Quando è il momento del trapianto

Epatite C e Trapianto

La causa più frequente di trapianto

Dopo trapianto la viremia aumenta rapidamente

La recidiva di malattia è la regola

Ridotta sopravvivenza dell’organo trapiantato

Una terapia in profilassi può alterare la storia naturale della recidiva epatitica

Necessario ottimizzare i risultati

Ridurre la mortalità in lista d’attesa

Obiettivi del trattamentoprima del trapianto

Stabilizzare la malattia per ridurre la necessità di trapianto

Prevenire la recidiva epatitica

Migliorare la sopravvivenza dell’organo trapiantato

− Ma il trattamento è limitato da:

1. Scarsa tollerabilità

2. Aumentato rischio di scompenso e morte

Il 35% è eleggibile a terapia antivirale (MELD score < 18)

Stabilizzare la malattia

Lo stadio di fibrosi influenza la SVR

− Naive F4 GT1: SVR 33%, GT2/3: SVR 57%

− Experienced dello studio HALT-C stratificati in 4 gruppi:

F3, piastrine > 125; F3, piastrine < 125;

F4, piastrine > 125; F4, piastrine < 125

La SVR varia dal 23% al 9% e nella metà dei pazienti

era necessario ridurre la dose

I pazienti con cirrosi sono difficili da trattare per la scarsa tollerabilità, ma sono anche difficili da curare perché resistenti alla terapia

Studio HALT-C: SVR unico predittore di regressione della fibrosi− Solo nei pazienti che ottengono la SVR vi è riduzione significativa

degli eventi clinici maggiori e della mortalità

− Nei cirrotici il 33% degli SVR migliora di almeno uno stadio

Modello di Markov: la terapia nel cirrotico GT1 in lista di attesa per LT è utile? Terapia pre-trapianto nella malattia compensata

Terapia pre-trapianto nella malattia scompensata

Terapia nel post-trapianto

Il paziente con cirrosi è difficile da trattare, è difficile da curare ma in quali pazienti il trattamento è vantaggioso?

−nei pazienti compensati, la SVR permette di risparmiare 42.000 € per paziente, permette di ridurre la mortalità e l’incidenza di HCC −questi risultati sono superiori a quelli ottenibili nella fase di scompenso o nel post-trapianto

Selezione nella cirrosi scompensata Questi pazienti hanno scarsa probabilità di risposta alla terapia e sono

ad alto rischio di complicazioni (scompenso e morte)

• Sono candidabili a terapia antivirale i soggetti in lista di attesa per LT con MELD score < 18; bisogna iniziare con basse dosi

La SVR migliora gli outcomes clinici nella cirrosi scompensata

La scarsa responsività del GT1 e la comparsa di eventi avversi seri hanno limitato sino ad ora l’uso della terapia antivirale in questo setting di pazienti

Prevenzione della recidiva post-trapianto

Il 20% dei pazienti con cirrosi scompensata può ottenere SVR, ma durante trattamento il virus può diventare «undetectable» nel 30-60% dei pazienti

Una considerevole proporzione di pazienti può arrivare al trapianto con virus non detectabile

SVR, ETR si associano a minor recidiva post-trapianto

I pazienti che sono HCV-RNA negativi 12 settimane dopo trapianto (pTVR) non vanno incontro a recidiva nel successivo follow-up

Effetto della durata della terapia sulla % di pTVR

La maggior durata del trattamento influenza significativamente la risposta nel regime LADR: PegIFN α-2b 0.75 mcg/kg/sett. sino a 1.5 mcg/kg se tollerato in associazione a RBV 600 mg/die sino a 1200 mg/die se tollerata

La clearance di HCV-RNA e la sopravvivenza OLT

La clearance di HCV-RNA prima del trapianto ha conseguenze sull’organo trapiantato?

Dalla valutazione retrospettiva del registro nazionale trapianti emerge:

− Una maggiore sopravvivenza a 5 anni dell’organo trapiantato (92% vs 66%)

Algoritmo per protocollo LADR

Trattamento preventivonei pazienti in lista di attesa

Viremie pretrapianto più elevate correlano con aumentata mortalità nel post-trapianto

Molteplici e gravi effetti collaterali in corso di terapia

Regime LADR: Nessuno dei pazienti HCV RNA negativi al momento del trapianto sperimenta la recidiva dopo il trapianto

L’eradicazione virale è possibile, perciò la sicurezza e l'efficacia di questo protocollo deve essere valutata in pazienti in attesa di trapianto

Direzioni future Gli IP hanno tre potenziali vantaggi:

− Rapido declino di HCV-RNA

− Più alta percentuale di clearance virale

− Minore relapse

Lo studio LADR ha dimostrato che un trattamento di almeno 16 settimane si associa a una maggiore pTVR

− Gli IP eliminando rapidamente il virus consentono ad un maggior numero di pazienti di divenire negativi al momento del trapianto

− Non ci sono ancora studi con BOC o TVR in pazienti in lista di attesa trapianto

Monitoraggio per la recidiva

Transaminasi e livelli viremici non correlano con la clinica, né con la funzionalità dell’organo trapiantato

Necessaria la conferma istologica dell’infezione e della progressione della fibrosi in biopsie consecutive effettuate annualmente

In aggiunta la biopsia deve essere considerata anche in presenza di flares epatitico

Non è ancora stabilito il momento migliore per avviare la terapia antivirale, anche se si ritiene appropriato iniziare in presenza di fibrosi ≥ F2

Fattori associati alla severità della recidiva

Viremia elevata pre-OLT e nelle 2 settimane successive

Coinfezione da Cytomegalovirus

Intensità dell’Immunosoppressione

Età del donatore e del ricevente

Ricevente: femmine, razza nera

Prolungati tempi tecnici

Anni in cui il trapianto è stato eseguito

Fattori condizionanti la severità della recidiva

Terapia preemptive nel post-trapianto

Inizia entro 6 mesi dal trapianto, prima che vi sia evidenza istologica del danno, e induce SVR in meno del 20% dei pazienti con infezione da GT1

Può rallentare la progressione di malattia

Pochi pazienti sono eleggibili, comuni la riduzione del dosaggio e la interruzione del trattamento a causa della limitata tollerabilità

Controverso è il rischio di rigetto acuto con IFN, comunque facilmente gestibile

Terapia empirica in presenza di danno epatico

Il regime iniziale prevede PegIFN alfa-2b 0.5 mcg/kg/settimana o PegIFN alfa-2a 90 mcg/settimanali più Ribavirina 600 mg/die per poi aumentare sino ad arrivare alla massima dose tollerata entro 4 settimane

Gli eventi avversi sono simili a quelli che incontriamo nella comune pratica clinica ma sono più frequenti e più severi

Il paziente va monitorato ogni 2 settimane inizialmente poi ogni mese. HCV-RNA va controllato ogni 3 mesi

Fattori condizionanti la SVR

Genotipo e viremia pre-trattamento

Età del paziente

Mantenimento delle dosi raccomandate*

Durata della terapia

Capacità di ottenere la EVR*

Polimorfismo CC di IL28B

Solo il 30% dei pazienti è in grado di mantenere dosi adeguate perché l’immunosoppressione esacerba l’effetto mielosoppressivo di IFN/RBV

L’assenza di EVR non ha valore predittivo del 100%, infatti in questo contesto ci vuole più tempo per raggiungere le dosi raccomandate

Risultati nei pazienti trattati per prevenire la recidiva

La SVR comporta il miglioramento dell’istologia nelle biopsie successive e si traduce anche in un aumento della sopravvivenza complessiva

Ma solo il 30% dei trattati ottiene la SVR

La sopravvivenza a 5 anni negli SVR è del 92% mentre scende al 66% nei non responders

Anche la stessa sopravvivenza del graft migliora dopo trattamento se si ottiene la SVR (92.5% vs 66.1%)

Rapporto costo/efficacia del trattamento

Il trattamento della recidiva dopo trapianto è moderatamente efficace, almeno nel prolungare la sopravvivenza libera da malattia, soprattutto tra quelli che ottengono la SVR

La terapia antivirale dopo trapianto si dimostra conveniente, soprattutto per quelli a più alto rischio di sviluppare cirrosi e per i pazienti più giovani

Il rapporto costo/efficacia si mantiene vantaggioso almeno finché la SVR è >10% e il costo della terapia antivirale si mantiene inferiore del 200% rispetto al costo valutato al momento dello studio

Durata del trattamento nell’infezione ricorrente

La durata si basa sulle linee guida sviluppate per pazienti immunocompetenti

Necessari studi controllati per definire la durata ottimale

SVR del 20% con trattamento di combinazione per 6/12 mesi

Se epatite colestatica severa necessaria una terapia di durata indefinita

Trattamento antivirale dopo trapianto nei coinfetti HIV/HCV Maggiori problemi derivanti da:

− Interazioni farmacologiche

− Ridotta tollerabilità

− Fibrosi accelerata

Sopravvivenza complessiva a 5 anni:

− nei coinfetti 33% vs 72% dei monoinfetti

Sopravvivenza del graft a 5 anni:

− 31% nei coinfetti vs 64% dei monoinfetti HIV negativi

Curva di Sopravvivenza dei pazienti dopo trapianto per Epatite C

Il danno al fegato trapiantato conseguente alla recidiva dell’epatite C è altamente variabile.

In generale, la storia naturale nel post-trapianto è accelerata con un intervallo libero da cirrosi di 10 anni.

La velocità di progressione della fibrosi è andata riducendosi negli ultimi 10 anni.

Berenguer M, Prieto M, Crippen J, et al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years. J Hepatol. 2000;32:673-684.

Istologia del fegato trapiantato: Follow-up a 5 anni

Almeno il 90% dei pazienti HCV positivi ha epatite cronica dopo 5 anni rispetto al 20% dei soggetti HCV negativi.

Il 20% ha già cirrosi 5 anni dopo trapianto.

Inoltre alcuni soggetti che avevano un’epatite lieve nel follow-up iniziale sviluppano progressione della fibrosi più tardivamente.

Immunosoppressione e recidiva

I boli steroidei si associano a incrementati livelli viremici, ridotta sopravvivenza del graft, aumento della mortalità

La ciclosporina, in associazione con IFN e RBV, può indurre un aumento della SVR

Il tacrolimus, utilizzato nel mantenimento, aumenta la sopravvivenza del graft e prolunga la sopravvivenza del paziente

Tacrolimus utile sino alla comparsa del danno epatico significativo, quindi operare lo switch a ciclosporina durante terapia antivirale

Ritrapianto È associato ad una prognosi peggiore

Se effettuato per recidiva epatitica: aumento di mortalità del 30% vs ritrapianto effettuato per altra causa

Fattore associato ad outcome favorevole:

− MELD score < 21

Fattori associati ad outcome sfavorevole:

− Età del ricevente > 55 anni

− MELD score > 21

− Insufficienza renale

Recidiva dopo trapianto

La recidiva può portare al danno irreversibile dell’organo trapiantato e rappresentare una indicazione al ritrapianto

Il ritrapianto avviene però solo nel 3-5% dei casi poichè l’outcome in questi soggetti è solitamente peggiore

Noi dobbiamo essere pronti a dare risposta a questa necessità poichè con l’aumento dei trapianti per epatite C ci attendiamo anche un’aumentata necessità di ritrapianto

Terapie future IP in associazione a PegIFN/RBV sono efficaci

nell’abbattimento rapido della viremia ma sono gravati in questo setting di pazienti da effetti collaterali severi

Al momento attuale non vi sono studi e pertanto è necessario esplorare quale impatto essi hanno su:

− Livelli di immunosoppressione

− Rischio di rigetto acuto

Barriere da superare sono: scarsa tollerabilità, interazioni farmacologiche, costi elevati

Conclusioni La comprensione della storia naturale e la gestione corretta

dell’epatite C nei pazienti trapiantati è migliorata negli ultimi 10 anni

Dobbiamo identificare meglio i pazienti ad incrementato rischio di recidiva epatitica severa

Dobbiamo identificare quei pazienti che davvero possono giovarsidel trattamento antivirale

Dobbiamo capire quando iniziare e per quanto tempo andare avanti

È auspicabile che trattamenti benefici possano essere sviluppati prima che la storia naturale imponga la necessità del trapianto

I pazienti cirrotici in attesa di trapianto necessitano di terapia antivirale efficace e tollerabile per giungere al trapianto aviremici