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Résistance d’Aspergillus
aux antifongiques azolés
Académie Nationale de Pharmacie
Mercredi 16 septembre 2015
Dr Arnaud FEKKAR, MCU-PH
Service de Parasitologie-Mycologie
Hôpital de La Pitié-Salpêtrière, Paris
Faculté de médecine, Université Pierre et Marie Curie – Paris 6
Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, CIMI-Paris
• Levures et champignons filamenteux
– Candida, Aspergillus
• Infections opportunistes
– Greffé de moelle ou d’organes solides
– Corticothérapie
– Patients de réanimations
• Morbi-mortalité importante
• Coût / surcoût élevé
LES INFECTIONS FONGIQUES INVASIVES
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
Fischer et al ; Nature 2012
Riz
Blé
Abeilles
Coraux
Batraciens
Tortues
EMERGING FUNGAL THREATS TO ANIMAL, PLANT AND ECOSYSTEM HEALTH
Puccinia graminis
Aspergillus sydowii
Magnaporthe oryzae
Batrachochytrium dendrobatidis
Geomyces destructans
Chauve-
souris
Nosema species
Fusarium solani
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
• 4 classes d’antifongiques
utilisées pour les infections
invasives
– Échinocandines
– Azolés
– Polyène = amphotéricine B
– Flucytosine (1 molécule)
Gow et al ; Nat Rev Microbiol. 2011
Paroi
Membrane
Synthèse de l’ADN
LES TRAITEMENTS ANTIFONGIQUES
• Aspect médical
• Aspect environnemental
• Aspect socio-économique
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
Antimycosiques à usage
systémique :
8ème position (en valeur)
Part de marché : 177 M
euros (2,9%)
Rapport ANSM ; juin 2014
Agence Nationale de Sécurité du
Médicament et des produits de
santé :
CLASSES LES PLUS VENDUES À L’HÔPITAL
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
Rapport ANSM ; juin 2014
15ème position : Cancidas
23ème position : Vfend
en valeur
SPECIALITES LES PLUS VENDUES À L’HÔPITAL
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
Données : E. Guiller, Pharmacie PSL
Tarif journalier pour un traitement curatif, patient de 65 kg
1,33 0,82
620
448
270
76123
438
0
100
200
300
400
500
600
700
19881998
2001
20022005
2008
PRIX DES ANTIFONGIQUES À L’AP-HP
en euros
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
Aspergillus : champignon de
l’environnement présent dans
l’air
Aspergillose invasive : 10% des
immunodéprimés
Aspergilloses chroniques : 3
millions d’individus touchés
Première ligne de traitement et
prophylaxie = azolés
Itraconazole, voriconazole,
posaconazole
Chowdhary et al, PLoS Pathog 2013
Aspergillose
invasive ;
patient AGMO
LES ASPERGILLOSES
Park and Mehrad, Clin Microbiol Rev 2009
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
LES TRIAZOLES
itraconazolevoriconazole
posaconazole
isavuconazole
Inhibiteur de la 14-α lanostérol déméthylase
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
MÉCANISMES D’ACTION DES AZOLÉS
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
Curr Opin Infect Dis 2013
PLoS Pathog 2013
EMERGENCE DES RESISTANCES AUX AZOLES
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
• Jusqu’aux années 2000
– Cas sporadiques survenant chez des patients traités au long cours
• A partir de 2007
– Plusieurs cas chez des patients n’ayant pas reçu d’antifongiques
triazolés
– Isolats porteurs de la mutation TR34 : répétition en tandem dans
la région promotrice du gène cyp51A codant pour la sterol 14-
α-demethylase
augmente l’expression du gène
– + L98H = substitution en acides aminés : leucine / histidine
Verweij et al, NEJM 2007
EVOLUTION DES PROFILS DE RESISTANCE
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
• Résistance croisée entre
– itraconazole, voriconazole et
posaconazole
– ainsi qu’avec 6 azolés utilisés
dans le milieu agricole
Chowdhary et al, PLoS Pathog 2013
Van der Linden et al, Clin Infect Dis 2013
• Isolats environnementaux : mutation TR34/L98H majoritaire
• 99% des inhibiteurs de déméthylase (25 types d’azolés) sont
utilisés dans l’agriculture
LIEN ENTRE RESISTANCE ET FONGICIDES AGRICOLES
voriconazole
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
LIEN ENTRE RESISTANCE ET FONGICIDES AGRICOLES
• En Hollande, > 30 de fongicides/herbicides autorisés dont 19
azolés
• Même profil de résistance entre nouveaux fongicides agricoles
et médicaments triazolés
Snelders et al, PLoS One 2012
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
EXPANSION CLONALE
• 255 isolats obtenus
en Europe
• Moins de variabilité
génétique au sein des
isolats porteurs de
TR34/L98H
Camps et al, J Clin Microbiol 2012
Chowdhary et al, PLoS Pathog 2013
Mavridou et al, PLoS One 2013
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
• Peu d’études
• % variable selon la population
– 1,1% (hématologie) et 4,6 - 8% (mucoviscidose)
• Étude RADAR (Risk in aspergillosis detection of azole
resistance)
– Prospective nationale
– 12 centres
• La Pitié-Salpêtrière
– Septembre 2013-septembre 2014 : 45 résistants / 319 isolats (14,1%)
EN FRANCE
Alanio et al ; J Antimicrob Chemother 2011
Morio et al ; J Antimicrob Chemother 2012
Burgel et al ; Antimicrob Agents Chemother 2012
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
• Effets de la mutation sur le champignon ?
• Pas de « fitness cost »– Pas de modification dans la croissance
– Pas de différence de virulence
– Sporulation accrue (en présence de fongicide)
• Peu probable que les souches résistantes disparaissent
d’elles-mêmes
CONCLUSION - PERSPECTIVES
Doukas et al, Fungal Genet Biol 2012
Mavridou et al ; PLoS 2013
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
CONCLUSION - PERSPECTIVES
• Apparition de champignon pathogènes humains
(Aspergillus) résistants aux antifongiques azolés
• En lien avec l’utilisation d’antifongiques azolés dans le
monde agricole
• Conséquences importantes sur la prise en charge des
patients atteints d’aspergilloses
• Renforcer la surveillance épidémiologique
• Utiliser chez les patients des bithérapies antifongiques ?
• Envisager une réflexion commune sur l’utilisation des
azolés dans le domaine agricole
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
Résistance d’Aspergillus
aux antifongiques azolés
Académie Nationale de Pharmacie
Mercredi 16 septembre 2015
Dr Arnaud FEKKAR, MCU-PH
Service de Parasitologie-Mycologie
Hôpital de La Pitié-Salpêtrière, Paris
Faculté de médecine, Université Pierre et Marie Curie – Paris 6
Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, CIMI-Paris
