ROMATOİD ARTRİT

Prof. Dr. Nuran TÜRKÇAPAR AÜTF İç Hastalıkları-Romatoloji Bilim Dalı

(1 Kasım 2012)

Terminoloji

• Monoartrit - oligoartrit- poliartrit • Simetrik artrit • Eklenen artrit • Gezici artrit • Akut artrit • Kronik artrit • Sabah tutukluğu • İnflamatuar artrit • Otoimmünite

ROMATOİD ARTRİT

• Tüm etnik grupları etkileyen kronik, poliartiküler, simetrik tutulumlu, deformite bırakan, sistemik, otoimmün ve inflamatuar özellikte bir hastalık

• Alevlenmeler ve remisyonlarla seyreder • K/E=2,5-3 • Her yaş grubunda gelişmekle birlikte 40-50’li

yaşlarda pik yapar • Prevelansı %1-2; 70 yaş üstünde %5 • Afrikalı yerlilerde %0.1, Pima ve Chippewa

yerlilerinde %5

RA-Tanım

• İlerleyici sakatlık, sistemik komplikasyonlar, erken ölüm ve sosyoekonomik maliyetiyle yaygın bir otoimmün hastalıktır

• Sinovyal hiperplazi ve inflamasyon, otoantikor üretimi (RF ve ACPA), kartilaj ve kemik hasarı (deformite) ve sistemik (kardiyovasküler, pulmoner, psikolojik ve iskelet bozuklukları) özellikleriyle karakterize bir hastalıktır

RA Patogenezi: Genel Bakış

GENLER ÇEVRE ANORMAL İMMÜN YANIT

+ Patojenik otoab

DC, MP, PMN, B ve T hücre regülasyon

bozukluğu

Candidate Gene and Pathway SNP Locus Function Relevant to Pathogenesis T-cell activation HLA-DRB1† 6p21 HLA DRB1 aleli (ortak epitop olarak da bilinir “QKRAA”) Antijen sunumu ve self peptitlerin seçiminden sorumlu MHC molekülü; T-cell repertuarı; RA ile güçlü ilişkisi gösterilmiş ilk gen PTPN22 1p13.2 Lymphocyte-specific nonreceptor tyrosine phosphatase; lenfosit aktivasyon eşiğinin düzenlenmesini sağlar; RA ilişkili ikinci gendir. AFF3 2q11.2 Transcription factor for lymphoid development CD28 2q33.2 Costimulatory molecule for T-cell activation CD40 20q13.12 Costimulatory molecule that enhances interactions between T and B cells and increases autoantibody production CTLA4 2q33.2 Costimulation suppressor that regulates interactions between T cells and antigen-presenting cells IL2RA 10p15.1 High-affinity receptor for interleukin-2 on lymphocyte subsets IL2 4q27 Cytokine that regulates activation of T cells, particularly regulatory T cells IL-21 4q27 Cytokine that regulates differentiation of T cells, particularly Th17, and activation of B cells PRKCQ 10p15.1 Member of the protein kinase C family that regulates T-cell and macrophage activation STAT4 2q32.3 Transducer of cytokine signals that regulate proliferation, survival, and differentiation of lymphocytes TAGAP 6q25.3 Rho-GTPase enzyme involved in T-cell activation NF-κB pathway REL 2 p16.1 Proto-oncogene member of the NF-κB family that regulates leukocyte activation and survival TNFAIP3 6q23.3 Signaling protein and negative regulator of TNF-α–induced NF-κB activation TRAF1 9q33.1 Regulator of TNF-α–receptor superfamily signaling (e.g., to NF-κB and JNK) Other pathways BLK 8p23.1 B-lymphoid tyrosine kinase involved in B-cell receptor signaling and B-cell development CCL21 9q13.3 Chemokine implicated in germinal-center formation FCGR2A 1q23.2 Low-affinity IgG Fc receptor that regulates macrophage and neutrophil activation and immune-complex clearance PADI4 1p36.2 Enzyme that converts arginine to citrulline, creating autoantigens in rheumatoid arthritis PRDM1 6q21 Protein that acts as a repressor of β-interferon gene expression TNFRSF14 1p36.32 TNF-α–receptor superfamily member with proinflammatory activity NEJM,2011;365:2205-19

Romatoid Artritle ilişkili Tek Nükleotid Polimorfizmli (SNPs) Genler ve Patogenezdeki Fonksiyonel Etkileri

Periodontit

Sigara

GİS mikrobiyomları

Epigenetik modifikasyonlar Duyarlı genler Çevresel faktörler

Değişmiş post-transkripsiyonel

düzenlenme

Self-protein sitrülinasyonu

Tolerans kaybı

Artrite geçiş

Otoantikorlar ACPA

RF

NEJM,2011;365:2205-19

Sekonder lenfoid doku

Dendritik hücreler

B hücreleri

T hücreleri

İnfeksiyon tetikleyiciler Mikrovasküler

Nöroimmün faktörler Biyomekanikler

Sinovit Yapısal hasar

Eşlik eden durumlar

Feedback döngüsü

Adaptif immünite Doğal immünite

İnflamasyon Doku yanıtı

Kartilaj hasarı

Kemik erezyonu

Vasküler hastalık Osteoporoz ve kırık Metabolik sendrom

Bilişsel bozulma ve depresyon Sakatlık ve fonksiyonel düşüş

Sosyoekonomik durum

Prea

rtrit

ik fa

z Kl

inik

faz

NEJM,2011;365:2205-19

B hücre

B hücre B hücre

Dendritik hücre

Dendritik hücre

CD20

CD28

CD28

Th1 Th17

CD80/86

CD40

CD80/86

CD40L

Th0

T-hücre-B-hücre yardım

CD20

Otoimmünite

Plazma hücresi

Plazmoblast

Th17

İnflamasyon

Doku remodeling

Anjiyogenez Lenfogenez

Lenf nodu ve

sinovyal germinal merkez

Sinovyal membran ve

komşu kemik iliği

Nötrofil

Makrofaj

Mast hücresi

Fibroblast-benzeri sinovisit

Kondrosit

Osteoklast Matriks enzimleri

RANKL, Dkk-1 ve IL-1

MMP, ADAMTS

IL-6, IL-1, TNF-α, TGF-β, PDGF ve CC ve CXC kemokinler

FcRγ

FcRγ

IL-17, IL-1 ve TNF-α

TNF-α, IL-6, GM-CSF, IFN-α/β, IL-15, IL-18, IL-32, VEGF, FGF,

CC ve CXC kemokinler

ACPA ve RF İmmün kompleksler

Compleman

Prostaglandinlar, proteazlar ve reaktif oksijen ürünleri

Vazoaktif aminler Arakidonik asit metabolitleri

Proteazlar TNF-α ve diğer sitokinler

Matriks enzimler

DAMP, PAMP ve proteazlar

(HSP, tenascin, HA, fibronektin ve

kolajen)

PAR2 NLR TLR

FcεRI TLR

NLR

TLR NLR PAR2

Romatoid Artrit

RA’da sinovyumdaki patolojik değişiklikler: Tip A ve B hücrelerinde proliferasyon, immün hücrelerle infiltrasyon, yeni damar oluşumları ve proinflamatuar sitokinlerin fazlaca salınması; TNF-alpha ve IL-1 gibi

Normal Sinovyal eklem

Eklem kıkırdağı: Tip II kallojen + proteoglikan

Sinovyum: kemiklerin kıkırdakla kaplı alanlar dışındaki eklemi çevreler

Trabeküler/lamellar kemik

Subkondral kemik

Tip A hücreleri: makrofaj benzeri(Fc res, fagositoz, HLA II, KI kökenli), koruyucu rol Tip B hücreleri: fibroblast benzeri, mezenşimal kökenli, matrix ve sinovyal sıvı üretir

Damarlar

Synovial Membrane: İntimal (bir-iki hücre kalınlığında) ve subintimal (damarlar) tabakadan oluşur

Romatoid Artrit

Eklem kartilajı ve kemikte harabiyet

Sinovyal tabakanın proliferasyonu => Pannus

İnflama sinovyal doku çoğalarak eklem kartilajının üzerini kaplar. MMP ve diğer proteinazlar, kartilaj ve kemik hasraına neden olur

Lenfositik infiltrasyon ve yeni damarlanma ile kalınlaşmış sinovyum (bunlar erken evre değişikliklerdir)

Kondrosit ürünleri

IL-1 ve TNF-alfa eklem kartilajındaki kondrositlerden metalloproteinaz üretimini uyarır. Bu sitokinler, kondrositlerde tip II kallojen ve proteoglikanda azalmaya neden olurken metallaproteinaz sentezini artırır; bu da kallojen ve proteoglikan yıkımına neden olur.

Sinovyal sıvıda nötrofiller

Sinovyal tabakada hakim inflamatuar hücreler CD4+T lenfositleri iken, sinovyal sıvıda esas inflamatuar hücreler nötrofiller ve CD8+T lenfositlerdir. TGF-beta ve IL-8 gibi sitokinler ve C5a, leukotriene B4 gibi diğer faktörler nötrofilleri etkileyen kemoatraktanlardır. Nötrofiller immünkomplekse yanıt olarak degranülasyon ve respiratuar burst gelişir böylece çevre dokuda hasara neden olur. RA’da doku hasarının esas nedeni nötrofil aktivasyonu değildir.

Osteoklastlar

Osteoklastlar IL-1, TNF ve PGE2 gibi inflamatuar mediatörlerle aktive olur kemik

kartilaj

RA’da Eklem Hasarı

• Sinovyumda proliferasyon ile oluşan pannusun (fibroblast benzeri sinovisitler ve makrofajlar) aşırı büyüyerek kıkırdak ve kemiği istila ederek yıkıma uğratması ile gelişir

• Sinovyal hasarda bir çok enzim rolü vardır: katepsinler, serin proteazlar (tripsin, kemotripsin), matriks metalloproteinazlar (MMP: kallojenaz, jelatinaz ve stromelisin)

• VEGF, VCAM-1, IL-8, anjiyopoetin-1 gibi adhezyon moleküleri ve sitokinler anjiyogenezi artırır ve bu yolla inflamasyon alanına hücre göçü de artar

• Radyolojik olarak eklem aralığında daralma ve ekleme komşu kemikte erezyon gelişir

Romatoid Artrit

Sistemik bir hastalık (ateş, halsizlik, kilo kaybı) Diartroidal eklemleri tutan inflamatuar artritin en sık nedenidir Tutulan eklemlerde ağrı, şişlik, ısı artışı, hareket kısıtlılığı ve sabah katılığı (El bilek, MCP, PIP, MTP, ayak bileği, diz ve dirsek sıklıkla tutulurken; omuz,

temporamandibular eklem, atlanto-aksiyal eklem, sternoklavikular eklemler, krikoaritenoid eklem ve servikal vertebra daha az sıkılıkla tutulur)

(Ancak DIP, SIE ve torokolumbar vertebrayı tutmaz) Genellikle haftalar, aylar süren giderek eklenen simetrik kronik poliartrit şeklinde

(sinsi) başlar. Ancak akut monoartrit veya poliartrit ile başlayıp günler veya haftalar sürüp kendiliğinden geçen palindromik romatizma şeklinde de başlayabilir (palindromik romatizmalı hastaların %50’sinde RA gelişir)

Tuzak nöropatisi sık (KTS, TTS, ulnar sinir) Deformite bırakır

Romatoid artrit deformite bırakır

• Ellerde ulnar deviasyon • Kuğu boynu deformitesi (DIP’de

hiperfleksiyon, PIP’de ekstansiyon) • Düğme iliği (butonier) deformitesi

(PIP’de fleksiyon, DIP’de hiperekstansiyon)

• Dizlerde valgus deformitesi, çekiç parmak

• Tutulan eklemlerde eklem aralığının daralması ve tendonlarının tutulması vs. eklem hareket açıklığında (ROM) kısıtlanma

Ulnar kayma

“vadi” Kas atrofisi

MCP eklem tutulumu

dorsal subluksasyon

Eklem Muayenesi

• El eklemlerinde (el bileği MCP, PIP) artrit: kızarıklık olmaksızın simetrik, inflamasyon bulguları

• Dirsekte artrit, ulnar sinir nöropatisi, KTS, omuz, diz, kalça, ayak bileği (n. tibialis post. Kompresyonu: TTS) gibi büyük eklemlerde de artrit

• MTP tutulumuna bağlı halux valgus

Romatoid nodüllerin sık

yerleşim alanları

Halluks valgus

Çekiç parmak

Romatoid nodül

RA’da Laboratuvar

• Tam kan sayımı: kronik hastalık anemisi, hafif lökositoz (Felty: nötropeni, splenomegali)

• ESR ve CRP artar • Protein elektroforezinde poliklonal gamapati, albüminde

azalma (negatif akut faz), α-1 ve α-2 artış • RF pozitifliği (IgG’nin Fc bölümüne karşı gelişen gn.

IgM,daha az IgG ve IgA yapısındaki ab): ilk 6 ay hastaların %50’sinde pozitif iken beş yıl sonra bu oran %75-85 çıkar. Kronik inflamasyonda (HCV enf, tbc, bakteriyel endokardit, sarkoidoz, yaşlanma, PBS ve diğer otoimmün hastalıklarda (SS, SLE, Scl vs) da pozitif olabilir

• Anti-CCP=ACPA (anti-cyclic citrullinated peptide) ab (%70) • ANA (%20-30) • Sinovyal sıvı: inflamatuar; 2000-50000/mm3 WBC

Radyolojik Bulgular Hastalığın başlangıcından 6-12 aydan sonra gelişir • Erken bulgu el ve ayak küçük eklemlerinde

periartiküler osteopeni; spesifik ve tanısal değil

• RA’nın tipik tutulumu: juxta-artiküler kemik erezyonları ve simetrik eklem aralığında daralma

• İleri radyolojik bulgular: subluksasyon (ligament ve tendondaki kopmalar), eklem aralığının kaybolması

http://photobucket.com/

Atlanto-aksiyal tutulum

• Servikal vertebra tutulumunun erken bulgusu boyunda oksiputa doğru yayılan ağrı ve tutukluktur: C2’nin odontoid proçesini stabilize eden C1’in transvers ligamentinin tenosinovitine bağlı gelişir.

• İnflamasyonun uzun sürmesi ve odontoid proçesdeki erezyona bağlı transvers ligamentte rüptür ve bunun sonucunda ciddi servikal miyopati gelişir.

1987 ACR Romatoid Artrit Revize Kriterler

• Sabah tutukluğu>1 saat • Üç veya daha fazla eklemde artrit: sağ-sol tanımlanmış

14 eklemde artrit (PIP, MCP, el bileği, dirsek, diz, ayak bileği ve MTP)

• El eklemlerinde artrit: El bileği, MCP veya PIP’den en az birinde şişlik

• Simetrik artrit • Romatoid nodüller • Serum Romatoid Faktör • Radyolojik değişiklikler: ön-arka el grafisinde erezyon

veya dekalsifikasyon (osteopeni/bant osteoporoz)

En az 4/7 varsa ve 6 hafta sürüyorsa

RA-2010 Kriterleri A-Eklem tutulumu: 1 büyük eklem 0 2-10 büyük eklem 1 1-3 küçük eklem 2 4-10 küçük eklem 3 >10 eklem ( min 1 küçük eklem) 5 B- Seroloji: Negatif RF VE Negatif ACPA 0 Düşük titre pozitif RF VEYA Düşük titre ACPA 2 Yüksek pozitif RF VEYA Yüksek pozitif ACPA 3 C- Akut Faz Reaktanları Normal CRP VE Normal ESR 0 Anormal CRP VEYA Anormal ESR 1 D-Semptom Süresi < 6 hafta 0 > 6 hafta 1

toplam skor ≥ 6

DIP eklemler, 1.CMC ve 1.MTP eklemler değerlendirmeden çıkarılmıştır Küçük eklemler: MCP, PIP, 2-5 MTP, el bileği, başparmak IP eklemi Büyük eklemler: omuz, dirsek, kalça, diz ve ayak bileği

Negatif: < lab üst sınırı Zayıf pozitif: <3 x lab üst sınırı Kuvvetli pozitif: >3 x lab üst sınırı

NEJM,2011;365:2205-19

Karaciğer Kan damarları

Akut-faz yanıtı (CRP) Demirin yeniden dağılımı

Yağ

Beyin

Kemik Kas

Lipid partiküllerinde değişim Proinflamatuar HDL fenotipi

Total kolesterolde azalma LDL’de hafif artış

Aterojenez Miyokard infarktüsü

İnme

Düşük kemik mineral dansitesi Kırıklar İnsülin rezistansı

Serbest yağ asitleri Adipositokinler

Azalmış stres toleransı Depresyon

Kompleman immün kompleksler IL-6

TNF-α

IL-6

TNF-α IL-6

TNF-α IL-6 IL-1

TNF-α RANKL Dkk-1

TNF-α IL-1

SERT

HPA aks

Romatoid Artritte Eklem Dışı Tutulumlar (%40)

• Cilt: Romatoid Nodüller (dirsek, aşil tendonu, parmaklar, akciğer) • Hematolojik: NN anemi (%25-30), trombositoz Felty: nötropeni, splenomegali (%1) • Hepatik: Nonspesifik transaminaz yüksekliği • Pulmoner: Plevral kalınlaşma, plevral effüzyon, pulmoner nodüller,diffüz

interstisyel akciğer hastalığı, BOOP, Caplan sendromu, krikoaritenoid artrit (pulmoner arteritis, PAH, shrinking akciğer)

• Kalp: Perikardit, hızlanmış ASKH, valvulit • Göz: Keratokonjonktivitis sikka (%10-15), episklerit, sklerit, uveit,

ülseratif keratit • Nörolojik: Periferik tuzak nöropatileri, servikal vertebra subluxasyonuna

bağlı servikal miyelopati • Kas: Kas atrofisi, inflamatuar miyozit • Renal: Low grade membranöz glomeruler nefropati, reaktif amiloid • Vasküler: Küçük damar vasküliti, sistemik vaskülit

Ayırıcı Tanı

• Psöriatik artrit • Viral artritler (Öz. parvovirus B19, Hepatit C ilişkili

artrit) • Poliartritle seyreden diğer bağ dokusu hastalıkları (

Sjögren sendromu, SLE, Scl, MCTD) • Overlap sendromlar: RA+SLE=rupus • Reaktif artrit • Gut, psudogut • Osteoartrit

RA’lı Hastanın Tedavi Öncesi Değerlendirilmesi

• Sistemik semptomların varlığı • Raynoud fenomeni, Sjögren sendromu, interstisyel

akciğer hastalığı, plörit, perikardit, periferik sinir sistemi tutulumu ve vaskülit varlığı

• RF ve anti-CCP (ACPA) pozitifliği • Günlük aktivite derecesi (HAQ) • Eğitim, aile yaşantısı, sosyo-kültürel durum • Eklem dışı hastalık varlığı • Hastalık aktivite indeksi: DAS-28 (HES, ŞES,

CRP/ESR, VAS) • Radyolojik inceleme

Romatoid Artrit

• (Önceleri) Erken RA2 yıl • Erken RA6-24 ay • Çok erken RA3 ay

DAS-28

• DAS ≤ 2.4 Düşük hastalık aktivitesi • 2.4 < DAS <3.7 Orta hastalık aktivitesi • DAS>3.7 Yüksek hastalık aktivitesi

Tedavi

• Hasta eğitimi • NSAİİ • Steroid • DMARDs (Mtx, HCQ, SLZ, Leflunamid) • Biyolojik Ajanlar: anti-TNF( infliximab,

etanercept, adalimumab, golimumab), anti-IL-6 (tosilizumab), CTLA4-Ig (abatacept), anti-CD20 (rituximab), anti-IL-1ra (anakinra),

• CysA, siklofosfamid, azathioprin

NSAİİ

• Akut inflamasyonu ve ağrıyı azaltmak • COX-1 ve COX-2 inh. • Yan etkileri -GİS: peptik ülser (%2-4); kanama, perforasyon -Renal toksisite; sıvı elektrolit dengesini bozarak sıvı

retansiyonuna ve hiperkalemiye, afferent arteriollerdeki kan akımını azaltarak renal iskemiye (özellikle önceden böbrek hastalığı bulunanlarda) ve buna bağlı kreatinin ve potasyum değerlerinde yükselmeye neden olur.

• Selektif COX-2 inh: celecoxib

Kortikosteroidler

• İnflamasyonun etkili ve hızlı şekilde baskılanması • Düşük doz günlük uygulamalrın eklem erezyonunu azalttığını

gösteren çalışmalar da vardır ancak mutlaka tek başına değil DMARDs’larla birlikte kullanılmalıdır

• RA için günlük doz 5-10mg • DMARDs grubu ilaçların etkisi ortaya çıkana kadar kullanılıp daha

sonra yavaş yavaş doz azaltılarak (birkaç haftada) kesilir • Kısa süreli bir kereye mahsus yüksek doz uygulaması inflamasyonu

baskılamak için verilebilir • Seçilmiş vakalarda tek eklem içi enjeksiyonlar da kullanılabilir • Uzun süreli (3 aydan fazla) kullanacak hastalarda Ca+D vit

replasmanı • Yan etkileri: Cushing sendromu, diabetojenik lenfopeni, sıvı ve tuz

retansiyonu-hipertansiyon, katabolik etki (kas atrofisi, osteoporoz gibi), GİS yan etkileri, tüylenmede artış, sürrenal atrofisi ve buna bağlı addison vs.

DMARDs (Hastalığın Seyrini Değiştiren İlaçlar)

• Etkileri genellikle 4-6 haftada başlar • Kombine tedavi (step down) daha sıklıkla

tercih edilir • Örnek tedavi şemaları: MTX+SLZ, MTX+HCQ, MTX+SLZ+HCQ, MTX+Leflunomid gibi

Metotreksat

• Metotreksat: RA’da en sık kullanılan altın standardında bir ilaçtır • İmmünmodülatuar ve anti-inflamatuar etkileri var • Etkisi 6-8 haftada ortaya çıkar • Başlangıç dozu 7.5-15mg/hafta; 25mg/haftaya kadar aylık

değerlendirmelerle doz artırılabilir • Etki mekanizması: AICAR enz inh ve buna bağlı hücre içi adenozin miktarını

artırarak aktive LMN hücreler üzerinde güçlü anti-inflamasyon sağlar • DHFR inh. ederek folat antogonisti olduğundan folik asit replasmanı

yapılmanı (önerileni MTX ile aynı haftalık dozda) • Yan etki: mukozit, Kİ baskılanması (TMP/SMZ birlikteliğinde artar),

hepatosellüler hasar, daha az sıkıkta; interstisyel pnömonitis ve fibrozis, nefrit, nörokognitif bozukluklar

• Tedavi öncesi tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek testleri, hepatit serolojisine bakılmalı; karaciğer ve böbrek hastalığı bulunanlarda kullanılmamalı

• Takiplerde önce aylık daha sonra 3 aylık tam kan, karaciğer ve böbrek testleri kontrol edilmelidir

• Gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir

Antimalariyal İlaçlar: Klorakin/Hidroksiklorakin

• Tek başına RA’da radyolojik hasarı önlediğine dair veri yoktur; bu nedenle diğer DMARDs ile kombine edilir

• 200-400mg/gün kullanılır; klorakine göre hidroksiklorakin daha az toksiktir

• Tedaviye başlamadan önce oftalmolojik muayene ve tedavi sırasında 6 ayda bir oftalmolojik muayene tekrarlanmalıdır

• Retinada birikerek toksisiteye neden olur

Sülfasalazin

• Salisilat ve sülfapridin • Anti-inflamatuar ve immünmodulatuar etkili; etki

mekanizması mtx benzer • Sıklıkla diğer DMARD ile kombine edilir • Başlangıç dozu 500-1000mg olup 4 hafta içinde doz 2-

3g/gün çıkılır • Yan etki: GIS yan etkiler, aplastik anemi, agranulositoz,

hemoliz, sülfa allerjisi olanlarda cilt reaksiyonları ve hipersensitivite, G-6PD eks. hemoliz,

• Tam kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri ile izlenmeli

Leflunomid • Primidin sentez inh: de-nova primidin sentezi lenfosit

proliferasyonunda kullanılan yolağı inh eder (oratik asit dehidrogenaz enz)

• Metotreksata eşdeğer etkinliğe sahiptir, bu nedenle mtx tolere edemeyen hastalarda tercih edilir

• İlacın sabit kan düzeyinin oluşması için 7-8 hafta gerekir; bu süreyi kısaltmak için 3 gün 100mg/gün yüklemeyi takiben 10-20mg/gün idame edilir

• Yan etkileri; diyare, alopesi, deri döküntüsü, stomatit, karaciğe enzimlerinde yükselme

• Teratojenik olup ilacın kesildikten sonra eliminasyonu 3 aydan – 2 yıla kadar sürer; bu nedenle gebelik planlanıyorsa wash-out için kolestramin günde 3 kez, 8g/gün, 10-11 gün kullanılır

Adalimumab (humira); anti-TNF-α insan, monoklonal antikoru, Certolizumab (Cimzia); anti-TNF-α Pegylated insan Fab� fragment; anti–TNF-α monoklonal antikor Etanercept (Enbrel); anti-TNF-α; TNF-α receptor–Fc fusion Golimumab (simponi); anti-TNF-α Human monoklonal antikor Infliximab (remicade); anti-TNF-α şimerik monoklonal antikor Tosilizumab (actemra); anti-IL-6 res. Humanized monoklonal antikor Anakinra (kineret); anti-IL-1 res antagonist Rituximab (mabthera); anti-CD20 şimerik monoklonal antikor Abatacept (orencia); kostimulasyon blokeri-CD80/CD86 ile CD28 arasında CTLA4–Ig füzyon protein, T hücrelerine antjen sunumunu bozar; bu da RA’de doğal ve kazanılmış immün yanıt arasındaki ilişkiyi doğrular.

RA’de Onay Almış Biyolojik Tedaviler

Biyolojik İlaçlar-TNF antagonistleri

• Etanercept (Enbrel); decay (yem) protein; İnsan Ig’nin Fc parçasına bağlanarak soluable TNF res. bağlanır; haftada iki kez 25mg veya 50mg, sc enj. Tek veya MTX ile kombine kullanım

• İnfliximab (Remicade); anti-TNFα’ya karşı şimerik monoklonal antikor; soluable ve yüzey res bağlanır: başlangıç 0, 2 ve 6. hafta infüzyonu takiben her 8 haftada bir iv infüzyon (3-5mg/kg)+ MTX kombine kullanım

• Adalimumab (Humira): anti-TNFα’ya karşı tamamen insan monoklonal antikor; soluable ve yüzey res bağlanır: iki hafta ara ile 40mg, sc enj. + MTX ile kombine kullanım

• Golimumab (Simponi); (FDA 24.04.2009’da onay); humanize, aylık, 50mg/0,5mL, sc enj.(Türkiye Pazarında yeni)

Anti-TNF’lerin Yan Etki ve Kontrendikasyonları

• Yan etkileri: Tbc (PPD ve göğüs hastalıkları onayı), enfeksiyonlara yatkınlık, enjeksiyon yeri reaksiyonları, non-melonom deri kanserleri ve lenfomaya yatkınlık ?; standardized incidence ratio (SIR) , RA’da 1.9 iken anti-TNF kullananlarda 2.6-3.8

• İlaca bağlı allerji, akut bakteriyel enf, gebelik, demiyelizan hastalık, ciddi KY (NYHA: class III-V), ilaca bağlı lupus reaksiyonunda,kronik-aktif hepatit B enf.

Diğer Biyolojik Ajanlar

• Rituximab (Mabthera): Şimerik anti-CD20 monoklonal antikor; B hücrelerini azaltıcı tedavi. Hem DMARDs ve hem anti-TNF tedavilere dirençli orta-ciddi RA olgularında onaylanmıştır

• Abatacept (Orencia): CTLA-4Ig; rekombinant fusion protein,

APC’in yüzeyindeki CD80/CD86 molekülüne bağlanarak, bu molekülün T hücreleri üzerindeki CD28 molekülüne bağlanmasını engeller. DMARDs’a dirençli RA’da onaylı

• Tosilizumab (Actemra); humanize anti-IL-6 res. Antg. 4-8mg/kg, başlangıçta 4 hf, sonra 6-12hf (FDA: 8 Ocak 2010)

• Anakinra (Kineret): Human anti-IL-1 reseptör antagonisti 100mg/gün sc enj, ant-TNF tedavilere göre etkinliği az, seçilmiş vakalarda

RA tedavisinde kullanılan diğer tedaviler

• Azathioprin • Siklosporin • Altın tuzları • Siklofosfamid

Sitokinler TNF-α:Lökositler, endotel hücreleri ve sinovyal fibroblastlari uyarır, sitokin, kemokin, adhezyon molekülleri ve matriks enzimlerinin üretimini uyarır; T-reg cell fonksiyonlarını baskılar; osteoklast aktivasyonu ile kemik ve kartilajın rezorbsiyonu; metabolik ve bilişsel bozukluğa neden olur; Onaylı ilaç IL-1α ve 1β: lökosit, endotel hücreleri ve sinovyal fibroblastları uyarır; kondrositlerden matriks enzim üretimini uyarır; osteoklastları uyarır;ateşe neden olur; glukoz metabolizmasını artırır ve bilişsel fonksiyonları azaltır;Onaylı ilaç IL-6; Lökosit ve osteoklastları uyarır; B-lenfosit farklılaşmasını sağlarlipid metabolizmasını düzenler, akut faz yanıtı; kronik hastalık anemisi; ve hipotalamus-hipofiz-adrenal bez fonksiyon bozukluğuna ve halsizliğe n.o. Onaylı ilaç IL-7 ve 15; T-cell, NK– ve T-cell memory uyarı ve idamesi, apoptozu bloke eder, T-hücre-makrofaj ilişkisinin idamesi-Faz 2 IL-17A ve 17F; sinovyal fibroblast, kondrosit ve osteoklastları aktivasyonu için sinerjik etkilidir; Faz 2 IL-18; Th1, nötrofil ve NK hücrelerinin akt. uyarır IL-21; Th17 ve B-cell alt gruplarını uyarır IL-23; Th17 artırır IL-32; Bazı lökositlerden sitokin üretimini ve osteoklast farklılaşmasını uyarır IL-33; mast hücreleri ve nötrofilleri uyarır Büyüme ve Farklılaşma Faktörleri BLyS ve APRIL; B hücre akt, olgunlaşmasını ve otoantikor üretimini sağlar ; Faz II GM-CSF ve M-CSF;kemik iliği ve sinovyumda, granülosit ve miyeloid hücrelerin farklılaşmasını sağlar; Faz-I RANKL; osteoklastların aktivasyonu ve olgunlaşmasını sağlar; Faz 2 Hücre içi sinyalizasyon molekülleri ve transkripsiyon faktörleri JAK Tirozin kinaz-sitokin aracılı lökosit olgunlaşması ve aktivasyonunu, sitokin ve Ig üretimini düzenler; Faz 2 bitti Syk Tirozin kinaz-İK ve Ag-aracılı B ve T hücre aktivasyonu, ve diğer Fc res–taşıyan lökositleri düzenler; Faz 2 PI3K Hücre anlılığı ve çoğalmasını sağlayan sinyalleri sağlar; Faz 1 BTK B-hücre ve Fc res.uygun sinyalizasyon yoluyla B-hücre, makrofaj, mast hücresi ve nötrofillerin aktivasyonunda önemli rol oynar; Faz 1 NF-κB; inflamatuar sinyalizasyonu sağlar ve hücre canlılığı için önemli

RA-Takip

• Remisyon: DAS-28 • İlaç yan etkisi: Tam kan sayımı, KCFT, BUN,

kreatinin • RA’nın eklem dışı tutulumları • Enfeksiyonlardan korunma ve aşılama • Rehabilitasyon • Psikolojik destek • Hasta destek grupları

Hastalara Mesaj

• Yapacağınız çok şey var. Hayattan kopmayın. Hastalığınızla ilgili internet ortamında araştırma yaparken, bilgi kirliliğine veya gereksiz korkulara kapılmayın.

• Hastalığınızla ilgili oluşturulmuş destek gruplarına ulaşarak, aynı hastalığa sahip kişilerle tanışın ve onların hikayelerini, duygularını ve baş etme yollarını öğrenin ve sizinkileri paylaşın.

• Hastalığınızla barışık olun ve onunla yaşamayı öğrenin.

TEŞEKKÜRLER