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Sesión MonográficaServicio de Hematología
Isidro Jarque24 de septiembre de 2009
Radioinmunoterapia en el Tratamiento de los Linfomas B
Dianas Terapéuticas Potenciales en los Linfocitos B
Adaptado de Press. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):5:58.
DR
sIg
CD19
CD22
CD23
CD40CD80
CD20
CD20: Diana Ideal para los AcMo
Antígeno CD20: Se expresa sólo en
las células B
No se libera a la circulación
90Y
Célula B maligna
CD20
IbritumomabTiuxetanZevalin®
Zelenetz. Curr Opin Oncol 1999;11:375–380Press et al. Blood 1987;69:584–591Wood. Am J Health Sys Pharm 2001;58:215–229
Fundamentos de la RIT en LNH
Los LNH son muy sensibles a la radiación La radioterapia puede curar los LNH indolentes en
estadios localizados pero es demasiado tóxica en estadios avanzados
En la RIT, los anticuerpos radiomarcados liberan radiación a las células tumorales
La RIT puede destruir tanto las células unidas al anticuerpo como las células vecinas, obviando el problema de acceso a tumores voluminosos o poco vascularizados
Zelenetz AD. Curr Opin Oncol 1999;11:375–380
Ventajas potenciales de la RIT
Las células de los linfomas son sensibles a la irradiación
La RIT libera una dosis baja pero continua de irradiación a las células tumorales
La RIT también destruye células vecinas mediante el efecto “fuego cruzado”
Sinergia entre el efecto del Ac y la irradiación.
Pueden tratarse varias localizaciones al mismo tiempo
90Y
90Y
90Y
Ac Mo
Zevalin®
Press. Semin Hematol 2000;37(suppl 7):2–8Krasner & Joyce. Curr Pharma Biotech 2001;2:341–349Zelenetz. Curr Opin Oncol 1999;11:375–380
Epidermis DermisTejido Celular Subcutáneo
Partículas Alfa
Partículas Beta
Rayos Gamma
Penetración de Partículas y Radiación Electromagnética
Adaptado de Wootton R. Radiation Protection of Patients, Cambridge University Press,1993
1 mm
90Y 131I
Elección del Isótopo
Radioterapia Externa vs Radioinmunoterapia en LNH
de bajo grado
Radioterapia Externa Radioinmunoterapia
Radioinmunoterapia
Zevalin® –90Ytrio-Ibritumomab Tiuxetan
Ibritumomab: Ac Mo anti-CD20 que se une a
las células B malignas Tiuxetan:
Quelante de alta afinidad que asegura una unión estable entre el AcMo y el 90Ytrio
90Ytrio (90Y): Emite radiación beta que
alcanza a las células malignas. El 90% alcanza 5 mm (siendo el alcance máximo de 11 mm).90Ytrio β
Tiuxetan
AcMo
Chinn et al. Int J Oncol 1999;15:1017–25
Zevalin® –90Ytrio-Ibritumomab Tiuxetan
Zevalin
Emite radiaciónbeta pura
No se acumulaen el tiroides
Unión estable entre 90Y y el
AcMo
La vida media físicade 90Y es similar a
la vida media biológicadel anticuerpo
El efecto “fuego cruzado”es efectivo en un radio
de 100-200 células
Riesgo mínimo de irradiaciónpara las personas en contacto
con el paciente
Unión y exposicióntumoral consistente
No se requierebloqueo tiroideo
Limita el potencial de irradiaciónexcesiva de los tejidos normales
por isótopo libre circulante
Útil en el tratamiento de tumores poco vascularizadoso con expresión heterogénea
del antígeno
La unión entre el Ac Mo yel isótopo es muy estable
lo que resulta en una exposición tumoral estable
y constante
La toxicidad hematológicase relaciona con la afectaciónbasal de la médula ósea y no
con la dosimetría
La irradiación de los órganos no afectos nunca alcanza los 20 Gy
ni los 3 Gy en médula ósea
NO SE REQUIERE DOSIMETRÍA
La dosis se calcula según:- Peso- Recuento de plaquetas
ZEVALIN®
Indicación aprobada por la EMEA
Linfoma folicular en recidiva o refractario que ha recibido
tratamiento previo con rituximab
Contraindicaciones
Infiltración de médula ósea > 25% Recuento de plaquetas < 100109/L Tras auto-TPH Linfocitos circulantes > 5109/L Mielodisplasia, médula hipocelular Linfomas T Linfomas B CD-20 negativos (rebiopsiar si
es posible)
El tratamiento con Zevalin® requiere la coordinación de un
equipo multidiciplinario
Paciente
Oncólo
go/
Hemató
logo Medicina
nuclearR
adio
-fa
rmacia
Radiofísica (seguridad)
Enfe
rmerí
a
Paciente con Linfoma FolicularCandidato a Tratamiento con Zevalin
Propuesta para Consultas Externas de Hematología/Oncología
Valoración de Datos Mínimos Esenciales
Solicitud de Medicación
Rituximab 250 mg/m2
(día 1, viernes)Confirmar Recuento de Plaquetas
Rituximab 250 mg/m2
(día 8, viernes siguiente)
Administración de Zevalin (Medicina Nuclear)
Seguimiento de Toxicidad (desde la semana 2)Evaluación de la Respuesta (a las 12 semanas)
< 4 h
Zevalin: Esquema Terapéutico
Rituximab250 mg/m2
Rituximab250 mg/m2
+90Y Zevalin
(0,4 mCi/kg*;máximo 32 mCi)
1 2 3 4 5 6 7 8
* 0,3 mCi/kg si plaquetas 100–149109/L
Recomendaciones al Paciente
Durante 5 días tras el tratamiento debe procurarse que la orina y otros fluidos corporales no puedan ser tocados inadvertidamente por otras personas:
Vaciar la cisterna dos veces después de usar el retrete Limpiar la orina que pueda haberse derramado con
papel higiénico y echarla al retrete vaciando la cisterna a continuación
Lavado de manos con abundante agua y jabón después de ir al servicio
Usar preservativos en las relaciones sexuales (durante una semana después del tratamiento)
Respuesta (%)
0
20
40
60
80
100
Fase III Fase II Rituximab-refractarios
Fase I/IIFolicular
RGRC
Tasas de Respuesta en los Ensayos de Zevalin®
Witzig Witzig et alet al. . Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:597, abstract 2400
Zevalin®: Tasas de Respuesta y Duración de la Remisión
Witzig Witzig et alet al. . Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:597, abstract 2400
33+ a 48+233413,980Fase III (73)
40+ a 42+234711,583Fase II (30)
60+ a 66+23*29*11,773Fase I/II (51)
Extremos (meses)
Mediana DR (meses)%
Mediana DR (meses)%Studio (n)
RG RC
Ensayo Fase III de Zevalin® en LF Refractarios a Rituximab: Eficacia
Respuesta global 74%
Respuesta completa 15%
Respuesta en subgrupos:
Enfermedad voluminosa ( 10 cm) 50%
Terapias previas 4 68%
Tiempo hasta la progresión 6,8 meses (1,1–25,9+ meses)
Witzig et al. J Clin Oncol 2002;20:3262–3269
Respuesta con Zevalin® en Pacientes según Terapias Previas
49
86
28
72
0
20
40
60
80
100
1 QT previa (n = 63)
2 QT previas (n = 148)
Responders (%)
All patients RC
p = 0.051
p = 0.004
Emmanouilides et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:595, abstract 2392
Tiempo hasta la Progresión y Duración de la Respuesta con
Zevalin® según Terapias Previas
13.7
23.9 22.8
7.9 8.2
15.6 14.612.6
0
10
20
30
Mediana TTP Mediana DR Mediana TTPCR/CRu
Mediana DRCR/CRu
Months
Emmanouilides et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:595, abstract 2392
1 QT previa (n = 63)
2 QT previas (n = 148)
Efecto de la Quimioterapia Previa sobre la Trombocitopenia Grado 4 *
7
16
0
5
10
15
20
*Sin diferencias en neutropenia grado 3 o 4.
2 regímenes > 2 regímenes
P = 0,02
%
Emmanouilides et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:595, abstract 2392
Toxicidad Hematológica(N = 349)0,4 mCi/ Kg
Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)
RAN <1000 57%RAN <500 30%Duración Media en díasCon RAN <1000 22
Plaquetas
Plaquetas <50×109/L 61%Plaquetas <10×109/L 10%Duración Media en díascon Plaquetas <50×109/L 24
Cinética de los Parámetros Hemoperiféricos tras Zevalin®
Witzig et al. J Clin Oncol 2003;21:1263–70semanas
0
4
8
12
16
0 2 4 6 8 10 12 140
50
100
150
200
250
300
350
400
450PMN
Hb Plt
Hb = 10
Plt = 50.000PMN = 1.000
Hb (g/dl)
PMN (103/l)
Plt (103/l)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
RuborTos
EquimosisRash
VómitosPruritoDisneaMareo
Dolor AbdominalIrritación garganta
CefaleaFiebre
EscalofríosNauseaAstenia 35.2
24.620.9
13.28.98.9
7.77.77.47.4
6.66.05.75.4
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Pacientes (%)
7.2
no.
Acontecimientos Adversos No Hematológicos (N = 349)
Incidencia >5%; probable o posiblemente relacionado con el fármaco en estudio o relación desconocida; No diferencia en AEs entre pacientes <65 años y pacientes >65
130
110
27
12
Zevalin® en Linfoma FolicularExperiencia H.U. La Fe
Período: Abril 2005-Junio 2006 Edad: Mediana, 55 (Extremos, 24-75) Sexo: 4 M/5 F Meses desde el diagnóstico:
Mediana, 64 (Extremos, 34-150)
Zevalin® en Linfoma FolicularExperiencia H.U. La Fe
Respuesta Global: 5/9 (55%) RC: 4 RP: 1
Toxicidad (grado 4): Neutropenia: 2 (1 NF) Trombocitopenia: 1
Caso Edad/Sexo
Evolución(meses)
Estadio TratamientoPrevio
Respuesta
Toxicidad grado 4
Estado
O-1 53/M 54 IV CHOP,ESHAP, BEAM/ATSP,
MINE, Rituximab
RC Neutropenia febril,
trombocitopenia
Muerto
O-2 68/F 76 IV CHOP, Rituximab, Clorambucil,
MVP, Rituximab
EP No Muerta
O-3 24/M 30 III CHOP RC No
O-4 48/F 150 IV CHOP, MINE EE No
O-5 55/F 34 III R-CHOEP, FNA RC No
H-1 65/F 60 IV Clorambucil, Rituximab
EP No Muerta
H-2 44/M 68 III RT, CHOP, Rituximab,
ESHAP, BEAM/ATSP
RC No
H-3 62/M 64 I RT, CHOP, R-CHOP
RC Neutropenia
H-4 75/F 70 III CHOP, Rituximab RP No
Zevalin® en Linfoma FolicularExperiencia H.U. La Fe
RIT as consolidation treatment in indolent lymphoma
Hagenbeek et al. FIT Study Group. Abstract 331
Día -21: Rituximab 250 mg/m2
111In-Zevalin® 185 MBq (5 mCi)
Día -14: Rituximab 250 mg/m2
90Y-Zevalin® 15 MBq/kg (0,4 mCi/kg)
Día -6: BCNU 300 mg/m2
111In-Zevalin® 185 MBq (5 mCi)
Día -5 to -2:Citarabina 800 mg/m2
Etopósido 800 mg/m2
Día -1: Melfalán 140 mg/m2
Día 0: 3 x 106 CD34+ /kg
A partir del día +5:G-CSF 5 g/kg/día
Fung et al. Blood 2003;102:248a (abstr 870)
RIT y Auto-TPHZBEAM
RIT y Auto-TPHZBEAM
Estudio fase II en LNH CD20+ (8 LCM) Período: Mayo 2002-Septiembre 2004 Pacientes: 24 (edad mediana, 60 años) Dosis de 90Y-Zevalin®: 0,4 mCi/kg día -14 Acondicionamiento con BEAM
Carmustina 150 mg/m2 día -7,-6 Citarabina 800 mg/m2 días -5 a -2 Etopósido 800 mg/m2 días -5 a -2 Melfalan 140mg/m2 día -1
Toxicidad pulmonar grado 3 (n=3, 12%) y hematológica grado 4 (n=10, 42%)
Prendimiento de PMN >500/μL a los 11 días (9-26) y de plaquetas (>20,000/ μL) a los 13 días (8-24)
SG 94% y SLP 74%. Recidivas 21%, al año.
Krishnan AY et al. ASCO 2005
RIT y Auto-TPH
Estudio fase I-II en 31 pacientes con LNH CD20+ (LF 12, LDCGB 14, LCM 5) 90Y-Zevalin® + acondicionamiento con etopósido a altas dosis (40-60 mg/kg, día -4) y ciclofosfamida (100 mg/kg, día -2) + auto-TPH Dosimetría (día -21) con 111In-Zevalin® (5 mCi) tras rituximab (250 mg/m2) seguido una semana después de 90Y-Zevalin® para administrar una dosis de 1000 cGy Biopsia medular el día -7 para estimar la dosis de radiación Reinfusión de progenitores cuando se estimó una dosis de radiación < 5 cGy Dosis mediana de 90Y-Zevalin® fue 71,6 mCi (36,6-105 mCi) Tratamiento bien tolerado Mediana PMN> 500/μL, 10 días y plaquetas > 20.000/μL, 12 días 2 muertes y 5 recidivas SG a los 2 años 92% y SLR 78%
Nademanee A et al. Blood. 2005;106:2896-902
¿Cuál es el momento idóneo para indicar la RIT?
La estrategia de tratamiento debe valorar: Estado general y
comorbilidad Tratamientos previos Respuesta a
tratamientos previos Tipo de tumor
QT 1
Auto-TPH
Alo-TPH
QT 2AcMo 1
AcMo 2 ?RIT
Adaptado de Horning. Semin Oncol 2003;30(suppl 17):29–34
RIT: Ensayos Actuales
ZAR2007: Consolidación en 1ª línea para linfoma folicular (n=2)
Z-BEAM en linfoma agresivo (n=1) Z-RIC-ALLO en linfoma agresivo (n=2)