1

Prvi korak u spoznaji sposobnosti da kontrolom mozga utječete na svoje zdravlje je spoznaja neograničene sposobnosti vlastitog mozga. Čovjek od svojih 15 milijardi nervnih stanica koristi svjesno tek manji dio.

Kako učimo? Kako pamtimo? Što je pamćenje? Evo par osnovnih informacija, u slici i tekstu.

2

Slika koja slijedi objašnjava sposobnos nervnih stanica da formiraju nove neuronske krugove, te da

takve “krugove” kojima se informacija ponavljano i učestalo provodi, ubzravaju na način aktiviranja

cijelog neuronskog kruga čim je aktiviran njegov početni dio. Tako se formira tuv. “kratkotrajno

pamćenje”.

3

Međutim postoji dugotrajno pa i “trajno” pamćenje. Slijedeći tekst govori o ulozi gena u procesu

pamćenja. Znamo da geni “pamte”, jer se već u osnovnoj školi uči da geni pamte nasjedne

informacije. No, geni pamte znatno više od toga. Geni u normalnoj, zdravoj populaciji postoje u

dvije ili više varijanata koje nazivamo alelnim varijantama (alelima). Ukoliko u populaciji postoji više

od dviju alelnih varijanata, radi se o multiplim alelima. Pokazalo se da bi specifičan fenotipski izražaj

mnogih individualnih svojstava mogao biti rezultat djelovanja više negoli jednog gena te da je

4

genetički utjecaj na fenotip složeniji negoli je to pretpostavio Mendel. Epistaza je mehanizam

takvog međudjelovanja gena u kojemu varijacija gena na jednom genetičkom lokusu “maskira”

(poništava) ekspresiju gena na nekomdrugom lokusu ili se, pak, učinci dvaju lokusa nadopunjuju

dajući specifčan fenotipski izražaj. To su svojstva kontrolirana genima na barem dva ili više lokusa

koji zajednički pridonose konačnom fenotipu (aditivni ili kumulativni učinak) pri čemu je učinak

svakog pojedinog lokusa relativno malen. Nasljeđivanje takvih svojstava naziva se poligensko

nasljeđivanje , a gene zaslužne za kontinuirani fenotipski izražaj u populaciji nazivamo

poligenima. Interindividualna varijabilnost humanog genoma je ograničena na njegov

mali dio, pa individualnoj različitosti naše vrste pridonosi samo 0,1% genoma.

Varijabilnost humanog genoma uključuje insercije, duplikacije, delecije i polimorfzme

jednoga nukleotida (engl. single nucleotide polymorphisims – SNPs). Polimorfzmi

jednog nukleotida u našem su genomu prisutni jednom u 1000 parova dušičnih baza

u nesrodnih individua, što iznosi približno 1.8 milijuna polimorfnih mjesta.

Pretpostavlja se da je samo 5-10% tih polimorfzama povezano s bolestima. Traga se

za tzv. funkcijskim polimorfzmima, odnosno, onim polimorfzmima koji ne mijenjaju

nužno redoslijed aminokiselina u proteinskom produktu gena, ali koji bi mogli

mijenjati razinu genske ekspresije. Funkcijski polimorfzmi traže se i u onim dijelovima

gena koji kodiraju proteinski produkt (egzoni), ali i u dijelovima gena bez uloge

kodiranja proteina, koji bi mogli imati važnu regulacijsku ulogu (funkcionalna

nekodirajuća DNA u promotorima, intronima ili 3’-UTR dijelovima gena). Nadalje, u

humanom su genomu otkrivenii geni koji ne kodiraju proteine (engl. non-protein

coding genes). Ti geni kodiraju male RNA molekulekoje, najvjerojatnije, imaju

regulacijsku ulogu i kontroliraju ekspresiju gena na razini transkripcije ili

posttranskripcijski. Za gene čiji su proteinski produkti izraženi u mozgu se

pretpostavlja da su funkcionalno važni. To su u prvom redu geni uključeni u prijenos

živčanih impulsa (neurotransmisiju) i kodiranje, primjerice, receptora u membranama

neurona (dopaminergičke i kolinergičke), enzima koji uklanjaju neurohormone nakon

njihova otpuštanja u sinaptičku pukotinu (degradiraju neurohormon ili ga vraćaju u

stanicu) ili su uključeni u diferencijaciju i preživljavanje (neurotrofni) i održavanje

plastičnosti živčanih stanica (neuroplastičnost). Varijacije u strukturi receptora ili

spomenutih enzima mogle bi mijenjati učinkovitost prijenosa živčanih impulsa. Geni

povezani s pamćenjem i pažnjom su dopaminergički, kolinergički geni i neurotrofni geni, geni

serotoninskog sustava ). U genu za dopaminski receptor (DRD4) pronađen je

polimorfzam u obliku 48pb dugog DNA slijeda koji se varijabilno ponavlja 2, 4 ili 7

puta. Najčešća varijacija sadrži 4 ponavljanja dok su one s 2 ili 7 ponavljanja rjeđe

zastupljene. Val158 alel COMT gena stvara varijantu enzima koja brže uklanja

dopamin iz sinaptičke pukotine dok alel Met158 stvara sporiju varijantu enzima.

Prema jednoj hipotezi Val158 alel prebrzo uklanja dopamin pa time uzrokuje

abnormalnu funkciju prefrontalnog korteksa. Stoga će nositelji Val158 alela imati

slabije rezultate pri testiranju kognitivnih funkcija. Kolinergički geni kotroliraju vizualno

spacijalnu pažnju. Kolinergički receptori reguliraju funkcije mozga u hipokampusu i parijetalnom

korteksu. Nikotinski kolinergički receptori naročito su važni, unatoč brojnijim muskarinskim

receptorima, za vrlo brz prijenos impulsa kroz sinapsu. Utvrđena je povezanost, odnosno,

bolji rezultati testiranja u osoba s CHRNA4 T alelom negoli CHRNA4 C alelom

5

polimorfzma C1545T što upućuje na zaključak da CHRNA4 polimorfzam modulira

vizualno-spacijalnu pažnju. Neurotrofni geni reguliraju radno pamćenje. Za radno su

pamćenje, čini se, bitna dva područja mozga: dorzo-lateralni dio prefrontalnog korteksa i

hipokampus. Pronađeno je da radno pamćenje stimulira DRD1 receptore dopamina u dorzo-

lateralnom dijelu prefrontalnog korteksa i hipokampusu, međutim, zasad nema dokaza o

povezanosti polimorfzama DRD1 gena s pamćenjem. Ipak, identifciran je gen s neuroprotektivnom

ulogom, izražen u hipokampusu, koji bi mogao biti ključan za funkciju pamćenja. Funkcija

pamćenja je, čini se, povezana sa značajkom sinaptičke plastičnosti i plastičnosti neurona pa

molekule sa sposobnošću poticanja brzih promjena u sinapsama moguće moduliraju sposobnost

pamćenja. Takva je molekula BDNF (engl. brain-derived neurotrophic factor; 11p13)

koja, prema nizu eksperimenata, kontrolira dugotrajnu potencijaciju (engl. long-term

potentiation, LPT) u hipokampusu. BDNF je, nadalje, važan za spacijalno pamćenje.

Polimorfzam Val66Met gena BDNF povezan je s rezultatima WMS-R(engl. Wechsler

Memory Scale-R Logical Memory Task) pri čemu su Met/Met homozigoti postizali

slabije rezultate u odnosu prema heterozigotima ili Val/Val homozigotima. Geni koji

kontroliraju neuroplastičnost utječu na kognitivne sposobnosti i procese starenja. Geni s mogućim

najširim učincima na kognitivne sposobnosti vjerojatno su oni koji kontroliraju zdravlje i plastičnost

neurona. Jedan od takvih gena je ApoE (apolipoprotein E; 19q13.2) čiji je produkt

protein plazme koji regulira transport kolesterola i drugih hidrofobnih molekula. ApoE

se pojavljuje u obliku triju alela: ε2, ε3 i ε4 s učestalošću od 8%, 78% i 14%. Budući

da je ApoE glavni apolipoprotein u mozgu i cerebrospinalnoj tekućini, njegova je

uloga uklanjanje lipida iz oštećenih stanica i opskrba lipidima za potrebe rasta

neurona. ApoE je, također, jak promotor razvitka sinapse, odnosno, može

preusmjeriti kolesterol i lipide s drugih mjesta na mjesta razvitka novih živčanih

ogranaka. Produkt ApoEε4 alela manje je učinkovit u navedenim funkcijama pa se

povezuje i s pojavom Alzheimerove demencije (AD). Alel ApoEε4 povećava rizik za

AD ovisno o genskoj dozi, a nađe se u 65% oboljelih od AD-a, pa je općenito

prihvaćen stav da osobe s alelomε4 imaju povećan rizik za pojavu AD-a. Međutim,

ApoEε4 alel ima utjecaja i na brže napredovanje multiple skleroze, na lošiji ishod

miotrofne lateralne skleroze ili sporiji oporavak poslije traumatske povrede mozga.

Čini se da je opća uloga ApoE genotipa moduliranje reakcije mozga na povredu bilo

koje vrste što upućuje na značajnu ulogu toga gena u mehanizmima obnove neurona

(engl. neuronal repair). Kao geni s mogućom neuroprotektivnom ulogom predloženi su i geni

za estrogenske receptore. Poznato je da estrogen stimulira rast neurona, potiče neurogenezu i

stvaranje novih sinapsi, a djeluje i zaštitno sprečavajući smrt neurona poslije moždanog udara ili

mehaničke ozljede. Iako se uloga serotonina u mozgu više povezuje s pojavom depresije i

stvaranjem emocija, istraživanja povezuju receptor za serotonin (5-HT2A) sa slabijim

kratkotrajnim pamćenjem. U genu za taj receptor pronađeno je polimorfno mjesto u kojem

je aminokiselina histamin zamijenjena tirozinom. Serotonin slabije stimulira 5-HT2A receptore s

tirozinom negoli one s histaminom. Ispitanici koji imaju barem jedan tirozinski alel lošiji su na testu

kratkotrajnog pamćenja, dok se na testu dugotrajnog pamćenja ne razlikuju značajno od onih s

histaminskom varijantom gena.

6

Zbivanja odgovorna za procese pamćenja ne prestaju na razini receptora i sinapse, bit procesa je na dinamičnoj metaboličkoj razini, što potvrđuju brojna istraživanja, među njima i ovo koje je opisano u nastavku teksta. Gen gish kodira vrstu kazein-kinaze (koja pomaže u regulaciji signalnih putova u stanicama) poznate kao Iγ (CKIγ). Ova specifična kinaza sudjeluje u formiranju pamćenja. Identifikacija svih signalnih putova koji unutar specifičnih neurona sudjeluju u formiranju pamćen ja i međusobnim interakcijama u kodiranju pamćenja omogućit će upravljanje pamćenjem. Različite mutacije gena gish odgovorne su za formrianje kratkotrajnog pamćenja kod Drosophilije (vinska mušica) – učenja koje služi povezivanju specifičnih mirisa s negativnim ili pozitivnim podražajima. Formiranje novih sjećanja uvjetovano je aktivacijom molekularnih signalnih putova unutar neurona koji obuhvaćaju neuronske sklopove za učenje. Jedna od stvari koja čini funkcioniranje gisha zanimljivim, jest činjenica da ono ne ovisi o mutacijama gena rutabage, odgovornog za funkcioniranje signalnog puta pamćenje-učenje za koji se zna da je neophodan u formiranju pamćenja. Mutacije rutabage pretvaraju ATP, energetski čip stanice u ciklički AMP odnosno cAMP koji igra ključnu ulogu u učenju. C-AMP put glavni je mehanizam prijenosa signala koji koriste neuroni za uključivanje drugih enzima i gena neophodnih za formiranje sjećanja.

7

Genetičar i molekularni biolog Jens Reich je gene koji su, kao što je poznato, nositelji naših nasljednih osobina, usporedio s koncertnim klavirom. Koncertni klavir ne može sâm od sebe izvoditi glazbu. Glazbalo nije dostatno, netko na njemu mora svirati. No tko "svira" na genima? Događaji, doživljaji i životni stilovi upravljaju aktivnostima gena i mijenjaju strukture u mozgu. Sve što naučimo, iskusimo i doživimo vezano je

uz međuljudske odnose. Iskustva u međuljudskim odnosima, kao i emocije i iskustva koje donose sa sobom, pohranjuju se u neuronskim mrežama.

8

Irin Shuman i Danijel Medison sa Stanforda dokazali su da se signali u mozgu mogu prenositi između neurona i kada se ovi ne dodiruju, odnosno kada između njih nema sinapse, znači stanice komuniciraju „na daljinu“ tako što neuron emitira informaciju kao radio ili TV-postaja, tako da informacija postaje dostupna za dalje korištenje većem broju neurona (dakle i onih koji nisu neposredno povezani).

Ruski znanstvenici u Novosibirskom institutu za kliničku i eksperimentalnu medicinu izveli su vrlo zanimljiv pokus: u dvije prozirne, hermetički zatvorene kvarcne posude postavili su iste jednostanične monokulture. U prvu posudu ubacili su smrtonosni virus i monokultura je uginula, ali se razboljela i uginula i ona u drugoj posudi, koja nije bila zaražena (nije bila u nikakvom fizičkom dodiru s prvom kulturom), a zatim su postavili treću, četvrtu, petu... pedesetu posudu i u svima su monokulture podlegle smrti u lančanoj reakciji. Osim vizualnog kontakta, svi drugi nama poznati i mogući

9

načini primopredaje virusa bili su isključeni, a s obzirom na to da stanice nemaju oči, ipak se među njima prenijela informacija koja je bila sposobna da ubija.

Mozak upravlja mnogobrojnim tjelesnim funkcijama. Brojne studije znanstveno dokazuju da depresija povećava rizik srčanih oboljenja, a kod bolesnika koji već pate od neke bolesti srca drastično povećava rizik smrtnosti. Iskustva u međuljudskim odnosima duboko utječu na tijelo. Sve što umno činimo, duševno osjećamo i oblikujemo u odnosima, nalazi svoj izraz u tjelesnim strukturama. Evo primjera. Opće slabljenje imunološkog sustava zbog kortizola potvrđuje znanstvena opažanja da stres pospješuje infekcije, osobito prehlade kao i infekcije s herpesom i nekim drugim uzročnicima infekcija. Veća je vjerojatnost da će virusi koji uzrokuju prehlade uspješno "završiti" kod osoba koje su pod stresom. Engleska istraživačka skupina pod vodstvom Sheldon Cohen utvrdila je da virusi prehlade (rinovirusi i respiratorni sincicijski virus)* češće uzrokuju prehladu kod opterećenih osoba nego kod onih neopterećenih. Jedna druga radna skupina, koju vode znameniti istražitelji stresa Ronald Glaser i Janice Kiecolt-Glaser na Državnom sveučilištu Ohio, otkrila je reak-tiviranje virusa nazvanog EBV (kratica za Epstein-Barrov virus) kod studenata koji su bili pod velikim stresom zbog ispitnih rokova. No, stres ne povećava samo osjetljivost na određene uzročnike, nego sprečava tijelo da se bori s njima. Kad dođe do infekcije, osoba pod stresom ne može se "istinski" boriti jer povećana razina kortizola ometa važne reakcije obrambenog sustava, nužne za izlječenje. Stres nepovoljno djeluje na tijek bolesti čak i ako sama bolest nije uzrokovana stresom. To se prije svega odnosi na kronične bolesti u kojima dolazi do upalnih procesa i/ili u koje je uključen obrambeni sustav (imunološki sustav) tijela - multipla skleroza, reumatoidni artritis, kožne bolesti poput psorijaze, bolesti srca, šećerna bolest, astma, ali i određeni tumori poput raka dojke. Naglasimo: stres - barem na temelju trenutačnih spoznaja - ne izaziva te bolesti! No stres ima utjecaj na njihov tijek, dakle na sposobnost tijela da se bori s tim bolestima.

Način na koji mislimo i osjećamo, način na koji doživljavamo život i svijet oko sebe, utkan je u naše pamćenje, u naše sinapse, utječe na gensku ekspresiju, odražava se na kemijske procese u našem mozgu, odakle djeluje na cijelo naše tijelo, na hormonalni i imunološki sustav, na krvnožilni sustav, metaboličke procese – djeluje sve do substanične razine utječući na dinamiku aminokiselinskih zapisa u

10

nukleinskim kiselinama. Time se ciklus zatvara, psiha i tijelo objedinjuju jedinstven i neraskidiv krug međusobnog djelovanja.