguientes:

• Si está por debajo de 2, puede supo-

ner recurrencias2 o una mayor fre-

cuencia de síndrome postrombóti-

co3, con el consiguiente impacto

económico y sobre la calidad de vida

del paciente.

• Por el contrario, cuando el INR es

superior a 3, el riesgo de hemorragia

y muerte aumenta de forma expo-

nencial, como han puesto de mani-

fi esto algunos estudios realizados en

pacientes con fi brilación auricular4,5.

Simplificación del tratamiento de la ETVLa aprobación por parte de las agen-

cias reguladoras europea (EMA) y ame-

ricana (FDA) del uso de rivaroxaban

para el tratamiento de la ETV supone

una gran simplificación en su trata-

miento. Esta simplifi cación está susten-

tada en el uso de un único fármaco,

por vía oral, desde el inicio del trata-

miento, ya que el pico de concentra-

ción máxima de rivaroxaban se produ-

ce a las 3 horas de su ingesta, por lo

que su inicio de acción anticoagulante

es igual al de las HBPM. Asimismo, no

se necesita realizar controles para

ajustar la dosis, ya que el efecto anti-

coagulante es predecible gracias a su

farmacocinética y farmacodinámica6,

evitando asimismo situaciones de in-

fracoagulación o excesiva anticoagu-

lación.

Esta simplifi cación del tratamiento de

la ETV facilita el cambio a un trata-

miento ambulatorio de ésta, al de sa-

parecer el uso de fármacos de admi-

nistración parenteral y la necesidad de

realizar controles para ajustes de do-

sis, con los consiguientes ahorros de

costes derivados de la hospitalización.

Programa EINSTEIN de estudios clínicos en la ETV

(fi gura 1)Rivaroxaban ha demostrado en ensa-

yos en fase III, realizados en pacientes

con trombosis venosa profunda (TVP)

y embolia pulmonar (EP)7,8, una efi ca-

INFORMACIÓN CIENTÍFICA

Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa con un solo fármaco desde el inicio

Figura 1. Diseño de los estudios EINSTEIN9. TVP: trombosis venosa profunda7; EP: embolia pulmonar8. A: aleatorización

EINSTEIN TVP/EPPeriodo de tratamiento predefi nido de 3, 6 ó 12 meses

EINSTEIN EXTPeriodo de tratamiento predefi nido de 6 o 12 meses

Día 1

n= 3.449

n= 1.196

n= 4.832

Día 1

A

A

Rivaroxaban 20 mg/24 h

Placebo

Rivaroxaban15 mg/12 h

Enoxaparina (1 mg/kg) durante al menos 5 días másAVK - INR diana 2,5 (rango INR 2-3)

Rivaroxaban20 mg/24 h

Día 21

Per

iodo

de

obs

erva

ción

de 3

0 dí

as

Per

iodo

de

obs

erva

ción

de 3

0 dí

as

TVP objetivamenteconfi rmada sinEP sintomática

EP objetivamenteconfi rmada con o sin

TVP sintomática

TVP o EP sintomáticaconfi rmada al fi nalizar

6 o 12 meses de rivaroxaban o AVK

16-17 Publirreportaje Bayer.indd 1616-17 Publirreportaje Bayer.indd 16 10/04/13 17:1810/04/13 17:18


cia similar a la del tratamiento están-

dar (enoxaparina/AVK) y un mejor per-

fi l de seguridad.

En el estudio de TVP7, la variable se-

cundaria del benefi cio clínico neto de

rivaroxaban (predefi nido como recu-

rrencias de ETV más hemorragias ma-

yores) fue superior a la del tratamiento

estándar (enoxaparina/AVK) (el 2,9%

frente al 4,2%; hazard ratio [HR]= 0,67

[0,47-0,95]; IC del 95%; p= 0,03)

mientras que en el estudio de EP8, los

pacientes que recibieron rivaroxaban

presentaron una reducción del riesgo

relativo (RRR) de padecer una hemo-

rragia grave del 51% (el 1,1% frente al

2,2%; HR= 0,49 [0,31-0,79]; IC del

95%; p= 0,003) (tabla 1 y fi gura 2).

Muy recientemente se ha presentado9

el análisis agrupado de los ensayos

EINSTEIN TVP y EP, con un total de

8.282 pacientes. En este análisis, riva-

roxaban ha demostrado una efi cacia si-

milar a la del tratamiento estándar

(enoxaparina/AVK) (tasa de recurrencias

del 2,1% frente al 2,3%; HR= 0,89

[0,66-1,19]; IC del 95%) y nuevamen-

te también un mejor perfi l de seguri-

dad, con una RRR para hemorragias

mayores del 46% (el 1% frente al

1,7%; HR= 0,54 [0,37-0,79]; IC del

95%; p= 0,002).

Además, en un subanálisis de los pa-

cientes frágiles10 (defi nidos como aque-

llos con una edad >75 años, un peso

corporal <50 kg o un aclaramiento de

creatinina <50 mL/min) rivaroxaban

mostró una efi cacia similar (con recu-

rrencias del 2,3% frente al 3,7%; HR=

0,61 [0,32-1,17]; IC del 95%) y una

clara superioridad en la seguridad, con

una RRR para hemorragias graves del

73% (el 1,2% frente al 4,5%; HR=

0,26 [0,12-0,56]; IC del 95%). ■

Bibliografía

1. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 1(2 Suppl): e419S-e494S.

2. Heit JA, Lahr BD, Petterson TM, Bailey KR, Ashrani AA, Melton III LJ. Heparin and warfarin anticoagulation intensity as predictors of recurrence after deep vein thrombosis or pulmonary embolism: a population-based study. Blood. 2011; 118: 4.992-4.999.

3. Van Dongen CJ, Prandoni P, Frulla M, Marchiori A, Prins MH, Hutten BA. Relation between quality of anticoagulant treatment and the development of the postthrombotic syndrome. J Thromb Haemost. 2005; 3: 939-942.

4. Oden A, Fahlen M. Oral anticoagulation and risk of death: a medical record linkage study. BMJ. 2002; 325: 1.073-1.075.

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6. Kubitza D, Becka M, Voith B, Zuehlsdorf M, Wensing G. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of simple doses of BAY -59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol.Ther. 2005; 78: 412-421.

7. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010; 363: 2.499-2.510.

8. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012; 366: 1.287-1.297.

9. Büller HR. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies. 54th American Society Haematology Scientific Sessions. Atlanta, GA. 332. December 8, 2012.

10. Disponible en: http://www.theheart.org/article/1486495.do [consultado el 4 de febrero de 2013].

Tabla 1. EINSTEIN TVP: beneficio clínico neto7

Variable RivaroxabanTratamiento estándar

(ENOX/AVK)HR p

n/N (%) n/N (%) (IC del 95%)

Beneficio clínico neto:Variable principal de eficacia + hemorragia grave

51/1.731 (2,9) 73/1.718 (4,2) 0,67(0,47-0,95)

0,03

Figura 2. Einstein EP: hemorragia grave8. Extraída de N Engl J Med, The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. 366(14), 1287-97. ©2012 Massachusetts Medical Society. Reproducida con permiso de la Massachusetts Medical Society

0

2.4122.405

RivaroxabanEnoxaparina/AVK

Tiempo (días)

Número de pacientes en riesgo

30

2.2812.270

60

2.2482.224

90

2.1562.116

120

2.0912.063

150

2.0632.036

180

1.3171.176

210

761745

240

735719

270

700680

300

669658

330

659642

360

350278

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0Tasa

acu

mul

ada

de e

vent

os (

%)

Rivaroxaban

n/N (%)

Trat. estándar(ENOX/AVK)

n/N (%)

HR (lC del 95%)

valor de p

26/2.412(1,1)

52/2.405(2,2)

0,49 (0,31-0,79)p= 0,003

Trat. estándar(ENOX/AVK)

n= 2.405

Rivaroxabann= 2.412

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Sistema Nacional de Salud con0,2 créditos

Xavier Herranz PérezServicio de Medicina Interna.

Hospital General de Catalunya. Sant Cugat del Vallès (Barcelona)

Hiperamoniemia 18

Enfermedad de Fabry

Enfermedad de Niemann-Pick C

Esclerosis tuberosa

18



T E M A 1E N F E R M E D A D E S R A R A S

HiperamoniemiaL. Sánchez SitjesServicio de Medicina Interna. Hospital General de Catalunya. Sant Cugat del Vallès

(Barcelona)

Objetivos de aprendizaje

◗ ¿Qué importancia tiene la hiperamoniemia en la práctica clínica?

◗ ¿Cuáles son las principales situaciones en que debemos sospechar la presencia de hiperamoniemia?

◗ ¿Sólo debemos considerarla en niños, o también en el paciente adulto?

◗ ¿Tiene verdadera relevancia clínica el conocimiento de estas enfermedades poco prevalentes y con un abordaje terapéutico limitado?

GeneralidadesLa elevación de los niveles de amonio

en sangre, dependiendo de su intensi-

dad, puede constituir una emergencia:

conduce a una situación de encefalo-

patía grave con edema cerebral que,

de no reconocerse y tratarse específi -

camente, puede conllevar la muerte o

la presencia de secuelas neurológicas

severas en caso de recuperación, es-

pecialmente en niños.

La determinación del amonio plasmático

no es una técnica ni difi cultosa ni costo-

sa, y está al alcance de prácticamente

cualquier laboratorio hospitalario. Es fun-

damental que la determinación se pue-

da realizar en el laboratorio con carácter

urgente; convendría poder disponer de

los valores de amonio en aproximada-

mente media hora. De hecho, en las

guías clínicas clásicas de actuación en

medicina de urgencias-emergencias se

recomienda su determinación sistemáti-

ca en los pacientes, tanto pediátricos co-

mo adultos, con encefalopatía grave. Sin

embargo, su conocimiento y su uso han

decaído en los últimos tiempos, hasta el

punto de que la determinación de amo-

nio ha sido excluida del petitorio urgente

de muchos laboratorios.

La hiperamoniemia puede deberse a

un amplio espectro de causas: puede

ser una complicación infrecuente de

enfermedades relativamente comunes

o tratamientos conocidos, o bien cons-

tituir la primera sospecha de un grupo

de enfermedades metabólicas heredi-

tarias poco frecuentes. En este artículo

de revisión repasaremos las diversas

causas de la hiperamoniemia y nos

centraremos sobre todo en las enfer-

medades metabólicas, por su relevan-

cia en la edad pediátrica pero también

para no perder de vista su presenta-

ción en adultos, que no por infrecuen-

te es menos importante.

Determinación del amonio plasmáticoExisten varios aspectos que deben te-

nerse en cuenta en la metodología de

extracción de la muestra para la deter-

minación del amonio, ya que pueden

afectar a la fi abilidad de los resultados.

En primer lugar, aunque se discute si

las muestras arteriales son más fi ables

que las venosas, existe consenso en

que si se respetan ciertas normas la

muestra venosa puede considerarse

equivalente a la arterial. Se recomien-

da no fumar en las 12 horas previas a

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la extracción y no realizar ejercicio en

las 3 horas anteriores, ya que ambos

factores pueden elevar los niveles de

amonio. Por lo que respecta a la téc-

nica de extracción, se ha demostrado

que la isquemia asociada al torniquete

y la contracción muscular previa

(«abra y cierre el puño») también pue-

den incrementar los niveles de amo-

nio. Por tanto, el tiempo de torniquete

deberá ser el mínimo imprescindible y

se evitarán las contracciones de la

musculatura antebraquial. Cabe seña-

lar que ninguno de estos factores inci-

de en la extracción de una muestra de

sangre arterial.

El medio adecuado para la determi-

nación de amonio es el plasma, y no

el suero. El anticoagulante más fi able

es el ácido etilendiaminotetraacético

(EDTA), aunque en algunos casos

también se admite la heparina sin

amonio. Los métodos analíticos son

muy variados, siendo el más extendido

la determinación enzimática, que para

considerarse válida requiere forzosa-

mente el empleo de EDTA.

En el tratamiento de la muestra es fun-

damental cumplir ciertos requisitos a

la hora de remitirla al laboratorio. Debe

enviarse en hielo a una temperatura de

4 ºC, puesto que a temperatura am-

biente el amonio experimenta un in-

cremento de 0,17 μg/mL por minuto.

Incluso a 4 ºC, y por persistencia del

metabolismo celular in vitro, se produ-

ce un aumento de hasta el 20% de los

niveles de amonio al cabo de 1 hora.

Por ello, se recomienda su análisis in-

mediato. Hasta el análisis, tanto duran-

te el transporte como en el laboratorio,

el tubo debe permanecer tapado.

Clínica de la hiperamoniemiaLos signos típicos son las alteraciones

fl uctuantes de la conciencia, los sig-

nos focales y el incremento de los

cuadros comiciales. Estas manifesta-

ciones pueden progresar a ataxia, es-

tupor y coma. Los cambios de conduc-

ta pueden simular un estado posictal,

problemas psiquiátricos o un estatus

epiléptico no convulsivo. Las explora-

ciones de neuroimagen suelen mostrar

signos de edema difuso cerebral o ce-

rebeloso que pueden inducir a confu-

sión con encefalitis de causa infeccio-

sa o traumatismos. La hiperamoniemia

crónica produce atrofi a cerebral, dege-

neración quística, agrandamiento ven-

tricular y retraso en la mielinización.

Por la forma de presentación de la hi-

peramoniemia aguda, existe un amplio

consenso (como recogen las guías clá-

sicas de actuación en medicina de ur-

gencias) en cuanto a la utilidad de la

determinación del amonio plasmático

en las siguientes circunstancias: alte-

ración inexplicable del nivel de con-

ciencia, clínica neurológica inusual o

inexplicable, insufi ciencia hepática o

sospecha de intoxicación. Probable-

mente debamos ser generosos en su

determinación ante la disminución del

nivel de conciencia, puesto que la «ex-

plicabilidad» depende en ocasiones de

las expectativas del clínico; a no ser

que la causa sea evidente, como una

hemorragia cerebral o una punción

lumbar con líquido francamente puru-

lento, quizá debamos estar abiertos a

otras explicaciones. Pese a lo expues-

to, a día de hoy muchos centros hospi-

talarios no tienen estandarizada la de-

terminación con carácter urgente del

amonio plasmático. Como hemos

mencionado en el apartado anterior,

aunque la medición del amonio es

sencilla, para que sea fiable deben

cumplirse una serie de requisitos que

no siempre se tienen en cuenta.

Por lo que respecta a la hiperamonie-

mia crónica, trataremos más amplia-

mente sus manifestaciones al hablar de

los trastornos metabólicos hereditarios.

Causas de la hiperamoniemiaLa hiperamoniemia puede tener cau-

sas congénitas o adquiridas. Entre las

primeras fi guran los trastornos del ci-

clo de la urea y el défi cit de carnitina,

como defectos congénitos asociados al

fallo hepático, la enfermedad de Wil-

son o el défi cit de alfa-1-antitripsina.

En cuanto a las causas adquiridas, la

más común es la enfermedad hepáti-

ca: cirrosis, hepatitis aguda y crónica

graves, inducida por fármacos o el sín-

drome de Reye. En ocasiones se debe

a diferentes fármacos, como el ácido

valproico, el 5-fl uorouracilo, la aspara-

ginasa, la primidona o el tratamiento

con vitamina D en la insufi ciencia re-

nal crónica. Constituyen en cambio

una causa muy rara las enfermedades

neoplásicas, como las leucemias agu-

das o el mieloma múltiple. Por último,

existe un grupo con una miscelánea

de causas (muy infrecuentes en su

conjunto): infección urinaria por gér-

menes ureasa-positivos (puede produ-

cirse en casos de hidronefrosis, vejiga

neurógena, doble sistema ureteropie-

localicial, fístula colovesical o posope-

ratorio de ureterosigmoidostomía), po-

soperatorio de resección transuretral

de próstata (muy infrecuente), dosis

altas de quimioterapia, postrasplante

de médula ósea, malignidad hemato-

lógica, sobrecrecimiento bacteriano

(síndrome de asa ciega), empiema por

anaerobios (Bacteroides fragilis), nu-

trición parenteral crónica (con ami-

noácidos esenciales) o defi ciencia ad-

quirida de carnitina (hemodiálisis cró-

nica, tratamiento con ácido valproico

o cirrosis).

La causa más común de la hiperamo-

niemia aguda en el adulto es, con gran

diferencia, la encefalopatía hepática

que puede observarse como complica-

ción de la insufi ciencia hepática de

múltiples causas, tanto agudas (hepa-

titis vírica fulminante, por ejemplo) co-

mo crónicas agudizadas (cirrosis). En

este caso el diagnóstico suele ser obvio

por la historia de enfermedad hepática

junto con clínica de bradipsiquia, alte-

ración del comportamiento y, en casos

más graves, depresión del nivel de

conciencia hasta el coma, asociadas a

la presencia de signos clínicos de en-

cefalopatía metabólica (fl apping tre-

mor bilateral). El tratamiento en estos

pacientes va dirigido a la desintoxica-

ción intestinal para disminuir el aporte

de compuestos nitrogenados que pro-

viene de la fl ora intestinal, sea a través

de laxantes hidrocarbonados que mo-

difi can dicha fl ora (lactulosa, lactitol) o

mediante antibióticos no absorbibles

(neomicina, rifaximina).


FORMACIÓN CONTINUADAEnfermedades raras


También hay diversos fármacos que

pueden provocar la elevación del amo-

nio y o bien causar directamente ence-

falopatía hiperamoniémica o bien des-

encadenar crisis hiperamoniémicas en

pacientes con trastornos metabólicos

crónicos compensados. Quizás el gru-

po más destacado sea el de los anticon-

vulsivos, con el valproato a la cabeza

(pero también la fenitoína, el fenobarbi-

tal, la carbamazepina y el topiramato),

porque la clínica de encefalopatía y, en

ocasiones, los cuadros comiciales pue-

den inducir confusión clínica y llevar a

aumentar la dosis de los anticomicia-

les, con el consiguiente empeoramien-

to de la encefalopatía y la posible

muerte del paciente. Aunque con me-

nor frecuencia, otros fármacos que

pueden causar hiperamoniemia son

los quimioterápicos antineoplásicos,

por lo que debe considerarse la deter-

minación de amonio en un paciente

con cáncer que presenta deterioro del

nivel de conciencia, puesto que las

causas más comunes son las metásta-

sis, tanto intracraneales como menín-

geas, y las infecciones. El tratamiento

de la hiperamoniemia por fármacos en

esencia no difi ere del tratamiento de la

debida a trastornos metabólicos here-

ditarios.

La lista de causas «misceláneas» es

muy amplia, pero la frecuencia de

aparición muy escasa. Como norma,

hay que determinar los niveles de

amonio ante trastornos encefalopáti-

cos de causa poco clara.

Trastornos del ciclo de la ureaLos trastornos del ciclo de la urea son

errores innatos de la desintoxicación del

nitrógeno/síntesis de arginina debidos a

defectos en enzimas del ciclo de la

urea: carbamilfosfato sintetasa 1

(CPS1), ornitina transcarbamilasa

(OTC), argininosuccinato sintetasa

(ASS), argininosuccinato liasa (ASL) y

arginasa 1 (ARG1). Estos defectos lle-

van a las correspondientes defi ciencias,

abreviadas internacionalmente como

CPS1D, OTCD, ASSD, ASLD y ARG1D,

respectivamente (D por defi ciency). In-

cluyen además los defectos de la N-

acetil glutamato sintetasa, que condu-

cen a la defi ciencia de N-acetil gluta-

mato, potente activador de la enzima

CPS1, y las alteraciones del antiporta-

dor ornitina/citrulina mitocondrial, que

causan el denominado síndrome HHH

(hiperornitinemia-hiperamoniemia-ho-

mocitrulinuria).

Se estima que la prevalencia del con-

junto de trastornos se sitúa entre

1/8.000 y 1/44.000 nacidos vivos,

aunque se cree que la falta de méto-

dos de detección precoz y el infradiag-

nóstico en los casos mortales escon-

den una incidencia mayor. Los defec-

tos del ciclo de la urea son trastornos

autosómicos recesivos, por lo que sue-

le identifi carse algún grado de consan-

guinidad en la familia, excepto en la

OTCD, la más prevalente y conocida

de las defi ciencias, ligada al cromoso-

ma X.

Las defi ciencias de enzimas, depen-

diendo de la mutación que afecte a los

genes codifi cantes, pueden ser com-

pletas o parciales. En las defi ciencias

completas se produce lo que se deno-

mina «cuadro clínico típico», con el

desarrollo de un coma hiperamoniémi-

co a los pocos días del nacimiento,

que conlleva una mortalidad de en tor-

no al 50%. Los supervivientes sufren

un grave retraso del crecimiento y cri-

sis hiperamoniémicas de repetición.

En las defi ciencias parciales, la edad

de presentación es variable y los sín-

tomas «crónicos» (tabla 1) pueden

preceder durante años a las crisis hi-

peramoniémicas o síntomas agudos

(tabla 2). Además, existe una gran va-

riabilidad en cuanto a la clínica en mu-

jeres heterocigotas con OCTD, debido

al fenómeno de lionización. Incluso se

ha descrito que el mismo defecto ge-

nético puede conllevar manifestacio-

nes leves o graves en diferentes miem-

bros de una misma familia (en la OTCD

y en una familia con CPS1D), sin que

exista una explicación clara para este

fenómeno.

Dos manifestaciones clínicas pueden

considerarse específi cas en estos tras-

tornos, aunque no siempre están pre-

sentes: la fragilidad capilar por trico-

rrexis nodosa en la ASLD y la diplejía

espástica progresiva en la ARG1D y el

síndrome HHH. El resto de manifesta-

ciones no son específi cas, no difi eren

en los diversos defectos enzimáticos y

Tabla 1. Síntomas crónicos

• Confusión, letargia, mareo• Cefalea migrañosa, temblor, disartria,

ataxia• Asterixis (en adultos)• Retraso mental, dificultades de

aprendizaje, retraso del desarrollo neural• Corea, parálisis cerebral• Pérdida de visión cortical• Diplejía o tetraplejía espástica

progresiva (deficiencia de arginasa 1 y síndrome de hiperornitinemia-hiperamoniemia-homocitrulinuria)

• Aversión a la proteína, dietas hipoproteicas «autoimpuestas»

• Dolor abdominal, vómitos• Hepatomegalia, elevación

de las enzimas hepáticas• Síntomas psiquiátricos: hiperactividad,

alteración del ánimo, cambios en el comportamiento, agresividad

• Comportamiento autoagresivo• Síntomas similares al autismo• Dermatitis de repetición• Pelo frágil (tricorrexis nodosa, en la

deficiencia de argininosuccinato liasa)• Fenotipo neuropsicológico particular

en mujeres heterocigotas con deficiencia de ornitina transcarbamilasa

• Carácter episódico de los síntomas o signos

Tabla 2. Síntomas agudos

• Depresión del nivel de conciencia (de somnolencia a coma) que simula encefalopatía o intoxicación

• Encefalopatía aguda• Crisis comiciales (en general asociadas

a depresión del nivel de conciencia)• Ataxia (asociada a alteración del nivel

de conciencia)• Episodios ictales «metabólicos»• Pérdida transitoria de visión• Vómitos y anorexia rápidamente

progresivos• Insuficiencia hepática• Fallo multiorgánico• «Psicosis posparto»• Síntomas psiquiátricos: alucinaciones,

paranoia, manía, cambios de personalidad)



pueden darse en otras patologías. Es-

pecial interés reviste la presencia de

síntomas neurológicos atípicos en el

posparto inmediato, sobre todo en mu-

jeres con OCTD, porque se puede con-

fundir con otros muchos procesos.

Otro dato clínico curioso pero particu-

larmente relevante en los casos de

presentación tardía es la evitación ins-

tintiva de los alimentos proteicos por

las personas afectadas; sobre todo en

la presentación de la forma familiar, a

la hora de elaborar el árbol familiar an-

te una sospecha constituye un dato re-

levante sobre el que preguntar.

Los defectos del ciclo de la urea, tanto

en la forma aguda como en la crónica,

pueden presentarse a cualquier edad,

y a menudo se desencadenan por

eventos catabólicos, sobrecarga protei-

ca o uso de determinados fármacos

(tabla 3). Sin embargo, en muchos ca-

sos no se puede identifi car un factor

desencadenante.

Dado que los síntomas (gastrointesti-

nales, neurológicos o psiquiátricos)

son inespecífi cos, es crucial que los

profesionales de salud de cualquier es-

pecialidad, pero sobre todo pediatras,

médicos de familia e internistas, ten-

gan conocimiento de estas patologías.

Hay que sospechar hiperamoniemia

ante cualquier cuadro de encefalopa-

tía no explicada o de enfermedad psi-

quiátrica aguda, con independencia

de la edad del paciente; ello debe con-

ducir a la determinación del amonio

plasmático, que constituye la única he-

rramienta de laboratorio útil en la pri-

mera aproximación a estos trastornos.

Recordemos que es importante deter-

minar el amonio plasmático en pacien-

tes de cualquier edad que presenten

alteración inexplicada de conciencia,

enfermedad neurológica extraña, insu-

fi ciencia hepática o sospecha de in-

toxicación. Ante una elevación de los

niveles de amonio, hay que realizar

otras exploraciones, puesto que los de-

fectos del ciclo de la urea no son las

únicas causas posibles de hiperamo-

niemia. En neonatos, el fallo hepático

o la septicemia también pueden provo-

car hiperamoniemia. En cuanto a los

adultos, ya se ha señalado previamen-

te el amplio abanico de causas.

Aunque se lleven a cabo exploraciones

complementarias para afi nar el diag-

nóstico, no debe retrasarse el rápido

tratamiento de la hiperamoniemia,

puesto que su duración y gravedad

marcarán el pronóstico neurológico a

corto y medio plazo en caso de recu-

peración. El primer paso en el trata-

miento es detener el aporte proteico e

iniciar infusión de suero glucosado al

10%, así como trasladar al paciente a

una unidad de críticos. Dependiendo

de los niveles de amonio observados,

se puede añadir tratamiento parenteral

con L-arginina, benzoato sódico o fenil-

butirato sódico, quelantes del amonio.

Ante unos valores por encima de 250

μmol/L, hay que considerar hemodia-

fi ltración, en especial si son superiores

a 500 μmol/L, y ésta debe iniciarse de

inmediato si los niveles superan los

1.000 μmol/L. En adultos, las técnicas

de depuración externa, sea hemodia-

fi ltración venovenosa continua o he-

modiálisis convencional, se consideran

de primera línea, simultáneamente a la

administración de quelantes. En los

días subsiguientes se debe administrar

una dieta baja en proteínas pero con

elevado poder energético, basada en

glúcidos y lípidos.

En la fase crónica, el tratamiento es

dietético y consiste en una dieta baja

en proteínas, junto con suplementa-

ción de aminoácidos esenciales, vita-

minas y minerales. También se admi-

nistrarán fármacos que aumenten la

excreción de nitrógeno (benzoato só-

dico, fenilbutirato sódico, L-arginina,

L-citrulina, carbamilglutamato), dispo-

nibles en presentaciones orales. Es

fundamental evitar las situaciones y los

fármacos que se sabe que pueden

desencadenar crisis hiperamoniémi-

cas. Especial relevancia tiene el mane-

jo pre- y posquirúrgico de estos pa-

cientes; cualquier intervención, por

banal que parezca, debe realizarse en

un centro con experiencia en el ma-

nejo de este tipo de trastornos. En el

seguimiento a largo plazo se conside-

ra útil la determinación periódica de

los niveles de amonio y glutamina,

puesto que permiten monitorizar la

idoneidad de los tratamientos dietéti-

cos y quelantes. Se deben realizar ca-

da 3 meses en los casos graves pediá-

tricos y anualmente en adultos con

afectación leve. También se pueden

realizar controles de los niveles de

benzoato sódico o fenilbutirato sódico

para evitar toxicidad.

En algunos pacientes seleccionados

puede ser de utilidad el trasplante he-

pático. De hecho, es curativo para to-

dos los defectos del ciclo de la urea,

pero está indicado en pacientes con

défi cit grave de presentación neonatal,

enfermedad hepática progresiva o cri-

sis hiperamoniémicas de repetición

pese al tratamiento convencional. De-

be indicarse antes de que se instaure

un déficit neurológico significativo,

aunque se recomienda diferirlo hasta

los 3 meses/5 kg peso, por las nume-

rosas complicaciones que conlleva an-

tes de que se alcance este punto.

Tabla 3. Factores desencadenantes de las crisis hiperamoniémicas

• Infecciones• Fiebre• Vómitos• Hemorragia interna o digestiva• Descenso en la ingesta energética

o proteica (por ejemplo, ayuno prequirúrgico, pérdida de peso importante en neonatos)

• Catabolismo e involución uterina durante el posparto (sobre todo en mujeres con deficiencia de ornitina transcarbamilasa)

• Quimioterapia, glucocorticoides en dosis altas

• Ejercicio físico prolongado o intenso• Cirugía con anestesia general• Sobrecarga proteica inusual

(por ejemplo, por una barbacoa o por nutrición parenteral)

• Fármacos: principalmente valproato y L-asparaginasa o pegaspargasa; también topiramato, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, furosemida, hidroclorotiazida y los salicilatos se han asociado con descompensación hiperamoniémica




De momento no existe terapia de sus-

titución enzimática ni terapia génica

para estos pacientes. El trasplante de

hepatocitos sanos se ha intentado en

algunos protocolos de estudio, pero en

la actualidad no constituye una técni-

ca estándar. En algunos casos de en-

cefalopatía hiperamoniémica perinatal

grave se ha intentado el uso de la hi-

potermia como neuroprotector.

Deficiencia de ornitina transcarbamilasaEl défi cit de OCT merece un breve co-

mentario aparte, por tratarse del tras-

torno del ciclo de la urea más preva-

lente. Además, tiene como particulari-

dad que su herencia está ligada al

cromosoma X. Por ello la OCTD pre-

senta un menor grado de consanguini-

dad que otros procesos, afecta más

frecuentemente a los varones, y las

mujeres portadoras pueden tener dife-

rentes grados de défi cit debido al ya

comentado fenómeno de lionización

(inactivación selectiva de un cromoso-

ma X en distintos tejidos). Todo ello

comporta un mayor riesgo de sufrir cri-

sis hiperamoniémicas en la edad adul-

ta de. No es infrecuente su presenta-

ción en adultos como fallo hepático, en

general controlable con tratamiento

metabólico aunque en algunos casos

se requiere un trasplante hepático ur-

gente. El diagnóstico en neonatos con

afectación grave es relativamente fácil

tras la sospecha por las alteraciones

metabólicas (elevación de glutamina,

citrulina casi ausente, elevación del

ácido orótico en orina). Sin embargo,

en el adulto estas alteraciones no son

tan constantes, por lo que el diagnós-

tico debe basarse en la detección de la

alteración genética en el ADN de san-

gre periférica; la presencia de mutacio-

nes no previamente conocidas tam-

bién puede difi cultar este punto (hasta

en un 20% de los casos no es posible

detectar la mutación con técnicas es-

tándar). La historia familiar también

puede ser un factor de confusión,

puesto que en la mayoría de mujeres,

pero también en varones, la mutación

es de novo y, por tanto, la madre no es

portadora. La actividad enzimática de

la OTC se puede medir en el hígado o

en la mucosa intestinal; su resultado es

altamente fi able en los varones, mien-

tras que en las mujeres pueden pre-

sentarse falsos positivos por el mosai-

cismo ligado a la lionización, ya comen-

tado. Otra opción para la identifi cación

de mujeres portadoras es el test del

alopurinol, que consiste en un aumen-

to anormal de la excreción urinaria de

orotidina tras la administración de alo-

purinol; recientemente, se ha descrito

un elevado número tanto de falsos ne-

gativos como de falsos positivos.

El tratamiento de la OCTD es el mismo

que en los otros trastornos del ciclo de

la urea, aunque quizás sea de prefe-

rencia la L-citrulina sobre la L-arginina

como quelante del amonio. Las muje-

res con OCTD pueden conservar la su-

fi ciente actividad enzimática como pa-

ra no requerir grandes restricciones

proteicas, pero existe un riesgo de por

vida de presentar crisis hiperamonié-

micas, por lo que hay que vigilar aten-

tamente los factores desencadenan-

tes. Al igual que en los varones, en las

mujeres se aconseja hacer determina-

ciones periódicas, probablemente

bianuales, de los niveles de amonio y

glutamina para monitorizar los efectos

benefi ciosos de la dieta. ■

BibliografíaHäberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7: 32.Recomendaciones para la utilización de la determi-nación de amonio en plasma en el laboratorio clínico. Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Química Clínica. 2007; 26(5): 256-264.Segura-Bruna N, Rodríguez-Campello A, Puente V, Roquer J. Valproate-induced hyperammonemic en-cephalopathy. Acta Neurol Scand. 2006; 114(1): 1-7.

• Obviamente, es imposible que el médico de familia tenga un conocimiento exhaustivo de estos trastornos. Sin embargo, sí debe tener presente su existencia y estar alerta ante determinados pacientes adultos que en una consulta médica general presenten síntomas de hiperamoniemia crónica (dolores abdominales crónicos, evitación de alimentos proteicos, adolescentes hiperactivos, trastornos psiquiátricos leves...).

• La sospecha de hiperamoniemia puede confi rmarse mediante la realización de un árbol familiar exhaustivo, con especial atención a los fallecimientos de familiares en edad joven y a menudo en circunstancias poco claras, o con unos hábitos dietéticos «extraños» similares a los del paciente. Ante una sospecha de este tipo puede ser de ayuda la determinación del amonio, pero hay que tener en cuenta las particularidades de la extracción y el procesamiento de las muestras, para valorar la fi abilidad de nuestro laboratorio habitual.

• Otro aspecto importante para la práctica clínica del médico de familia son las situaciones de urgencia. Hay que realizar la determinación de los niveles de amonio en los pacientes con encefalopatía, insufi ciencia hepática o sospecha de intoxicación, para poder hacer el diagnóstico diferencial y también como diana terapéutica en sí misma.

RECOMENDACIONES PARA LA PRÁCTICA CLÍNICA


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Cada tema está acreditado por el Consell Català de Formació Continuada

de les Professions Sanitàries-Comisión de Formación Continuada del

Sistema Nacional de Salud con0,2 créditos

23



TítuloAutoresCargos


◗ 1

◗ 2

◗ 3

◗ 4

Xavier Herranz PérezServicio de Medicina Interna.

Hospital General de Catalunya. Sant Cugat del Vallès (Barcelona)

Hiperamoniemia

Enfermedad de Fabry 23

Enfermedad de Niemann-Pick C

Esclerosis tuberosa



Enfermedad de FabryM. López RodríguezServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario La Paz. Madrid


◗ Conocer en qué situaciones se debe sospechar la enfermedad de Fabry.

◗ Reconocer cuáles son sus principales manifestaciones clínicas.

◗ Saber cómo se trata esta enfermedad.

Concepto y definiciónLa enfermedad de Fabry es un tras-

torno hereditario, metabólico, raro y

grave, causado por la acumulación

de un glicoesfi ngolípido neutro, la

globotriaosilceramida (Gb3), en los

lisosomas de las células, fundamen-

talmente en el epitelio renal, el mio-

cardio, las neuronas de los ganglios

raquídeos, el sistema nervioso autó-

nomo y las células endoteliales. Se

origina a partir de la defi ciencia de la

enzima alfa-galactosidasa A, que en

condiciones normales degrada la Gb3

para producir galactosa y lactosilce-

ramida. El depósito crónico y conti-

nuado de Gb3 provoca un aumento

del tamaño de las células y su disfun-

ción. Este depósito excesivo de lípi-

dos y la reacción celular que conlleva

se pueden manifestar clínicamente

como hipertrofi a y organomegalia de

algunas vísceras, como el corazón, o

bien como una disfunción causante

de insufi ciencia orgánica en otros ór-

ganos, como el riñón.

IncidenciaLa incidencia varía según las series, y

oscila entre 1/117.000 y 1/476.000 re-

cién nacidos vivos. Es posible que esta

cifra sea mayor, ya que en numerosos

casos se llega al diagnóstico de forma

tardía o a partir de un diagnóstico erró-

neo. El diagnóstico de la enfermedad

de Fabry es difícil.

Antecedentes históricosLa enfermedad fue descrita de forma

prácticamente simultánea e indepen-

diente por dos dermatólogos, uno en

Alemania y otro en Inglaterra. Johan-

nes Fabry (1860-1930), alemán, co-

municó en 1898 el caso de un pacien-

te de 13 años con púrpura nodular

que posteriormente desarrolló albumi-

nuria, y lo clasifi có como un tipo de an-

gioqueratoma corporis diffusum. En el

mismo año, el inglés William Anderson

(1842-1900) describió otro caso clíni-

co, el de un hombre de 39 años con

angioqueratomas, proteinuria, defor-

midad de los dedos, varices y linfede-

ma; sospechó que se trataba de algún

tipo de trastorno sistémico. Por ello,

aunque esta entidad se conoce co-

múnmente como enfermedad de Fa-

bry, algunos autores se refi eren a ella

como enfermedad de Anderson-Fabry.

GenéticaHasta hace pocos años, se aceptaba

que la herencia estaba ligada al cro-

mosoma X de forma recesiva y que, en

consecuencia, las mujeres únicamen-

te eran portadoras y transmisoras del

defecto genético, pero no enfermas.

Actualmente se ha desechado esta hi-

pótesis al comprobarse, según la teoría

de Lyon, que la inactivación aleatoria

del cromosoma X es un factor primor-

dial para el desarrollo o no de manifes-

taciones clínicas en las mujeres hete-




rocigotas. Por tanto, las madres trans-

mitirán la enfermedad al 50% de sus

hijos varones, y la mitad de sus hijas

serán heterocigotas y desarrollarán o

no la enfermedad en función del nú-

mero de cromosomas X defectuosos

que hayan resultado activados. Por

otra parte, un padre con enfermedad

de Fabry tendrá hijos sanos pero todas

sus hijas portarán el gen defectuoso.

En consecuencia, la herencia del gen

aberrante produce un varón hemicigo-

to (con un cromosoma X defectuoso y

un cromosoma Y normal) o una mujer

heterocigota (con un cromosoma X de-

fectuoso y otro cromosoma X normal).

El gen defectuoso es el gen GAL, que

se localiza en el brazo largo del cromo-

soma X (Xq22.1) (fi gura 1).

Manifestaciones clínicasLa amplia distribución visceral de Gb3

en esta enfermedad hace que puedan

estar implicados múltiples órganos y

sistemas, y sus manifestaciones clíni-

cas habituales cambian según la edad

(tabla 1). En general, los signos y sín-

tomas más constantes son el dolor

neuropático, los angioqueratomas cu-

táneos y posteriormente la afectación

renal, cardiaca y cerebrovascular. Co-

mo ya se ha señalado, las mujeres no

son sólo portadoras de la enfermedad,

sino pacientes que pueden desarrollar

síntomas y afectación orgánica. Habi-

tualmente, el curso de la enfermedad

en las mujeres es más moderado, aun-

que se han descrito casos de afecta-

ción grave.

Dolor neuropático

El 80-90% de los pacientes, durante la

primera década de la vida, sufren cri-

sis episódicas de dolor («crisis de Fa-

bry») que pueden duran de unos mi-

nutos a unos días, así como dolor cró-

nico con acroparestesias. Las crisis de

dolor se caracterizan por una sensa-

ción de quemazón intensa en las pal-

mas y las plantas, que a veces irradia

a áreas proximales. Este tipo de dolor

puede ser diagnosticado erróneamen-

te como de carácter reumático. Tam-

bién puede afectar a los músculos y al

abdomen, lo que provoca un dolor

agudo, punzante, que puede interpre-

tarse como apendicitis aguda o cólico

renoureteral. Aunque se ha señalado

que el dolor crónico es el síntoma más

debilitante, también las crisis doloro-

sas pueden llegar a alterar la calidad

de vida, ya que se exacerban con estí-

mulos mínimos, como fi ebre, estrés,

ejercicio físico o cambios en la tempe-

ratura ambiental (frío o calor).

La incidencia del dolor es similar en

ambos sexos, pero en los varones sue-

le aparecer a una edad más temprana.

En ocasiones el dolor recurrente en las

extremidades va acompañado de febrí-

cula y artralgias, lo que puede llevar a

confusiones diagnósticas con la fi ebre

reumática o las enfermedades del teji-

do conectivo. El dolor puede persistir

durante la edad adulta, aunque nor-

malmente suele reducir su intensidad

e incluso desaparecer en la segunda o

la tercera décadas de la vida. Posible-

mente esto se deba al desarrollo de to-

lerancia por un aumento del umbral de

dolor.

El dolor se debe al depósito de Gb3 en

los ganglios de la raíz dorsal y en las

terminaciones axonales de los nervios

periféricos. El grado de difusión está

relacionado con la superfi cie total de

los axones; el recubrimiento de mielina

puede actuar como protector para evi-

tar este depósito. Esto explicaría por

qué son las pequeñas fi bras nerviosas

amielínicas las más susceptibles y por

qué comienza el dolor en las zonas

distales (axones más largos). Así, el

daño inicial de estas terminaciones

nerviosas provocaría las crisis de dolor

en la infancia y, al alcanzar este daño

una cierta profundidad, el dolor se vol-

vería crónico.

Lesiones cutáneas y anexiales

El depósito de glicoesfi ngolípidos en

las células endoteliales de los vasos

cutáneos causa tumefacción y au-

mentos localizados de presión, lo que

provoca telangiectasias, en forma de

pequeños angiomas superfi ciales de-

nominados angioqueratomas. Son le-

Figura 1. Gen alfa-galactosidasa A (en negro se representan los exones y en blanco los intrones)

Tabla 1. Manifestaciones clínicas de la enfermedad de Fabry en diferentes segmentos de edad

Infancia

• Dolor neuropático• Acroparestesias• Angioqueratomas• Anomalías oculares

Juventud

• Angioqueratomas• Proteinuria• Lipiduria• Hematuria• Fiebre • Dolor abdominal• Hipohidrosis

Adulto (30-40 años)

• Insuficiencia renal• Enfermedad cardiaca• Accidentes cerebrovasculares



siones pequeñas, sobreelevadas, de

color rojo vinoso y que normalmente

aparecen por primera vez en la infan-

cia, entre los 5 y 10 años de vida. Se

localizan principalmente en las nalgas,

los muslos y la zona genital, lo que se

denomina de forma clásica «calzón de

Fabry» (fi gura 2). Además, pueden ob-

servarse angioqueratomas en algunas

mucosas como la labial y la gastroin-

testinal, entre otras. Estas lesiones,

histológicamente, aparecen como he-

mangiomas cavernosos dérmicos con

una epidermis suprayacente engrosa-

da e hiperqueratósica. El número de

estas lesiones aumenta con la edad,

debido a la acumulación progresiva de

lípidos en los vasos sanguíneos de la

piel. Su prevalencia es del 71% en va-

rones y del 35% en mujeres. Sin em-

bargo, se han descrito algunos casos

con manifestaciones atípicas en los

que no hay lesiones cutáneas. Los pa-

cientes pueden presentar también hi-

pohidrosis e incluso anhidrosis, por

depósito de Gb3 en las glándulas su-

doríparas ecrinas. Esto origina intole-

rancia al calor y al ejercicio, disnea,

cefalea, mareo o síncope.

Fiebre

Sobre todo aparece en la edad juvenil.

Suele ser recurrente e irregular y en

ocasiones puede manifestarse como

una fi ebre clásica de origen descono-

cido. Este síntoma puede llevar a erro-

res diagnósticos, al hacer pensar que

se trata de una enfermedad reumática,

del tejido conectivo o una vasculitis.

Lesiones oculares

La exploración oftalmológica, funda-

mentalmente con lámpara de hendidu-

ra, es obligada, ya que en la mayoría de

los pacientes se aprecian anomalías

oculares. Estas alteraciones no suelen

conllevar pérdida de visión. La más ca-

racterística es la cornea verticillata, que

puede ser el único signo observado en

las mujeres heterocigotas. Se produce

por una acumulación de glicoesfi ngolí-

pidos en las células basales epiteliales

que da lugar a la opacifi cación de la

córnea. Otro defecto ocular es la cata-

rata subcapsular, que puede ser la pri-

mera manifestación oftalmológica de la

enfermedad. La retina también está

afectada y se observan lesiones en los

vasos retinianos, que se muestran típi-

camente tortuosos.

Lesiones renales

La afectación renal es la causa más

importante de morbimortalidad, dado

que la insufi ciencia renal terminal re-

presenta la primera causa de muerte

en estos pacientes. La función renal

disminuye de manera gradual por el

depósito progresivo de Gb3 en los riño-

nes. El grado de lesión renal varía mu-

cho entre un paciente y otro. En líneas

generales, en el riñón se producen los

mismos cambios que se observan en

la nefropatía diabética, con depósito li-

pídico que comienza en el glomérulo y

se extiende a las células de la cápsula

de Bowman, lo que provoca expansión

de la matriz mesangial. Al principio

hay proteinuria leve o moderada, a ve-

ces sólo microalbuminuria, y hematu-

ria microscópica. La presencia de lipi-

duria, por excreción urinaria de Gb3,

detectada como «cruces de Malta» en

el sedimento urinario, es muy sugesti-

va de la enfermedad. La reducción del

fi ltrado glomerular indica una progre-

sión de la insufi ciencia renal. El dete-

rioro gradual de la función renal y la hi-

pertensión arterial tienen lugar normal-

mente entre la tercera y la quinta

décadas de la vida, aunque pueden

presentarse a edades más tempranas.

Alteraciones cardiacas

La afectación cardiaca es frecuente y

de mayor gravedad conforme aumenta

la edad de los pacientes. Suelen ob-

servarse síntomas cardiovasculares

entre los varones hemicigotos en la se-

gunda o tercera décadas de la vida y

algo más tarde entre las mujeres afec-

tadas. La Gb3 se acumula en los mio-

citos y fi brocitos de las válvulas cardia-

cas y en el sistema específi co de con-

ducción cardiaco.

El dato ecocardiográfi co más frecuen-

temente observado es la hipertrofi a de

ventrículo izquierdo, aunque no se

asocia con disfunción sistólica o dias-

tólica. El prolapso mitral afecta a la

mitad de los pacientes pero no tiene

repercusión clínica. Actualmente se

están desarrollando técnicas más es-

pecífi cas para valorar la afectación

cardiaca, incluso antes de que pueda

detectarse hipertrofi a en el ecocardio-

grama convencional: se trata de una

ecocardiografía Doppler tisular que

permite detectar disminución en la ve-

locidad sistólica y diastólica de con-

tracción y relajación de las fi bras del

miocardio, como alteración precoz y

previa a la hipertrofi a, no sólo en esta

enfermedad sino también en otras mu-

chas. El depósito de Gb3 en el sistema

eléctrico de conducción puede provo-

car taquicardia supraventricular, blo-

queo de rama, acortamiento del inter-

valo PR e incluso alargamiento del

complejo QRS. En los pacientes varo-

nes con datos ecocardiográfi cos de

hipertrofi a ventricular izquierda sin

causa aparente, debería medirse la

concentración en plasma de alfa-ga-

lactosidasa A, ya que hasta el 5% de

ellos presentan una actividad enzimá-

tica disminuida que permite diagnosti-

car la enfermedad. Así pues, este diag-

nóstico debe tenerse en cuenta ante

pacientes con miocardiopatía hipertró-

fi ca o restrictiva de etiología inexplica-

da. Los pacientes pueden sufrir mani-

festaciones tardías de cardiopatía is-

quémica (angina de pecho, infarto de

miocardio), insufi ciencia cardiaca con-

gestiva e insufi ciencia mitral grave, co-

mo complicaciones importantes. La hi-

pertrofi a ventricular izquierda implica

una mayor gravedad y aumenta el ries-

go de muerte.

Lesiones cerebrovasculares

Las manifestaciones cerebrovascula-

res obedecen sobre todo a una lesión

Figura 2. Angioqueratomas en el muslo




multifocal de pequeño vaso por el de-

pósito de glicoesfi ngolípidos en la pa-

red vascular. La disfunción endotelial

facilitaría la formación de émbolos y

trombos y explicaría el mayor riesgo de

ictus. Estos episodios consisten en

trombosis, accidentes isquémicos

transitorios, isquemia y aneurisma de

la arteria basilar y crisis convulsivas.

Se han observado síntomas y signos

como hemiplejía, hemiparesia, vértigo,

diplopía, disartria, nistagmo y ataxia.

Incluso se han descrito casos con alte-

ración de la personalidad y deterioro

cognitivo. La vasculopatía cerebral

también aumenta con la edad. Con re-

lación a las lesiones cerebrales en la

sustancia blanca, la mejor técnica pa-

ra evaluarlas es la resonancia magné-

tica nuclear; debe tenerse en cuenta

como causa de enfermedad cerebro-

vascular en la población menor de 55

años, sobre todo si se asocia a protei-

nuria.

Síntomas digestivos

Las molestias digestivas y la malabsor-

ción son frecuentes, y la enfermedad

puede manifestarse como dolor pos-

prandial de tipo cólico, incluso en for-

ma de abdomen agudo, náuseas, vó-

mitos o episodios de diarrea autolimi-

tada. Si aparece pérdida de peso,

probablemente se deba a malabsor-

ción por el depósito de Gb3 en la mu-

cosa del intestino delgado; en cambio,

las náuseas, los vómitos y la diarrea

ocurren por la acumulación lipídica en

los ganglios del sistema nervioso autó-

nomo. Casi el 70% de los varones

afectados padecen síntomas digesti-

vos, que a menudo constituyen el sín-

toma principal de la enfermedad. Los

datos clínicos en estos casos a veces

pueden ser superponibles a los encon-

trados en el síndrome del intestino irri-

table.

Alteraciones respiratorias

Se ha descrito depósito de glicoesfi n-

golípidos en las células epiteliales de la

vía respiratoria de los pacientes con

enfermedad de Fabry. En las etapas fi -

nales de la enfermedad, puede provo-

car un patrón pulmonar obstructivo

crónico.

Manifestaciones

del aparato locomotor

Son habituales, ya que aparecen en

más del 60% de los casos. Consisten

en artralgias, mialgias y dolor óseo, pro-

bablemente debidos al depósito de Gb3

en la membrana sinovial y el músculo,

lo que provoca manifestaciones clínicas

polimorfas que pueden llevar a errores

diagnósticos. Es característica la afec-

tación de las articulaciones interfalán-

gicas distales, con contracturas en fl e-

xión de dichas articulaciones y limita-

ción para la extensión. También se han

descrito casos de necrosis avascular

ósea y de entesopatía.

Otras manifestaciones clínicas

La hipoacusia neurosensorial, el vérti-

go y el tinnitus son las principales ma-

nifestaciones en relación con el órgano

sensorial del oído. La dismorfi a facial

con prognatismo y rasgos toscos o el

linfedema son otras manifestaciones

clínicas presentes, con una prevalen-

cia muy variable, entre el 10 y el 60%.

DiagnósticoEl estudio y conocimiento de la enfer-

medad de Fabry requiere una atención

multidisciplinaria e integrada, dado

que tiene una expresividad clínico-bio-

lógica dispar. En la tabla 2 se recogen

los criterios clínicos diagnósticos (ma-

yores y menores) de la enfermedad y

en la tabla 3 las exploraciones comple-

mentarias indicadas, según consenso

clínico, para seguir la evolución de los

pacientes.

El diagnóstico de confi rmación se rea-

liza con la demostración bioquímica de

la defi ciencia de alfa-galactosidasa A,

cuya actividad se puede medir en los

leucocitos, el suero o los fi broblastos

mediante radioinmunoensayo. Es ca-

racterística una actividad enzimática

inferior a 0,06 UI/g en los leucocitos

(6-13,9), a 0,06 UI/L en el suero (1,7-

7,9) y a 0,6 UI/g en los fi broblastos

(20,9-39,7); en mujeres heterocigotas

es necesario realizar el estudio genéti-

co, ya que los valores enzimáticos pue-

den ser normales. Por otra parte, los

niveles de Gb3 en plasma y orina se

encuentran aumentados y son útiles

no sólo como coadyuvantes del diag-

nóstico, sino también como marcado-

res de respuesta al tratamiento. Tam-

bién es posible realizar el diagnóstico

prenatal de la enfermedad mediante la

medición de la actividad de la alfa-ga-

lactosidasa A en las células fetales, ob-

tenidas mediante amniocentesis o con

una biopsia coriónica.

TratamientoTerapia de sustitución enzimática

A comienzos de los años setenta,

Brady et al. demostraron mediante

técnicas de purifi cación enzimática

que se podían obtener formas activas

de la enzima defi ciente, la alfa-galac-

tosidasa A. Pero el problema durante

casi 20 años ha sido cómo disponer

de cantidades de enzima sufi cientes

para asegurar una continuidad del tra-

tamiento sustitutivo. En 1998, Schiff-

mann et al. realizaron un ensayo clíni-

co de nueve meses de duración con

26 varones con enfermedad de Fabry,

de los que 14 recibieron tratamiento

enzimático y 12 placebo; se demostró

que las infusiones intravenosas de al-

fa-galactosidasa humana recombinan-

te (12 infusiones bisemanales de 0,2

mg/kg de enzima) no sólo eran bien

toleradas por los pacientes, sino que

además producían una mejora signifi -

cativa del dolor neuropático, la fun-

ción renal, la conducción cardiaca y el

peso (aumento). En la actualidad se

dispone de dos formas de la enzima

sustitutiva, alfa y beta; tienen una es-

tructura y una efi cacia parecidas, con

algunas diferencias en la farmacociné-

tica y la posología. Su precio es eleva-

do. En el primer trabajo publicado en

España sobre el análisis de respuesta

a este tipo de terapia, se demostró que

la agalsidasa alfa es efi caz como trata-

miento específi co, porque mejora tan-

to los síntomas más debilitantes y que

más afectan a la calidad de vida de es-

tos pacientes (dolor neuropático) co-

mo los factores relacionados con la

morbimortalidad (lesión renal y cardia-

ca). Además, favorece la estabiliza-

ción de una enfermedad hasta ahora

inexorablemente progresiva. La posi-

bilidad de que el tratamiento pueda

ser menos efi caz si se inicia en fases



avanzadas apunta a la necesidad de

su inicio precoz.

Actualmente, las complicaciones de la

enfermedad de Fabry conducen a una

muerte prematura, que suele ocurrir

en la quinta década de la vida. Es ne-

cesario un seguimiento a más largo

plazo y con un mayor número de pa-

cientes para poder confi rmar no sólo

estos hallazgos, sino también –lo que

aún es más importante– el aumento de

la supervivencia. Sin embargo, a juzgar

por los resultados obtenidos hasta aho-

ra, parece que la relación coste-efi ca-

cia justifi ca el empleo de la terapia de

sustitución enzimática, ya que es un

tratamiento efectivo y bien tolerado pa-

ra los pacientes con enfermedad de

Fabry.

Tratamiento sintomático

Las crisis de dolor neuropático y las

acroparestesias se tratan con fármacos

estabilizadores de membrana, como la

carbamazepina, la gabapentina o la fe-

nitoína. Los angioqueratomas pueden

benefi ciarse de la terapia láser con ar-

gón, aunque algunas lesiones pueden

ser recurrentes. En cuanto a la afecta-

ción renal, su enfoque terapéutico es

similar al de la nefropatía diabética: re-

quiere un control estricto de la presión

arterial con fármacos inhibidores de la

enzima conversora de la angiotensina

o con antagonistas de los receptores

de angiotensina II. Si la enfermedad

progresa hacia una insufi ciencia renal

terminal, se recurrirá a la diálisis o al

trasplante renal. No está claro que pa-

ra la prevención de accidentes cere-

brovasculares esté indicada la anticoa-

gulación, aunque sí parece aceptado

el uso de antiagregantes.

Terapia génica

En la actualidad se están investigando

diversos métodos para avanzar en la

terapia génica en las enfermedades de

depósito, como el uso de vectores (len-

tivirus, retrovirus, adenovirus) e inclu-

so el trasplante de médula ósea. Sin

embargo, en la enfermedad de Fabry

aún queda mucho camino por reco-

rrer, ya que la mayoría de los estudios

se encuentran en fase de experimen-

tación animal.

Consejo genético

Como en cualquier enfermedad gené-

tica, cuando se detecta un caso de en-

fermedad de Fabry es obligado realizar

el estudio familiar, proporcionar la in-

formación acerca del tipo de herencia

y ofrecer la posibilidad de diagnóstico

prenatal. ■

BibliografíaBarba Romero MA, García de Lorenzo, Mateos A; Gru-po Español de Estudio del FOS. Enfermedad de Fabry en España. Análisis de 24 casos. Med Clin (Barc). 2004; 123: 57-60.Brady RO, Tallman JF, Johnson WG, Gal AE, Leahy WR, Quirk JM, et al. Replacement therapy for inherited en-zyme deficiency. Use of purified ceramidetrihexosidase in Fabry’s disease. N Engl J Med. 1973; 289: 9-14.López Rodríguez M, Gómez Cerezo J, Barbado Hernán-dez FJ. Enfermedad de Fabry: una entidad multidis-ciplinar con nuevas perspectivas terapéuticas. Rev Clin Esp. 2003; 203: 292-295.Lyon MF. X-chromosome inactivation: a repeat hy-pothesis. Cytogenet Cell Genet. 1998; 80: 133-137.MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet. 2001; 38: 769-775.MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizigotus males. J Med. 2001; 38: 750-760.Rivera Gallego A, López Rodríguez M, Barbado Hernán-dez FJ, Barba Romero MA, García de Lorenzo Mateos A, et al. Enfermedad de Fabry en España: primer análisis de la respuesta al tratamiento de sustitución enzimá-tica. Med Clin (Barc). 2006; 127: 481-484.Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2001; 285: 2.743-2.749.

• La forma más habitual de reconocer la enfermedad de Fabry es por la presencia de angioqueratomas y dolor de tipo neuropático o acroparestesias.

• Las mujeres no son sólo portadoras, sino también pacientes, habitualmente con formas moderadas de la enfermedad.

• La hipertrofi a del ventrículo izquierdo de causa no aclarada y el ictus criptogénico deben hacer sospechar enfermedad de Fabry, sobre todo en pacientes menores de 55 años que asocien proteinuria.

• El tratamiento sustitutivo enzimático es efi caz y seguro.

RECOMENDACIONES PARA LA PRÁCTICA CLÍNICA


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NOMBRE DEL MEDICAMENTO Montelukast Kern Pharma 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un comprimido recubierto con

película contiene 10,40 mg de montelukast sódico, equivalentes a 10 mg de montelukast. Excipientes: Cada comprimido contiene 89,3 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista

completa de excipientes ver sección “Listas de excipientes”. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. Comprimidos recubiertos con película, redondos, de color beige.

DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Montelukast Kern Pharma está indicado en el tratamiento del asma como terapia adicional en los pacientes con asma persistente de leve a

moderado, no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y en quienes los -agonistas de acción corta “a demanda” no permiten un control clínico adecuado del asma. En

aquellos pacientes asmáticos en los que montelukast está indicado para el asma, montelukast también puede proporcionar alivio sintomático de la rinitis alérgica estacional. Montelukast Kern

Pharma también está indicado en la profilaxis del asma cuando el componente principal sea la broncoconstricción inducida por el ejercicio. Posología y forma de administración La dosis

para adultos a partir de 15 años de edad con asma, o con asma y rinitis alérgica estacional concomitante, es de un comprimido de 10 mg al día, que se tomará por la noche. Recomendaciones

generales: El efecto terapéutico de montelukast sobre los parámetros de control del asma se produce en un día. Montelukast Kern Pharma puede tomarse con o sin alimentos. Debe indicarse a

los pacientes que continúen tomando montelukast aunque su asma esté controlada, así como durante los períodos de empeoramiento del asma. Montelukast Kern Pharma no debe utilizarse

concomitamente con otros productos que contengan el mismo principio activo, montelukast. No es necesario ajustar la dosis en personas de edad avanzada, ni en pacientes con insuficiencia

renal o con insuficiencia hepática leve o moderada. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La dosis es la misma para varones y mujeres. Tratamiento con Montelukast

Kern Pharma en relación con otros tratamientos para el asma. Montelukast puede añadirse al régimen de tratamiento actual del paciente. Corticosteroides inhalados: El tratamiento con

montelukast puede utilizarse como terapéutica adicional en los pacientes cuando los corticosterioides inhalados más los agonistas de acción corta “a demanda” no consigan un control clínico

suficiente. No deben sustituirse de forma brusca los corticosteroides inhalados por montelukast (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Para pacientes pediátricos

de entre 6 y 14 años de edad, existe una formulación de comprimidos masticables de 5 mg. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Advertencias y precauciones especiales de empleo Debe indicarse a los pacientes que no utilicen nunca montelukast oral para tratar las crisis agudas de asma y que mantengan disponible

su medicación de rescate apropiada habitual. Si se presenta una crisis aguda, se deberá usar una -agonista inhalado de acción corta. Los pacientes deben pedir consejo médico lo antes posible

si precisaran más inhalaciones de las habituales de un -agonista de acción corta. No deben sustituirse de forma brusca los corticosteroides inhalados u orales por montelukast. No existen

datos que demuestren que se puedan reducir los corticosteroides orales cuando se administra montelukast de forma conjunta. En ocasiones raras, los pacientes en tratamiento con agentes

antiasmáticos, incluyendo montelukast pueden presentar eosinofilia sistémica, que algunas veces presenta síntomas clínicos de vasculitis, consistentes con el síndrome de Churg-Strauss, que

es una condición que es frecuentemente tratada con corticosteroides sistémicos. Estos casos generalmente, pero no siempre, se han asociado con la reducción o el abandono del tratamiento

con corticosteroides orales. No puede ni excluirse ni establecerse la posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan asociarse a la aparición de la enfermedad de

Churg-Strauss. Los médicos deben estar atentos a si sus pacientes presentan eosinofilia, rash vasculítico, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas y/o neuropatía.

Los pacientes que desarrollen estos síntomas deben ser examinados de nuevo y se deben evaluar sus regímenes de tratamiento. El tratamiento con montelukast no altera la necesidad de que

los pacientes con asma sensible a la aspirina eviten tomar aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos. No deben tomar este medicamento los pacientes con problemas

hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, intolerancia a la lactosa Lapp o absorción insuficiente de glucosa-galactosa. Interacción con otros medicamentos y otras formas de

interacción Montelukast puede administrarse junto con otros tratamientos utilizados sistemáticamente en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma. En estudios de interacciones

farmacológicas, la dosis clínica recomendada de montelukast no produjo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona,

prednisolona, anticonceptivos orales (etinil estradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina. El área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de montelukast disminuyó

aproximadamente en un 40% en pacientes que recibían simultáneamente fenobarbital. Puesto que montelukast se metaboliza por CYP 3A4, debe tenerse cuidado, sobre todo en niños, cuando

se administre de forma conjunta con inductores de CYP 3A4, tales como fenitoína, fenobarbital y rifampicina. Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un inhibidor potente de CYP

2C8. Sin embargo, datos procedentes de un ensayo clínico de interacción farmacológica que incluía a montelukast y rosiglitazona (un sustrato de prueba representativo de medicamentos

metabolizados principalmente por CYP 2C8), demostró que montelukast no inhibe CYP 2C8 in vivo. Por tanto, no se prevé que montelukast altere notablemente el metabolismo de medicamentos

metabolizados por esta enzima (p. ej. paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida). Embarazo y lactancia Uso durante el embarazo Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales con

respecto a los efectos sobre el embarazo o el desarrollo embriofetal. Los limitados datos procedentes de las bases de datos en embarazos que hay disponibles, no sugieren que exista una

relación causal entre administración de montelukast y la aparición de malformaciones (p. ej. defectos en las extremidades), las cuales han sido raramente notificadas durante la experiencia

post-comercialización a nivel mundial. Montelukast puede usarse durante el embarazo sólo si se considera claramente necesario. Uso durante la lactancia Los estudios en ratas han demostrado

que montelukast se excreta en la leche. Se desconoce si montelukast se excreta en la leche humana. Montelukast puede usarse durante la lactancia sólo si se considera claramente necesario.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas No se espera que montelukast afecte a la capacidad del paciente para conducir un coche o utilizar máquinas. Sin embargo,

en casos muy raros, los individuos han notificado casos de somnolencia o mareo. Reacciones adversas Montelukast ha sido evaluado en ensayos clínicos tal y como se detalla a continuación:

Los comprimidos recubiertos con película de 10 mg en aproximadamente 4.000 pacientes adultos asmáticos de 15 años de edad o mayores. Los comprimidos recubiertos con película de 10

mg en aproximadamente 400 pacientes adultos asmáticos de 15 años de edad o mayores, con rinitis alérgica estacional. Los comprimidos masticables de 5 mg en aproximadamente 1.750

pacientes pediátricos asmáticos de entre 6 y 14 años de

edad. En ensayos clínicos, las siguientes reacciones adversas

relacionadas con el tratamiento fueron notificadas de forma

frecuente (>1/100 a <1/10) en pacientes asmáticos tratados

con montelukast y con una incidencia mayor que en

pacientes tratados con placebo: En ensayos clínicos que

incluyeron un número limitado de pacientes se evaluó el

perfil de seguridad con tratamientos prolongados, de hasta 2

años de duración en adultos y hasta 12 meses en pacientes

pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, y no se observaron cambios. Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas tras la comercialización: Infecciones e infestaciones: infección

respiratoria alta. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: mayor posibilidad de hemorragia.Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad incluyendo

anafilaxia, infiltación eosinofílica hepática.Trastornos psiquiátricos: anomalías del sueño incluyendo pesadillas, alucinaciones, insomnio, sonambulismo, irritabilidad, ansiedad, inquietud,

excitación incluyendo comportamiento agresivo u hostilidad, temblor, depresión, pensamiento y comportamiento suicida (ideas de suicidio) en casos muy raros. Trastornos del sistema

nervioso: mareo, somnolencia, parestesia/hipoestesia, convulsiones. Trastornos cardiacos: palpitaciones. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: epistaxis. Trastornos

gastrointestinales: diarrea, sequedad de boca, dispepsia, náuseas, vómitos.Trastornos hepatobiliares: niveles elevados de transaminasas séricas (ALT, AST), hepatitis (incluyendo hepatitis

colestásica, hepatocelular y lesión hepática de patrón mixto). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, hematoma, urticaria, prurito, erupción cutánea, eritema nodoso.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia, mialgia incluyendo calambres musculares. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

astenia/fatiga, malestar general, edema, pirexia. Casos muy raros del Síndrome de Churg-Strauss (SCS) han sido notificados durante el tratamiento con montelukast en pacientes asmáticos (ver

sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Sobredosis No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de montelukast. En ensayos en asma

crónica, se ha administrado montelukast a dosis de hasta 200 mg/día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en ensayos a corto plazo a dosis de hasta 900 mg/día a pacientes durante

aproximadamente una semana, sin que se detectaran reacciones adversas clínicamente relevantes. Se han notificado casos de sobredosis aguda durante la experiencia post-comercialización

y en ensayos clínicos con montelukast. Estos incluyen notificaciones en adultos y niños con una dosis tan alta como 1.000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 semanas de edad).

Los hallazgos clínicos y de laboratorio observados fueron consistentes con el perfil de seguridad observado en pacientes adultos y pediátricos. En la mayoría de los casos de sobredosis no se

produjeron reacciones adversas. Las experiencias adversas que se producen con más frecuencia fueron consistentes con el perfil de seguridad de montelukast e incluyeron dolor abdominal,

somnolencia, sed, cefalea, vómitos e hiperactividad psicomotora. Se desconoce si montelukast se puede eliminar mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis. DATOS FARMACÉUTICOS Lista

de excipientes Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Croscamelosa sódica Hidroxipropil celulosa Estearato de magnesio Recubrimiento: Opadry AMB TAN Incompatibilidades No

aplicable. Período de validez 3 años. Precauciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del recipiente Envasado

en envase blister de aluminio/PVC/poliamida en: Blísteres en envase de 28 comprimidos. Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial. La eliminación del medicamento no

utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Kern

Pharma, S.L. Polígono Ind. Colón II Venus 72 08228 Terrassa (España) NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN

DE LA AUTORIZACIÓN Noviembre 2010 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO PRESENTACIONES DEL PRODUCTO Y PRECIO Montelukast Kern Pharma EFG 10 mg comprimidos

recubiertos PVP (IVA): 21,06 € RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica Aportación reducida (cícero). Incluido en la oferta del SNS. Para

más información, consultar la Ficha Técnica completa del producto.

Sistema de clasificación de

órganos

Pacientes adultos de 15 años de edad y

mayores (dos ensayos de 12 semanas; n=795)

Pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años

de edad (un ensayo de 8 semanas; n=201)

(dos ensayos de 56 semanas; n=615)

Trastornos del sistema nervioso cefalea cefalea

Trastornos gastrointestinales dolor abdominal

Kern Montelukast FT.indd 1Kern Montelukast FT.indd 1 27/02/13 15:1827/02/13 15:18

FT AMOROLFINA ISDIN 104,5X270.indd 1 22/03/13 13:25ISDIN CICLOPIROX FT 102,5X270.indd 1 02/04/13 14:48

30.indd 3030.indd 30 11/04/13 09:1111/04/13 09:11

ISDIN NUTRACEL FT 102,5X270.indd 1 02/04/13 13:14

BamaGeve Spiraxin.eps 2 18/05/11 10:26

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¿Se nos olvida?Sección coordinada por M. Blasco Valle


Manifestaciones extraesofágicas de la enfermedad por reflujo

Raquel Sanjuán DomingoMédico Especialista en Medicina de Familia y Comunitaria.

Centro Salud Delicias Sur. Zaragoza

Cristina Roig SalgadMédico Especialista en Radiodiagnóstico.

Hospital Obispo Polanco. Teruel

La ERGE se defi ne como una situación recurrente rela-

cionada con el refl ujo retrógrado de contenido gástrico

asociado o no a secreción duodenal. Se trata de una pa-

tología benigna pero con un considerable impacto en la

calidad de vida de los pacientes, pudiendo en su evolu-

ción originar complicaciones como esofagitis, esófago de

Barrett y adenocarcinoma de esófago. Su prevalencia es

difícil de estimar debido a que no existe una prueba diag-

nóstica de referencia, a que los estudios que se han rea-

lizado no han utilizado el mismo concepto patológico y a

que hay variabilidad en cuanto a la descripción de los

síntomas y a la comprensión de la anamnesis por parte

del paciente.

Considerando como síntomas típicos de la ERGE la piro-

sis y la regurgitación, los últimos trabajos realizados en

España calculan una prevalencia en torno al 15%. La pi-

rosis y la regurgitación se reconocen clínicamente de for-

ma habitual llevando al diagnóstico y al tratamiento, pero

también pueden darse problemas a nivel orofaríngeo y a

nivel pulmonar que pasan más inadvertidos. En estos ca-

sos es difícil establecer claramente la relación causal pe-

ro la ausencia de otra explicación y la mejoría de los sín-

tomas con un tratamiento antirrefl ujo permiten sospechar

dicha relación.

Las manifestaciones respiratorias más frecuentes origi-

nadas por una ERGE son el asma y la tos crónica persis-

tente. Respecto al asma se han descrito dos teorías etio-

patogénicas; la microaspiración de contenido gástrico a

nivel pulmonar y la activación de un arco refl ejo vagal a

nivel esofágico, produciéndose en ambos casos una

broncoconstricción reactiva. Un estudio poblacional re-

ciente evidenció la asociación entre estas dos enferme-

dades con una odds ratio de 2,5. A pesar de no existir

ensayos clínicos diseñados al respecto se puede tratar a

los pacientes con ERGE y asma con omeprazol en dosis

de 40 mg/día durante tres meses y si existe una respues-

ta favorable mantenerlo. En cuanto a la tos crónica sus

principales causas son el goteo nasal posterior, el asma y

la ERGE (asociación hasta en un 86% de los casos). En

pacientes con tos crónica y ERGE sin evidencia de otra

enfermedad, se puede iniciar también un tratamiento

con dosis de 40 mg/día de un inhibidor de la bomba de

protones (IBP) durante 3-6 meses. Si existe mejoría clíni-

ca se deja un tratamiento de mantenimiento y si no exis-

te se puede aumentar la dosis antes de realizar una ph-

metría de 24 horas para confi rmar el diagnóstico de

dicha ERGE.

Entre las manifestaciones otorrinolaringológicas destaca

la laringitis posterior, nódulos en cuerdas vocales, este-

nosis laríngea, faringitis, sinusitis, otitis media y edema

de Reinke. Se estima que al menos dos terceras partes

de los pacientes que presentan trastornos laríngeos o de

la voz presentan ERGE asociada. Los síntomas típicos de

la afectación laríngea por el ERGE son ronquera crónica

intermitente, disfonía y aclaramiento persistente con ex-

cesiva producción de moco en la garganta. El diagnósti-

co se establece con gran precisión a través de la larin-

goscopia indirecta. Existe una gran mejoría e incluso

curación de los síntomas con el uso de omeprazol en do-

sis altas, llegando casi a un 100% de efi cacia en algunos

estudios. Cuando el ERGE se asocia a patología otorrino-

laringológica la dosis de IBP debe ser más alta que la

convencional y los tratamientos más prolongados.

Respecto a las manifestaciones orales secundarias a la

ERGE puede observarse una quemazón oral pero no

existe una lesión patognomónica típica a nivel del tejido

blando bucal o gingival. Las erosiones dentales y la pér-

dida de sustancia, en ausencia de infección bacteriana

se pueden deber a un proceso corrosivo por el ácido y

pueden ser de intensidad variable yendo desde peque-

ños cambios de coloración de la dentina hasta verdade-

ras caries.■

BibliografiaAlberca de las Parras F, Álvarez Higueras FJ, Belchí Segura E, Carballo Álvarez F. Enfermedad por refl ujo gástrico. Medicine 2012; 11(1): 1-12.Dacoll C, Umpierre V, Tomasso G, Saona G, Alemán A, Cafferata ML, et al. Prevalencia de la enfermedad por refl ujo gastroesofá-gico en Uruguay. Gastroenterol Hepatol.2012.doi:10.1016/j. gas-trohep.2012.02.008

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33

Gestión sanitaria

Marketing excelente, valor y salud


Gerard CostaProfesor de Esade. Barcelona

Una palabra es hoy referente para la mayor parte de

los profesionales de la salud: valor generado con

nuestra prestación sanitaria, y si ésta es merecedora del

precio pagada por ella. La industria farmacéutica, las

compañías de seguros, los centros de medicina privada,

los profesionales de la sanidad pública, o las amas de ca-

sa que gestionan la salud de la familia: todos ellos están,

o deberían estar, revisando el signifi cado del término va-

lor en su contraprestación sanitaria. A pena de contrade-

cir a Oscar Wilde («los economistas son personas que

comprenden el precio de todo y el valor de nada»), pro-

ponemos comprender un poco más el signifi cado del

concepto valor del servicio sanitario.

El marketing propone que los recursos de una organiza-

ción (la implicación de los profesionales, los recursos

económicos, la prioridad de los nuevos proyectos) sean

alineados alrededor de una prioridad simple: maximizar

el valor que generamos a nuestro paciente, cliente o pa-

gador, de quienes depende nuestro éxito profesional. Y

esa persona en el sistema vigente hasta el momento ha

sido el responsable de la asignación de recursos desde la

sanidad pública; pero en el sistema futuro será cada vez

más el usuario del servicio público, quién corroborará o

no si nuestra capacidad de generar valor nos permite se-

guir en el sistema sanitario. Aquí reside la excelencia del

marketing que desarrollaremos a continuación: identifi -

car quién es la persona física a quién debemos ofrece

valor, generárselo y medir su percepción.

Muchas veces identifi camos que somos excelentes en

términos empresariales por alcanzar unos outputs: un

volumen de facturación, una rentabilidad porcentual, o

una reducción de costes. La excelencia sin embargo re-

side en que nuestro cliente valore su relación con noso-

tros, valoración que podemos desglosar en dos partes:

• En primer lugar, comprender qué valoran nuestros

clientes. Debemos conocer cómo perciben la realidad,

sea investigando sus insights, sus profundidades, o en

un español más castizo siendo capaces de empatizar

con ellos. Y ser conscientes que deberemos llegar a

segmentos: grupos de clientes más homogéneos entre

sí por valorar factores similares (nuestra disponibilidad

anímica, o nuestra fl exibilidad de agenda, o las medi-

das de higiene que él puede observar). Seamos cons-

cientes fi nalmente del trending topic en España hoy en

términos de valor: el value for money, el recibir un valor

que sea acorde al coste generado (en términos de di-

nero, de tiempo, o de cambio de prestador sanitario).

• En segundo lugar, medir el grado en que el usuario

considera que sus expectativas de valor se han cumpli-

do. Y aquí disponemos de un reciente macrorreferente,

global pero sufi cientemente orientativo: un estudio

publicado en el Journal of Medical Marketing donde

se constata que el 81% de las organizaciones sanita-

rias piensan que sus usuarios consideran los servicios

recibidos con valor, pero sin llegar a cubrir sus expec-

tativas.

Si llegados a este punto sabemos ya con cierta certeza

qué valora nuestro cliente, solo queda comunicárselo

adecuadamente. Primero, intentaremos generarle unas

expectativas sensatas del valor de la prestación que reci-

birá; la frase sobrepasar expectativas suena bien sobre

papel, pero ¿cómo afrontará nuestro cliente la siguiente

prestación?, ¿cuál será su nueva expectativa? Segundo,

basaremos toda nuestra comunicación sobre el valor que

recibirá: no sobre nuestros productos, servicios, de nues-

tros datos clínicos o nuestros gráfi cos de precios y cos-

tes; sino de las experiencias satisfactorias que hemos ge-

nerado anteriormente con nuestra prestación de valor. Y

tercero, simplemente olvidémonos de controlar lo que se

diga de nosotros: usemos las redes sociales para ampli-

fi car lo que sus pares cuenten sobre nosotros.

Los investigadores norteamericanos Michael Porter y Eli-

zabeth Teisberg elaboraron a fi nales de la pasada década

algunos trabajos de referencia sobre la redefi nición del

valor en el sector salud. Y su propuesta fi nal es realmen-

te dura: ante la entrada inminente del sector público en

la gestión de la sanidad en EE.UU., los profesionales de-

ben afrontar el reto simplemente focalizándose en el ob-

jetivo de generar mayor valor a los pacientes y usuarios.

Visto desde España, seguramente estamos en la situa-

ción inversa, de tener que empezar a pensar en el valor

creado al paciente, no solo a los profesionales internos y

sindicatos. Quizá solo le quedó añadir que, puestos a ha-

cerlo, mejor lo vayamos haciendo ya. ■

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@@Médicos sustitutos

O P I N I Ó N


Roberto SánchezMédico residente de Atención

Primaria. Centro de Salud

Prosperidad. Área 2. Madrid

Lo mejor de ser médico sustituto es que pue-

des vestirte todos los días con la misma ro-

pa. Como cada día pasas consulta en un sitio

diferente todos los compañeros llevan pensan-

do que qué bonita es mi camisa nueva desde

hace 5 meses.

Para poder soportar la amarga vida del médico

sustituto me tengo que inventar algunos juegos

para entretenerme, porque no quiero repetir el

MIR ni tomar ninguna droga de momento. Uno

que me encanta es el «Quién es quién». Yo lle-

go a un Centro y veo a algunas personas en la

Unidad de Administración. Desde ese momen-

to tengo que jugar a adivinar a qué categoría

profesional pertenecen. Administrativos, enfer-

meras, pediatras... No puedo aventurarme a

preguntar para confirmar, por dos motivos.

Uno, porque se acabaría rápidamente el juego

y tendríamos que poner atención a alguna con-

versación manida, por ejemplo exponerme a

que me cuenten algo de los hijos. Y otro, por-

que queda muy feo preguntar si perteneces a

algún colectivo cuando eres de otro. –Perdona,

no sé si eres la administrativa... –No, soy la ma-

trona –Uggghhh... Me lo paso pipa habiendo

pensado durante una semana que una perso-

na que veía todos los días a última hora era el

médico de la consulta de al lado, cuando real-

mente era el marido de la enfermera, que la

pasa a buscar todas las noches. ¡Con qué poco

es feliz un médico sustituto! Con que le tengan

su papel con líneas de puntos para las bajas y

sus folios preparados. Con que le arranque el

ordenador a la primera. Con que vaya la impre-

sora. Con que no tenga que buscar dónde es-

tán las mamografías. Con que haya fl uoresceí-

na y lubricante (el dedo mojado en agua del

grifo entra solo, de todas las maneras). Con

que no le tenga que pedir a nadie una receta

de estupefacientes ni el pulxi. Con que no le

tanguen con el turno de urgencias. Una tacha-

dura en la lista de las urgencias y domicilios en

contra del sustituto es una emboscada hasta

que no se demuestre lo contrario.

Ser médico sustituto también tiene momentos

muy bonitos. El alivio de acabar la sustitución

sabiendo que no vas a tener que seguir viendo

a algunos pacientes. El alivio de saber que te

acabas de librar de una vida pasando esa con-

sulta en ese pueblo perdido, consumiéndote

día tras día hasta el momento de tu jubilación.

Si haces algo un poco mal no pasa mucho,

siempre podrá venir otro detrás que lo arregle.

Si lo haces bien, ya no estarás ahí para recoger

los frutos del agradecimiento, en el hipotético

caso de que los hubiera. Es muy duro para un

médico sustituto pasar consulta sin sentirse

querido. Pero muy necesario para él aprender

que así sea, por su bien. Una de las cosas que

debe dominar el joven médico de familia susti-

tuto es el no esperar nada a cambio. Le pasa lo

mismo que al solitario en la vida.

Se es buen médico sustituto cuando se piensa

en si aquella elevación de transaminasas con

esa ligera anemia ferropénica se trataría fi nal-

mente de una enfermedad celíaca, después de

que él pusiera al paciente en esa pista; de si

detrás de aquellas artralgias con esos anticuer-

pos positivos habría fi nalmente un lupus erite-

matoso sistémico. Se es buen médico cuando

se piensa y te das cuenta de que en el fondo te

da igual; que no puedes vivir continuamente

evaluando todo lo que haces, y que sólo exis-

ten los pacientes que han de venir. De la mis-

ma manera que no se puede vivir mirando con-

tinuamente hacia atrás, atenazado por todo lo

que llevamos cargado a nuestras espaldas.

Pero sobre todo se es buen médico cuando se

piensa que te da igual pero en el fondo no te

da. En el fondo no dejas de pensar si ese mo-

mento de lucidez fue una paja mental o real-

mente fue un momento de gloria que cambió

para siempre la vida de ese paciente.

Ser joven médico de familia sustituto es ser un

eterno adolescente. Es crecer y aparentar que

te dan igual los pacientes y las novias que ya

no vas a volver a ver nunca jamás. Pero es, en

el fondo, no dejar de pensar en ellas por las no-

ches, en el último suspiro del día, cuando se

cierran aunque no quieras los ojos en la cama,

un segundo antes de dormirse, cuando se cae

rendido después de haber doblado y de haber-

se visto 90 pacientes entre la mañana y la tar-

de. ■

Se es buen médico cuando

se piensa que te da igual pero

en el fondo no te da

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Documents

Siete Días Médicos nº 849