RETO O DESAFIO Es atreverte a

reinventarte a ti mismo, proyectando la imagen de quien deseas llegar a ser y creer firmemente en que lo lograrás.

ERITEMA MULTIFORME

SINDROME DE STEVENS JOHNSOSN.

NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA

Padecimientos en los que un agente químico, físico o incluso biológico desencadenan una serie de eventos.

Se manifiestan a través de signos y síntomas característicos.

Algunos mediados inmunológicamente, otros provocados por daño directo.

Eritema Multiforme Síndrome de Stevens Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica

Padecimientos reaccionales agudo de la piel de mucha gravedad.

Desencadenados princ. por medicamentos o infecciones .

Producen una reacción de hipersensibilidad  de tipo antígeno-anticuerpo con deposito de complejos inmunes.

La confusión nosológica existente es una de las

mayores dificultades para valorar la literatura sobre

este tema.

Se ha difundido la idea de un espectro de enfermedad que incluye EM, SSJ y NET, sin límites bien definidos entre ellos.

EM,SSJ Y NETSe observó que algunos de los

casos diagnosticados como SSJ evolucionaban hacia NET.

Y que en algunos pacientes el mismo fármaco había producido SSJ y NET, con lo que se estableció un nexo entre ambos que continúa siendo aceptado

Existen 2 enfermedades distintas y reconocibles clínicamente:

1- EL ERITEMA MULTIFORME (MAYOR O MENOR).

2- EL GRUPO DEL SSJ Y NET..

Espectro de enfermedad, con lesiones similares ,y distinguibles del eritema multiforme por su etiología, histología,

pronóstico y tratamiento

Se denomina SSJ cuando afecta a menos del 10% de la superficie corporal y

NET cuando afecta a más del 30%.

Los casos intermedios, con una superficie erosionada del 10 y 30%, se clasifican como superposición SSJ-NET.

ERITEMA MULTIFORME

ERITEMA MULTIFORME Es una reaccion aguda de la piel y/o

de las mucosas de naturaleza inmunológica, que puede comportarse como crónica recurrente.

Puede ser inducida por múltiples desencadenantes.

Autolimitada.

En ocasiones recurrente  y con lesiones características  en forma de diana. Aunque el exantema es muy variable, en cada paciente suele ser uniforme.

Etiopatogenia

Aparición: a cualquier edad. Mayor incidencia en pacientes jóvenes, (20-30 años)

Raro en niños. Incidencia del EM mayor: de 0,8-6,0 por millón y año. según Nanda et Predomina ligeramente : sexo masc. No parece existir predilección racial16.

ERITEMA MULTIFORMEFACTORES PREDISPONENTES:1. INFECCIOSAS: VIRUS ( VHS,63%de EM menor y

en casos idiopaticos),mononucleosis infecciosa,Hepatitis,mycoplasma.

2. FARMACOS: Sobre todo en formas mayores. No dosis dependiente.

3. HORMONAS: Progesterona endogena (ciclo menstrual).

4. OTRAS: Inmunizaciones,Neo Hematologicas,LES,Poliarteritis Nudosa,radiacion solar.

CAUSAS FARMACOLOGICA

FenitoínaYoduros

KetoprfenoMercurialesNaproxeno

Mostaza nitrogenadaOxicam

PenicilinaPiroxicam

FenobarbitalFenolftaleínaFenilbutazona

RifampicinaSalicilatosSulindac

SulfadiacinaSulfadoxina

SulfasalacinaTenoxicam

TiabendazolTrimetadionaTolbutamidaVancomycina

AlopurinolAmino penicilinas

AntipirinaArsénico

BarbitúricosBromurosBusulfánButazona

CarbamacepinaCefalosporinas

Co-trimazolClorpropamidaCiclofosfamida

DiclofenacoDigitálicosEtambutolFenbufen

FluoquinolonFuradantoínaSales de oroHidralacinaHidantoínasIbuprofeno

CLINICA EM MENOR

Lesiones agudas recurrentes o no. Autolimitadas. Curan en 2-4

semanas sin secuelas. Piel: lesiones en diana o escarapela típicas de menos de 3 mm de

diámetro, forma redondeada y regular, con al menos tres o lesiones en diana. Puede haber vesículas en la

zona central.

CLINICA EM MENOR

Localizada: simétrica en superficies extensoras de las extremidades o en la cara, y

Menos frec. en las palmas y plantas, afectando menos del 10% de la superficie corporal.

Con signo de Nikolsky negativo. Mucosas: afectación mínima o

inexistente

Eritema multiforme mayor

Suele ser recurrente, postinfeccioso,

con baja morbilidad y nula mortalidad.

Histológicamente presenta un patrón inflamatorio, con infiltrado liquenoide y necrosis de queratinocitos basales.

Eritema multiforme mayor

Piel: lesiones iguales a las del EM menor pero más extensas.

Signo de Nikolsky negativo. Mucosas: afectación de una o

más mucosas, que pueden ser la manifestación más importante.

Del 40% al 60% de los pacientes tienen lesiones orales.

Síndrome de Stevens Johnson

Síndrome de Stevens Johnson

Lesiones agudas no autolimitadas.

Es una enfermedad grave con mal estado general que incluye manifestaciones viscerales además de las de la piel y las mucosas.

Síndrome de Stevens Johnson

El SSJ es una enfermedad inducida casi exclusiva-mente (si no exclusivamente) por fármacos.

Con una mayor morbilidad y mortalidad.

Presenta un patrón histológico en el que predomina la necrosis epidérmica, con escasa inflamación.

Síndrome de Stevens JohnsonMucosas: Una o más mucosas (oral, ocular, nasal,

genital) con secuelas cicatriciales. Se afectan típicamente la mucosa bucal y el

paladar con ampollas y úlceras profundas cubiertas

por pseudomembranas. como el bermellón de los labios con Abundantes erosiones y costras

serohemáticas. Son lesiones muy dolorosas. Pueden afectar a: encías, lengua, faringe, mucosa nasal, laringe, esófago y árbol

respiratorio. En un 40% afeccion mucosas anogenital,

palpebral y conjuntiva.

Síndrome de Stevens Johnson

Piel: Pequeñas vesículas

diseminadas. Máculas purpúricas o

lesiones en diana atípicas, localizadas sobre todo en el dorso más que en las extremidades.

Despegamiento epidérmico en Algunas zonas que no supera el 10% de la s. c.

Signo de Nikolsky positivo.

Necrolisis Epidermica Toxica(NET)

Es una grave Toxicodermia. Descrita por Lyel en 1956. Lesiones agudas no progresivas. Afectación de la piel, las mucosas y órganos

internos con un curso fulminante. Es una enfermedad extremadamente grave. La NET típica desencadenada por un fármaco

ocurre a 3 semanas tras el inicio. Puede ocurrir pocos días después si el

paciente ya había estado en contacto con el fármaco26.

Necrolisis Epidermica Toxica(NET)

80% de los casos: reacción adversa medicamentosa (RAM)

En cambio cuando solo SSJ es 50%.

Los medicamentos más comunes son sulfonamidas, anticomiciales, alopurinol, clormezanona, pirazolonas, oxicams, y AINE, incluyéndose antiretrovirales como la nevirapina2

EPIDEMIOLOGÍA

Antibióticos: Sulfonamidas Aminopenicilinas Quinolonas Cefalosporinas Tetraciclinas Antimicóticos imidazólicos

AINES: Oxicams Derivados de Ac.propiónico. Pirazolónicos

Anticonvulsivantes: Fenitoína Carbamazepina Fenobarbital Lamotrigina Acido valproico

Otros: Alopurinol

MEDICAMENTOS ASOCIADOS CON MAYOR FRECUENCIA A NET

Primeras 8 semanas de tratamiento

T½ larga

Exp. Dermatol. 1995;4:413-16, Arch Dermatol. 1994;130:598-604

EPIDEMIOLOGÍA Incidencia anual: 0.4-1.2/millón

personas/año, aumenta con la edad.

Afecta mujeres 1.5:1

Factores de riesgo:Inmuno-comprometidos: Linfoma, VIH RR 100 veces >RadioterapiaPoli-medicación con antiepilépticos

Arch. Dermatol. 1990;126:37-42, Arch. Dermatol 1993;129:1059, Intl J Dermatol. 1993; 32: 428-31

EPIDEMIOLOGÍA

Mortalidad: 25-50 %.

80 %-95% de casos existe clara asociación entre la ingestión de un medicamento y el inicio de la erupción cutánea.

Otras causas.

Arch. Dermatol. 1987;123:1160-5, Intl J Dermatol. 1993; 32: 428-31

Patogénesis de las lesiones cutáneas

Los mecanismos que conducen a la muerte de las células epidérmicas en áreas extensas son poco conocidos.

Implicado factores genéticos y metabólicos,

La mayoría de los estudios se centran en los aspectos inmunológicos.

Patogénesis de las lesiones cutáneas

Epidermis: Macrofagos y linfocitos T CD8(+).

La epidermis sufre una reaccion citotoxica= el farmaco o sus metabolitos se unen a proteina de la memb de los queratinocitos.

Los convierte en blanco de ataque celular.

Los queratinocitos normales expresan en su superficie el antígeno Fas (CD95), un receptor transmembrana.

AL unirse al ligando de Fas (LFas) desencadena la apoptosis de la célula. El LFas es una proteína de membrana,

Patogénesis de las lesiones cutáneas

La apoptosis parece ser el mecanismo por el que las celulas citotoxicas inducen la muerte celular epidermicas.

Se produce una apoptosis masiva de todas las capas de la epidermis.

Contribuyen a la APOPTOSIS

Las citocinas prod. Por las cels. Citotoxicas.

El factor de Necrosis tumoral.

La ligadura del Antigeno FAS con LFAS.

Capacidad de las cel. de ptes. con Net de inducir apoptosis de las cels. Proximas sensiblae al LFAS.

En la NET, LOS QUERATINOCITOS

EXPRESAN MAYOR DEL RECEPTOR FAS Y SU LIGANDO FASL

A: Queratinocitos con su receptor CD95 capaz de interactuar con su ligando soluble (sFasL), sólo aumentando en pacientes con NET.

B: Evolución espontánea de la NET con activación de la apoptosis y posterior desprendimiento.

C: Apoptosis bloqueada por inmunoglobulinas.

Metabolitos reactivos, susceptibilidad genética HLA

B12

Formación neo-antígenos

IL 1, IL 6, FNT, FASL, estres celular, daño ADN, Alt. Factores de crecimiento

Respuesta inmunológica

Muerte masiva de queratinocitos

PATOGENIA

Linfocito T

CUADRO CLINICO

El cuadro típico de NET, se caracteriza por: Un pródromo «catarral», Comienzo repentino, con

fiebre de 39 a 40 °C, dolor de cabeza, malestar, dolor de garganta y boca.

aparicion brusca de lesiones eritematosas, dolorosas, inicialmente

distribuidas de forma simétrica en cara y tronco, aunque luego se puedan extender hacia las partes acras.

CUADRO CLINICO La estomatitis síntoma precoz,

con vesículas en labios, lengua y mucosa oral, se agrava con pseudomembranas y ulceraciones que hacen difícil la alimentación e ingestión de bebidas.

La cara, manos y pies están invadidos por una erupción vesícula-ampollar, con inflamación de algunos o todos los orificios, boca, nariz, conjuntivas, uretra, vagina y ano.

Las lesiones comienzan siendo máculas eritematosas. Pronto aparece el signo característico de la

enfermedad: la necrosis y desprendimientode la epidermis que produce ampollas flácidas y signo de Nikolsky con despegamiento de amplias zonas epidérmicas que dejan erosiones exudativas.

La extensión de este despegamiento es uno de los factores pronósticos principales.

Algunos enfermos presenta sólo eritema confluente y zonas erosivas,

El 90% tienen además lesiones aisladas, salpicadas en la proximidad de las erosiones.

MANIFESTACIONES CLÌNICAS

Necrosis epidérmica, masiva.

Grases desprendimiento de epidermis,dejando grandes areasl erosionada.

Se produce una verdadera Insuficiencia aguda de la Piel.

Piel escaldada.

Intensive Care Med. 1997;23:1237-44,Arch Dermatol 1993;129:92-6

Cuales son las Consecuencias de la Insuficiencia Cutánea Aguda

Fiebre, síntesis de reactantes de fase aguda, hipoalbuminemia, anemia y leucopenia por la liberación de grandes cantidades de citocinas inflamatorias (interleucinas 1 y 6, factor de necrosis tumoral-a) .

pérdida de agua, electrólitos y calor favoreciendo la colonización cutánea y posterior Elevacion de la temperatura corporal escalofríos. El

centro termorregulador hipotalámico se altera por los mediadores de la inflamación

Cuales son las Consecuencias de la Insuficiencia Cutánea Aguda

Hipercatabolismo. Hiperglucemia y glucosuria por

resistencia a la insulina, por la liberación de hormonas de estrés.

Sepsis y fallo multiorgánico que con frecuencia ocasiona la muerte en los pacientes con NET.

Cuales son las Consecuencias de la Insuficiencia Cutánea Aguda

En la tráquea, bronquios y tracto Gastrointestinal se ha observado la existencia de despegamiento epitelial extenso, similar al presente en la piel.

Distrés respiratorio agudo del adulto.Indicacion de un pronóstico muy malo.

Mayoria pacientes : lesiones mucosas incluyendo erosiones orales y faríngeas, oculares (con un riesgo elevado de secuelas) y genitales.

El daño de epitelios respiratorio o digestivo, y las complicaciones de la insuf. cutánea aguda agravan el cuadro prod. la muerte en un 30% a 50%.

Caso clinico: HJMCB• Masc. 59 años de edad, dominicano,,

natural y residente en Puerto Plata,.• sin antecedentes mórbidos conocidos

quien se encontraba.• asintomático dos meses previo a su ingreso.• Presento lesiones descamativas y

pruriginosas en ambos pies por lo que asiste a un centro de salud de su comunidad donde es manejado con esteroides tipo hidrocortisona, betametasona además de alopurinol por un periodo de 10 días sin lograr mejoría.

• Asiste en varias centros dermatológicos en donde es tratado entre otros medicamentos con clobetazol, continuando éste con un ascenso de las lesiones tornándose éstas más pruriginosas, vesiculosas con edema y eritema.

• Dos días previos a su ingreso asiste a un centro asistencial donde es manejado con doxiciclina y losartán vía ambulatoria. Un día antes a su ingreso a este hospital refiere exacerbación del cuadro clínico anteriormente descrito..

La necrosis y desprendimientode la epidermis produce ampollas flácidas

Necrolisis epidérmica tóxica

NET

Necrolisis epidérmica tóxica

PRUEBAS DIAGNÒSTICAS No hay pruebas in vitro

confiables que puedan identificar el medicamento.

Pruebas de parche, muestran sensibilidad en el SSJ y NET.

La re-exposición no es aceptable y no ética.

Decisión y criterio médico basado en asociaciones descritas previamente y determinar la probabilidad.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

NET QUEMADURAS TÈRMICAS

FOTOTOXICIDAD

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

NET

SSSSPEGA

PÈNFIGO PARANEOPLÀSICO

ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÈSPED

Factores pronósticos La extensión de las lesiones cutáneas. La edad. Los niveles de urea séricos. La afectación visceral, princ. pulmonar, Las enfermedades graves coexistentes.

cifras de mortalidadentre 25 y 40%.

CAUSAS DE MUERTE

Sepsis (S. aureus y Pseudomona aeruginosa)

Desequilibrio H-E. Hipovolemia I.R.A. Inhibición de la

secreción de insulina Resistencia a la

insulina Estado hipercatabólico

Intensive Care Med. 1997;23:1237-44, Arch Dermatol 1993;129:92-6

TRATAMIENTO: MULTIDISCIPLINARIO

Suspensión de fármacos causa potencial. Apoyo general. Aislamiento para prevenir infecciones. Vendajes protectores: Bota de Unna, Algodon planchado. Parches de Duoderm. Cuidado diario de la herida en sala de cirugia. Ketanserina en Ung., AID Ung.Xilocaina Viscosa. Gotas oftamicas con antibioticos y lubricantes. Soporte Nutricional. Pentoxifilina en Infusion. Corticoesteroides El avance conocimiento fisiopatología NET y el conocido efecto

inmunomodulador inmunoglobulinas intravenosas (IGIV), se ha sugerido su utilidad en tratamiento.

Fluidos y electrólitos por vía intravenosa. Antibióticos. Analgesia. Proteccion Gastrica. Profilaxis antitrormbotica.

CUIDADOS DE HERIDAS Lechos de presión

controlada termo-regulados y sábanas de super-vivencia de aluminio.

Manipulación mínima, diaria, estéril, personal entrenado.

Énfasis: cara, nariz , boca, ojos, orejas, zona genital, pliegues.

J Invest. Dermatol. 2000;115:149-53. SCORTEN: A severity of illness score for TEN, Bastuji-Garin S.

TRATAMIENTO ESPECÌFICO

Anticuerpos monoclonales frente a FAS y FASL, bloquean selectivamente la apoptosis de los queratinocitos.

J Allergy Clin Inmunol. 1996;98:1112-15, Br J Dermatol 2000;142:191-2, Rev Med Chil 2000;128:1343-8

TRATAMIENTO ESPECÌFICO

IG IV anti-FAS, a altas dosis, detienen el progreso y acortan la duración de la NET y disminuyen la mortalidad.

Dosis: 1 gr/ Kg /día por tres dìas.

Rev Med Int. 2001;22:491-2, Dermatology 2001;203:45-9, Burns 2001;27:652-5

TRATAMIENTO ESPECÌFICO

Reportes de casos, series de casos no controladas (Ciclosporina, Ciclofosfamida, Plasmafèresis, NAC) a futuro.

Esteroides sistémicos, controvertidos ?

Talidomida.

J trauma Inj Inf Crit Care. 2000;48:473-8, Dermatol. 1998;139:1127-8, Br. J. Dermatol 1997;136:645-6, J Am Acad Dermatol. 1985;12:178-81.

RETO O DESAFIO es tener presente que el futuro pertenece a los que siguen Aprendiendo, los que dejan de hacerlo solo sirven para vivir en el pasado que además nunca volverá.

DETERMINAR LA EXTENSION DEL COMPROMISO CUTÀNEO

Entidad clínica

SSJ SSJ-NET NET

Lesiones primarias

Lesiones en diana típicas, color rojo oscuro.

Lesiones en diana atípicas, color rojo oscuro.

Placas eritematosas mal definidas, desprendimiento de la epidermis, lesiones en

diana atípicas, color rojo oscuro.

Distribución Lesiones aisladas, confluentes en cara y tronco

(+)

Lesiones aisladas confluentes en cara y tronco

(++)

Lesiones aisladas (poco frecuente) confluentes en

cara y tronco y otras zonas (+++)

Afectación mucosa

Si Si Si

Síntomas sistémicos

Habitualmente Siempre Siempre

Desprendimiento (% SCT)

< 10 % 10-30 % > 30 %

Histología Dermatitis en la interfase (+), Necrólisis (+).

Dermatitis en la interfase (++), Necrólisis (++).

Dermatitis en la interfase (+++), Necrólisis (+++).