UNIDAD 7. PREPARACIÓN DE AMINASUNIDAD 8. REACCIONES DE LAS

AMINAS

AminasLas aminas son compuestos derivados del amoniaco con uno o más grupos alquilo o arilo enlazados al átomo de nitrógeno. Dentro de las aminas están incluidos algunos de los compuestos biológicos más importantes. Las aminas realizan muchas funciones en los seres vivos, tales como la biorregulación, neurotransmisión y defensa contra los depredadores. Debido a su alto grado de actividad biológica muchas se utilizan como drogas y medicamentos.

Ejemplos de algunas aminas biológicamente activas

Los alcaloides son un grupo importante de aminas biológicamente activas, sintetizados en su mayoría por las plantas para protegerse de los insectos y otros animales. A pesar de que algunos alcaloides se utilizan en medicina (principalmente como sedantes), la mayor parte de los alcaloides son tóxicos y producen la muerte si se ingieren en grandes dosis.

Existe una referencia histórica de la antigua Grecia respecto al uso de los alcaloides como venenos. Así, se cree que el alcaloide coniína fue el responsable de la muerte de Sócrates. La morfina, la nicotina o la cocaína tienen también efectos letales a determinadas dosis.

Algunos alcaloides representativos

NomenclaturaLas aminas se clasifican en primarias (1ª), secundarias (2ª) o terciarias (3ª), según que el nitrógeno vaya enlazado a uno, dos o tres grupos alquilo o arilo.

Las sales de amonio cuaternarias tienen cuatro grupos alquilo o arilo enlazados al átomo de nitrógeno. El átomo de nitrógeno soporta una carga positiva, igual que las sales de amonio sencillas, como el cloruro de amonio. Los siguientes ejemplos son de sales de amonio cuaternarias (4ª):

Los nombres comunes de las aminas se forman con los nombres de los grupos alquilo enlazados al nitrógeno, seguidos del sufijo –amina. Se utilizan los prefijos di-, tri- y tetra- para indicar que hay dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos.

Ejercicio: formule las siguientes aminas: ciclohexildimetilamina, bencilamina y difenilamina.

Respuesta:

Para nombrar las aminas en estructuras más complicadas, al grupo –NH2 se le denomina grupo amino. Se nombra como si fuese otro sustituyente, con un número, u otro símbolo que indique su posición en el anillo o en la cadena de carbonos.

Utilizando este sistema, las aminas secundarias y terciarias se nombran clasificando el átomo de nitrógeno (junto con sus grupos alquilo) como un grupo alquilamino. El grupo alquilo más largo o más complicado se toma como cadena principal.

Las aminas aromáticas y heterocíclicas generalmente se conocen por sus nombres históricos: por ejemplo, a la fenilamina se le denomina anilina y a sus derivados, derivados de la anilina.

Los siguientes compuestos son heterociclos nitrogenados. Al heteroátomo generalmente se le asigna la posición número 1.

Nomenclatura UIQPALa nomenclatura UIQPA de las aminas es similar a la de los alcoholes. La cadena principal es la que contiene mayor número de átomos de carbono. Se sustituye la terminación –o del alcano por –amina, y la posición del grupo amino de la cadena se indica mediante un número localizador. La localización de los sustituyentes en la cadena de carbonos se hace mediante números, utilizando el prefijo N-para los sustituyentes del nitrógeno.

Ejercicio. Asigne un nombre a los siguientes compuestos:

Respuesta:

Estructura de las aminasEl amoniaco tiene una estructura tetraédrica algo distorsionada. Una de las posiciones del tetraedro está ocupada por un par de electrones no enlazantes. Esta geometría es debida a la hibridación sp3 del nitrógeno, de forma que el par de electrones solitario hace que el ángulo H-N-H se comprima desde 109.5° (ángulo de la estructura tetraédrica perfecta) hasta 107°. En la trimetilamina la compresión del ángulo es menor, ya que la voluminosidad de los grupos metilo abren ligeramente el ángulo.

Una amina tetraédrica con tres sustituyentes diferentes (y un par solitario) no es superponible con su imagen especular. Sin embargo, en la mayoría de los casos estas aminas no se pueden resolver en dos enantiómeros, ya que los enantiómeros se interconvierten rápidamente.

La inversión del nitróeno interconvierte los dos enantiómeros de una amina sencilla quiral. El estado de transición tiene una estructura híbrida sp2, plana, con el par solitario en un orbital p.Este estado de transición es bastante estable, queda reflejado por la pequeña energía de activación de tan solo 6 kcal/mol (25kJ/mol).

A pesar de que la mayoría de las aminas quirales no pueden resolverse en enantiómeros, hay varios tipos de aminas que sí pueden resolverse:1. Aminas cuya quiralidad se debe a la presencia de átomos de carbono asimétricos. Por ejemplo, la 2-butanamina se puede resolver en enantiómeros, ya que el carbono C2 es un centro quiral.

2. Sales de amonio cuaternario con átomos de nitrógeno asimétricos. La inversión de la configuración no es posible, ya que no hay par de electrones solitario. Por ejemplo, las sales de etil isopropil metil anilinio se pueden resolver en enantiómeros

3. Las aminas que no adquieren el estado de transición con hibridación sp2 para la inversión del nitrógeno. Si el átomo de nitrógeno está contenido en un anillo pequeño, por ejemplo, evita que se formen ángulos de enlace de 120 ° que faciliten la inversión. Este compuesto tiene una energía de activación para la inversión alta. La inversión es lenta y los enenatiómeros se pueden resolver. Las aziridinas quirales (anillos de tres miembros que contienen un nitróeno) se suelen poder resolver en sus enantiómeros.

Propiedades físicas de las aminasLas aminas son fuertemente polares debido a que el gran momento dipolar del par de electrones solitario se suma a los momentos dipolares de los enlaces C-N y H-N, las aminas primarias y secundarias tienen enlaces N-H, por lo que se forman enlaces de hidrógeno. Las aminas terciarias, como no tienen enlaces N-H, no forman enlaces de hidrógeno, sin embargo, pueden participar como aceptores de enlaces de hidrógeno con moléculas que tengan enlaces O-H o N-H.

Como el nitrógeno es menos electronegativo que el oxígeno, el enlace N-H es menos polar que el enlace O-H, por lo tanto, las aminas forman enlaces de hidrógeno más débiles que los alcoholes con masas moleculares similares. Las aminas primarias y secundarias tienen puntos de ebullición más bajos que los de los alcoholes, pero más altos que los de los éteres con masas moleculares parecidas. Al no tener enlaces de hidrógeno, las aminas terciarias tienen puntos de ebullición más bajos que los de las aminas primarias y secundarias de masas moleculares similares.

Comparación de puntos de ebullición de un éter, un alcohol y aminas de masas moleculares similares.

Todas las aminas, incluso las aminas terciarias, forman enlaces de hidrógeno con los disolventes hidroxilados, como el agua y los alcoholes, por lo tanto, las aminas de menor masa molecular (hasta aproximadamente seis átomos de carbono) son relativamente solubles en agua.

La propiedad que quizás es más característica de las aminas es su olor a pescado. Algunas diaminas tienen un olor particularmente desagradable.

Basicidad de las aminasUna amina es un nucleófilo (una base de Lewis) debido a que el par solitario de electrones no enlazantes pueden formar un enlace con un electrófilo. Una amina también puede actuar como base de Brönsted-Lowry, aceptando un protón de un ácido.

Como las aminas son bases ligeramente fuertes, sus soluciones acuosas son básicas. Una amina puede abstraer un protón del agua, dando lugar a un ión amonio y a un ión hidróxido. La constante de equilibrio para esta reacción se denomina constante de disociación básica de la amina y se simboliza como Kb.

Los valores de la Kb de las aminas suelen ser pequeños (del orden de 10-3 o más pequeños) y el equilibrio de la reacción está desplazado hacia la izquierda; sin embargo, las soluciones acuosas de las aminas son claramente básicas. Como las constantes de disociación básicas son muy variadas, se suelen dar sus valores de pKb (-log Kb). Las bases fuertes tiene valores de pKb más pequeños.

Su basicidad permite contar con un medio para separar las aminas de los compuestos orgánicos neutros. Una mezcla que contenga una amina se disuelve en éter dietílico, y se agita con ácido clorhídrico diluido para convertir la amina en una sal de amonio. Como es iónica, la sal de amonio se disuelve en la fase acuosa, que se separa de la capa etérea. Al agregar hidróxido de sodio a la capa acuosa, la sal de amonio se convierte de nuevo en la amina libre, que entonces se separa de la fase acuosa por extracción con una porción fresca de éter dietílico.Las aminas son bases débiles, pero como clase, las aminas son las bases más fuertes de todas las sustancias neutras.

Las alquilaminas son bases un poco más fuertes que el amoniaco.Las alquilaminas difieren muy poco entre sí, en cuanto a basicidad. Sus basicidades abarcan un intervalo menor que 10 en sus constantes de equilibrio (1 unidad de pK).Las arilaminas son bases, aproximadamente un millón de veces (6 unidades de pK), más débiles que el amoniaco y las alquilaminas.

PREPARACIÓN DE AMINAS POR ALQUILACIÓNDEL AMONIACO

En principio, las aminas se pueden preparar por reacciones de sustitución nucleofílica entre halogenuros de alquilo y amoniaco.

Aunque esta reacción es útil para preparar -aminoácidos no es un método general de síntesis de aminas. Su principal limitación es que la amina primaria que se espera obtener es nucleofílica en sí misma, y compite con el amoniaco por el halogenuro de alquilo.

Por ejemplo, cuando se deja reaccionar 1-bromooctano con amoniaco, se obtienen las aminas primaria y secundaria en cantidades comparables.

De forma parecida, la alquilación competitiva puede continuar y causar la formación de una trialquilamina.

Hasta la amina terciaria compite con el amoniaco por el agente alquilante. El producto es una sal cuaternaria de amonio.

Como la alquilación del amoniaco puede formar una mezcla compleja de productos, sólo se usa para preparar aminas primarias cuando el halogenuro de alquilo inicial no es muy costoso, y la amina deseada se puede separar con facilidad de los demás componentes de la mezcla de reacción.En general, las aril aminas no reaccionan con el amoniaco bajo estas condiciones. Las pocas excepciones son casos especiales

SÍNTESIS DE GABRIEL DE ALQUILAMINAS PRIMARIAS

Un método que alcanza el mismo resultado final que la alquilación del amoniaco, pero que evita la formación de aminas secundarias y terciarias como subproductos, es la síntesis de Gabriel.Los halogenuros de alquilo se convierten en alquilaminas primarias, sin contaminarlas con aminas secundarias o terciarias. El reactivo clave es la sal de potasio de la ftalimida, que se prepara con la reacción

La ftalimida tiene un valor de pK de 8.3, y se puede convertir cuantitativamente en su sal de potasio con hidróxido de potasio. Esta sal de potasio de la ftalimida tiene un átomo de nitrógeno con carga negativa, que se comporta como nucleófilo hacia los halogenuros de alquilo primarios, en un proceso de sustitución nucleofílica bimolecular (SN2).

El producto de esta reacción es una imida, un diacil derivado de una amina. Para hidrolizar sus dos enlaces de amida y liberar la amina primaria deseada, se puede usar ya sea un ácido o una base acuosos. Un método más eficaz para romper los dos enlaces de amida es por transferencia del acilo a la hidrazina:

Los halogenuros de arilo no pueden convertirse en arilaminas con la síntesis de Gabriel, porque no sufren sustitución nucleofílica con la N-potasioftalimida en el primer paso del procedimiento. Entre los compuestos distintos de los halogenuros de alquilo simples, las -halocetonas y los -haloésteres se han empleado como sustratos en la síntesis de Gabriel. También se han usado ésteres de p-toluenosulfonato de alquilo. Como la ftalimida sólo puede tener una alquilación, no sucede la formación de aminas secundarias y terciarias, y la síntesis de Gabriel es un procedimiento valioso para la preparación de aminas primarias en el laboratorio.

Preparación de aminas por reducciónCasi cualquier compuesto orgánico nitrogenado se puede reducir a una amina. En este caso, la síntesis de las aminas depende de la disponibilidad de los precursores adecuados y de la elección de un agente reductor adecuado.Las azidas de alquilo, que se preparan por la sustitución nucleofílica de halogenuros de alquilo con azida de sodio, se reducen a alquilaminas mediante varios reactivos, que incluyen al hidruro de litio y aluminio.

También es eficaz la hidrogenación catalítica:

En su diseño general, este procedimiento se parece a la síntesis de Gabriel: un nucleófilo nitrogenado se usa en una operación de formación de un enlace carbono -nitrógeno, que después se convierte en un grupo amino en una transformación posterior.Se pueden aplicar los mismos métodos de reducción en la conversión de nitrilos a aminas primarias.

Como los nitrilos pueden prepararse a partir de halogenuros de alquilo, por sustitución nucleofílica con ion cianuro, el proceso general lleva a aminas primarias que tienen un átomo de carbono más que el halogenuro de alquilo inicial.Los grupos nitro se reducen con facilidad a aminas primarias mediante varios métodos. Con frecuencia se usa la hidrogenación catalítica sobre platino, paladio o níquel, así como la reducción mediante hierro o estaño en ácido clorhídrico. La facilidad con que se reducen los grupos nitro tiene utilidad especial en la preparación de arilaminas, donde la secuencia es la ruta normal hacia esos compuestos.

La reducción de una azida, un nitrilo o un compuesto nitro produce una amina primaria. Un método que da acceso a aminas primarias, secundarias o terciarias es la reducción del grupo carbonilo de una amida, mediante hidruro de litio y aluminio.

En esta ecuación general, R y R’ pueden ser grupos alquilo o arilo. Cuando R’ = H, el producto es una amina primaria:

Las amidas N-sustituidas forman aminas secundarias:

Las amidas N,N-disustituidas forman aminas terciarias:

Como es muy fácil preparar las amidas, éste es un método versátil para preparar aminas.La preparación de aminas con los métodos descritos anteriormente implica la síntesis y el aislamiento previos de algún material que tenga un enlace carbono-nitrógeno que se pueda reducir: una azida, un nitrilo, un areno nitro sustituido o una amida.

AMINACIÓN REDUCTORASe describe un método en el que se combinan los dos pasos de formación de enlace carbono-nitrógeno y reducción en una sola operación. Al igual que la reducción de las amidas, ofrece la posibilidad de preparar aminas primarias, secundarias o terciarias con una elección adecuada de las materias primas.Una clase de compuestos nitrogenados, incluye las iminas y sus derivados. Las iminas se forman por la reacción de los aldehídos y cetonas con amoniaco; se pueden reducir mediante hidrogenación catalítica para formar aminas primarias.

En la reacción general se convierte un compuesto carbonílico en una amina mediante la formación de un enlace carbono-nitrógeno y reducción; suele llamársele aminación reductora. Lo que hace que sea un método de síntesis de valor especial es que se puede efectuar en una sola operación, hidrogenando una solución que contiene tanto el amoniaco como el compuesto carbonílico, así como un catalizador para la hidrogenación. No se aísla la imina intermediaria, sino que sufre la reducción bajo las condiciones de su formación. La reacción tiene mayor alcance que el que se ve en la ecuación anterior. Se pueden preparar todas las clases de aminas, primarias, secundarias y terciarias, por aminación reductora.

Cuando lo que se desea son aminas primarias, la reacción se hace como se acaba de describir:

Las aminas secundarias se preparan por la hidrogenación de un compuesto carbonílico en presencia de una amina primaria. En este caso, una imina N-sustituida, o base de Schiff, es el compuesto intermediario:

Se ha aplicado con éxito la aminación reductora en la preparación de aminas terciarias, partiendo de compuestos carbonílicos y aminas secundarias, aunque en este caso no es posible tener una imina neutra.

Es posible que la especie que sufre la reducción en este caso sea una carbinolamina, un ion iminio derivado de ella, o una enamina.

En una variación del procedimiento clásico de aminación reductora se usa cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) como agente reductor, en lugar de hidrógeno, y se adapta mejor a la síntesis de aminas en las que sólo se necesitan algunos gramos del producto. Todo lo que se requiere es agregar cianoborohidruro de sodio a una solución alcohólica del compuesto carbonílico y una amina.

REACCIONES DE LAS AMINASLas propiedades notables de las aminas son su basicidad y su carácter nucleofílico. Tanto la basicidad como el carácter nucleofílico de las aminas se deben al par de electrones no compartido del nitrógeno. Cuando una amina se comporta como una base, este par de electrones sustrae un protón de un ácido de Brønsted. Cuando una amina participa en las reacciones resumidas en la tabla siguiente, el primer paso en cada caso es el ataque del par electrónico no compartido en el carbono polarizado positivamente de un grupo carbonilo.

Además de ser más básicas que las arilaminas, las alquilaminas también son más nucleofílicas.Todas las reacciones de la tabla anterior se llevan a cabo con más rapidez con alquilaminas que con arilaminas.

REACCIÓN DE LAS AMINAS CON HALOGENUROSDE ALQUILO

La sustitución nucleofílica es el resultado de tratar halogenuros de alquilo primarios con aminas.

Puede seguir una segunda alquilación, para convertir la amina secundaria en amina terciaria.La alquilación no necesita detenerse allí; la amina terciaria misma puede alquilarse y formar una sal cuaternaria de amonio.

Debido a su gran reactividad frente a la sustitución nucleofílica, el yoduro de metilo es el halogenuro de alquilo que se usa con más frecuencia para preparar sales cuaternarias de amonio.

LA ELIMINACIÓN DE HOFMANN

El anión halogenuro de los yoduros cuaternarios de amonio se puede sustituir por hidróxido por tratamiento con un lodo acuoso de óxido de plata. Precipita el yoduro de plata y se forma una solución del hidróxido cuaternario de amonio.

Cuando se calientan los hidróxidos cuaternarios de amonio, sufren eliminación para formar un alqueno y una amina.

A esta reacción se le llama eliminación de Hofmann; fue desarrollada por August W. Hofmann a mediados del siglo XIX, y es, al mismo tiempo, un método de síntesis para preparar alquenos y un método analítico para determinación de estructura.

Un aspecto novedoso de la eliminación de Hofmann es su regioselectividad. La eliminación de los hidróxidos de alquiltrimetilamonio procede en la dirección en la que se obtiene el alqueno menos sustituido.

El hidrógeno con menor impedimento estérico es eliminado por la base en las reacciones de eliminación de Hofmann. Los grupos metilo se desprotonan con preferencia a los grupos metileno, y los grupos metileno se desprotonan antes que los metinos. La regioselectividad de la eliminación de Hofmann es contraria a la que predice la regla de Zaitsev. Se dice que las reacciones de eliminación de los hidróxidos de alquiltrimetilamonio obedecen la regla de Hofmann, pues producen el alqueno menos sustituido.

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICAEN ARILAMINAS

Las arilaminas contienen dos grupos funcionales: el grupo amino y el anillo aromático; son compuestos difuncionales. La reactividad del grupo amino es afectada por su sustituyente arilo, y la reactividad del anillo es afectada por su sustituyente amina. La misma deslocalización electrónica que reduce la basicidad y el carácter nucleofílico del nitrógeno de una arilamina aumenta la densidad electrónica en el anillo aromático y hace que las arilaminas sean extremadamente reactivas frente a la sustitución electrofílica aromática. son directores orto, para, así como grupos activadores extremadamente poderosos. Esos sustituyentes son activadores tan poderosos que la sustitución electrofílica aromática sólo se efectúa rara vez, directamente, en las arilaminas.

La nitración directa de la anilina y otras arilaminas falla, porque la oxidación causa la formación de “alquitranes” de color oscuro. Para solucionar este problema, se adopta la práctica normal de proteger primero al grupo amino por acilación, ya sea con cloruro de acetilo o con anhídrido acético.

La resonancia de la amida del grupo N-acetilo compite con la deslocalización del par solitario del nitrógeno hacia el anillo. La protección del grupo amino de una arilamina en esta forma modera su reactividad y permite la nitración del anillo. El grupo acetamido es activador hacia la sustitución electrofílica aromática, y es director orto, para.

Después de que el grupo protector N-acetilo ha desempeñado su finalidad, se puede eliminar por hidrólisis, para restaurar el grupo amino:

El efecto neto de la secuencia protección-nitración-desprotección es igual que si el sustrato se hubiera nitrado directamente. Sin embargo, como es imposible la nitración directa, la ruta indirecta es el único método práctico.

Las arilaminas no protegidas son tan reactivas hacia la halogenación, que es difícil limitar la reacción a una monosustitución. En general, la halogenación procede con rapidez y se reemplazan todos los hidrógenos disponibles que sean orto y para respecto al grupo amino.

Al disminuir la capacidad donadora de electrones de un grupo amino, por acilación, es posible limitar la halogenación a la monosustitución.

En general, las reacciones de Friedel-Crafts no son buenas cuando se intentan con una arilamina, pero se pueden efectuar con facilidad una vez que se haya protegido al grupo amino.

NITROSACIÓN DE ALQUILAMINASCuando se acidulan soluciones de nitrito de sodio (NaNO2), se forman varias especies que actúan como agentes nitrosantes. Esto es, reaccionan como fuentes del catión nitrosilo, . Para simplificar, los químicos agrupan todas esas especies y hablan de la química de uno de ellos, el ácido nitroso, como precursor general del catión nitrosilo.

El catión nitrosilo se conoce también como ión nitrosonio, se puede representar por las dos estructuras de resonancia.

La nitrosación de las aminas se ilustra mejor examinando lo que sucede cuando una amina secundaria “reacciona con ácido nitroso”. La amina se comporta como nucleófilo, atacando al nitrógeno del catión nitrosilo. El intermediario que se forma en el primer paso pierde un protón y forma una N nitrosoamina, que es el producto que se aísla.

Las N-nitrosoaminas se conocen con más frecuencia como nitrosaminas, y como muchas de ellas son potentes cancerígenos, han sido objeto de numerosas investigaciones. En el ambiente se encuentran diariamente nitrosaminas. Algunas de ellas son las siguientes, y todas son cancerígenas:

Las nitrosaminas se forman siempre que los agentes nitrosantes entran en contacto con aminas secundarias. En realidad, es probable que se sinteticen más nitrosaminas en el organismo del hombre de las que entran en él por la contaminación ambiental. La reducción de nitratos (NO3

-) catalizada por enzimas produce nitritos (NO2

-), que se combinan con las aminas presentes en el organismo para formar N-nitrosaminas.

Cuando se nitrosan las aminas primarias, no se pueden aislar sus compuestos N-nitroso, porque siguen reaccionando.

El producto de esta serie de pasos es un ion alquildiazonio, y se dice que la amina se ha diazoado.Los iones alquildiazonio no son muy estables y se descomponen rápidamente bajo las condiciones de su formación. El nitrógeno molecular es un grupo saliente por excelencia, y los productos de la reacción se forman por la solvólisis del ion diazonio. En general, interviene un carbocatión intermediario.

Mecanismo. Reacciones de un ión alquildiazonio

Nitrosación de arilaminasAunque la nitrosación de alquilaminas terciarias no tiene características químicas útiles, con las N,N dialquilarilaminas sucede una sustitución electrofílica aromática del catión nitrosilo .

El catión nitrosilo es débilmente electrofílico y sólo ataca a anillos aromáticos activados fuertemente.Las N-alquilarilaminas se parecen a las alquilaminas secundarias porque forman compuestos N-nitroso al reaccionar con ácido nitroso.

Las arilaminas primarias, como las alquilaminas primarias, forman sales de diazonio al nitrosarlas. Los iones arildiazonio son mucho más estables que sus contrapartes de alquilo. Mientras que los iones alquildiazonio se descomponen bajo las condiciones de su formación, las sales de arildiazonio son suficientemente estables para conservarse en solución acuosa entre 0 y 5°C durante un tiempo razonable. La pérdida del nitrógeno de un ion arildiazonio genera un catión arilo inestable, y es mucho más lenta que la pérdida del nitrógeno de un ion alquildiazonio.

Los iones arildiazonio sufren diversas reacciones que los hacen intermediarios versátiles para preparar una multitud de compuestos aromáticos sustituidos en el anillo. En esas reacciones, resumidas a continuación, el nitrógeno molecular se comporta como un grupo saliente, y es sustituido por otro átomo o grupo de átomos. Todas las reacciones son regioespecíficas; el grupo entrante se une al mismo carbono del cual sale el nitrógeno.