Refraktarna mikrocitna hipokromna anemija

Klinični oddelek za hematologijo, onkologijo in transplantacijo krvotvornih matičnih celic

Pediatrična klinika UKC Ljubljana

Simona Avčin, Maruša Debeljak, Janez Jazbec

Klinični primer

7-mesečna deklica z naključno ugotovljeno mikrocitno hipokromno anemijo

Laboratorijski testi:

mikrocitna hipokromna anemija

znižano serumsko železo, nasičenost transferina in fertitin

zvišani serumski protoporfirini

Anemija zaradi pomanjkanja železa

Neodzivna na zdravljenje s peroralnim železovim preparatom

Diagnostična obravnava

Razširjena diagnostična obravnava v predšolskem obdobju:

izključeni ostali vzroki mikrocitnih anemij

2x aspiracijska biopsija kostnega mozga

normalni funkcijski laboratorijski testi prebavil & jetrne funkcije ter endoskopija prebavnega trakta

Klinično deklica brez večjih težav

Normalen psihomotorni in pubertetni razvoj

Anemija ostane nepojasnjena

Prvi znaki...

V starosti 8 let ob kontrolnem UZ srca znaki dilatacije LV

z mejno sistolno funkcijo, brez kliničnih simptomov

Ukrep: prva eritrocitna transfuzija => delna rekonstitucija

funkcije LV

Sklep: eritrocitna transfuzija ob nadaljnih padcih Hb pod

100 g/l

Nadaljne zdravljenje....

Korekcija Hb med posameznimi transfuzijami bistveno daljša, kot

bi bilo razložljivo z življenjsko dobo eritrocita

V vmesnem času občasna utrujenost, vrtoglavica, glavoboli

Funkcija LV: znaki spongiformne kardiomiopatije z dilatacijo LV;

uvedena ACE inhibitor in spironolakton, nato normalne dimenzije

in funkcija srčnih votlin

Po etiološki razjasnitvi...

V starosti 16 let ugotovljeni dve homozigotni mutaciji gena TMPRSS6 za matriptazo-2

IRIDA-iron deficiency iron refractory anemia

Namesto transfuzijskega zdravljenja=>

zdravljenje s parenteralnim železovim preparatom, ob tem zadovoljiv odgovor z doseženo povprečno stabilno vrednostjo Hb 110-120 g/l

IRIDA-iron deficiency iron refractory anemia

gen TMPRSS6 kodira matriptazo-2

Serinska proteaza, ki normalno zmanjšuje nastajanje hepcidina ob

pomanjkanju železa

Mikrocitna hipokromna anemija, znižana nasičenost transferina in...

Hepcidin normalen ali zvišan glede na referenčno vrednost, a neobičajno

visok glede na pomanjkanje železa

Homozigotna mutacija v genu TMPRSS6: hereditarna anemija zaradi

pomanjkanja železa, refraktarna na zdravljenje s peroralnim železom

Mehanizem delovanja hepcidina

Hepcidin:

glavna regulatorna beljakovina intestinalne

absorpcije železa

sproščanja/kopičenja zalog iz makrofagov in

hepatocitov

neposredno uravnava koncentracijo

serumskega železa

serumski nivo odvisen od železovih rezerv,

vnetja, hipoksije

Vir: Human Gene Tied to Rare Iron-deficiency Disorder, E.Dougherty, 2008

Mehanizem uravanjavanja na celičnem nivoju

Vir: de Falco et al, Haematologica, 2009,98 (6); Iron refarctory iron deficiency anemia

Matriptaza-2

Transmembranska serinska proteaza tipa II, na hepatocitih

Homozigotna mutacija v genu TMPRSS6: hereditarna anemija zaradi

pomanjkanja železa, refraktarna na zdravljenje s peroralnim železom

Znanih 40 mutacij gena TMPRSS6 , večinoma v transmembranskem delu

proteina

Pri naši pacientki: dve homozigotni mutaciji;

na eksonu 2; Leu62Met v transmembranskem delu

intronska; izguba celotnega eksona 9 iz končnega transkripta

Hypothetical mechanism of TMPRSS6 function related to the main hepcidin activation pathway

represented by BMP, BPM receptors (BMPR) and HJV. Wild type TMPRSS6 location on the

plasma membrane is indicated by the scissors (open in iron deficiency) on the left.

Clara Camaschella, and Laura Silvestri Haematologica 2008;93:1441-1444

©2008 by Ferrata Storti Foundation

Matriptase-2 gene structure and locations of IRIDA mutations.

Andrew J. Ramsay et al. Haematologica 2009;94:840-849

©2009 by Ferrata Storti Foundation

Hematologic parameters of Tmprss6−/− mice, “mask” mice and IRIDA patients.

Andrew J. Ramsay et al. Haematologica 2009;94:840-849

©2009 by Ferrata Storti Foundation

Hvala za pozornost!

Literatura:

de Falco et al., Haematologica, 2009,98 (6); Iron refractory iron deficiency anemia

AJ. Ramsay et al., Haematologica 2009;94:840-849; Matriptase-2 (TMPRSS6): a proteolytic regulator of iron homeostasis

M Knutson et al., Nut Rev, 2009; 67(5); Into the matrix: regulation of the iron regulatory hormone hepcidin by matriptase-2