Rezistencija varfarinui Rezistencija varfarinui

Prof. Pranas GrybauskasProf. Pranas Grybauskas

Gyd.rez. GintarGyd.rez. Gintarė Muckienėė Muckienė

Vitamino K antagonistai (VitKA) – Vitamino K antagonistai (VitKA) – kraujo krekraujo krešėjimą lėtinantys vaistai. Jie šėjimą lėtinantys vaistai. Jie mažina pavojingų krešulių mažina pavojingų krešulių (tromb(trombų) ų) susidarymo galimybę. VitKA dirbtinai susidarymo galimybę. VitKA dirbtinai sukelia nuo vit.K priklausančių krešėjimo sukelia nuo vit.K priklausančių krešėjimo faktorių stoką dėl jų sintezės blokavimo faktorių stoką dėl jų sintezės blokavimo kepenyse. Pats vitaminas K yra būtinas kepenyse. Pats vitaminas K yra būtinas krešėjimo faktorių pirmtakų pavertimui krešėjimo faktorių pirmtakų pavertimui aktyviais krešėjimo faktoriais (II, VII, IX ir aktyviais krešėjimo faktoriais (II, VII, IX ir X) bei baltymų C, S ir Z sintezei kepenyse.X) bei baltymų C, S ir Z sintezei kepenyse.

4-hidroksikumarino dariniaia/ monokumaroliai:

Cheminis pavadinimas Preparato pavadinimas

3-(1-fenilpropil)-4-hidroksikumarinas Falithrom, Liquamar, Marcoumar, Marcumar, Phenprocoumarol

3-(-fenil--acetilbenzil)-4-hidroksikumarinas Aldocumar, Athrombin-K1, Cofarin, Coumadan, Coumadine,

Cumatox, Omefin, Orfarin, Marevan, Panwarfin, Prothromadin, Warfarin, Warfilone, Warnerin

3-[-(4’-nitrofenil)--acetiletil]-4-hidroksikumarinas

Acenocoumarin, Acenocoumarol, Acenocoumarolum, Neo-Sintrom, Nicoumalone, Sinthrome, Sintrom, Sintroma, Syncumar, Trombostop

3-[-(4’chlorfenil)acetiletil]-4-hidroksikumarinas

Cumachlor, Tomorin

b/ dikumaroliai

Bis-(4-hidroksikumarinil-3)metanas Antiprothrombin, Antithrombosin, Cumid, Dicuman, Dicumarol, Kumoran, Mwellitoxin, Symparin, Synparin, Temparin, Trombosan

Bis-(4- hidroksikumarinil-3)etiliden Pertrombon, Thrombaton

Bis-(4- hidroksikumarinil-3)-NaCl-etilesteris Dicumacyl, Neodicumarin, Pelentan, Trombarin, Tromex, Tromexan

c/ cikloksikumaroliai

3:4-(2’metil-2’-metoksi-4’-fenil)-hidroksi-piranokumarinas

Cumopyran, Cumopyrin, Cyclocumarol, Methopyranorin

2.4-hidroksikumarino dariniai, vartojami pasaulyje klinikinėje praktikoje

Indandiono-(1,3) dariniai a/ nemodifikuotas 2-fenilindandionas

2-fenil-indandionas-(1,3) Phenyldandione (P.I.D.), Athromban, Danilone, Dindevan, Emandione, Fenilin, Fenindiona, Hedulin, Indon, Phenindion, Phenindione, Phenindionum, Pindione, Thromasal, Thrombantin

b/ para-modifikuotas 3-fenilindandionas

2-(4’-chlorfenil)-indandionas-(1,3) Chlorophenylindandione, Indaliton

2-(4’-bromfenil)-indandionas-(1,3) Bromphenylindandione, Fluidane, Fludemin, Haldinon

2-(4’metoksifenil)-indandionas-(1,3) Anisindione, Anisindion, Miradon

c/ 2-acil-indandionas

2-izovaleroil-indandionas-(1,3) Isoval, Valone

2-(difenil-acetil)-indandionas-(1,3) Didandin, Dipaxin, diphenadione, Oragulant, Salvan, Thrombodin

Indandiono-(1,3) dariniai, vartojami pasaulyje klinikinėje praktikoje

Dažniausiai yra vartojami monokumarolių Dažniausiai yra vartojami monokumarolių (4-hidroksikumarinų) deriniai ir jų įvairūs (4-hidroksikumarinų) deriniai ir jų įvairūs analogai. Pagrindinė šio vaisto savybė yra aukštas analogai. Pagrindinė šio vaisto savybė yra aukštas terapinio poveikio prognozavimas ir labai geras terapinio poveikio prognozavimas ir labai geras bioprieinamumas. Kiti preparatai skiriasi bioprieinamumas. Kiti preparatai skiriasi individualiomis savybėmis, todėl prieš jų vartojimą individualiomis savybėmis, todėl prieš jų vartojimą naudinga tiksliau pagrįsti indikacijas, dozavimą, naudinga tiksliau pagrįsti indikacijas, dozavimą, kontrolę ir antikoaguliacijos rezultatus. kontrolę ir antikoaguliacijos rezultatus.

Pagrindinės indikacijos VitKA Pagrindinės indikacijos VitKA vartojimuivartojimui (1) (1)

• veninių trombozių profilaktikaiveninių trombozių profilaktikai

• veninių trombozių gydymuiveninių trombozių gydymui

• plautinės trombinės embolijos recidyvų plautinės trombinės embolijos recidyvų

perspėjimui perspėjimui

• sisteminės embolizacijos perspėjimuisisteminės embolizacijos perspėjimui

• idiopatinės trombozės profilaktika ir šeiminio idiopatinės trombozės profilaktika ir šeiminio

polinkio jai vystytispolinkio jai vystytis

Pagrindinės indikacijos VitKA Pagrindinės indikacijos VitKA vartojimuivartojimui (2) (2)

• • trombozės ar okliuzijos arteriniame baseine trombozės ar okliuzijos arteriniame baseine

profilaktika ir gydymas profilaktika ir gydymas

• recidyvuojančio ar migruojančio tromboflebito recidyvuojančio ar migruojančio tromboflebito

profilaktikaprofilaktika

• smegenų kraujagyslių trombozės ar embolizacijos smegenų kraujagyslių trombozės ar embolizacijos

profilaktika profilaktika

• įgimta ar įgyta krešėjimo faktorių stokaįgimta ar įgyta krešėjimo faktorių stoka

• kitos indikacijoskitos indikacijos

Kontraindikacijos VitKA Kontraindikacijos VitKA vartojimui vartojimui (1)(1)

• Bendro pobūdžio:Bendro pobūdžio: negalimas intelektualus ryšys tarp ligonio ir negalimas intelektualus ryšys tarp ligonio ir gydytojo, nėštumas, psichikos sutrikimai, nenoras ligonio gydytojo, nėštumas, psichikos sutrikimai, nenoras ligonio bendrauti su gydytoju, alkoholizmas,bendrauti su gydytoju, alkoholizmas, dietos nesilaikymas ar dietos nesilaikymas ar maisto produktų pasisavinimo problemos, traumos ir maisto produktų pasisavinimo problemos, traumos ir operacijos, vitaminų K ir C hipovitaminozė. operacijos, vitaminų K ir C hipovitaminozė.

• Širdies ir kraujagyslių ligos:Širdies ir kraujagyslių ligos: rezistentiška gydymui arterinė rezistentiška gydymui arterinė hipertenzija, aortos disekacija, perikarditas, infekcinis hipertenzija, aortos disekacija, perikarditas, infekcinis endokarditas. endokarditas.

• Virškinamojo trakto ligos:Virškinamojo trakto ligos: skrandžio ar dvylikapirštės opaligė, skrandžio ar dvylikapirštės opaligė, varikoziniai mazgai stemplėje ar išsiplėtusios stemplės varikoziniai mazgai stemplėje ar išsiplėtusios stemplės venos. venos.

Kontraindikacijos VitKA Kontraindikacijos VitKA vartojimui vartojimui (2)(2)

• Kepenų ligos: Kepenų ligos: reikšmingi kepenų parenchimos pažeidimai.reikšmingi kepenų parenchimos pažeidimai. Hiperalbuminemija daugiau sujungia VitKA į Hiperalbuminemija daugiau sujungia VitKA į

kompleksą su baltymais ir todėl mažina jų poveikį. kompleksą su baltymais ir todėl mažina jų poveikį. • Inkstų ligosInkstų ligos: inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatininas : inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatininas

> 140 µmol/l). > 140 µmol/l). • Kraujo ligos:Kraujo ligos: bet kokios kilmės kraujo krešėjimo bet kokios kilmės kraujo krešėjimo sutrikimai, sutrikimai, hematologiniai sisteminiai susirgimai su hematologiniai sisteminiai susirgimai su paslėptais paslėptais hemoraginio sindromo požymiais.hemoraginio sindromo požymiais.• Centrinė nervų sistema:Centrinė nervų sistema: jos ligos, neurochirurginės jos ligos, neurochirurginės operacijos, nekardioembolinis insultas. operacijos, nekardioembolinis insultas.

Kontraindikacijos VitKA Kontraindikacijos VitKA vartojimui vartojimui (3)(3)

• Nekokybiška laboratorinė kontrolėNekokybiška laboratorinė kontrolė..

• Antidotų neturėjimasAntidotų neturėjimas..

• Nepakankamas ligonio supratimas Nepakankamas ligonio supratimas apie būtinumą vartoti apie būtinumą vartoti VitKA ar savavališkas nukrypimas nuo gydytojo VitKA ar savavališkas nukrypimas nuo gydytojo rekomenduotos vaisto dozės.rekomenduotos vaisto dozės.

• Nepakankamos gydytojo žinios Nepakankamos gydytojo žinios apie VitKA apie VitKA fiziologiją ir biologinį poveikį, jų farmakogenetikąfiziologiją ir biologinį poveikį, jų farmakogenetiką..

Lietuvoje yra užregistruoti tik du Lietuvoje yra užregistruoti tik du VitKAVitKA::

• varfarinasvarfarinas

• acenokumarolis.acenokumarolis.

Varfarinas – plačiai vartojamas klinikinėje praktikoje Varfarinas – plačiai vartojamas klinikinėje praktikoje

geriamasis antikoaguliantas. Varfarinas yra patikimiausias geriamasis antikoaguliantas. Varfarinas yra patikimiausias

šios vaistų grupės atstovas. šios vaistų grupės atstovas.

AAcenokumaroliscenokumarolis didina kraujagyslių membranos didina kraujagyslių membranos

pralaidumą, todėl, nustačius tokį simptomą, yra pralaidumą, todėl, nustačius tokį simptomą, yra

kontraindikuotinas. kontraindikuotinas.

Varfarinas gerai pasisavinamas iš virškinamojo Varfarinas gerai pasisavinamas iš virškinamojo

trakto, šio vaisto biologinis prieinamumas 100 proc., jis 99 trakto, šio vaisto biologinis prieinamumas 100 proc., jis 99

proc. jungiasi su plazmos baltymaisproc. jungiasi su plazmos baltymais (albuminais) (albuminais). Vaistą . Vaistą

kepenų mikrosominiai fermentai metabolizuoja į neveiklius, kepenų mikrosominiai fermentai metabolizuoja į neveiklius,

su šlapimu ir išmatomis šalinamus metabolitus.su šlapimu ir išmatomis šalinamus metabolitus.

• hidroksikumarino darinyshidroksikumarino darinys,,

• raceminis mišinys: raceminis mišinys: SS irir R R izomerų formos (kepenyse izomerų formos (kepenyse

metabolizuojamos skirtingu greičiu ir skirtingais fermentais)metabolizuojamos skirtingu greičiu ir skirtingais fermentais),,

• S forma yra 5 kartus veiklesnė kaip vit. K antagonistasS forma yra 5 kartus veiklesnė kaip vit. K antagonistas,,

• įgimtas atsparumas gali reikalauti iki 20 kartų didesnės dozėsįgimtas atsparumas gali reikalauti iki 20 kartų didesnės dozės,,

• visa eilė vaistų keičia varfarino metabolizmą kepenyse, visa eilė vaistų keičia varfarino metabolizmą kepenyse,

įsisavinimą bei išskyrimąįsisavinimą bei išskyrimą,,

• veikimas priklauso nuo dietos, daržovių kiekio bei phyllochinono veikimas priklauso nuo dietos, daržovių kiekio bei phyllochinono

kiekio josekiekio jose..

VarfarinasVarfarinas

Atsparumas varfarinui gali bAtsparumas varfarinui gali būti dėl:ūti dėl:

• įgimtų priežasčių (CYP, VKORC1);įgimtų priežasčių (CYP, VKORC1);

• įgytų priežasčių (vaistai, maisto produktai, įgytų priežasčių (vaistai, maisto produktai, gyvenimo būdas).gyvenimo būdas).

Įgimtas Įgimtas rezistentiškumasrezistentiškumas

Varfarino Varfarino S izomerąS izomerą metabolizuoja CYP metabolizuoja CYP 2C9, kuris 2C9, kuris turi keletturi keletąą, priklausan, priklausančių nuo tautybės,čių nuo tautybės, aleli aleliųų::

- CYP - CYP 2C9*1 (wt)2C9*1 (wt)

- CYP- CYP 2C9*2 (R144C)2C9*2 (R144C)

- CYP- CYP 2C9*3 (1359L)2C9*3 (1359L)

- CYP 2C9*4, 2C9*5, 2C9*6 – veikimas ne- CYP 2C9*4, 2C9*5, 2C9*6 – veikimas nežžinomasinomas

Be to, varfariną metabolizuoja ir CYP Be to, varfariną metabolizuoja ir CYP 2C19 bei CYP 2C182C19 bei CYP 2C18

Varfarino Varfarino R izomerąR izomerą metabolizuoja metabolizuoja CYPCYP 1A2 ir i1A2 ir išš dalies dalies CYP CYP 3A43A4..

E.Topic. eJIFCC: www.ifcc.org/ejifcc

Wadelius M. Human Genetics 2007;121:23

Varfarino metabolizmo įtaka dozavimui

Varfarino Varfarino metabolizmo greitmetabolizmo greitį ir dozę lemia į ir dozę lemia CYPCYP2C9 2C9 - - Homozigotams Homozigotams *1/*1*1/*1 savaitės dozė gali siekti savaitės dozė gali siekti 55 mg, 55 mg, t.y. po 8 mg kasdient.y. po 8 mg kasdien- Heterozigotams *1/*2 – 5-15 mg per savait- Heterozigotams *1/*2 – 5-15 mg per savaitę, ę, arba po arba po 1-2 mg kasdien1-2 mg kasdien- Homozigotams *2/*2 – 4 mg per savait- Homozigotams *2/*2 – 4 mg per savaitę, ę, t.y. t.y. mmažiauažiau vieno mg kasdien.vieno mg kasdien.

Varfarinui jautrumo Varfarinui jautrumo lyglygį ir dozę lemia VKORCį ir dozę lemia VKORC11 - Vystosi daugiafaktorinė krešėjimo faktorių Vystosi daugiafaktorinė krešėjimo faktorių 2 tipo 2 tipo stoka stoka - G/G – normalus tipas, dozė didžiausia ( - G/G – normalus tipas, dozė didžiausia (70% 70% asmenasmenų) - G/A – dozė vidutinė (ų) - G/A – dozė vidutinė (2-5% 2-5% asmenasmenųų) ) - A/A – doz- A/A – dozė ė mažiausia (mažiausia (1-2% asmen1-2% asmenų)ų)

CYP 2C9 genotipas Laikas iki stabilios vaisto dozės

*1/*1, normalus metabolizmas 4-5 dienos

*1/*2, tarpinis metabolizmas 8-10 dienų

*1/*3, *2/*2, *3/*3, silpnas metabolizmas 12-15 dienų

CYP CYP 2C9 lemia vaisto 2C9 lemia vaisto veikimo trukmę, jo biotransformacijąveikimo trukmę, jo biotransformaciją

VKORCVKORC1 lemia vaisto doz1 lemia vaisto dozęę

Tai paaiTai paaiškina terapinio lango pasiekimo skirtumus tarp ligonių: škina terapinio lango pasiekimo skirtumus tarp ligonių: - vieni terapinį lygį pasiekia greitai ir TNS laikosi stabiliai, - vieni terapinį lygį pasiekia greitai ir TNS laikosi stabiliai, - kitiems reikalingas ilgesnis laikas ir TNS nėra stabilus- kitiems reikalingas ilgesnis laikas ir TNS nėra stabilus

Genotipo 2C9 ryšys su warfarino įsotinimo doze

Genotipo 2C9 ryšys su warfarino įsotinimo doze

Varfarino dozVarfarino dozės titravimo laikas priklausomai ės titravimo laikas priklausomai nuo CYP nuo CYP 2C9 tipo2C9 tipo

Varfarino dozVarfarino dozės titravimo laikas priklausomai ės titravimo laikas priklausomai nuo CYP nuo CYP 2C9 tipo2C9 tipo

Linder etc., J.Thrombosis Thrombolysis, 2002,14,227

Laikas (dienos)

S-va

rfar

inas

(mg/

l)

Varfarino dozės kitimai priklausomai nuo ligonio genotipo

Varfarino dozės kitimai priklausomai nuo ligonio genotipo

CYP2C9 variantai CYP2C9 genotipas Dozės mažinimo %

Neigiamas *2 ir *3 *1/*1 0

Heterozigotas *2 *1/*2 14 – 30

Homozigotas *2 *2/*2 28 – 47

Heterozigotas *3 *1/*3 28 – 70

Homozigotas *3 *3/*3 72 – 87

Heterozigotas *2 ir *3 *2/*3 58 – 81

VKORC variantai VKORC1 genotipas Dozės mažinimo %

Neigiamas G/G 0

Heterozigotas A/G 20 – 28

Homozigotas A/A 40 - 50

Kimball Genetics, Denver, Colorado, 2008

Įgytas Įgytas rezistentiškumasrezistentiškumas

Skiriant varfarinSkiriant varfariną, svarbu žinoti jo ą, svarbu žinoti jo

sąveiką su kai kuriais maisto komponentais ir sąveiką su kai kuriais maisto komponentais ir

vartojamais vaistais, nes šie abu faktoriai gali vartojamais vaistais, nes šie abu faktoriai gali

sustiprinti arba susilpninti varfarino veikimą, sustiprinti arba susilpninti varfarino veikimą,

ir priversti pakeisti vaisto dozę.ir priversti pakeisti vaisto dozę.

Vaistų sąveika Vaistų sąveika – tai farmakologinis rezultatas, – tai farmakologinis rezultatas,

pageidaujamas ar nepageidaujamas, kai vaistai sąveikauja:pageidaujamas ar nepageidaujamas, kai vaistai sąveikauja:

• tarp savęs ar su kitais vaistais;tarp savęs ar su kitais vaistais;

• endogeninėmis cheminėmis medžiagomis;endogeninėmis cheminėmis medžiagomis;

• maisto komponentais;maisto komponentais;

• vartojamais chemikalais (tarp jų ir diagnostinių procedūrų metu).vartojamais chemikalais (tarp jų ir diagnostinių procedūrų metu).

The American Heritage® Medical Dictionary Copyright © 2007, 2004 by Houghton Mifflin Company.

Vaistų sąveika su antitrombotikais Vaistų sąveika su antitrombotikais

Kaip dažnai sąveika randama ar nuspėjama?Kaip dažnai sąveika randama ar nuspėjama?

Apie 2-3% vyresnių negu 70 metų ligonių paskiriama vaistų, kurių sąveika Apie 2-3% vyresnių negu 70 metų ligonių paskiriama vaistų, kurių sąveika yra potencialiai pavojinga yra potencialiai pavojinga

43% ligonių paskiriama vartoti kartu 5 ar daugiau vaistų, tarp kurių 31% 43% ligonių paskiriama vartoti kartu 5 ar daugiau vaistų, tarp kurių 31% atvejų galima sąveika, o iš jų 2-3% - pavojinga atvejų galima sąveika, o iš jų 2-3% - pavojinga

Švedijoje nuo Švedijoje nuo 19691969 rasta per rasta per 600 600 ypač pavojingų vaistų sąveikųypač pavojingų vaistų sąveikų.. Jų dažnis Jų dažnis rikiuojasi taip: rikiuojasi taip: aantintikkoaguloaguliiantantaiai > antibioti> antibiotikaikai > antiepilepti > antiepileptikaikai > > geriamieji geriamieji antidiabetiantidiabetiniainiai Vaistų sąveikos išraiškos koreliuoja su amžiumi, nes senstant vaistų Vaistų sąveikos išraiškos koreliuoja su amžiumi, nes senstant vaistų vartojimas ir jų įvairvartojimas ir jų įvairovovė bei kiekiai didėja ė bei kiekiai didėja

Vaistų sąveikos pasekmės dažniau Vaistų sąveikos pasekmės dažniau stebimosstebimos 20-40 metų moteri 20-40 metų moterimms, jeigu s, jeigu jos vartoja geriamuosius kontraceptikusjos vartoja geriamuosius kontraceptikus

Epidemiologinių ir klinikinių sEpidemiologinių ir klinikinių studijtudijų rezultatai parodė, kad:ų rezultatai parodė, kad:

- per - per 6,76,7 proc. proc. hospitalizuotų ligonių patiria pavojingą hospitalizuotų ligonių patiria pavojingą

vaistų sąveikos bei pašalinį poveikį, vaistų sąveikos bei pašalinį poveikį,

- - 0,320,32 proc. net miršta. proc. net miršta.

- jeigu tikėti statistika, - jeigu tikėti statistika,

tuomet “pašalinis ir vaistų sąveikos poveikis” pagal sukeltą tuomet “pašalinis ir vaistų sąveikos poveikis” pagal sukeltą

mirčių skaičių atsiranda tarp kitų dažnų mirtingumo priežasčių mirčių skaičių atsiranda tarp kitų dažnų mirtingumo priežasčių

(plaučių ligos, diabetas, ŽIV ir kt.). (plaučių ligos, diabetas, ŽIV ir kt.).

Antitrombotinių vaistų sąveikos mastaiAntitrombotinių vaistų sąveikos mastaiŽinomos sąveikos:

su WARFARINU – per 3937 - labai reikšmingos - 846

- vidutiniškai reikšmingos - 1887

- mažai reikšmingos - 1204

su ATORVASTATINU - apie 895: - labai reikšmingos - 150

- vidutiniškai reikšmingos - 396

- mažai reikšmingos - 349

su ASPIRINU – per 1886: - labai reikšmingos - 230

- vidutiniškai reikšmingos - 1383

- mažai reikšmingos - 273

su KLOPIDOGRELIU – apie 798: - labai reikšmingos - 82

- vidutiniškai reikšmingos - 634

- mažai reikšmingos - 82

Substratai Inhibitoriai AktyvatoriaiAnalgetikai:acetaminophenAntidepresantai:amitriptylinebrofaraminebupropionclomipraminedoxepinfluvoxamineImipramine N-DeMemaprotlinemirtazapineAntiepileptiniai:carbamazepineAntipsichotiniai:chlorpromazineclozapinefluphenazinehaloperidololanzapineperphenazinepimozidethioridazineKardiologiniai:brofaramineflecainidelidocainemexiletinepropafenonepropranololverapamilAnti-ŽIV:ritonavir

Priešuždegiminiai:naproxenĮvairūs:caffeinecyclobenzaprine

clopidogreldomipramidedozapineestradiolflutamidefrovatriptanmelatoninmetoclopramideondansetronproguanilquininephenacetinrifabutinriluzoleranitidineropivacainetizanidinetacrineteniposidetheophylline

warfarin (R)zileutonzolmitriptanZolpidem

Antidepresantai:

fluvoxamine

fluoxetine

paroxetine

sertraline

Antipsichotiniai:

olanzapine

perphenazine

Antibiotikai:

ciprofloxacin

enoxacin

grepafloxacin

norfloxacin

ofloxacin

sparfloxacin

Kardiologiniai:

amiodarone

lidocaine

mexiletine

propafenoneAnti-ŽIV:

delavirdine

efavirenzĮvairūs:

anastrozole

caffeine

cimetidine

estradiol

fluoroquinolones

furafylline

greipfrutų sultys

geriamieji kontraceptikai

Interferon

Methoxsalen

mibefradil

tacrine

ticlopidine

valproic acid

apdegusi grilio mėsa

Β-naphthoflavone

brokoliai

briuselio kopūstai

kopūstai

Žiediniai kopūstai

esomeprazole

insulin

methylcholanthere

modafinil

nafcillin

phenobarbital

quinine

rifampin

ritonavir

jonažolė

tabakas

taxol

CYP 1A2 (Version 4.0 released on Aug 20, 2007)CYP 1A2 (Version 4.0 released on Aug 20, 2007)www.GeneMedRX.com

Substratai Inhibitoriai AktyvatoriaiAnalgetikai:methadoneAntidepresantai:amitriptylineclomipraminecitalopramdoxepinfluoxetineimipramine N-DeMemaclobemidesertralinetrimipramineAntiepileptiniai:diazepamS-mephenytoinphenobarbitonephenytoinprimidoneS-mephenytoinAntipsichotiniai:perphenazinethioridazineBenzodiazepinai:alprazolamdiazepamKardiologiniai:propranololAnti-ŽIV:nelfinavirHormonai:progesteronePriešuždegiminiai:indomethacin

Geriamiejihipoglikeminiai:glyburidetolbutamideProtonų pomposInhibitoriai:esomeprazoleE3810lansoprazoleomeprazolepantoprazolerabuprazoleĮvairūs:carisoprodolccloramphenicolclopidogrelcyclophosphamidedextromethorphandapsonehezobarbitalmephobarbitalnilutamidephenobarbitalprimidoneproguanilR-mephobarbitalquinineranitidinetamoxifenteniposideR-warfarin

Antidepresantai:amitriptylinefluoxetinefluvoxamineimipramineparoxetinesertralineAntiepileptiniai:carbamazepinefelbamatetopiramateKardiologiniai:amiodaronenicardipinenifedipineProtonų pomposInhibitoriai:esomeprazoleE3810lansoprazoleomeprazolepantoprazolerebeprazoleAnti-ŽIV:amprenavirdelavirdineefavirenzritonavir

HMG CoAreduktazės Inhibitoriai:

cerivastatin

fluvastatin

lovastatin

simvastatinĮvairūs:chloramphenicol

clopidogrelcimetidine

fluconazole

geriamieji kontraceptikai

indomethacin

Isoniazid

ketoconazole

modafinil

nilutamide

oxcarbazepine

pioglitazone

probenicid

ticlopidine

torsemide

valproinė r.

zafirlukast

carbamazepine

dexamethosone

norethindione

pentobarbital (ne)

prednisone

rifampin

ritonavir

jonažolė

CYP 2C19CYP 2C19

SubstrataiAnalgetikai:acetaminophenfentanylmethadonetramadolAngiotensino IIblokatoriai:irbesartanlosartanAntibiotikaiazithromycin (ne)clarithromycindirithromycinerythromycin (ne)rifabutinrifampinAntidepresantai:bupropionclomipramineimipraminefluoxetinefluvoxaminemirtazapinenefazodonenortriptylinesertraline trazodonevenlafaxineAntiepileptiniai:carbamazepinediazepamethosuximide

felbamatetiagabineAntihistamininiaiastemizolechlorphenyramineterfenadine

Antipsichotiniai:haloperidolperphenazinepimoziderisperidoneBenzodiazepinai:alprazolamdiazepammidazolamtriazolam

Kalcio kanalų blokatoriai:

amlodipine

diltiazem

felodipine

lercanidine

nifedipine

nisoldipine

verapamil

Kardiologiniai:amiodaronecarvediloleplerenone

lidocaine

nicardipine

propafenone

quinidineAnti-ŽIV:amprenavirdelavirdineefavirenzindinavirnelfinavirritonavirsaquinavirHMG CoAreduktazės Iihibitoriai:atorvastatincerivastatinlovastatinpravastatin (ne)simvastatinImuno-moduliatoriai:cyclosporinetacrolimusPriešuždegiminiaidiclofenacmeloxicamGeriamiejihipoglikeminiai:glyburideProtonų pomposinhibitoriai: esomeprazole

omeprazolepantoprazoleSteroidai 6β-OHestradiolhydrocortisoneprednisoneprogesteronetestosteroneĮvairūs:alfentanylaprepitantaripithazolebromocriptinebuspironecafergotcaffeinechloroquinecilostazolcinacalcetcisapride

clopidogrelcocainecodeinecyclobenzaprinecyclophosphamidedapsonedexametazonedextromethorphandocetaxeldomperidonedoxorubicineplerenone

fentanylfinasteridegleevecfluconazoleflutamidehalofantrinehaloperidolirinotecanItraconazoleLAAMlapatiniblidocainemethadonenateglinidemifepristoneketoconazoleondansetronpimozidepioglitazonepropranololproguanilquetiapinequininerisperidonerosiglitazonerosuvastatin (ne)salmeterolsildenafilsirolimustamoxifentaxol

teniposideteofenamide

Ticlopidinetrazodonevincristine

Warfarin-Szaleplonzolpidemzileutonziprasidone

Prokinetikai:

cisapride

CYP 3A4,5,7CYP 3A4,5,7

Maisto produktai, stiprinantys Maisto produktai, stiprinantys VVitKA poveikį (didina TNS)itKA poveikį (didina TNS)

VitKA veikimVitKA veikimąą stiprinan stiprinančios čios vaistažolės (didina TNS)vaistažolės (didina TNS)

VitKA veikimVitKA veikimąą silpninansilpninantystys maisto produktaimaisto produktai ir vaistažolės vaistažolės

(mažina TNS)(mažina TNS)

Kai kurie veiksniai gali pakeisti vaistų sąveikos išraišką

Kai kurie veiksniai gali pakeisti vaistų sąveikos išraišką

Rūkymas:- didina vaisto klirensą plazmoje

- mažina absorbciją

- aktyvina CYP sistemą

- veikia visi išvardinti veiksniai kartu

Alkoholis:- didina vaistų tirpumą

- greitina ar lėtina vaistų metabolizmą

- didina ar slopina vaistų absorbciją ir įsiurbimą

- iškreipia vaistų sąveiką

Kiti veiksniai:

- lytis, liga, dislipidemija, antsvoris, maisto produktai, maisto papildai bei vaisių sultys, gėrimai ir kiti veiksniai, reikšmingai įtakoja vaistų

metabolizmą Siest G.Farmacogenomics,2004,5(7),779

Ačiū už dėmesįAčiū už dėmesį