Diplomarbeit

Prävalenz von Vorhofflimmern

bei kardiologischen Patienten mit Risikofaktoren

für Thromboembolie

eingereicht von

Herbert Forstner

Geb.Dat.: 13.08.1985

zur Erlangung des akademischen Grades

Doktor der gesamten Heilkunde

(Dr. med. univ.)

an der

Medizinischen Universität Graz

ausgeführt an der

Universitätsklinik für Kardiologie

unter der Anleitung von

Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr.med. Frank Heinzel, PhD

Graz, Juni 2012 (Unterschrift)

i

Eidesstattliche Erklärung

Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde

Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den

benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich

gemacht habe.

Graz, am …… Unterschrift

Gleichheitsgrundsatz: Um die Lesbarkeit dieser Arbeit zu erleichtern, habe ich mich dazu

entschlossen, das generische Maskulinum zu verwenden.

ii

Danksagungen

Ich danke meinem Betreuer Priv.-Doz. Dr. Frank Heinzel für die erstklassige Betreuung,

die er mir zuteilwerden ließ und dass er mich mit seiner ansteckenden Begeisterung für die

Rhythmologie immer wieder von neuem motivieren konnte.

Darüber hinaus bin ich ihm sehr dankbar, dass er mir die Gelegenheit geboten hat, meine

Arbeit an der Jahrestagung der Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft zu

präsentieren.

Des Weiteren bedanke ich mich bei Herrn Univ.-Prof. Dr. Pieske für die Möglichkeit, die

Diplomarbeit an seiner Klinik ausführen zu dürfen.

Da der Abschluss meines Studiums nun unmittelbar bevor steht, gebührt meiner Mutter,

Marianne Forstner, mein ganz besonderer Dank. Sie hat mich während meiner Ausbildung

stets unterstützt, mir Rückhalt geboten und mich mit ihrer herzlichen und fürsorglichen

Art, erst zu dem Menschen gemacht, der ich heute bin.

An dieser Stelle möchte ich auch meinem Onkel, Forstner Josef, danken, der mir mit seiner

Sorgfalt und seinem vielfältigen Wissensschatz, stets ein Vorbild auf meinem Weg war.

Meiner Freundin Magdalena danke ich für die liebevolle Begleitung, den motivierenden

Beistand während meiner Studienzeit und für die eine oder andere fachliche Hilfestellung,

wenn ich mit meinem Medizinerlatein bereits am Ende war.

Ein großer Dank auch an meinen Bruder Andreas und an meine Freunde. Ihr hattet immer

ein offenes Ohr für mich und habt mir meine Studienzeit mit viel Humor bereichert und sie

zu einem unvergesslichen Lebensabschnitt werden lassen.

iii

Zusammenfassung

Die aktuellen „ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation“ führen den

CHADS-VASc Score ein, um das Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Patienten

mit Vorhofflimmern (VHF) bemessen zu können. Der CHADS-VASc Score erweitert den

bisherigen CHADS Score (cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke) um die

vormals „schwachen“ Risikofaktoren Gefäßerkrankung, weibliches Geschlecht und Alter

(65-74 Jahre). Patienten, welche einen CHADS-VASc Score ≥ 2 aufweisen, sollten einer

oralen Antikoagulation zugeführt werden. Durch die Einführung der neuen ESC

Guidelines bedarf es nun einer Reevaluierung des thromboembolischen Risikos.

In einer retrospektiven Annäherung quantifizieren und stratifizieren wir die Veränderungen

der thromboembolischen Risikobemessung, zusammen mit klinischen Parametern der

Patienten unserer Kardiomyopathie-Ambulanz und der allgemeinen kardiologischen

Ambulanz.

In die Studie wurden 500 Patienten mit kompletten Datensätzen aufgenommen. Alter 63,1

±14,3 (mean±st.dev.), 72,4% Männer, 60,4% mit chronischer Herzinsuffizienz. 32,4%

(n=162) aller Patienten hatten Vorhofflimmern in der Vorgeschichte (CHADS_VASc 0:

14%, 1:23%, 2:27%, 3:28%, 4:31%, 5:41%, 6:59%, 7:53%, 8:50%). Patienten mit VHF

litten häufiger an chronischer Niereninsuffizienz (43% vs. 23%). 78% der VHF-Patienten

nahmen RAS-Hemmer, 88% Beta-Blocker. 83,3% (n=135) aller VHF-Patienten hatten im

Vergleich zum CHADS-Score nun einen höheren CHADS-VASc-Score. In 67% dieser

Patienten, führte die Koronare Herzkrankheit (KHK) zu einer Steigerung der

Risikobemessung, in 48% das Alter und in 29% das weibliche Geschlecht. 69,7% der

Patienten mit VHF und CHADS=1 hatten einen CHADS-VASc Score ≥2. In der

Subgruppe der Patienten mit VHF, deren Risikoscore von 1 (CHADS) auf ≥2

(CHADS_VASc) stieg, hatten 26 % keine orale Antikoagulation (OAK).

Zusammenfassend ergibt sich aus der Neubemessung des thromboembolischen Risikos

laut CHADS_VASc ein erhöhter Risikoscore für die Mehrheit der kardiologischen

Patienten. Demzufolge wird ein großer Teil der Patienten mit CHADS=1 einer

Reevaluierung der OAK bedürfen. Bei unseren Patienten war die KHK der häufigste neue

Risikofaktor. Chronisches Nierenversagen war mit einer erhöhten VHF-Prävalenz

assoziiert.

iv

Abstract

The current ESC guidelines for the management of atrial fibrillation introduce the

CHA2DS2VASc score to assess the risk of thromboembolic events in patients with atrial

fibrillation (AF). CHADS-VASc extends the previous CHADS-score (cardiac failure,

hypertension, age, diabetes, stroke) by the formerly “weak” risk factors vascular disease,

female sex and age (65-74 years). Oral antikoagulation is recommended in suitable patients

with a CHADSVASc score ≥ 2. Implementation of the new ESC guidelines requires the

reassessment of thromboembolic risk.

In a retrospective approach, we quantify and stratify the changes of the thromboembolic

risk assessment along with clinical parameters in successive patients of our cardiological

and cardiomyopathy outpatient clinic.

In this study, 500 patients with complete data sets have been included. Age 63.1 ±14.3

(mean±st.dev.), 72.4% male, 60.4% with chronic heart failure. 32.4% (n=162) of all

patients had a history of AF (CHADS-VASc 0: 14%, 1: 23%, 2: 27%, 3: 28%, 4: 31%, 5:

41%, 6: 59%, 7: 53%, 8: 50%). Chronic renal failure was more prevalent in patients with

AF (43% vs. 23%). 78% of the AF patients were on RAS-inhibitors, 88% on beta-blockers.

83.3% (n=135) of all AF patients had a higher CHADS-VASc than CHADS score. In 67%

of these patients, coronary artery disease (CAD) contributed to an increase in the assessed

risk, in 48% age, in 29% female gender. In 69.7% of patients with AF and CHADS=1,

CHADS-VASc was ≥ 2. In the subgroup of patients with AF whose risk score increased

from 1 (CHADS) to 2 (CHADS-VASc), 26% have not been on oral anticoagulants (OAK).

In summary, reassessment of the thromboembolic risk according to CHADS-VASc results

in an increased risk score in the majority of patients with cardiomyopathy. Accordingly, a

large number of patients with CHADS=1 will require re-evaluation for OAK. In our

patients, CAD was the most prevalent of the new risk factors. Chronic renal failure was

associated with an increased prevalence of AF.

v

Inhaltsverzeichnis

Danksagungen ....................................................................................................................... ii

Zusammenfassung ................................................................................................................ iii

Abstract ................................................................................................................................. iv

Inhaltsverzeichnis .................................................................................................................. v

Glossar und Abkürzungen ................................................................................................... vii

Abbildungsverzeichnis .......................................................................................................... x

Tabellenverzeichnis .............................................................................................................. xi

1 Einleitung .................................................................................................................... 12

1.1 Vorhofflimmerarrhythmie ..................................................................................... 12

1.1.1 Epidemiologie ................................................................................................ 13

1.1.2 Klassifizierung15

............................................................................................ 14

1.1.3 Risikofaktoren ............................................................................................... 15

1.1.4 Pathophysiologische Mechanismen ............................................................... 21

1.1.4.1 Auslöser von Vorhofflimmern ............................................................... 22

1.1.4.2 Atriales Remodelling.............................................................................. 24

1.2 Klinische Manifestation ........................................................................................ 27

1.2.1 Brady- und Tachyarrhythmien....................................................................... 28

1.2.2 Abnahme der Herzleistung15

......................................................................... 28

1.2.3 Thrombembolien ........................................................................................... 29

1.2.3.1 Mechanismen zur Thromben Entstehung49

............................................ 29

1.3 Therapie ................................................................................................................. 32

1.3.1 Antiarrhythmische Therapie15

....................................................................... 32

1.3.2 Frequenz- oder Rhythmuskontrolle2,15

.......................................................... 35

1.4 Thromboembolie-Prophylaxe ................................................................................ 37

1.4.1 CHADS2 – Score ........................................................................................... 41

1.4.2 CHA2DS2VASc – Score ................................................................................ 43

vi

1.5 CHA2DS2VASc und das Risiko für Vorhofflimmern ........................................... 46

1.6 Zielsetzung ............................................................................................................ 46

2 Material und Methoden ............................................................................................... 47

2.1 Studiendesign ........................................................................................................ 47

2.2 Datenerhebung....................................................................................................... 47

2.3 Analyse .................................................................................................................. 48

3 Ergebnisse – Resultate ................................................................................................. 49

3.1 Demographische Daten des Patientenkollektivs ................................................... 49

3.2 Prävalenz von Vorhofflimmern bei den Risikofaktoren, einzeln .......................... 53

3.3 Verteilung der CHA2DS2VASc Score allgemein ................................................... 54

3.4 Stratifizierung nach VHFA ................................................................................... 55

3.5 Beschreibung der Patienten, die beim Anwenden von CHA2DS2VASc statt

CHADS2 in eine höhere Risikoklasse kommen. ................................................... 59

3.6 VHFA bei Patienten mit NINS bzw. KHK ........................................................... 60

3.7 Patienten mit implantiertem Aggregat .................................................................. 61

3.8 Medikamentöse Therapie bei Patienten mit VHFA .............................................. 63

4 Diskussion ................................................................................................................... 66

5 Literaturverzeichnis ..................................................................................................... 71

vii

Glossar und Abkürzungen

ACCP American College of Chest Physicians

ACE-Hemmer Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer

AF Atrial Fibrillation

AFCHF- Trial Atrial Fibrillation and Chronic Heart Failure Studie

AFFIRM Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm

Management

AFI Atrial Fibrillation Investigators

AHA American Heart Association

Amb. Ambulanz

ANDROMEDA ANtiarrhythmic trial with DROnedaron in Moderate-to-

severe congestive heart failure Evaluating morbidity

DecreAse

art. arteriell

ASS Acetylsalicylsäure

ATRIA AnTicoagulation and Risk Factors In Atrial Fibrillation

AVK arterielle Verschlusskrankheit

BAFTA Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged

BB Beta-Blocker

BMI Body-Mass-Index

CABG Coronary Artery Bypass Graft

CHA2DS2VASc Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥75a (doppelt),

Diabetes, Stroke (doppelt), Vascular Disease, Age 65-74a,

Sex category female

CHADS2 Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥75a, Diabetes,

Stroke (doppelt)

CHI chronische Herzinsuffizienz

CI Confidence Intervall

CMP Kardiomyopathie

viii

CRP C-reaktives Protein

DM Diabetes Mellitus

EAFT European Atrial Fibrillation Trial

EF Ejektionsfraktion

EHRA European Heart Rhythm Association

EKG Elektrokardiogramm

EMAH Erwachsene mit angeborenem Herzfehler

ESC European Society of Cardiology

fam. familiär

gen. genetisch

HI Herzinsuffizienz

HOT CAFÉ How to Treat Chronic Atrial Fibrillation

HR Hazard Ratio

HT Hypertonie

ICD Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator

INR International Normalized Ratio

k.A. keine Angaben

KAGES Steiermärkische Krankenanstalten G.m.b.H.

KHK Koronare Herzkrankheit

KHK operata Koronare Herzkrankheit mit Z.n.CABG

LV linker Ventrikel

MI Myokardinfarkt

NINS Niereninsuffizienz

NVAF Non-Valvular Atrial Fibrillation

NYHA New York Heart Association

OAK orale Antikoagulation

pAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit

ix

RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

RACE RAte Control versus Electrical cardioversion for persistent

atrial fibrillation

RF Risikofaktor

RK Reentry-Kreis

RR Blutdruck (Riva Rocci)

RR relatives Risiko

SAS Schlaf-Apnoe-Syndrom

SEC spontaner Echokontrast

SM Herzschrittmacher

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation

SR Sinusrhythmus

STAF Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation

sympt. symtomatisch

sys. Systolisch

TAH Thrombozytenaggregationshemmer

TE Thrombembolie

TEE transösophageale Echokardiographie

TIA transitorische ischämische Attacke

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

VHF / VHFA Vorhofflimmern / Vorhofflimmerarrhythmie

vWF von Willebrand Faktor

Z.n. Zustand nach

zAVK zentrale arterielle Verschlusskrankheit

x

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1.1 Vorhofflimmern im EKG ............................................................................ 12

Abbildung 1.2 Pathophysiologische Progression von VHF (nach Wyse et al.38

) ............... 21

Abbildung 1.3 Struktur und Triggermechanismen bei VHF (nach Calkins et al.41

) ........... 23

Abbildung 1.4 Übersicht der VHF-Mechanismen (nach Schotten et al.43

) ......................... 24

Abbildung 1.5 Frequenz- oder rhythmuskontrollierte Therapiestrategie

(nach Camm et al.15

) .................................................................................... 36

Abbildung 1.6 Risikokategorisierung der Schemata unter Euro Heart Survey Patienten

(modifiziert nach Lip et al.79

)....................................................................... 45

Abbildung 3.1 Geschlechterverteilung gesamt .................................................................... 49

Abbildung 3.2 Ambulanzbezogene Geschlechterverteilung ............................................... 50

Abbildung 3.3 Altersverteilung gesamt ............................................................................... 50

Abbildung 3.4 absolute Häufigkeitsverteilung der Diagnosen in den Ambulanzen ........... 51

Abbildung 3.5 relative Prävalenz von VHF bei untersuchten Diagnosen ........................... 53

Abbildung 3.6 CHA2DS2-VASc Verteilung in den Ambulanzen ....................................... 54

Abbildung 3.7 Prävalenz von VHFA .................................................................................. 55

Abbildung 3.8 CHA2DS2-VASc Score stratifiziert nach VHF............................................ 56

Abbildung 3.9 relative Häufigkeit von VHF bezogen auf den CHA2DS2-VASc Score ..... 56

Abbildung 3.10 CHA2DS2VASc verglichen mit CHADS2-Score ...................................... 59

Abbildung 3.11 Absolute Häufigkeit der neuen Faktoren zur Risikoscore-Steigerung ...... 60

Abbildung 3.12 Häufigkeit der Patienten mit bzw. ohne Device

bezogen auf CHA2DS2-VASc ................................................................... 61

Abbildung 3.13 Prävalenz von VHF in Patienten mit bzw. ohne Aggregat ........................ 62

Abbildung 3.14 relative Häufigkeit von antithrombotischen Medikamenten

bei Patienten mit VHFA ........................................................................... 64

Abbildung 3.15 relative Häufigkeit von antithrombotischen Medikamenten

bei Patienten ohne VHFA .......................................................................... 64

Abbildung 3.16 relative Häufigkeit von antithrombotischen Medikamenten

bei Patienten mit VHFA bei Anwendung des CHADS2 Scores ................ 65

xi

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1.1 Risikofaktoren, die mit der Erstmanifestation, der Progression

oder den Komplikationen von Vorhofflimmern assoziiert sind

(modifiziert nach Kirchhof P. et al. 200913

). .................................................... 20

Tabelle 1.2 EHRA-Klassifikation (modifiziert nach Kirchhof et al.45

) ............................... 27

Tabelle 1.3 Vergleich mehrerer Risikoschemata (modifiziert nach Hart et al.65

) ............... 40

Tabelle 1.4 CHADS2 Score ................................................................................................. 41

Tabelle 1.5 CHA2DS2VASc Score (nach Camm et al.15

) .................................................... 44

Tabelle 1.6 relatives Schlaganfallrisiko bei CHA2DS2VASc (nach Camm et al.15

) ........... 44

Tabelle 1.7 Empfehlung zur Thrombembolieprophylaxe (nach Camm et al.15

) ................. 44

Tabelle 3.1 Altersverteilung ................................................................................................ 50

Tabelle 3.2 Charakteristika der Patienten ............................................................................ 52

Tabelle 3.3 Prävalenz von VHF bei untersuchten Risikofaktoren ...................................... 53

Tabelle 3.4 Absolute CHA2DS2-VASc Score Verteilung ................................................... 54

Tabelle 3.5 Charakteristika der Patienten mit Vorhofflimmern .......................................... 57

Tabelle 3.6 Vergleich der Subgruppen bezüglich NINS und KHK .................................... 61

Tabelle 3.7 relevante Medikation bei VHF-Patienten und im Gesamtkollektiv ................. 63

12

1 Einleitung

1.1 Vorhofflimmerarrhythmie

Die Vorhofflimmerarrhythmie (VHFA) oder kurz Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste

Form der Herzrhythmusstörung in der westlichen Welt. Diese supraventrikuläre

Tachyarrhythmie beschreibt einen Zustand ungeordneter elektrischer Aktivität in den

Vorhöfen des Herzens, welche zu unregelmäßigen Vorhofkontraktionen mit hoher

Frequenz führt. Das EKG zeigt aperiodische RR Intervalle und anstelle von regelrechten p-

Wellen, treten Flimmerwellen auf, die in Größe, Form, und Regelmäßigkeit variieren.

Vorhofflimmern kann sich klinisch durch Schwächegefühl, Palpitationen, Schmerzen in

der Brust oder Luftnot zeigen, es bleibt jedoch häufig unbemerkt. Vorhofflimmern geht

außerdem mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher. Die gefürchtetste

Komplikation von Vorhofflimmern ist der Schlaganfall, ausgelöst durch eine Embolie

eines Blutgerinnsels vom Herzen in ein Hirngefäß.

Abbildung 1.1 Vorhofflimmern im EKG

13

1.1.1 Epidemiologie

Die Zahl der Menschen mit VHF wird innerhalb der Europäischen Union auf 4,5Millionen

geschätzt und in Nordamerika auf 2,3 Millionen1,2

. Die Prävalenz in der

Gesamtbevölkerung wird zwischen 1-2% angegeben1,3,4

. Studienergebnisse zeigten, dass

mit dem Alter in der Bevölkerung auch die Prävalenz für VHF ansteigt. So beträgt sie nach

Go et al.1 und Kannel et al.

5 bei Menschen unter 55 Jahren 0,1% und bei über 80 Jährigen

9%. Die Rotterdam Studie beschreibt sogar eine Prävalenz von 17,8% bei über 85-

Jährigen6. Insgesamt sind in etwa 70% der VHF-Patienten zwischen 65 und 85 Jahre alt

7.

Generell sind Männer häufiger von VHF betroffen als Frauen. Die altersspezifische

Prävalenz bei Männern in jüngeren Altersgruppen ist höher als bei Frauen. Je älter das

Patientenkollektiv aber ist, desto mehr nähern sich die Prävalenzen von VHF bei Mann und

Frau einander an und in der Gruppe der 85 Jährigen besteht kaum mehr ein Unterschied

zwischen den Geschlechtern6,8

. Chen et al.7 erklärt dies, durch die höhere Lebenserwartung

von Frauen.

Die Framingham Heart Study zeigte, dass statistisch gesehen, jeder vierte Mensch mit 40

Jahren, in seinem Leben Vorhofflimmern bekommen wird9.

Die Inzidenz von VHF steigt von weniger als 0,1% pro Jahr bei Patienten jünger als 40

Jahre, auf über 2% pro Jahr bei Patienten älter als 80 Jahre. Besonders hoch liegt die

Inzidenz für Vorhofflimmern bei Patienten mit Herzinsuffizienz2,10,11

.

Durch die steigende Inzidenz dieses Krankheitsbildes wird es, verschiedenen

Berechnungen zufolge, im Jahre 2050 in den USA 5,6 bis über 10 Millionen Patienten mit

Vorhofflimmern geben1,4,12

.

Epidemiologischen Beobachtungen zufolge, geht VHF unabhängig von anderen

kardiovaskulären Erkrankungen mit einer Verdoppelung der Mortalität einher2.

Patienten mit VHF haben zudem, verglichen mit der Normalbevölkerung ohne VHFA, ein

2-7fach erhöhtes Risiko einen Schlaganfall zu erleiden. Somit tritt jeder sechste Insult bei

Patienten mit VHF auf. Diese Tatsache macht VHF zum stärksten Risikofaktor für

ischämischen Insult2,13,14

.

14

1.1.2 Klassifizierung15

In der Vergangenheit wurden mehrere verschiedene Ansatzpunkte zur Einteilung von

Vorhofflimmern propagiert, wie zum Beispiel nach Ätiologie, Symptomatik,

elektrophysiologischen Mustern oder zeitlichem Verlauf. Aktuell vertreten die

europäischen und die amerikanischen Fachgesellschaften eine Klassifikation, die einen

Konsensus von zeitlichem und klinischem Verlauf des Vorhofflimmerns darstellen soll und

gleichzeitig einfach in der Anwendung ist15

.

Grundsätzlich gilt jedes Vorhofflimmern, das bei einem Patienten zum ersten Mal

auftritt, als neu diagnostiziertes VHF, unabhängig davon wie lange das Flimmern

anhält und ob Symptome wahrgenommen werden.

Dauern die Episoden von VHF weniger als 7 Tage an und es folgt von selbst ein

normaler Rhythmus, so wird dies als paroxysmales Vorhofflimmern bezeichnet.

Meistens kommt es zur spontanen Konversion innerhalb von 2 Tagen.

Persistentes VHF hält länger als 7 Tage an, kann aber mittels einer

medikamentösen- bzw. elektrischen Konversion in den Sinusrhythmus gebracht

werden. Eine spontane Konversion findet nicht statt.

Langandauerndes persistentes VHF ist definiert als ein ≥ 1 Jahr anhaltendes VHF,

bei dem noch eine Rhythmuskontrollstrategie angestrebt wird.

Persistentes VHF wird normalerweise zu permanentem VHF, wenn

Kardioversionen nicht erfolgreich waren bzw. darauf verzichtet wurde und die

Arrhythmie als solche akzeptiert ist. Per Definition sind keine weiteren

Interventionen hinsichtlich der Rhythmuskontrolle geplant.

Ein Patient kann also laut dieser Klassifizierung, im Laufe der Zeit mehrere Formen des

VHF durchlaufen, da eine Progression von paroxysmal nach permanent stattfindet.

Die genannte Terminologie bezieht sich auf Flimmerepisoden, deren keine bekannte

reversible Ursache zugrunde liegt. Demnach wird sekundäres Vorhofflimmern, ausgelöst

durch Myokardinfarkt, Herzoperationen, Perikarditis, Myokarditis, Hyperthyreose oder

akute Lungenerkrankungen gesondert betrachtet. Hierbei löst sich das Problem der VHFA

oftmals mit der Behandlung der Grunderkrankung.

15

Lone AF beschreibt ein Vorhofflimmern bei jungen Patienten unter 60 Jahren, ohne

zugrundeliegenden Risikofaktoren, bei denen die klinische Untersuchung, die Laborwerte

und auch die Echokardiographie keine Pathologien zeigen.

Stilles oder asymptomatisches VHF kann sich bei einem Routine EKG finden oder erst

durch Auftreten einer Komplikation der VHFA bemerkt werden. Asymptomatisches VHF

kann aber sowohl paroxysmal aber auch persistent sein.

1.1.3 Risikofaktoren

Die Entstehung und der Verlauf von Vorhofflimmern scheinen von vielen Faktoren

abhängig zu sein, wovon einige als Trigger für das Auftreten von VHF fungieren können

und andere für elektrophysiologische und später auch strukturelle Umbauprozesse im

Vorhofgewebe verantwortlich gemacht werden.

Alter15,16

Das Alter der Patienten spielt bei der Entstehung von VHF eine wesentliche Rolle. Wie

bereits im Kapitel Epidemiologie beschrieben, steigen sowohl Prävalenz als auch Inzidenz

von VHF mit jedem Lebensjahrzehnt an.

Natürlich treten mit steigendem Alter häufig auch andere kardiale Erkrankungen auf, die

z.B. mit einer Fibrosierung oder Dilatation des atrialen Gewebes einhergehen können, was

das Auftreten einer VHFA begünstigt. Beobachtungen und Analysen stützen diese These,

indem sie zeigten, dass das Alter ein stärkerer Risikofaktor für VHF ist, wenn er mit

anderen Risikofaktoren kombiniert ist. Mit steigendem Alter nimmt auch die

Expositionsdauer von möglichen prädisponierenden Faktoren für VHF zu.

Andererseits erfährt das atriale Gewebe ebenfalls einen Alterungsprozess, wobei es zu

inadäquater Weiterleitung von elektrischen Signalen kommen kann.

Arterielle Hypertonie

In diversen Studien konnte immer wieder ein Zusammenhang zwischen erhöhten

systolischen Blutdruckwerten und dem Auftreten von VHF gezeigt werden. Arterieller

Hypertonus ist nicht zuletzt aufgrund seines epidemiologischen Auftretens in der

Gesamtbevölkerung, der häufigste Risikofaktor für VHF3,4,5,8,17,18,19

.

16

Eine Arbeit von Mitchel et al.20

kommt zu dem Ergebnis, dass der Pulsdruck eine noch

bessere Vorhersagekraft für VHF hat, als der systolische Blutdruckwert alleine. Ein hoher

systolischer und ein niedriger diastolische Blutdruckwert können Zeichen einer wenig

elastischen Aortenwand sein, z.B. verursacht durch Arteriosklerose. Dieser Zustand erhöht

die Belastung für das kardiale Gewebe und das VHF Risiko steigt an20

.

Bluthochdruck bewirkt im Herzen und in den herznahen Gefäßen einige strukturelle und

funktionelle Veränderungen, welche die Entstehung von VHF, aber auch von

thromboembolischen Komplikationen begünstigen. Hierbei spielen z.B. linksventrikuläre

Hypertrophie, verminderte ventrikuläre Füllung, Vergrößerung des linken Atriums und

verminderte Fließgeschwindigkeiten eine Rolle21,22

. Hypertonie ist also auch ein wichtiger

Risikofaktor für Schlaganfall und andere kardiovaskuläre Erkrankungen15

.

Herzinsuffizienz

In unserer alternden Gesellschaft treten häufig mehrere Zustände gemeinsam auf.

Herzinsuffizienz (HI) stellt z.B. einen wichtigen Risikofaktor für VHF dar, aber

gleichzeitig führt VHF oft auch zu einer Verschlechterung der Herzauswurfleistung und im

weiteren, speziell bei alten Menschen, wiederum zu symptomatischer Herzinsuffizienz

(NYHA-Stadium II-IV). Nach den aktuellen ESC Richtlinien für das Management von

Vorhofflimmern leiden 30% der VHF Patienten an symptomatischer Herzinsuffizienz und

umgekehrt kann in 30-40% der HI-Patienten, Vorhofflimmern nachgewiesen werden15

.

Herzklappenerkrankungen

Ein eindeutiger Zusammenhang besteht zwischen Herzklappenerkrankungen und

Vorhofflimmern. Bei etwa 30% der Patienten mit VHFA kann eine

Herzklappenerkrankung gefunden werden, wobei Mitralklappen und Aortenklappen am

häufigsten verändert sind15

. Patienten mit Herzklappendefekten haben ein 2-3mal so hohes

Risiko für Vorhofflimmern13

. Das Risiko korreliert dabei aber nicht mit dem Stenose- oder

Insuffizienzgrad der Klappe19

. In der Vergangenheit gehörten die rheumatischen

Mitralklappenerkrankungen zu den wichtigsten Risikofaktoren für VHF. Heute ist dieses

Krankheitsbild in der westlichen Welt selten geworden, da das Streptokokken- assoziierte

rheumatische Fieber durch den breiten Einsatz von Antibiotika kaum mehr auftritt.

Aufgrund der besonderen Entität wird oft noch von einem „rheumatischen

Vorhofflimmern“ gesprochen. VHF entwickelt sich bei Klappenerkrankungen durch die

17

veränderte Druck- und Volumenbelastung der Herzinnenräume und der daraus

resultierenden Dilatation v.a. des linken Vorhofes.

Koronare Herzkrankheit

Große epidemiologische Studien zeigten, dass die koronare Herzkrankheit ebenfalls häufig

zu den VHFA assoziierten Krankheiten zählt. Zumindest jeder dritte bis vierte Patient mit

nachgewiesenem VHF leidet, den Studien zufolge, auch an der KHK23,24,4

. Die

Zusammenhänge, wie die koronare Perfusion die Reizleitungen und das Gewebe der Atrien

beeinflussen kann, sind jedoch noch weitgehend ungeklärt15

.

Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus Typ2 ist ein Risikofaktor für das Auftreten von VHF. Einige Studien,

welche Daten bezüglich Diabetes Mellitus und Vorhofflimmern untersuchten, kommen

aber zum Teil zu uneinheitlichen Ergebnissen. So wurde in der Framingham Studie17

, DM

als signifikanter, unabhängiger Risikofaktor für VHF identifiziert. Die Arbeit von Psaty et

al.25

bestätigte dies und Movahed et al.26

konnte sogar eine starke Korrelation von DM und

VHF bei einem großen Kollektiv nachweisen. Im Gegensatz dazu steht z.B. eine Arbeit

von Wilhelmsen et al.27

, in der ebenfalls eine große Patientengruppe untersucht wurde,

aber kein signifikanter Zusammenhang gefunden werden konnte. Eine Meta-Analyse zu

diesem Thema kommt zu dem Ergebnis, dass es zwar eine positive Korrelation zwischen

DM und VHF gibt, diese aber wahrscheinlich, durch zahlreiche Störvariablen, nicht so

hoch ausfällt, wie sie manche Studien beschreiben28

.

Derzeit gibt es keine Evidenz, dass DM vom Typ I mit einem erhöhten VHF Risiko

einhergeht, wobei aber auch die Zahl der Fallstudien sehr begrenzt ist. Es wird also eher

über den proarrhythmischen Effekt von Insulinresistenz diskutiert, als den von langzeit-

Hyperglykämie. Eine andere Theorie besagt, dass der inflammatorische Aspekt von

Diabetes, als ursächlich für das VHF wirken könne28

.

Herzfehler

Kongenitale Herzfehler, bei Erwachsenen hauptsächlich in Form von Septumdefekten, sind

durch die morphologische Veränderung der Strukturen ebenfalls mit einem erhöhten

Risiko für VHF behaftet15

.

18

Kardiomyopathien

Primäre Kardiomyopathien sind eine Gruppe heterogener Erkrankungen, die alle mit

Funktionsstörungen des Herzmuskels einhergehen und nicht Folge einer anderen kardialen

oder systemischen Erkrankung sind. Einige davon sind gehäuft mit Vorhofflimmern

assoziiert. In jedem zehnten VHF Patienten konnten Kardiomypathien nachgewiesen

werden, die jedoch in der Gesamtbevölkerung eher selten sind23,29

.

Hyperthyreose

Hyperthyreose gilt schon lange Zeit als möglicher Risikofaktor für VHF. Die Prävalenz

von VHF bei Patienten mit Hyperthyreose wird zwischen 2-30% angegeben16

.

Die Framingham Studie und die Cardiovascular Health Study konnten zudem auch einen

Zusammenhang zwischen dem Auftreten von VHF und subklinischer Hyperthyreose

feststellen. Es gibt aber keine Hinweise dafür, dass Unterschiede im kardiovaskulären

Outcome oder der Mortalität zwischen VHF-Patienten mit subklinischer Hyperthyreose

und Patienten mit normaler Schilddrüsenfunktion bestehen16

.

Körpergewicht

Übergewicht wird mit einer steigenden Inzidenz von VHF in Verbindung gebracht.

Untersuchungen zeigten, dass das Risiko für neu auftretendes VHF, unabhängig von

anderen kardiovaskulären Risikofaktoren, mit jeder Body-Mass-Index(BMI)-

Punkteerhöhung, um 3-8% steigt30

. Der zugrunde liegende Pathomechanismus ist noch

weitgehend ungeklärt. Der BMI Wert korreliert stark mit der Größe der Vorhöfe. Deshalb

nimmt man an, dass eine BMI Erhöhung eine Dilatation des linken Vorhofs verursacht,

was mit elektrophysiologischen und strukturellen Veränderungen einhergeht und so

vermehrt zu VHF führen kann7,30

. Eine Arbeit von Wang et al.31

zeigte, dass VHF nicht

mehr mit dem BMI korrelierte, als die Daten mit dem Durchmesser des linken Atriums

abgeglichen worden waren.

Schlaf-Apnoe-Syndrom

Das Schlaf-Apnoe-Syndrom(SAS) ist mehreren Studien zufolge ebenfalls mit einem

erhöhten Risiko für eine VHFA vergesellschaftet. Bei obstruktivem SAS kommt es

während des Schlafs durch Verlegung der Atemwege immer wieder zu Atempausen, was

sich oft durch lautes Schnarchen und folgender Tagesmüdigkeit bemerkbar macht.

19

Das SAS ist häufig bei übergewichtigen Patienten zu finden und die Vermutung liegt nahe,

dass VHF über den Faktor Adipositas mit dem Schlaf Apnoe Syndrom assoziiert ist.

Neueren Studien zufolge, ist das Schlaf Apnoe Syndrom aber ein unabhängiger

Risikofaktor für VHF32,33

. Derzeit werden mehrere Mechanismen für das gehäufte

Auftreten von VHF bei SAS Patienten diskutiert: Hypoxämie, sympathische Aktivierung,

Blutdruckschwankungen, erhöhter intrathorakaler Druck, Dehnung der Vorhöfe,

pulmonale Vasokonstriktion und diastolische Dysfunktion30

.

Alkohol

Vorhofflimmern als Folge von übermäßigem Alkoholgenuss wurde erstmals von Ettinger34

im Jahr 1978 als Holiday Heart Syndrom beschrieben. Die Framingham Studie35

zeigte nur

einen schwachen Zusammenhang zwischen chronischem moderatem Alkoholkonsum und

VHF. Das Risiko stieg aber signifikant an, als die konsumierte Alkoholmenge mehr als

36g pro Tag (entspricht 3 alkoholischen Getränken) betrug35

. Die Copenhagen City Heart

Study36

kam zu einem vergleichbaren Ergebnis, auch hier war erst ab einem Konsum von

mehr als 35 alkoholischen Getränken pro Woche das Risiko für VHF bei Männern erhöht.

Nur sehr wenige Frauen erreichten diese Menge an Alkohol, weshalb keine signifikanten

Daten für Frauen erhoben werden konnten36

.

Mehrere Mechanismen werden für dieses Phänomen angenommen. Erstens hat Alkohol

einen direkten toxischen Effekt auf die Herzmuskelzellen. Zweitens geht sowohl der

Alkoholkonsum als auch der Entzug mit einem hyperadrenergen Zustand und einem

verminderten Vagotonus einher. Alkohol verursacht auch eine Verlängerung der intra-

atrialen Überleitungszeit, was sich durch eine breite P- Welle im EKG zeigt30

.

Sport

Obwohl regelmäßige sportliche Betätigung nachgewiesenermaßen die kardiovaskuläre

Morbidität und Mortalität senkt, ist exzessiver Ausdauersport mit einer erhöhten Prävalenz

von VHF verbunden. Das Vorhofflimmern wird häufig in Form von Palpitationen

wahrgenommen, die sowohl während des Trainings aber auch in Ruhe auftreten können30

.

Niereninsuffizienz

Chronisches Nierenversagen ist in 10-15% der VHF Patienten prävalent und ist

wahrscheinlich mit einer höheren kardiovaskulären Komplikationsrate assoziiert. Bisher

gibt es jedoch nur wenige aussagekräftigen Daten diesbezüglich15

.

20

Genetik

In sehr seltenen Fällen kann auch das eigene Erbgut für die Herzrhythmusstörung

verantwortlich sein. Speziell bei jüngeren Patienten ohne erkennbare Risikofaktoren sollte

an familiäres VHF gedacht werden. Es konnten bisher einige Genabschnitte identifiziert

werden, die mit VHF assoziiert werden. Die betroffenen Abschnitte kodieren häufig für

Kalium- oder Natriumkanäle und führen auf diesem Weg zu elektrophysiologischen

Veränderungen im Vorhof30

. Das Long-QT Syndrom, das Short-QT Syndrom und das

Brugada Syndrom sind ebenfalls durch genetisch fehlerhafte Ionenkanäle ausgelöst und

können Rhythmusstörungen wie z.B. Vorhofflimmern verursachen15

.

Tabelle 1.1 Risikofaktoren, die mit der Erstmanifestation, der Progression oder den Komplikationen

von Vorhofflimmern assoziiert sind (modifiziert nach Kirchhof P. et al. 200913

).

Faktor Erstauftreten Progression Komplikationen

Mitralklappenerkrankung X X X

Aortenklappenerkrankung ?X ? ?

Alter X X X

hypertrophe Kardiomyopathie X X X

gen. Defekte, die mit fam. CMP einhergehen X ? ?

arterieller Hypertonus X ? X

LV Hypertrophie X ? ?

diastolische Dysfunktion X ? X

großes Volumen des linken Atriums ? ? X

Narbengewebe im linken Atrium ? ? ?

verminderte LV Funktion ? ? X

sympt. Herzinsuffizienz X ? X

koronare Herzkrankheit ? ? X

pAVK ? ? X

Diabetes mellitus X ? X

Schlaf-Apnoe-Syndrom X X ?

manifeste Hyperthyreose X ? X

Übergewicht ? X ?

hohe Körpergröße X ? ?

Ausdauer-Leistungssport X ? ?

sehr bewegungsarmer Lebensstil X ? ?

Alkohol X X X

21

1.1.4 Pathophysiologische Mechanismen

Ein gesundes Herz schlägt mit Sinusrhythmus etwa 60-100mal in der Minute. Dabei

kommt der elektrische Impuls vom Sinusknoten, welcher zunächst die beiden Vorhöfe

zeitgleich erregt und eine Kontraktion derselben auslöst. Der Impuls leitet sich zum AV-

Knoten weiter und bringt in weiterer Folge die beiden Ventrikel zum Kontrahieren.

Beim Vorhofflimmern kommt es aber zu ungerichteten elektrischen Erregungen in den

Vorhöfen, deren Folge schnelle und unkoordinierte atriale Kontraktionen sind.

Für die Entstehung von VHF benötigt es ein Substrat, das sich in Form eines anatomisch

oder funktionell veränderten Atriums darstellt, und einen Trigger, welcher der

Rhythmusstörung, auf Boden des vulnerablen Substrats den nötigen Anstoß gibt.

Substrat und Trigger lösen einen elektrischen Reentry-Mechanismus aus, der zum

Vorhofflimmern führt.

Aber das VHF selbst bewirkt ebenso elektrophysiologische und strukturelle

Umbauprozesse im Atrium aus, das dem Flimmern als neues Substrat dient. Auf diese

Weise führt paroxysmales Vorhofflimmern mit der Zeit zu permanentem Vorhofflimmern.

Verschiedene Faktoren, wie Trigger, Substrat, modulierende Faktoren und

Vorhofflimmern selbst, beeinflussen sich gegenseitig und führen so zur Aufrechterhaltung

der Arrhythmie (Fehler! Verweisquelle konnte nicht gefunden werden.). Modulierende

Faktoren sind z.B. Inflammation, neurohormonale Störungen, genetische Defekte und vor

allem kardiovaskuläre Erkrankungen wie Art. Hypertonus, Herzinsuffizienz, angeborene

Vitien, Klappenfehler, Myokardinfarkt und Diabetes37

.

Abbildung 1.2 Pathophysiologische Progression von VHF (nach Wyse et al.38

)

APB Atrial Premature Beat

22

1.1.4.1 Auslöser von Vorhofflimmern

Paroxysmales Vorhofflimmern braucht initial einen Auslöser um zu entstehen, bei Wegfall

dieser Triggerung endet auch die Rhythmusstörung nach einiger Zeit wieder von selbst.

Persistierendes VHF erhält sich wahrscheinlich unabhängig von derartigen Triggern39

.

Vor mehr als fünfzig Jahren beschrieben Moe et al.40

eine Theorie zur Pathophysiologie

von VHF, die von funktionellen Mikro-Reentry-Kreisläufen ausgeht. Dieser Multiple-

Wavelet–Theorie zufolge, breiten sich mehrere zirkulierende Wellenfronten zeitgleich und

scheinbar unabhängig voneinander über den Vorhof aus (Abbildung 1.3 (B)). Gering

unterschiedliche Refraktärzeiten und Leitungsgeschwindigkeiten führen dazu, dass

einzelne Myokardareale refraktär sind und in dieser Zeit nicht erregt werden können. Der

elektrische Impuls kreist aber um diese refraktäre Stellen und es entstehen zahlreiche, sich

ständig ändernde Erregungswellen. Durch die vielen kreisenden Erregungen kommt es

noch vor dem Eintreffen des Sinusknotenimpulses zu einer Aktivierung des Myozyten.

Eine Erregungsfront kann aber auch nur dann kreisen, wenn sie immer wieder auf

erregbares, nicht refraktäres Gewebe in der Nachbarschaft trifft. Wir wissen heute, dass es

mindestens 4-6 Reentry Kreise (RK) zur selben Zeit benötigt, damit sich die kreisenden

Erregungen selbst erhalten können. Bei weniger RK trifft die Erregung mit hoher

Wahrscheinlichkeit nur auf refraktäres Myokard und kommt dadurch zum Stillstand. Je

mehr Flimmerwellen gleichzeitig kreisen, desto elektrisch stabiler ist die

Rhythmusstörung39

.

Diesem Model zufolge, ist die Anzahl der RK zu jedem Zeitpunkt von der atrialen

Leitungsgeschwindigkeit, der Refraktärzeiten und der Vorhofmasse abhängig. Eine

langsame Leitungsgeschwindigkeit, kurze Refraktärperioden und ein dilatiertes Atrium

begünstigen also die Aufrechterhaltung der VHFA41

.

In den 90er Jahren beobachteten Haissaguerre42

und seine Kollegen, dass Vorhofflimmern

häufig von ektopen Erregungszentren, außerhalb des physiologischen

Schrittmacherzentrums seinen Ausgang nahm (Abbildung 1.3 (C)). Deshalb untersuchte er

die Ursprungsorte für das Flimmern bei 45 Patienten mit symptomatischem, paroxysmalem

VHF, bei denen die medikamentöse Therapie keine Wirkung zeigte. 94% der ektopen Foci

waren in den Pulmonalvenen lokalisiert. Haissaguerre und sein Team isolierten diese Foci

mittels Pulmonalvenenkatheterablation und konnten in diesen Fällen das VHF behandeln42

.

23

Neben den Pulmonalvenen können sich weitere Erregungszentren in der Vena cava

superior, der Vena obliqua atrii sinistri (Marshallvene), der linken hinteren Atriumwand,

der Crista terminalis und dem Sinus coronarius finden.

Histologische Untersuchungen dieser Areale konnten zeigen, dass sich dort ektopes

myokardiales Gewebe befindet, welches arrhythmogenes Potential besitzt und über früh

einfallende Extrasystolen Vorhofflimmern induzieren kann. Es ist heute bekannt, dass

myokardiale Muskelfasern vom linken Atrium bis zu 3cm in die Pulmonalvenen

ausstrahlen2,41

.

Abbildung 1.3 Struktur und Triggermechanismen bei VHF (nach Calkins et al.

41)

(A) Schematische Darstellung des linken und rechten Vorhofs von posterior. Gelb dargestellt sind die vier

linksatrialen autonomen Ganglionplexi und Axone (superior sin., inferior sin., anterior dex., inferior dex.).

Der Sinus coronarius und die Marshalvene und Ligament sind in blau dargestellt. (B) Kleine und große

Reentry-Kreiserregungen. (C) Häufige Stellen für Pulmonalvenentrigger (rote Sterne) und häufige

Lokalisationen für nicht-Pulmonalvenentrigger (grüne Kreuze). (D) Zusammensetzung der arrhythmischen

Mechanismen bei VHF.SVC Superior Vena Cava, IVC Inferior Vena Cava, LSPV Left Superior Pulmonal

Vene, RSPV Right Superior Pulmonal Vene, LIPV Left Inferior Pulmonal Vene, RIPV Right Inferior

Pulmonal Vene.

24

1.1.4.2 Atriales Remodelling

Die Erfolgschancen eine VHFA, mittels elektrischer oder pharmakologischer

Kardioversion zu beenden sind höher, wenn die Arrhythmie erst seit kurzer Zeit besteht. Je

länger die VHFA anhält, desto schwieriger wird es, in einen Sinusrhythmus zu kommen.

Aus dieser Beobachtung heraus, kam die Überlegung, dass sich der Vorhof im Zuge des

Flimmerns verändert bzw. anpasst.

Die Veränderungen im Vorhofmyokard beginnen bereits kurz nach dem Einsetzen der

Rhythmusstörung und stellen eine Art von Regulationsmechanismus dar, um die Zell-

Homöostase aufrecht zu erhalten39

.

Die vielen, ineinandergreifenden Faktoren, die zur Entstehung und Aufrechterhaltung der

Arrhythmie beitragen, werden in der Abbildung 1.4 als schematische Übersicht dargestellt.

Abbildung 1.4 Übersicht der VHF-Mechanismen (nach Schotten et al.43

)

AF Atrial Fibrillation, ERP Effective Refraktory Period, WL Wave Lenght

25

Elektrische Anpassung:2,13,39

Innerhalb der ersten Minuten nach Beginn der Arrhythmie kommt es bereits zu einem

elektrischen Remodelling im Myokard. Schnelle atriale Erregungen bewirken über

Kalziumkanäle einen Kalziumioneneinstrom in die Zellen, was zu einer intrazellulären

Kalziumüberladung und schließlich zum Zelluntergang führen würde. Die Zelle schützt

sich vor weiterem Kalziumeinstrom, indem sie als ersten Schritt die Kalziumkanäle

inaktiviert. Dies geschieht über eine erhöhte Aktivität von Proteinphosphatasen, die den

Phosphorylierungsgrad der Kanalproteine verringern. Nach Stunden bis Tagen vollzieht

sich der nächste Schritt. Die Zelle verringert die Expression von mRNA und Proteinen, die

für die Kalziumeinfuhr verantwortlich sind.

Der verminderte Kalziumeinstrom in die atrialen Myokardzellen bewirkt eine Verkürzung

der Aktionspotenzialdauer und der Refraktärzeit im Vorhofgewebe. Die Wellenlängen der

Erregungen werden kürzer und es steigt das Risiko, dass eine Muskelzelle in einer

vulnerablen Phase von einem Impuls getroffen und eine kreisende Erregung ausgelöst

wird.

Kontraktile Anpassung:

Sowohl der Rückgang des Kalziumeinstroms bewirkt eine Abnahme der Kontraktionskraft

im atrialen Gewebe, als auch die Dedifferenzierung der Myozyten mit konsekutivem

Verlust der kontraktilen Filamente. Durch verminderte Kontraktion, steigt der intraatriale

Druck und die Vorhofmuskulatur wird immer mehr gedehnt, was schließlich zur Dilation

des Atriums führt.

Strukturelle Anpassung:

Die Vergrößerung des Vorhofes ist eine sehr wesentliche Veränderung, da sie einerseits

mehr Fläche für die Reentry Kreiserregungen bietet und andererseits mit einer systolischen

und diastolischen Dysfunktion des Atriums vergesellschaftet ist. Die stetige Dehnung des

Vorhofgewebes forciert strukturelle Umbauprozesse, wie Hypertrophie der Myozyten,

beschleunigter Zelltod und als Endstadium die Fibrose37

. Durch die Fibrose von

Vorhofgewebe entstehen Leitungsstörungen mit dem erhöhten Risiko für Reentry-

Kreiserregungen.

26

Viele Risikofaktoren für VHF greifen in diesen pathophysiologischen Kreislauf ein.

Herzinsuffizienz verursacht eine Dilatation des Atriums und in weiterer Folge eine

Fibrosierung des Gewebes. Klappenvitien wirken sich auf die atriale Dilatation aus.

Hypertonus trägt zur Hypertrophie und Dilatation des Atriums bei. Rheumatische

Herzerkrankungen und Myokarditiden verändern einerseits direkt die

Leitungseigenschaften im Vorhof über entzündliche Prozesse und andererseits lösen sie

dadurch profibrotische Prozesse aus.

27

1.2 Klinische Manifestation

Patienten mit Vorhofflimmern berichten häufig über Palpitation, eingeschränkte

Leistungsfähigkeit, Belastungsdyspnoe, Schwindel, Brustschmerzen und sogar Synkopen.

Daten aus Kanada zufolge, treten Palpitationen mit Abstand am häufigsten auf, 50% der

symptomatischen VHF Patienten leiden darunter44

.

Die Symptome werden mit Hilfe der EHRA Klassifikation eingeteilt.

Tabelle 1.2 EHRA-Klassifikation (modifiziert nach Kirchhof et al.45

)

EHRA I Keine Beschwerden

EHRA II Milde Beschwerden Die normale tägliche Aktivität ist nicht

eingeschränkt

EHRA III Schwere Beschwerden Die normale tägliche Aktivität ist eingeschränkt

EHRA IV Stark behindernde

Beschwerden

Die normale tägliche Aktivität ist nicht mehr

möglich

Die Symptomvariabilität bei Vorhofflimmern ist überaus groß. Manche Patienten leiden

sehr unter der Rhythmusstörung, andere wiederum bemerken sie gar nicht.

Die Beschwerden, die wahrgenommen werden sind hauptsächlich durch die unregelmäßige

Herzaktion, den häufigen Wechsel von Sinusrhythmus zu Vorhofflimmern und den Abfall

des Herzzeitvolumens bedingt.

Mindestens ein Drittel der Patienten mit Vorhofflimmern nimmt überhaupt keine

Symptome war. Dieses asymptomatische Vorhofflimmern, oder „silent AF“ wird oft erst

bei Routineuntersuchungen oder nach Implantation von Herzschrittmachern oder

Defibrillatoren diagnostiziert. Unglücklicherweise scheint das Risiko für Komplikationen

bei symptomatischen und asymptomatischen VHF das gleiche zu sein46

.

Irina Savelieva und John Camm schreiben in einer Arbeit über silent-AF, dass 25-30% der

Schlaganfallpatienten, laut epidemiologischen Aufzeichnungen, asymptomatisches

Vorhofflimmern haben46

. Auch die Entwicklung einer Herzinsuffizienz wird oft erst spät

bemerkt.

28

1.2.1 Brady- und Tachyarrhythmien

Unter Vorhofflimmern leitet der Vorhof unregelmäßig etwa 400-600 Impulse pro Minute

an den AV-Knoten weiter. Dieser übernimmt eine Filterfunktion und schützt die Ventrikel

in der Regel vor einer Frequenz von über 200 pro Minute. Der AV-Knoten hat im

Vergleich eine sehr langsame Leitungsgeschwindigkeit und ist eine gewisse Zeit refraktär,

wodurch er nur eine begrenzte Frequenz überleiten kann15

. Trotzdem bedeutet eine

unregelmäßige Pulsfrequenz über 100 Schläge pro Minute eine Tachyarrhythmie, welche

sich durch ein Pulsdefizit und eine herabgesetzte Herzleistungsfähigkeit zeigen kann.

Meist tritt eine Bradyarrhythmie unter der Behandlung von VHF mit negativ dromotropen

Medikamenten, wie Verapamil oder Diltiazem und negativ chronotropen Medikamenten,

wie Betablocker oder Digitalis auf. Hierbei ist besonders darauf zu achten, dass nicht

gleichzeitig ein Präexzitationssyndrom vorliegt, was unter der genannten Therapie zu

lebensbedrohlichen Ventrikelfrequenzen über akzessorische Leitungsbahnen führen

kann15

.

1.2.2 Abnahme der Herzleistung15

Vorhofflimmern verschlechtert die hämodynamischen Eigenschaften des Herzens.

Unkoordinierte Vorhofkontraktionen senken die kardiale Auswurfleistung um 5-15%. Ein

gesundes Herz ist in der Lage dies gut zu kompensieren und die Leistungsfähigkeit bleibt

erhalten. Bei Patienten mit bestehender kardialer Hypertrophie oder Insuffizienz ist die

fehlende AV-Synchronisation deutlicher spürbar, da die Vorhofkontraktion dort stärker zur

Ventrikelfüllung beitragen muss. Zusätzlich begrenzen hohe Ventrikelfrequenzen durch

kurze Diastolendauer eine angemessene Füllung der Ventrikel sowie der Koronargefäße.

Schnelle Kammerfrequenzen können aber auch über längere Zeit hinweg eine

Tachymypathie, also eine Herzinsuffizienz in Folge von Tachykardie, verursachen.

Aufgrund dieser Faktoren ist es durchaus möglich, dass ein bereits insuffizientes Herz

durch das Auftreten einer VHFA akut dekompensiert. Die Rolle der Herzinsuffizienz als

Folge, aber auch als Substrat des Vorhofflimmerns, wurde bereits in den Kapiteln

Risikofaktoren und Pathophysiologische Mechanismen diskutiert.

29

1.2.3 Thrombembolien

Vorhofflimmern ist der wichtigste Risikofaktor für das Auftreten zerebraler Insulte, dabei

ist etwa jeder vierte bis fünfte Schlaganfall durch VHF verursacht45,47

. In selteneren Fällen

können kardiogene Thromben auch Mesenterialinfarkte, Niereninfarkte oder sogar

Herzinfarkte auslösen, hauptsächlich werden sie aber in zerebrale Gefäße geschwemmt.

Die Insulte bei Patienten mit VHF zeigen meist einen schwereren Verlauf und sind mit

einer ungünstigeren Prognose verbunden, als bei Patienten mit Sinusrhythmus14

. Das

Risiko von thrombembolischen Komplikationen steigt mit dem Alter. Es liegt bei Patienten

mit primärem Vorhofflimmern unter 65 Jahren etwa bei 1% und über 65 Jahren bei 3-

4%48

.

Darüber hinaus ist das Risiko für Frauen höher als für Männer. Risikosteigernde

Komorbiditäten sind Herzinsuffizienz, art.Hypertonie, Diabetes, Insult in der Anamnese

oder arterielle Verschlusskrankheit. Diese Faktoren werden mit dem CHA2DS2VASc Score

erfasst, der eine Risikobemessung für Insulte bei VHF darstellt.

1.2.3.1 Mechanismen zur Thrombenentstehung49

Anatomische Ursachen

Das linke Herzohr ist der häufigste Entstehungsort für intraatriale Thromben bei Patienten

mit aber auch ohne Vorhofflimmern. Diese schmale, blind endende Ausstülpung des linken

Vorhofes scheint durch die Möglichkeit der Blutstase, prädestiniert für die Genese von

Blutgerinnsel zu sein. Andererseits bilden sich im rechten Herzohr, das eine ähnliche

Morphologie aufweist, weit weniger pulmonalembolien-verursachende Thromben. Es ist

weitgehend bekannt, dass eine Dilatation des linken Atriums und des linken Herzohres, in

Folge von VHF, mit einem höheren Thrombembolierisiko einhergeht.

Histologische Untersuchungen von atrialem Gewebe zeigten, dass Vorhofflimmern

endokardiale Veränderungen in den Herzohren auslöst. Diese Schäden betrafen das linke

Herzohr stets mehr als das rechte. Das Gewebe war fibrinös-ödematös-verändert, mit

Endothelabtragungen und thrombotisch-aufgelagertem Material.

30

Für diese Veränderungen ist wahrscheinlich die extrazelluläre Matrix verantwortlich, die

bei VHF unterbrochen sein kann und nicht nur Reizleitungsstörungen, sondern auch

Fibrose und Thrombogenese initiieren kann.

Veränderungen des Blutflusses

Das Vorhofflimmern führt zu einem Ausfall der Pumpfunktion der Vorhöfe. Die atriale

Muskulatur zittert zwar, sie ist aber funktionell stillstehend. Daraus resultiert eine

verringerte Fließgeschwindigkeit des Blutes, mit gleichzeitig erhöhtem Risiko für

Thrombogenese. Eine oft begleitende Dilatation des Atriums steigert dieses Risiko noch

weiter.

Die Blutstase im linken Atrium und Herzohr kann bei einer transösophagealen

Echokardiographie mittels spontanem Echokontrast (SEC) sichtbar gemacht werden.

Der Zusammenhang zwischen dem Phänomen des spontanen Echokontrastes und einem

hohen Risiko für kardiogene Embolien bei Vorhofflimmern ist belegt. Eine Studie von

Leung et al. 50

fand eine hohe Korrelationsrate zwischen Thrombembolierisiko und SEC.

Spontaner Echokontrast oder auch „Smoke“ genannt, ist ein im Ultraschall zu

beobachtendes Phänomen, das durch die Interaktion von Fibrinogen und Erythrozyten

zustande kommt. SEC ist abhängig von der Fließgeschwindigkeit und ist daher häufiger

bei Patienten mit verändertem Blutfluss sichtbar.

Veränderungen der Blutzusammensetzung

Hauptverantwortlich für die Entstehung von Thromben sind sicherlich die Thrombozyten

und die Proteine der Gerinnungskaskade. Es gibt Hinweise darauf, dass es bei VHF zu

Veränderungen dieser Blutbestandteile kommen kann und dass auch inflammatorische

Zytokine, Wachstumsfaktoren und das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System bei der

Thrombogenese mitbeteiligt sind.

Untersuchungen wiesen bei Patienten mit permanenten VHF erhöhte Fibrinwerte nach.

Generell sind prothrombotische Substanzen bei Schlaganfallpatienten mit Vorhofflimmern

mehr erhöht als in Sinusrhythmus.

Der von Willebrand Faktor ist ein Marker für Endothelschäden und Endotheldysfunktion.

In einer epidemiologischen Studie konnte ein Zusammenhang zwischen vWF im Plasma

und Vorhofflimmern gezeigt werden51

. Darüber hinaus gibt es Daten, die der

Konzentration von vWF im Blut eine gute Vorhersagekraft für Insulte und vaskuläre

31

Ereignisse bescheinigen. Da aber die Konzentration auch durch viele andere Erkrankungen

erhöht sein kann, ist der vWF kein sehr spezifischer Marker.

Die Blutplättchen, ohne die es keine Blutgerinnung geben würde, können Studien zufolge

unter Vorhofflimmern verändert sein. Auf jeden Fall bewirkt VHF eine gesteigerte

Aktivierung und Gerinnungsfähigkeit der Thrombozyten. Es ist aber leider weitgehend

unklar, ob und wie sich diese Veränderungen auf das thromboembolische Risiko

auswirken.

In der Pathophysiologie der VHFA haben inflammatorische Prozesse Einfluss auf die

Entwicklung von Fibrose und Reizleitungsstörungen in den Atria. Neueren Studien

zufolge, haben sie aber auch das Potential, direkt an der Thrombenentstehung mitzuwirken.

Die Entzündungsmarker CRP und Interleukin 6 stimulieren die Produktion von Tissue

Faktor. Außerdem steigert Interleukin 6 die Plättchenproduktion, die Sensitivität zu

Thrombin und die Transkription von Fibrinogen und ist an der Aktivierung sowie der

Schädigung von Endothel beteiligt. Eine Studie von Conway et al. 52

zeigte einen

Zusammenhang zwischen erhöhtem Schlaganfallrisiko und Interleukin 6 bei Patienten mit

permanentem VHF.

Die Konzentrationen von Wachstumsfaktoren, wie der Vascular Endothelial Growth Factor

(VEGF) sind während eines Vorhofflimmerns verändert. VEGF wird von aktivierten

Thrombozyten freigesetzt und stimuliert die Expression von Tissue Factor. Die

Konzentration von VEGF ist erst bei länger andauernden, also bei persistierenden und

permanenten VHF wesentlich erhöht und trägt über die gleichzeitige Expression von

Tissue Factor zur Thrombophilie bei.

Angiotensin II besitzt mehrere proinflammatorische Eigenschaften und steigert auch die

Produktion von proinflammatorischen Zytokinen. Daher kann man davon ausgehen, dass

Angiotensin II und im weiteren Sinne das RAAS, über verschiedene Wege für

entzündliche Vorgänge und verminderte Fibrinolyse bei Vorhofflimmern verantwortlich

ist.

32

1.3 Therapie

Die Therapie der VHFA muss zwei grundlegende Ansätze bedienen. Als erstes muss das

Risiko einer Thrombenbildung mittels konsequenter Antikoagulation gemindert werden.

Der zweite Therapieansatz soll Symptome behandeln und das weitere Fortschreiten in

permanentes VHF verhindern. Diese antiarrhythmische Therapie zielt auf eine

Verlangsamung der Ventrikelfrequenz (Frequenzkontrolle) oder die Wiederherstellung und

den Erhalt des Sinusrhythmus (Rhythmuskontrolle) ab.

Gleichzeitig gibt es die Möglichkeit der Upstream Therapie, die dem myokardialen

Remodelling über die Behandlung von Begleiterkrankungen wie Hypertonie,

Herzinsuffizienz und Entzündungsprozessen entgegenwirken soll. Hierbei spielen ACE-

Hemmer, Angiotensinrezeptor-Blocker, Aldosteronantagonisten, Statine und Omega 3

Fettsäuren eine wesentliche Rolle15

.

Bevor aber die genannten Therapieschritte gegangen werden, sollte nach möglichen

Ursachen für das VHF gesucht werden. In manchen Fällen lässt sich als Grundproblematik

für die Arrhythmie z.B. eine Schildrüsenerkrankung oder exzessiver Alkoholgenuss in der

Anamnese finden. In manchen Fällen verschwindet nach Beseitigung des Auslösers, auch

die Rhythmusstörung.

1.3.1 Antiarrhythmische Therapie15

Grundsätzlich muss die Entscheidung der Therapiestrategie bei jedem Patienten individuell

getroffen werden. Die Wahrscheinlichkeit, einen Sinusrhythmus über längere Zeit

herstellen zu können, die Symptomatik des Patienten und die Nebenwirkungen bzw.

Kontraindikationen der therapeutischen Möglichkeiten sind wichtige Punkte, die bei dieser

Entscheidung beachtet werden müssen.

Akuttherapie:

Als Akuttherapie von Vorhofflimmern bei hämodynamisch stabilen Patienten wird in

erster Linie eine Regulierung der Ventrikelfrequenz mit Betablockern oder

Kalziumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ angestrebt. Gerade neu

aufgetretenes VHF zeigt eine hohe spontane Konversionsrate innerhalb der ersten 24

33

Stunden, dabei können mit Senkung der Kammerfrequenz die meisten Symptome

therapiert werden.

Bleibt die Symptomatik unter der Frequenzkontrolle bestehen oder wird initial eine

Rhythmuskontrolle verfolgt, besteht die Möglichkeit der pharmakologischen

Kardioversion. Flecainid, Propafenon und Ibutilide sind Arrhythmika mit relativ schnellem

Wirkungseintritt, während Amiodaron erst nach Stunden wirkt. Flecainid und Propafenon

sollten aber nicht bei strukturellen Herzerkrankungen gegeben werden. Ibutilide kann als

Nebenwirkung eine gefährliche Torsade-de-pointes-Tachykardie haben. Vernakalant ist

eine relativ neue Substanz auf dem österreichischen Markt, die ein gutes Wirkpotential zur

Kardioversion bei „Recent-Onset AF“ haben soll. Vernakalant wirkt verzögernd auf die

Überleitungsgeschwindigkeit und verlängert die Refraktärzeit im Vorhof53

.

Liegt eine hämodynamisch instabile Situation vor, sollte nach den ESC Richtlinien, primär

eine elektrische Kardioversion angestrebt werden. Die Gleichstrom-Kardioversion muss in

Kurznarkose und unter EKG Kontrolle durchgeführt werden. Aufgrund des

thrombembolischen Risikos, darf das VHF nicht länger als 48 Stunden bestehend sein oder

es muss eine dokumentierte Antikoagulation über 3 Wochen vorliegen. Um etwaige

Thromben im Vorhof auszuschließen, kann eine TEE der Kardioversion vorausgehen.

Frequenzkontrolle:

Eine längerfristige Frequenzkontrolle wird häufig bei Patienten mit permanentem VHF

oder bei oft älteren, oligosymptomatischen Patienten mit paroxysmalem bzw.

persistierendem VHF als sinnvoll erachtet. Die Strategie verfolgt in erster Linie eine

Milderung der Symptome, den Schutz vor einer Tachmyopathie und eine Verbesserung der

hämodynamischen Situation, durch längere Ventrikelfüllungszeiten. Das Vorhofflimmern

an sich, bleibt aber erhalten. Der Mechanismus hinter der medikamentösen

Frequenzkontrolle funktioniert über Substanzen, welche Einfluss auf die Refraktärzeit

bzw. die Leitungskapazität im AV-Knoten oder auf das Vegetativum haben und dadurch

die Kammerfrequenz senken können.

Häufig verwendete Medikamente stellen hierbei Betablocker, Kalziumantagonisten vom

Verapamil- bzw. Diltiazemtyp und Digitalis-Präparate dar.

Die Entscheidung über die Verwendung der einzelnen Medikamente hängt vom Lebensstil

des Patienten und seinen kardialen Begleiterkrankungen ab. Verapamil und Diltiazem

sollten aufgrund ihrer negativ inotropen Eigenschaften nicht bei herzinsuffizienten

Patienten zur Verwendung kommen. Der Multikanalblocker Dronedaron senkt auch

34

effektiv die Ventrikelfrequenz während Belastung und Ruhe. Amiodaron besitzt ebenfalls

gute frequenzsenkende Eigenschaften. Es sollte aber aufgrund eines schlechteren

Nebenwirkungsprofils, nur bei Versagen der anderen frequenzkontrollierenden Substanzen

eingesetzt werden.

AV-Knoten-Ablation

Eine effektive, nicht pharmakologische Option um eine gute Frequenzkontrolle unter VHF

zu erreichen, stellt die AV-Knoten-Ablation mit konsekutiver Device-Implantation dar. Bei

diesem Herzkatheter-Eingriff wird der AV-Knoten oder das His-Bündel selektiv durch

Hochfrequenzstromanwendung zerstört und eine geordnete Erregung mittels eines

geeigneten Herzschrittmachers wiederhergestellt. Die AV-Knoten Ablation ist jedoch

irreversibel und ist nur für Patienten indiziert, bei denen andere Therapiemöglichkeiten

keine befriedigende Ergebnisse brachten.

Rhythmuskontrolle

Bei Patienten mit VHFA kann eine Wiederherstellung und Erhaltung des Sinusrhythmus

einerseits die Symptome der Rhythmusstörung reduzieren und andererseits die atrialen

Umbauprozesse stoppen und teilweise rückgängig machen. Unglücklicherweise stellt sich

die Rhythmuskontrolle bisweilen oft als schwierig dar. Die Fähigkeiten der

antiarrhythmischen Medikamente einen Sinusrhythmus über längere Zeit zu erhalten sind

bescheiden. Darüber hinaus haben viele dieser Medikamente ein breites

Nebenwirkungsspektrum und wirken proarrhythmisch. Die Therapie vermindert zwar die

Rezidiv-Häufigkeit von VHF, sie kann VHF-Episoden aber nicht gänzlich verhindern. Aus

diesem Grund ist auch bei sinusrhythmus-erhaltender Therapie, eine begleitende

Antikoagulation unbedingt notwendig.

Vielfach sind durch das Auftreten von VHF-Rezidiven, wiederholte Kardioversionen

nötig. Das zunehmende atriale Remodelling mit der VHF-Dauer, erschwert die

erfolgreiche Wiederherstellung des Sinusrhythmus.

Eine Rhythmuskontrolle wird v.a. bei paroxysmalen und persistenten VHF verfolgt. Nach

Kardioversion kommen in erster Linie Antiarrhythmika der Klasse Ic und Klasse III nach

Vaughan Williams als Rezidivprophylaxe zum Einsatz. Häufig verwendete Substanzen

sind Amiodaron, Dronedaron, Sotalol, Flecainid oder Propafenon.

35

Das effektivste Medikament zur Sinusrhythmusstabilisierung ist das Amiodaron, das eine

gute Therapieoption für Patienten mit regelmäßigen, symptomatischen VHF Episoden

darstellt.

Dronedaron ist weniger wirksam als Amiodaron, dafür bietet es ein günstigeres

Nebenwirkungsprofil. Nach der ANDROMEDA-Studie54

ist erhöhte Vorsicht bei der

Anwendung von Dronedaron bei Herzinsuffizienten Patienten geboten. Es zeigte sich eine

erhöhte Mortalität unter Dronedaron bei Patienten mit symptomatischer HI (NYHA II-IV)

und LV-Dysfunktion. Propafenon und Flecainid haben ebenfalls eine gute Wirksamkeit bei

der Erhaltung des Sinusrhythmus, sollten jedoch nicht für Patienten mit KHK oder

reduzierter Linksventrikelfunktion verordnet werden.

Katheterablation

Häufig wird die Prozedur der Katheterablation bei Patienten mit symptomatischen,

paroxysmalen VHF angewendet, die sich gegenüber einer antiarrhythmische Therapie

refraktär oder intolerant gezeigt haben. Zudem sollten sie kaum Anzeichen für eine

strukturelle Herzkrankheit aufweisen. Bei manchen Patienten sind wiederholte Ablationen

nötig, um die gewünschte Rhythmuskontrolle zu erreichten. Die Katheterablation ist ein

komplexes und zeitlich aufwändiges Verfahren, bei dem fokale ektope Erregerzentren,

meist nahe den Pulmonalvenen oder die Pulmonalvenenöffnungen selbst, zirkumferent

elektrisch isoliert werden. Viele Studien und Meta-Analysen zu diesem Thema beschreiben

eine deutlich bessere Rhythmuskontrolle nach Katheterablation, im Vergleich zu

medikamentöser Therapie in einem ausgewählten Patientenkollektiv.

1.3.2 Frequenz- oder Rhythmuskontrolle2,15

Die Wahl, welche Therapiestrategie verfolgt wird, ob frequenzkontrollierend oder

rhythmuskontrollierend ist für jeden Patienten individuell zu entscheiden (Abbildung 1.5).

Grundsätzlich sollte jeder Patient mit VHF eine antikoagulative- und eine

frequenzkontrollierende- Therapie erhalten. Das ideale Langzeitziel in der VHF Therapie

ist natürlich die Wiederherstellung eines dauerhaften Sinusrhythmus. Verschiedene

Faktoren haben Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit, den Sinusrhythmus erhalten zu

können. Das Alter des Patienten, die Dauer des bestehenden Vorhofflimmerns, die Anzahl

und Länge der VHF-Episoden, oder die kardialen Begleiterkrankungen sind nur einige

dieser einflussnehmenden Faktoren.

36

Während der letzten zehn Jahre gab es mehrere Untersuchungen, die das Outcome der

beiden Therapiestrategien verglichen und keine überlegene Strategie finden konnten. Die

AFFIRM-Studie55

konnte keine Unterschiede in der Gesamtmortalität oder der

Schlaganfallrate zwischen den Strategien feststellen. Ebenfalls im Jahr 2002 wurden die

kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität bei Frequenz- und Rhythmuskontrolle in der

RACE-Studie56

untersucht. Auch hier war die Rhythmuskontrolle der Frequenzkontrolle

nicht überlegen. In der AF-CHF Studie57

konnte kein Unterschied bei der kardiovaskulären

Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz zwischen den beiden Therapiestrategien

beobachtet werden. Zu vergleichbaren Ergebnisse kamen auch die STAF- und HOT

CAFÉ-Studie58,59

.

Abhängig von den Symptomen, sollte bei älteren Patienten mit persistierendem VHF und

Herzerkrankungen in erster Linie eher eine Frequenzkontrolle angestrebt werden. Jüngere

Patienten mit paroxysmalem VHF oder „lone AF“ haben eine höhere Chance auf

Sinusrhythmuswiederherstellung und dementsprechend kann eine Rhythmuskontrolle

sinnvoll sein.

Abbildung 1.5 Frequenz- oder rhythmuskontrollierte Therapiestrategie (nach Camm et al.15

)

37

1.4 Thromboembolie-Prophylaxe

Vorhofflimmern erhöht das Risiko für Insulte um das 5 fache, wodurch die Prophylaxe von

Thrombembolien einen essentiellen Teil der Therapie von VHF darstellt.

Statistisch betrachtet verhindert eine Antikoagulation bei 2 von 3 Patienten einen

Schlaganfall und eine Thrombozytenfunktionshemmung vermindert das Schlaganfallrisiko

um ein Fünftel60

.

Mehrere große randomisierte Studien konnten die Wirksamkeit von Vitamin K

Antagonisten (VKA) zur primären und sekundären Prophylaxe von Thrombembolien bei

nicht-klappenassoziiertem-Vorhofflimmern (NVAF) nachweisen. Die relative

Risikoreduktion von Insulten unter Cumarintherapie war hochsignifikant mit 64%,

gegenüber der Kontrollgruppe. Thrombembolische Komplikationen treten hauptsächlich

bei Patienten auf, wenn die Therapie pausiert oder die Antikoagulation im

subtherapeutischen Bereich liegt. Die Mortalität ist im Vergleich zur Kontrollgruppe

signifikant reduziert15

.

Neben der Cumarine wurden auch die Thrombozytenfunktionshemmer auf ihre

Wirksamkeit gegen Thrombembolien bei VHF untersucht. Aspirin reduzierte in einigen

Arbeiten die Inzidenz von Insult nicht signifikant gegenüber Placebo. In einer Meta-

Analyse zeigte sich jedoch eine Schlaganfallreduktion von 22% (95% CI 6-35) gegenüber

den Kontrollgruppen. Die SPAF-I Studie zeigte unter Aspirin Therapie, eine

Schlaganfallrisikoreduktion von 42% gegenüber Placebo. Diese Arbeit trug wesentlich zu

den Ergebniswerten der Meta-Analyse bei, wurde aber frühzeitig aufgrund von

Ungereimtheiten durch mögliche Bias beendet. Bereits eine Dosis von 75mg Aspirin reicht

aus, um eine fast vollständige Plättchenfunktionshemmung zu erzielen. Daraus lässt sich

folgern, dass eine niedrigdosierte Therapie (<100mg) die gleiche Wirksamkeit aber ein

niedrigeres Blutungsrisiko mit sich bringt, als eine hochdosierte Aspirin-Behandlung15

.

Ein direkter Vergleich der Wirksamkeiten von Cumarin und Aspirin zur

Thrombembolieprophylaxe zeigte eine signifikante Überlegenheit von Cumarinen mit

einer Risikoreduktion von 39%. Zu einem vergleichbaren Ergebnis gelangte auch die

BAFTA-Studie61

, die orale Antikoagulation mit einem Ziel-INR von 2-3, mit Aspirin

75mg verglich. Dabei erwies sich die orale Antikoagulation mit Warfarin als signifikant

38

wirksamer als Aspirin bei der Reduzierung der primären Endpunkte wie z.B. Insult und

gleichzeitig gab es keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bezüglich des

Blutungsrisikos. In früheren Studien wurde unter Warfarin eine Verdoppelung des

zerebralen Blutungsrisikos im Vergleich zu Aspirin beobachtet, wobei die absolute

Risikosteigerung von 0.2% pro Jahr gering war15

.

Das individuelle Blutungsrisiko bei Patienten mit VHFA sollte vor dem Beginn einer

gerinnungshemmenden Therapie evaluiert werden. Ein einfaches Hilfsmittel hierfür ist der

HAS-BLED Score. HAS-BLED ist ein Akronym und steht für Hypertension, Abnormal

renal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly > 65a,

Drugs /alcohol. Das Risiko für intrazerebrale Blutungen unter oraler Antikoagulation liegt

etwa bei 0,1 bis 0,6%. Zwischen einem INR von 2-3 und niedrigeren INR- Werten besteht

kein erhöhtes Blutungsrisiko. Erst ab INR-Werten über 3,5 steigt das Risiko für zerebrale

Blutungskomplikationen15

. Der Großteil der VHF Patienten profitiert deutlich von einer

Antikoagulation und das Nutzen-Risiko-Verhältnis liegt meist auf der Nutzen Seite.

Studien konnten bereits zeigen, dass die orale Antikoagulation bei Patienten mit VHF und

Risiko für Schlaganfall noch zu wenig Verwendung findet62

.

Zwei neue Gruppen gerinnungshemmender Medikamente werden zukünftig auf dem Markt

zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF verfügbar sein, mit denen große Hoffnungen

verbunden sind. Dies sind auf der einen Seite oral verfügbare direkte Thrombininhibitoren

und auf der anderen Seite oral verfügbare Faktor Xa Inhibitoren63

.

Das Schlaganfallrisiko ist nicht bei jedem VHF- Patienten gleich hoch, es wird durch das

Alter und durch Begleiterkrankungen beeinflusst. Diverse große Untersuchungen

identifizierten im Laufe der Zeit Risikofaktoren, die mit einer Erhöhung des

thrombembolischen (TE) Risikos unter VHF einhergehen. Daraus entstanden

verschiedenen Schemata, nach denen das Insultrisiko bemessen und eine antithrombotische

Therapieempfehlung abgeleitet werden kann.

Die aktuellen ESC Leitlinien für das Management von Vorhofflimmern15

empfehlen eine

antithrombotische Therapie auf Grundlage des CHA2DS2VASc- Risikoscores.

39

In einer Übersichtsarbeit der „Stroke in AF Working Group“ wurden potentielle

Risikofaktoren systematisch analysiert und es konnten 4 einheitliche, unabhängige

Risikofaktoren für Schlaganfall bei VHF-Patienten identifiziert werden (Schlaganfall in

der Vorgeschichte, höheres Alter, Art.Hypertonie und Diabetes)64

.

Früherer Insult oder TIA in der Krankengeschichte war der stärkste unabhängige

Risikofaktor in dieser Übersichtsarbeit, das Schlaganfallrisiko stieg um das 2,5 fache an

(95% Cl 1,8 bis 3,5). Das Patientenalter war ebenfalls ein unabhängiger Risikofaktor mit

einer Risikosteigerung um den Faktor 1,5 (95% Cl 1,3 bis 1,7). Sowohl erhöhter

systolischer Blutdruck, als auch Hypertonie in der Vorgeschichte waren mit einer

Risikosteigerung assoziiert. Diabetes Mellitus war ein unabhängiger Risikofaktor in vier

Studien, wobei in keiner Arbeit der Schweregrad, die Dauer oder die Therapie der

Zuckerkrankheit in Bezug auf Insult analysiert worden war. Die klinische Herzinsuffizienz,

die koronare Herzkrankheit und das weibliche Geschlecht waren in den untersuchten

Kohorten keine gleichbleibend signifikanten Risikofaktoren für Schlaganfall bei VHF-

Patienten.64

Eine andere Übersichtsarbeit zu diesem Thema von Hughes und Lip60

identifizierte Insult

bzw. TIA in der Vorgeschichte, Alter ≥ 75Jahre, strukturelle Herzkrankheit, Hypertonie

und Myokardinfarkt als unabhängige Risikofaktoren. Diabetes war diesmal nicht eindeutig

mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Zehn Studien prüften den Faktor

„weibliches Geschlecht“ als risikosteigernde Gegebenheit für TE Ereignisse, wobei die

Hälfte dieser Arbeiten einen signifikanten Zusammenhang feststellen konnte.

Echokardiographisch erfasste mittlere- bis schwere-linksventrikuläre Dysfunktion war

ebenfalls ein signifikanter Risikofaktor. Die Autoren vermuten, dass auch die pAVK eine

Rolle für das thrombembolische Risiko spielen dürfte. In dieser Arbeit konnten aber zu

wenig aussagekräftige Daten darüber gesammelt werden60

.

Die ATRIA Studie65

gibt Hinweise darauf, dass Proteinurie das Risiko für

Thrombembolien bei NVAF um 54% (RR 1,54; 95% Cl 1,29 - 1,85) steigert. Dies würde

bedeuten, dass chronische Niereninsuffizienz, unabhängig von anderen Risikofaktoren, mit

einer Erhöhung des Schlaganfallrisikos einhergehen könnte. Eine Studie aus Japan kam zu

einem vergleichbaren Ergebnis. Die Langzeitmortalität, kardiale Komplikationen und das

Schlaganfallrisiko waren um mehr als das 8 fache erhöht, wenn VHF-Patienten mit

CHADS2 ≥2 gleichzeitig eine verminderte glomeruläre Filtrationsrate (<60ml/min/1,73m2)

aufwiesen66

.

40

Während der letzten 20 Jahre wurden mehrere Schemata publiziert, nach denen das

Thrombembolie-Risiko bei NVAF bemessen werden kann (Tabelle 1.3). Obwohl sich die

verschiedenen Schemata inhaltlich zu einem großen Teil überschneiden, bestehen dennoch

einige Unterschiede, die zu uneinheitlichen Risikobewertungen führen.

Tabelle 1.3 Vergleich mehrerer Risikoschemata (modifiziert nach Hart et al.67

)

Studie Alter

[a]

HT DM Z.n.Insult

/TIA

weibl.

Geschl.

HI KHK Sys.RR LV-

Dysfunkt

AFI (1994)68

≥65 + + +

SPAF (1995) >75* + ++ ++* ++ >160 ++

EAFT (1995)69

# + >160

AFI (1998)70

>65 + + + +

SPAF (1999)71

>75*

* + + ++ ++** >160

CHADS2 (2001)72

≥75 + + ++ +

ACCP (2001)73

≥65

>75 ++ + ++ ++ + ++

Framingham Heart

Study (2003)74

+ ## + + + +

Van Walraven et al.

(2003)75

+ + + + +

ACCP (2004)76

≥65

>75 ++ ++ + ++ ++

Birmingham/NICE

(2006)77

≥65 + + ++ ++ + ++

ACC/AHA/ESC

(2006)78

≥75 + + ++ ~ + ~ +

Birmingham (2009)

CHA2DS2VASc79

≥65

>75 + + ++ + + + +

+ normaler Risikofaktor (RF), ++ starker RF

*Weiblich >75a ist ein starker RF aber männlich >75a und weiblich <75a nicht

**Weiblich >75a und männlich >75a mit Hypertonie sind starke RF

# Alle Patienten erlitten kürzlich Insult/TIA. Es gibt 3 zusätzliche RF außerhalb der Tabelle: Kadiomegalie

im Thoraxröntgen, ischämischer Insult im Schädel-CT und VHF seit länger als 1 Jahr.

## Alter wird in 11 Gruppen eingeteilt.

~ „weicher“ oder „weniger validierter“ RF

41

1.4.1 CHADS2 – Score

Der CHADS2 Score entstand aus den bestehenden „Artrial Fibrillation Investigators“-

(AFI) Schema und dem „Stroke Prevention in Atrial Fibrillation“-(SPAF) Schema zur

Risikobemessung von Thrombembolien bei NVAF und wurde zum ersten Mal 2001 von

Gage et al. beschrieben72

.

Der CHADS2 Score sollte ein leicht zu merkendes Hilfsmittel zur Risikostratifizierung

darstellen, das schnell und einfach in der Anwendung ist und gleichzeitig eine gute

prädiktive Genauigkeit aufweist15

.

Der CHADS2 Score ist ein Akronym für Cardiac failure, Hypertension, Age, Diabetes,

Stroke und basiert auf einem Punktesystem, bei dem die 2 am Ende für die doppelte

Punktzahl bei Z.n. Stroke steht (Tabelle 1.4). Treffen bei einem Patienten mehrere

Risikofaktoren zu, dann addieren sich die Punkte bis zu einem Maximalwert von 6. Das

jährliche Insultrisiko steigt demnach mit der Punktezahl des CHADS2 Scores an.

Hat ein Patient bereits einmal einen Insult oder eine transitorische ischämische Attacke

(TIA) erlitten, wird dies laut CHADS2 Score mit 2 Punkten bewertet, da das relative Risiko

für einen weiteren Insult, dem von 2 anderen Risikofaktoren entspricht72

.

Tabelle 1.4 CHADS2 Score

Risikofaktor Punkte

C Herzinsuffizienz 1

H arterielle Hypertonie 1

A Alter > 75 Jahre 1

D Diabetes mellitus 1

S Z.n. Schlaganfall / Transitorische Ischämische Attacke 2

Gage und Mitarbeiter kombinierten bei der Entwicklung des CHADS2 Scores die

unabhängigen Risikofaktoren des AFI- und des SPAF-Schemas.

Im Einzelnen waren das bei AFI: Alter > 65 Jahre, stattgehabter Insult, Hypertonie und

Diabetes72

.

Bei SPAF: Hypertonie, stattgehabter Insult, weiblich >75 Jahre, Herzinsuffizienz oder EF

≤ 25%, systolischer Blutdruck >160mmHg72

.

Die beiden Risikofaktoren weibliches Geschlecht und Alter über 65 Jahre waren damals in

den Klassifikationen vertreten, wurden aber nicht direkt in den CHADS2 Score

42

übernommen. Weibliches Geschlecht galt in den ACC/AHA/ESC Leitlinien von 2006 als

„weicher“ oder „weniger validierter“ Risikofaktor78

. Mit dem aktuellen Birmingham 2009

Schema und dem CHA2DS2VASc Score, werden diese Faktoren neu aufgegriffen und in

die Risikoklassifizierung etabliert.

Der antithrombotische Therapieplan sieht eine dauerhafte orale Antikoagulation bei einem

CHADS2 Score Wert von ≥ 2 vor, mit einem Ziel- INR Wert von 2-3. Bei einem Punkt,

muss individuell entschieden werden, ob eine Plättchenaggregationshemmung oder eine

Cumarin-Therapie verfolgt wird. Trifft kein Risikofaktor auf den Patienten zu, muss

grundsätzlich keine antithrombotische Therapie verordnet werden.

Wie bereits erwähnt wurde, ist das Schlaganfallrisiko unter den VHF-Patienten individuell

verschieden. Das Alter und die Begleiterkrankungen spielen dabei eine wesentliche Rolle.

Diverse Studien beschäftigten sich damit, die Zusammenhänge zwischen den klinischen,

echokardiographischen und demographischen Charakteristika der VHF- Patienten und

ihrem Thrombembolierisiko zu finden60,80,64

. Darunter befanden sich einige Arbeiten, die

begründeten Anlass gaben, weitere Faktoren in die Risikostratifizierung miteinzubeziehen.

In der Euro Heart Survey und der ATRIA Studie war z.B. das weibliche Geschlecht mit

einer Risikosteigerung für TE assoziiert79

. Der Einfluss von vaskulären Erkrankungen auf

das TE-Risiko bei VHF, im Speziellen der Myokardinfarkt, als Folge einer KHK, konnte

ebenfalls in systematischen Untersuchungen belegt werden79

. Das Schlaganfallrisiko steigt

mit zunehmendem Alter an, sowohl bei Patienten mit VHF, als auch in der

Normalbevölkerung. Ältere Patienten profitieren von einer oralen Antikoagulation in

Bezug auf das TE-Risiko. Diese Annahme wird dadurch bekräftigt, dass die Wirkung von

TAH auf das relative Schlaganfallrisiko mit zunehmendem Alter sinkt, die OAK aber ihre

präventive Wirkung beibehält79

.

43

1.4.2 CHA2DS2VASc – Score

In den aktuellen Leitlinien für das Management von Vorhofflimmern der europäischen

Gesellschaft für Kardiologie (ESC Guidelines 201015

) wird das Schlaganfallrisiko bei

NVAF über das neue Birmingham 2009 Schema mit dem Akronym CHA2DS2VASc

(Cardiac failure, Hypertension, Age ≥ 75a, Diabetes, Stroke, Vascular diasease, Age > 65a,

Sex category female) stratifiziert. Es handelt sich dabei gewissermaßen um eine

Erweiterung des CHADS2 Scores, welche 3 zusätzliche Faktoren in die Stratifizierung

miteinbezieht(Tabelle 1.5). Ein stattgehabter Insult oder TIA und Alter ≥75 gelten als

„starke“ Risikofaktoren und werden mit jeweils 2 Punkten gewertet, da diese beiden

Faktoren mit einem besonders hohen Risiko für Schlaganfall assoziiert sind. Weibliches

Geschlecht, Alter ≥ 65 Jahre und vaskuläre Erkrankung kamen als zusätzliche Faktoren

hinzu, wobei jeder „einfache“ Risikofaktor mit einem Punkt bewertet wird. Der Faktor

„vaskuläre Erkrankung“ entspricht entweder einer koronaren Herzkrankheit, einem

Myokardinfarkt, einer arteriellen Verschlusskrankheit oder einem komplexen

Aortenplaque. Das Alter kann 0, 1 oder 2 Punkte ausmachen, der Score hat demnach einen

Maximalwert von 9 Punkten. Mit steigender Punktezahl steigt das jährliche Risiko für ein

thrombembolisches Ereignis (Tabelle 1.6).

Die Therapieempfehlung entspricht weitgehend der, des bestehenden CHADS2 Scores. Ab

einem CHA2DS2VASc von 2 oder mehr Punkten, sollte eine OAK mit VKA begonnen und

in einem INR Zielwert von 2 bis 3 gehalten werden. Bei einem CHA2DS2VASc von 1,

können entweder Vitamin K-Antagonisten bis zu einem INR von 2-3 oder

Thrombozytenaggregationshemmer gegeben werden. Nach aktuellen Meinungen sollte

eher die orale Antikoagulation angestrebt werden, da das TE-Risiko das Blutungsrisiko

meist übersteigt79

. Wenn kein CHA2DS2VASc Risikofaktor vorliegt sollte auch keine

antithrombotische Prophylaxe erfolgen, jedoch ist laut Leitlinien eine tägliche Gabe von

ASS vertretbar(Tabelle 1.7).

Infolge der Erweiterung des Risikoscores von CHADS2 zu CHA2DS2VASc werden

einerseits mehr potentielle Einflussfaktoren für TE erfasst und andererseits können

Personen mit niedrigem Risiko dadurch genauer differenziert werden.

44

Tabelle 1.5 CHA2DS2VASc Score (nach Camm et al.15

)

Risikofaktor Punkte

C Herzinsuffizienz / LV Dysfunktion (EF ≤ 40%) 1

H arterielle Hypertonie 1

A Alter ≥ 75 Jahre 2

D Diabetes Mellitus 1

S Z.n. Schlaganfall / TIA / Thrombembolie 2

V Vaskuläre Erkrankung (MI, AVK, Aortenplaque) 1

A Alter 65 - 74 Jahre 1

Sc weibliches Geschlecht 1

Tabelle 1.6 relatives Schlaganfallrisiko bei CHA2DS2VASc (nach Camm et al.15

)

CHA2DS2VASc Score Patienten (n=7329) Relatives Insult/TIA–

Risiko pro Jahr

0 1 0%

1 422 1,3%

2 1230 2,2%

3 1730 3,2%

4 1718 4,0%

5 1159 6,7%

6 679 9,8%

7 294 9,6%

8 82 6,7%

9 14 15,2%

Tabelle 1.7 Empfehlung zur Thrombembolieprophylaxe (nach Camm et al.15

)

Risikokategorie CHA2DS2VASc Score Empfohlene Therapie

1 starker Risikofaktor

oder ≥ 2 einfache

Risikofaktoren

≥2 OAK

1 einfacher Risikofaktor 1 OAK oder ASS

Keine Risikofaktoren 0 Keine antithrombotische

Therapie oder ASS

45

Ein Problem der bisherigen Stratifizierungsschemen bestand darin, dass es große

Unterschiede der Gruppengrößen zwischen den Schemata gab (Abbildung 1.6). Auf die

Hochrisikogruppe entfallen nach dem Framingham Schema 10,2% der Patienten und nach

dem Birmingham-2009 Schema, 75,7% der Patienten. Infolgedessen gibt es zwischen den

verwendeten Schemata starke Abweichungen in der antithrombotischen Therapie der

Patienten79

.

Der CHADS2 Score ermittelte für den Großteil der Patienten ein mittleres Risiko (61,9%),

wodurch bei vielen Patienten die Wahlmöglichkeit zwischen OAK und TAH bestand, aber

keine definitive Therapiestrategie empfohlen wurde. Der aktuelle CHA2DS2VASc Score

klassifiziert im Vergleich dazu 15,1% der Patienten als mittlere Risikogruppe und nur

9,2% der VHF Patienten als niedrige Risikogruppe. In der Letzteren trat während des

Beobachtungszeitraums kein einziges thrombembolisches Ereignis auf79

. Bei Anwendung

des CHADS2 kam es in 1,4% der niedrig-Risikogruppe zu Thrombembolien. Folglich

definiert der CHA2DS2VASc Score die VHF Patienten mit niedrigem Risiko für TE besser

als der CHADS281,82,83

.

Abbildung 1.6 Risikokategorisierung der Schemata unter Euro Heart Survey Patienten (modifiziert

nach Lip et al.79

)

Die Konsequenz dieser Patientenumverteilung zwischen den Risikogruppen durch den

neuen CHA2DS2VASc Score ist, dass die große Gruppe der Patienten mit mittlerem und

niedrigem Risiko unter der CHADS2 Stratifizierung, neu evaluiert werden müssen. Viele

Patienten werden durch die Etablierung des CHA2DS2VASc Scores in eine höhere

Risikoklasse kommen und die antithrombotische Therapie muss gegebenenfalls, den

aktuellen Leitlinien entsprechend, modifiziert werden.

46

1.5 CHA2DS2VASc und das Risiko für Vorhofflimmern

Die Risikofaktoren für Thrombembolie bei Vorhofflimmern und für das Auftreten von

Vorhofflimmern selbst, sind zu einem großen Teil die gleichen. Herzinsuffizienz, LV

Dysfunktion, Hypertonie, höheres Alter, Diabetes, KHK und die arterielle

Verschlusskrankheit steigern sowohl das Risiko für VHF, als auch für thrombembolische

Ereignisse. Ein hoher CHA2DS2VASc Score geht somit in der Normalbevölkerung auch

mit einem erhöhten Vorhofflimmerrisiko einher. Das kardiologische Patientenkollektiv ist

mitunter besonders von diesen Risikofaktoren betroffen und eine Evaluation gemäß

CHA2DS2VASc könnte eine Hochrisikogruppe für das Entstehen von VHF identifizieren.

In weiterer Folge könnte diese Gruppe intensiver Rhythmus-überwacht werden und

Patienten mit VHF würden früher einer antithrombotischen Behandlung zugeführt.

Eine Studie von Welles et al.84

untersuchte die prädiktiven Fähigkeiten des CHADS2

Scores für ischämischen Schlaganfall bei KHK-Patienten ohne Vorhofflimmern. Hohe

CHADS2 Score Werte gingen bei Patienten ohne VHF mit einem erhöhten

Schlaganfallrisiko einher. Vermutlich steigt mit einem hohen CHADS2 bzw.

CHA2DS2VASc Wert auch die Wahrscheinlichkeit für Vorhofflimmern84

.

Insgesamt betrachtet, gibt es bisher jedoch nur wenige Daten über die Prävalenz von

CHA2DS2VASc Risikofaktoren im Zusammenhang mit der Prävalenz von VHF in einem

kardiologischen Patientengut.

1.6 Zielsetzung

Ziel ist es, kardiologische Patienten bezüglich der Prävalenz von CHA2DS2VASc

Risikofaktoren zu evaluieren.

Die CHA2DS2VASc Verteilung soll mit relevanten demographischen und

klinischen Charakteristika in Verbindung gebracht werden.

Die Prävalenz von Vorhofflimmern in den verschiedenen CHA2DS2VASc

Risikogruppen soll evaluiert werden.

Es soll ferner herausgearbeitet werden, bei wie vielen Patienten es aufgrund des

neuen CHA2DS2VASc Scores zu einer höheren Risikokategorisierung kommt.

Schließlich soll eine Gruppe von Hochrisiko-Patienten identifiziert werden, die von

häufigen Rhythmuskontrollen profitieren könnte.

47

2 Material und Methoden

2.1 Studiendesign

Die Studie wurde retrospektiv und monozentrisch an der klinischen Abteilung für

Kardiologie der Medizinischen Universitätsklinik Graz angelegt. Es wurden unselektiv alle

Patienten in das Screening mit einbezogen, die während der Zeit von Oktober 2009 bis

Oktober 2010 in die Kardiomyopathie-Ambulanz bestellt worden waren und alle Patienten,

die während dem 11.Juni 2010 und dem 30.September 2010 in der allgemeine Ambulanz

in Behandlung waren.

Ausschlusskriterien waren einerseits eine unzureichende Datenerfassung des Patienten im

Edv-System oder das Ableben des Patienten vor bzw. während der Zeit der

Datenerhebung.

Die Studie wurde am 26.01.2011 von der Ethikkommission begutachtet und mit der

Nummer 23-180 ex 10/11 genehmigt.

2.2 Datenerhebung

Die Patientendaten, Diagnosen, Befunde sowie Arztbriefe wurden dem

Krankenhausinformationssystem Medocs, der digitalen Datenbank der steirischen

Krankenhausgesellschaft KAGES entnommen. Diese Informationen wurden, in einer mit

Microsoft Office Excel 2007 erstellten Datenbank gesammelt und analysiert.

Es wurden vorzugsweise die aktuellsten Berichte zur Datenbank hinzugefügt, falls jedoch

wichtige Daten nicht im letzten Bericht erhoben werden konnten, wurde chronologisch

weitergesucht. War bei einem Patienten VHF dokumentiert, wurde in der

Krankengeschichte weiter recherchiert seit wann das VHF bereits bekannt war.

Patientendatensätze ohne dokumentierte Untersuchungsbefunde bzw. Arztbriefe der

kardiologischen Ambulanzen wurden nicht in die Datenbank aufgenommen.

48

Folgende Werte wurden in der Datenbank aufgezeichnet:

Demographische Daten: Name, Geburtsdatum, Geschlecht, Kontakt-Telefonnummer,

Postleitzahl, Screeningdatum, besuchte Ambulanz

Relevante Erkrankungen: Arterielle Hypertonie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern,

Diabetes Mellitus, Insulinpflichtiger DM, Zentrale Arterielle

Verschlusskrankheit, Periphere Arterielle Verschlusskrankheit,

Z.n.Insult / Z.n.Transistorischer Ischämischer Attacke,

Chronische Herzinsuffizienz, Z.n. kardialer Dekompensation,

Koronare Herzkrankheit; Z.n. CABG, Mitralstenose, Z.n.

Myokarditis, Angeborene Herzvitien, Niereninsuffizienz,

Dialysepflichtig

VHFA-spezifische Daten: Vorhofflimmer-Erstdiagnosedatum, Diagnose Evidenz, VHFA-

Typ

Sonstiges: EKG-Rhythmus, pAVK-Stadium, NYHA-Stadium,

Ejektionsfraktion, implantierter Cardioverter/Defibrillator

Relevante Medikation: ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker, Beta-Blocker,

Antiarrhythmika Klasse I / III, Digitalis, Kalziumantagonisten,

Aldosteronantagonisten, Diuretika, OAK, ASS, Clopidogrel

2.3 Analyse

Die erhobenen Daten wurden mit dem Programm Microsoft Office Excel 2007 analysiert,

statistisch ausgewertet und teilweise in Diagrammen veranschaulicht. Die deskriptive

Statistik erfasste Häufigkeitsverteilungen und Mittelwerte mit Standardabweichung.

Tabellen wurden mithilfe des Programms Microsoft Office Word 2007 generiert.

49

3 Ergebnisse – Resultate

3.1 Demographische Daten des Patientenkollektivs

Es wurden insgesamt Datensätze von 537 Patienten gesammelt, welche entweder auf der

allgemeinen kardiologischen Ambulanz oder auf der Kardiomyopathie (CMP)- Ambulanz

der Universitätsklinik Graz vorstellig wurden.

Im Zeitraum von 11.Juni 2010 bis 30.September 2010 wurden 261 Patienten von der

allgemeinen Ambulanz aufgenommen, sowie 276 Patienten von der CMP- Ambulanz in

der Zeit von 07.Oktober 2009 - 29.September 2010.

Bei 25 Patienten konnten nur unvollständige Datensätze erhoben werden und 12 Patienten

sind im Untersuchungszeitraum verstorben. Diese beiden Patientengruppen wurden nicht

in die weitere Analyse miteinbezogen.

Von den 500 analysierten Patientendatensätzen stammten 237 (47,4%) aus der allgemeinen

kardiologischen Ambulanz und 263 (52,6%) aus der CMP-Ambulanz. Insgesamt waren

72% (n=362) der Patienten Männer und 28% (n=138) Frauen.

Abbildung 3.1 Geschlechterverteilung gesamt

Auf die Ambulanzen aufgeteilt, fanden sich in der allgemeinen Ambulanz 149 Männer und

88 Frauen, in der CMP-Ambulanz 213 Männer und 50 Frauen.

Das durchschnittliche Alter der analysierten Patienten betrug 63,1 Jahre (19- 90a), wobei

die Altersgruppe der 65- bis 74 –jährigen die zahlenmäßig dominierende war (Abbildung

3.3).

50

Abbildung 3.2 Ambulanzbezogene Geschlechterverteilung

Abbildung 3.3 Altersverteilung gesamt

Tabelle 3.1 Altersverteilung

Altersgruppe n Patienten Prozent

<25a 7 1%

25-34a 15 3%

35-44a 30 6%

45-54a 73 15%

55-64a 111 22%

65-74a 179 36%

75-84a 78 16%

85-94a 7 1%

51

Die häufigsten Diagnosen der Patienten waren Hypertonie (n=343), chronische

Herzinsuffizienz (n=302) sowie die koronare Herzkrankheit (n=277), gefolgt von

Vorhofflimmerarrhythmie (n=157), Niereninsuffizienz (n=147) und Diabetes Mellitus

(n=147), wovon 44 Diabetiker insulinpflichtig waren. Insgesamt konnten 157 Patienten

(31,4%) mit einer VHFA identifiziert werden. Bei nur 5 Patienten trat isoliertes

Vorhofflattern auf. 136 Patienten waren bereits mit einem implantierbaren

Kardioverter/Defibrillator oder Herzschrittmacher versorgt. 106 Patienten waren zumindest

einmal kardial dekompensiert und 62 hatten bereits einen Insult oder eine TIA erlitten.

Desweiteren fand sich bei 44 Personen eine Myokarditis in der Krankengeschichte und bei

12 ein Herzvitium. Gefäßerkrankungen wie die pAVK (n=42) und die zAVK (n=31) waren

bei insgesamt 73 Patienten bekannt. Im gesamten Kollektiv war kein Patient mit

Mitralklappenstenose. Abbildung 3.4 zeigt die Häufigkeitsverteilung der Diagnosen in den

beiden Ambulanzen nach absoluter Häufigkeit gestaffelt.

Abbildung 3.4 absolute Häufigkeitsverteilung der Diagnosen in den Ambulanzen

52

Tabelle 3.2 Charakteristika der Patienten

Charakteristikum

Patienten

(n=500)

Diagnosen

Arterieller Hypertonus 343 68,6%

Diabetes mellitus 147 29,4%

insulinpflichtiger DM 44 8,8%

Zentrale arterielle Verschlusskrankheit 31 6,2%

Periphere arterielle Verschlusskrankheit 42 8,4%

Chronische Herzinsuffizienz 302 60,4%

NYHA I 34 6,8%

NYHA II 138 27,6%

NYHA III 68 13,6%

NYHA IV 9 1,8%

k.A. 53 10,6%

Koronare Herzkrankheit 277 55,4%

Z.n. CABG 106 21,2%

Mitralstenose 0 0%

Niereninsuffizienz 147 29,4%

dialysepflichtige NINS 14 2,8%

Erwachsene mit angeborenem Herzfehler 12 2,4%

Z.n. kardiale Dekompensation 106 21,2%

Z.n. Myokarditis 44 8,8%

Vorhofflimmerarrhythmie 157 31,4%

isoliertes Vorhofflattern 5 1%

Device

Implantierbarer Kardioverter/Defibrillator, Pacemaker 136 27,2%

Ejektionsfraktion

10 - 30% 63 12,6%

31 – 54% 206 41,2%

>54% 92 18,4%

k.A 139 27,8%

Relevante Begleitmedikation

ACE-Hemmer 289 57,8%

Angiotensin II Rezeptor Blocker 98 19,6%

Betablocker 414 82,8%

Diuretika 265 53,0%

Aldosteronantagonisten 182 36,4%

Digitalis 87 17,4%

Calziumkanal Antagonisten 59 11,8%

Orale Antikoagulation 166 33,2%

Acetylsalizylsäure 196 39,2%

Clopidogrel 61 12,2%

Antiarrhytmika Klasse I , III 35 7%

53

3.2 Prävalenz von Vorhofflimmern bei den Risikofaktoren, einzeln

Im Patientenkollektiv wurde die Prävalenz von VHF gemäß der Grunderkrankung

stratifiziert (Tabelle 3.3).

Von den insgesamt 62 Patienten die bereits einen Insult oder eine TIA erlitten hatten, war

bei 50% VHF nachweisbar.

Niereninsuffizienz wird hier ebenfalls beschrieben, obwohl nicht zu den klassischen

Risikofaktoren für VHF gehörend, da es im Patientenkollektiv auffällig oft kombiniert mit

VHF auftrat: 47,6% der Patienten mit NINS hatten diagnostiziertes Vorhofflimmern.

Abbildung 3.5 zeigt die relative Prävalenz von VHF bei den untersuchten Erkrankungen.

Tabelle 3.3 Prävalenz von VHF bei untersuchten Risikofaktoren

Erkrankung Gesamt VHFA

Z.n.Insult/ TIA 62 31 50,0%

chron. Herzinsuffizienz 302 121 40,1%

Diabetes Mellitus 147 58 39,5%

art. Hypertonie 343 111 32,4%

Gefäßerkrankung (KHK, pAVK,zAVK) 286 93 32,5%

Niereninsuffizienz 147 70 47,6%

Abbildung 3.5 relative Prävalenz von VHF bei untersuchten Diagnosen

54

3.3 Verteilung der CHA2DS2VASc Score allgemein

Die Berechnung des CHA2DS2-VASc Scores aller Patienten lieferte, die in Tabelle 3.4

dargestellte Häufigkeitsverteilung. Es fand sich kein Patient in der Datenbank mit einem

CHA2DS2-VASc Score von 9.

Tabelle 3.4 Absolute CHA2DS2-VASc Score Verteilung

CHA2DS2-VASc 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

n Patienten 14 56 93 112 97 73 32 19 4 0

Die Verteilung der Patienten auf die Ambulanzen gestaffelt nach CHA2DS2-VASc ist in

Abbildung 3.6 dargestellt.

Abbildung 3.6 CHA2DS2-VASc Verteilung in den Ambulanzen

Folglich sind im Patientenkollektiv (n=500) 430 Personen (86%) mit einem Risikoscore

von ≥ 2 und 225 Personen (45%) mit einem CHA2DS2-VASc Score von ≥ 4. Von diesen

225 Patienten war bei 91 eine VHFA bekannt. Der Gruppe mit dem höchsten Score im

Kollektiv bestand aus 4 Patienten mit einem CHA2DS2-VASc von 8.

55

3.4 Stratifizierung nach VHFA

Im Patientenkollektiv (n=500) waren 162 Patienten mit diagnostiziertem VHF.

Die Information darüber war im Medocs in 82,7% (n=134) der Fälle bereits aus der

Diagnoseliste ersichtlich, bei 17,3% (n=28) waren diese Information nur aus Arztbriefen

oder Befunden erhebbar.

Abbildung 3.7 Prävalenz von VHFA

Bei 35 Patienten (21,6%) war das VHF als permanente VHFA im Medocs-System

eingetragen, bei 44 (27,2%) als paroxysmale VHFA. 83 Patienten (51,2%) waren nicht

näher klassifiziert.

Das aktuelle EKG jener Patienten mit diagnostiziertem VHF zeigte bei 63 (38,9%) einen

Sinusrhythmus, bei 96 (59,3%) ein VHF. Bei 2 Patienten (1,2%) war der Rhythmus weder

als SR noch als AF beschrieben und bei einem Patienten war kein EKG dokumentiert.

Die Erstdiagnose des Vorhofflimmerns war in 34,6% der Fälle im Jahr 2010 gestellt

worden.

Die Verteilung des CHA2DS2-VASc Scores stratifiziert nach Vorhofflimmern wird in

Abbildung 3.8 dargestellt. Die absolute Zahl der AF-Patienten stieg bis zu Score 3 stetig an

(Score 0 [n=2], Score 1[n=13], Score 2[n=25], Score 3[n=31]), blieb bis Score 5 etwa

gleich (Score 4 [n=30], Score 5 [n=30]) und fiel dann bis Score 9 wieder ab (Score 6

[n=19], Score 7 [n=10], Score 8 [n=2], Score 9 [n=0]).

56

Abbildung 3.8 CHA2DS2-VASc Score stratifiziert nach VHF

Die relative Häufigkeit von VHF im Gesamtkollektiv (Abbildung 3.9) zeigt ein

kontinuierliches Ansteigen mit dem CHA2DS2-VASc Score bis 6 gefolgt von einem

leichten Abfall bei Score 7 und 8. Der steile Rückgang der Patientenzahlen in den beiden

hochscore Bereichen relativiert vermutlich die terminale Häufigkeitssenkung.

Abbildung 3.9 relative Häufigkeit von VHF bezogen auf den CHA2DS2-VASc Score

57

Die Subgruppe der Patienten mit Vorhofflimmern zeigte folgende Charakteristika:

Tabelle 3.5 Charakteristika der Patienten mit Vorhofflimmern

Charakteristikum

Patienten

(n=162)

VHFA-Typ

Paroxysmale VHFA 44 27,2%

Permanente VHFA 35 21,6%

k.A. 83 51,2%

Ekg-Rhythmus

Sinusrhythmus 63 38,9%

Vorhofflimmern 96 59,3%

k.A. 3 1,8%

Zeitpunkt der VHFA- Erstdiagnose

2010 56 34,6%

2009 41 25,3%

2008 17 10,5%

2007 13 8,0%

2006 9 5,6%

2000-2005 26 16,0%

Diagnosen

Arterieller Hypertonus 111 68,5%

Diabetes mellitus 58 35,8%

insulinpflichtiger DM 14 8,6%

Zentrale arterielle Verschlusskrankheit 10 6,2%

Periphere arterielle Verschlusskrankheit 18 11,1%

Chronische Herzinsuffizienz 121 74,7%

NYHA I 7 4,3%

NYHA II 48 29,6%

NYHA III 31 19,1%

NYHA IV 4 2,5%

k.A. 31 19,1%

Koronare Herzkrankheit 90 55,6%

Z.n. CABG 34 21,0%

Mitralstenose 0 0%

Niereninsuffizienz 70 43,2%

dialysepflichtige NINS 8 4,9%

Erwachsene mit angeborenem Herzfehler 8 4,9%

Z.n. kardiale Dekompensation 60 37,0%

Z.n. Myokarditis 12 7,4%

58

Charakteristikum

Patienten

(n=162)

Device

Implantierbarer Kardioverter/Defibrillator, Pacemaker 62 38,3%

Ejektionsfraktion

10 - 30% 37 22,8%

31 – 54% 65 40,1%

>54% 22 13,6%

k.A 38 23,5%

Relevante Begleitmedikation

ACE-Hemmer 89 54,9%

Angiotensin II Rezeptor Blocker 37 22,8%

Betablocker 142 87,7%

Diuretika 106 65,4%

Aldosteronantagonisten 73 45,1%

Digitalis 61 37,7%

Calziumkanal Antagonisten 18 11,1%

Orale Antikoagulation 112 69,1%

Acetylsalizylsäure 36 22,2%

Clopidogrel 8 4,9%

Antiarrhytmika Klasse I , III 21 13,0%

59

3.5 Beschreibung der Patienten, die beim Anwenden von CHA2DS2VASc statt CHADS2 in eine höhere Risikoklasse kommen.

Drei unabhängige Faktoren bilden die Erweiterung vom CHADS2 zum CHA2DS2VASc –

Score. Im Einzelnen sind dies: das Alter zwischen 65 und 74 Jahren, weibliches

Geschlecht und als vaskulärer Faktor, die KHK, komplexe Aortenplaques, zAVK und die

pAVK.

Insgesamt sind in unserem Kollektiv 405 Patienten (81%) durch die Anwendung des

CHA2DS2VASc -Scores in ihrer Risikobemessung im Vergleich zum CHADS2 Score

aufgestiegen. 173 Patienten um 1 Punkt, 181 Patienten um 2 Punkte und 51 Patienten um

das Maximum von 3 Punkten.

Von den 39 Patienten, die nach CHADS2 als „low-risk“ gelten, kamen 41% bei

CHA2DS2VASc in den mittleren Risikobereich, und 23% in den Hochrisikobereich.

Von den 145 Patienten, die CHADS2 in die Kategorie mittleres Risiko fallen, wurden 72%

bei CHA2DS2VASc in die Hochrisikokategorie klassifiziert.

63% des untersuchten Kollektivs war bereits nach CHADS2 in der Hochrisikokategorie.

Abbildung 3.10 zeigt die absoluten Häufigkeitsverteilungen des CHADS2 Scores

verglichen mit denen des aktuellen CHA2DS2VASc-Scores. Dabei ist zu beachten, dass

beim CHADS2 Score höchstens 6 Punkte erreicht werden konnten.

Abbildung 3.10 CHA2DS2VASc verglichen mit CHADS2-Score

60

Der neue vaskuläre Faktor hat den größten Einfluss auf den CHA2DS2-VASc Score im

Patientenkollektiv gezeigt. In 286 Fällen war er für die Risikoscore-Steigerung

verantwortlich, wobei die Subgruppe mit KHK allein 277 Patienten ausmachte. Das

Miteinbeziehen der Altersgruppe zwischen 65 und 74 Jahren steigerte bei 179 Patienten

den Risikoscore, gefolgt vom Faktor „weibliches Geschlecht“ mit einer Steigerung des

Scores bei 138 Patienten.

Durch die Anwendung des neuen CHA2DS2-VASc Schemas bei den Patienten mit

bekanntem Vorhofflimmern stiegen 83% (n=135) in eine höhere Risikostufe auf.

Abbildung 3.11 Absolute Häufigkeit der neuen Faktoren zur Risikoscore-Steigerung

3.6 VHFA bei Patienten mit NINS bzw. KHK

Die Gegenüberstellung der Patientengruppen mit bzw. ohne VHF zeigte keinen

signifikanten Unterschied bezüglich der KHK (55,6% vs. 55,6%).

Auffallend ist jedoch die häufige Vergesellschaftung von Niereninsuffizienz mit

Vorhofflimmern (43,2% vs. 22.8%). Auch die dialysepflichtige Niereninsuffizienz ging

mit einer höheren Vorhofflimmerrate einher (4,9% vs. 1,8%), wie in Tabelle 3.6 gezeigt

wird.

Die koronare Herzkrankheit als häufigster neuer Faktor zur Steigerung des CHA2DS2-

VASc –Scores, steht in diesem Kollektiv nicht für die Steigerung der VHF-Prävalenz.

61

Tabelle 3.6 Vergleich der Subgruppen bezüglich NINS und KHK

Gesamtkollektiv

(n=500)

Subgruppe

ohne VHFA

(n=338)

Subgruppe

mit VHFA

(n=162)

KHK 277 55,4% 188 55,6% 90 55,6%

KHK operata 106 21,2% 72 21,3% 34 21,0%

NINS 147 29,4% 77 22,8% 70 43,2%

NINS

dialysepflichtig 14 2,8% 6 1,8% 8 4,9%

3.7 Patienten mit implantiertem Aggregat

Insgesamt konnten 136 Patienten mit implantiertem Device identifiziert werden, davon

hatten 62 Patienten eine bekannte VHFA. Demzufolge haben 364 Patienten im Kollektiv

kein Aggregat und 27,5% dieser Patienten (n=100) haben die Diagnose Vorhofflimmern.

Die Stratifizierung der Patienten mit bzw. ohne Device nach CHA2DS2-VASc wird in

Abbildung 3.12 veranschaulicht. Patienten mit implantiertem Device haben den Vorteil,

dass auftretende Herzrhythmusstörungen zu jeder Zeit aufgezeichnet werden und z.B

paroxysmale VHF-Episoden erkannt werden. Patienten ohne Device, aber mit hohem

Risikoscore für Thrombembolie bei VHF, entgehen einer konsequenten Kontrolle. In

einem angenommenen Hochrisikobereich von ≥ 4 sind das 158 Patienten (31,6%).

Abbildung 3.12 Häufigkeit der Patienten mit bzw. ohne Device bezogen auf CHA2DS2-VASc

62

Patienten mit vergleichbarem Risikoprofil zeigen im Durchschnitt höhere VHF-

Prävalenzen, wenn sie ein einen SM oder einen ICD implantiert haben. In unserem

Gesamtkollektiv war VHF bei 44% der Patienten mit implantiertem Aggregat bekannt,

aber nur bei 27,5% der Patienten ohne Aggregat. Ein differenzierteres Bild zeigt sich bei

dem Vergleich von Patienten mit ähnlichem Risikoprofil (Abbildung 3.13). Patienten mit

Herzinsuffizienz und SM/ICD waren zu 46% von VHF betroffen und nur 36% der

Herzinsuffizienzpatienten ohne SM/ICD. Bei den Patienten ohne HI, aber mit Aggregat

war in 42% VHF bekannt und dementsprechend bei 19% der Patienten ohne SM oder ICD.

Abbildung 3.13 Prävalenz von VHF in Patienten mit bzw. ohne Aggregat

63

3.8 Medikamentöse Therapie bei Patienten mit VHFA

In die Datenbank wurden Medikamentengruppen aufgenommen, die im weitesten als

relevant für den Herzrhythmus, Herzfrequenz oder die Blutgerinnung gelten. Eine

Übersicht dieser relevanten Medikamentengruppen und deren Häufigkeitsverteilung im

Gesamt- und VHF-Patientenkollektiv sind in Tabelle 3.7 aufgelistet.

Tabelle 3.7 relevante Medikation bei VHF-Patienten und im Gesamtkollektiv

relevante Begleitmedikation

Gesamtkollektiv

(n=500)

Subgruppe mit

VHF (n=162)

Subgruppe ohne

VHF (n=338)

ACE-Hemmer 57,8% 54,9% 59,2%

Angiotensin II Rezeptor Blocker 19,6% 22,8% 18,0%

Betablocker 82,8% 87,7% 80,5%

Diuretika 53,0% 65,4% 46,7%

Aldosteronantagonisten 36,4% 45,1% 32,2%

Digitalis 17,4% 37,7% 7,7%

Calziumkanal Antagonisten 11,8% 11,1% 12,1%

Orale Antikoagulation 33,2% 69,1% 16,0%

Acetylsalizylsäure 39,2% 22,2% 47,3%

Clopidogrel 12,2% 4,9% 15,7%

Antiarrhytmika Klasse I , III 7% 13,0% 4,1%

Die Gruppe der Patienten mit bekanntem Vorhofflimmern, war zu 69,1% mit Marcoumar

oder Sintrom oral antikoaguliert. 25 Patienten (15,4%) mit VHF erhielten keine OAK,

jedoch Plättchenaggregationshemmer wie ASS und Clopidogrel.

Es fanden sich jedoch auch 22 Patienten mit einer VHFA, bei denen keinerlei

gerinnungshemmende Medikation verordnet war und bei 3 Patienten waren keine Daten

zur Medikation erfasst.

Bei 54% der Patienten mit bekanntem VHF und einem CHA2DS2-VASc Scores von 1

wurden orale Antikoagulantien verschrieben. Diese Rate steigerte sich entlang des Scores

bis zu CHA2DS2-VASc 4 auf 87% und sank paradoxerweise bei CHA2DS2-VASc 5 auf

53% ab, wobei diese Gruppe besonders häufig ASS oder Plavix erhielt.

Bei CHA2DS2-VASc 6 und 7 stabilisierte sich die Rate der oral antikoagulierten VHF-

Patienten bei durchschnittlich 77%. Im Kollektiv waren nur 2 Patienten mit VHF und

einem CHA2DS2-VASc von 8. Diese Tatsache relativiert den terminale Abfall der OAK-

Rate in dieser CHA2DS2-VASc Gruppe auf 50%.

64

Abbildung 3.14 relative Häufigkeit von antithrombotischen Medikamenten bei Patienten mit VHFA

Insgesamt verlief die Kurve der antikoagulierten Patienten ohne bekanntes VHF im

Durchschnitt unter 20%. Auch hier ist der terminale Peak in der Gruppe mit CHA2DS2-

VASc 8 durch die geringe Patientenzahl (n=4) als relativ zu betrachten.

In Abbildung 3.15 kann gezeigt werden, dass auch die Rate der Patienten mit TAH,

einhergehend mit dem CHA2DS2-VASc Score und der Begleiterkrankungen stetig steigt.

Abbildung 3.15 relative Häufigkeit von antithrombotischen Medikamenten bei Patienten ohne VHFA

65

Bei Anwendung des CHADS2 Scores auf die Patientensubgruppe mit VHFA, sind 64% mit

einem CHADS2 von 1 oral antikoaguliert. Im Durchschnitt sind in dieser Subgruppe 72%

mit einem CHADS2 von ≥ 2 mit Marcoumar oder Sintrom antikoaguliert. In derselben

Gruppe, also VHF Patienten mit OAK und CHA2DS2-VASc ≥ 2, sind es 76%.

Abbildung 3.16 relative Häufigkeit von antithrombotischen Medikamenten bei Patienten mit VHFA

bei Anwendung des CHADS2 Scores

66

4 Diskussion

In der vorliegenden Studie wurde eine kardiologische Patientengruppe von 500 Personen

nach dem aktuellen CHA2DS2VASc Schema stratifiziert und die Prävalenz von

Vorhofflimmern ermittelt. Es konnte gezeigt werden, dass ein großer Teil der Patienten,

hohe CHA2DS2VASc Werte aufweist (86% mit einem CHA2DS2VASc von ≥ 2 und 45%

mit einem Wert von ≥ 4) und dass die Vorhofflimmerprävalenz mit dem Risikoscore für

Thrombembolien korreliert, was zu der Annahme führt, dass der CHA2DS2VASc Score

auch als ein geeignetes Hilfsmittel zur Evaluation des Vorhofflimmerrisikos Verwendung

finden könnte. Darüber hinaus fand sich eine große Patientengruppe, die nach den

aktuellen Leitlinien, bei Anwendung des CHA2DS2VASc Schemas, nun in eine höhere

Risikoklasse kommen werden und einer Re-evaluierung bedürfen.

Das Auftreten einer VHFA wird neben dem Alter und dem Geschlecht, von bestimmten

Faktoren begünstigt. Laut dem Deutschen Kompetenznetz-Vorhofflimmer Register, ist bei

87,6% der Patienten mit Vorhofflimmern mindestens ein Risikofaktor vorhanden24

. Es

handelt sich dabei meist um Krankheiten, welche in der Bevölkerung häufig auftreten.

Arterielle Hypertonie verdoppelt (1,4 bis 2,1fach) das Risiko für VHF21,17

. Durch die

enorme Prävalenz der HT in Europa von etwa 44%85

, wird es zu einem der wichtigsten

Risikofaktoren16

. In unserem kardiologischen Patientenkollektiv waren knapp 70%

Hypertoniker.

Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern sind zwei Krankheitsbilder die pathophysiologisch

zusammenhängend sind und sich gegenseitig im Verlauf beeinflussen. In der Framingham

Studie war die HI der stärkste RF für Vorhofflimmern mit einer Risikosteigerung um das

6-fache17

. Es besteht bei 30% der VHF-Patienten eine symptomatische Herzinsuffizienz24

.

In unserem VHF-Patientenkollektiv litten 40% an chronischer Herzinsuffizienz.

Im Durchschnitt leidet etwa jeder dritte Vorhofflimmerpatient zudem an einer koronaren

Herzkrankheit4,23

. In dieser Arbeit konnte eine KHK-Prävalenz von 55,6% unter den VHF-

Patienten festgestellt werden. Laut der Framingham Studie haben Patienten nach einem

Myokardinfarkt ein 1,4fach erhöhtes Risiko für VHF17

.

Bei Menschen mit Diabetes Mellitus besteht ein 40% erhöhtes Risiko eine VHFA zu

entwickeln28

. Einer neueren Arbeit zufolge, leiden 20% der VHF-Patienten an Diabetes

Mellitus28

. In unserem Kollektiv waren 39,5% der VHF Patienten an Diabetes Mellitus

erkrankt.

67

Die rheumatische Herzklappenerkrankung war einst ein wichtiger prädisponierender

Faktor für das Entstehen von VHF. Neuere Daten zeigen, dass nur noch in 3,7% der VHF-

Patienten eine rheumatische Klappenerkrankung besteht und es im Laufe der Zeit zu einem

Wandel der Herzerkrankungen gekommen ist24

.

Die vorliegende Studie kann diese Entwicklung nur bekräftigen, da sich unter den 500

evaluierten Patienten keine einzige Mitralklappenstenose fand.

Die Prävalenz von Vorhofflimmern in der Bevölkerung wird in der Literatur mit 1 bis 2%

angegeben1,3,4

. In unserem Patientenkollektiv hatten 32% der Patienten eine VHFA. Dieser

enorme Unterschied kommt zum größten Teil aufgrund des spezifischen Patientengutes in

den kardiologischen Ambulanzen zustande, da praktisch alle Patienten an einer kardialen

Grund- bzw. Begleiterkrankung leiden. Ein weiterer wesentlicher Punkt für die hohe VHF-

Prävalenz ist aber wahrscheinlich auch, dass Vorhofflimmerarrhythmien durch den

häufigen Einsatz von EKG-Untersuchungen in den kardiologischen Ambulanzen öfter als

solche erkannt werden.

Durch die Neubemessung des Thrombembolierisikos nach CHA2DS2VASc, wurden im

Vergleich zum CHADS2 Schema, 83% der VHF-Patienten einer höheren Schlaganfall-

Risikoklasse zugeordnet. Der neue vaskuläre Faktor, im Besonderen die KHK, war in

unserem Patientenkollektiv am häufigsten für die Risikosteigerung verantwortlich, gefolgt

von den Faktoren: Alter zwischen 65-75 Jahre und weibliches Geschlecht.

Die direkte Schlussfolgerung daraus ist, dass viele Patienten bezüglich der

antithrombotischen Therapie nach dem CHA2DS2VASc Schema neu evaluiert werden

müssen, um eine leitliniengerechte Behandlung zu ermöglichen.

In epidemiologischen Studien wurde gezeigt, dass die koronare Herzkrankheit einen

Risikofaktor für die VHFA darstellt. 28-44% der VHF-Patienten leiden an einer koronaren

Herzkrankheit 1,4,23,24

. Die KHK-Prävalenz in der Gesamtbevölkerung liegt bei etwa 5%86

.

Bei unseren kardiologischen Patienten konnte kein Prävalenzunterschied zwischen KHK-

Patienten mit bzw. ohne VHF (55,6% vs. 55,6%) festgestellt werden, wobei die KHK-

Prävalenz mit über 55% in unserem Kollektiv generell sehr hoch war.

68

Der Anteil von VHF-Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beträgt 5,8% nach

Nieuwlaat et al.23

und 11,1% nach Nabauer et al.24

. Neben diesen epidemiologischen

Beobachtungen gibt es wenige wissenschaftliche Daten über den Zusammenhang von

chronischer Niereninsuffizienz und dem Auftreten von VHF. In einer Arbeit von Watanabe

et al.87

erhöhte chronisches Nierenversagen das Risiko für Vorhofflimmern. Eine neuere

Studie von Horio et al.88

konnte zeigen, dass chronisches Nierenversagen ein signifikant

unabhängiger Risikofaktor für Vorhofflimmern bei Hypertonie-Patienten ist (HR 2,18 95%

CI 1,21-3,90 P=0,009).

In der vorliegenden Studie konnten wir ebenfalls einen auffälligen Zusammenhang

zwischen VHF und chronischer Niereninsuffizienz finden. Die Patientensubgruppe mit

Vorhofflimmern litt deutlich häufiger an NINS als die Subgruppe ohne VHFA (43,2% vs.

22,8%). Möglicherweise ist die chronische Niereninsuffizienz ein „schwacher“

Risikofaktor für Vorhofflimmern und sollte mehr Beachtung in der Evaluierung der VHF-

Patienten finden. Zudem kann die hohe Prävalenz von Hypertonie-Patienten in unserem

kardiologischen Kollektiv ausschlaggebend für die hohe Rate an niereninsuffizienz-

assoziiertem VHF sein und damit die oben genannte Studie von Horio et al.88

bekräftigen,

in der chron. NINS ein signifikanter Risikofaktor für VHF bei Hypertonie-Patienten war.

Falls der CHA2DS2VASc Score, wie in unserer Arbeit gezeigt, als ein Hilfsmittel zur

Identifizierung von VHF-Patienten Verwendung finden könnte, wäre es sinnvoll, speziell

bei kardiologischen Patienten, neben dem CHA2DS2VASc Score auch die chron.

Niereninsuffizienz in der Evaluierung zu berücksichtigen,

Die aktuellen Leitlinien der Fachgesellschaften empfehlen eine antithrombotische Therapie

mittels OAK bei VHF-Patienten ab einem CHA2DS2VASc Wert von ≥215

. Bei einem Wert

von 1 besteht die individuelle Wahlmöglichkeit ob TAH oder OAK gegeben wird, obwohl

es auch hier schon die Tendenz eher zur oralen Antikoagulation gibt. In unserer VHF-

Subgruppe waren insgesamt 69% der Patienten oral antikoaguliert.

Von den Patienten mit einem CHA2DS2VASc von 1 wurden 54% mit OAK und nur 15%

mit TAH behandelt. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte sein, dass dem ärztlichen

Personal in den kardiologischen Ambulanzen der Umgang mit OAK und die INR-

Einstellung vertrauter ist, als dem in einer allgemeinen Internen Ambulanz oder aber der

punktegebende Risikofaktor ist wesentlich für die OAK-Entscheidung. Hierbei muss

allerdings erwähnt werden, dass die Patientenzahl mit VHF und einem CHA2DS2VASc=1

69

relativ gering war, mit nur 13 Patienten. 7 Patienten (54%) erhielten demnach OAK und

der punktegebende Risikofaktor war bei 6 Patienten (85%) die Herzinsuffizienz.

Es besteht auch die Möglichkeit, dass nicht alle Risikofaktoren der Patienten korrekt im

Medocs Edv-System erfasst worden sind und es dadurch zu Verschiebungen der

CHA2DS2VASc Werte gekommen ist. Eine Folge daraus könnte sein, dass Patienten mit

CHA2DS2VASc 1 tatsächlich höhere Werte erreichen und deshalb OAK laut Guideline –

Empfehlung erhalten.

Die aktuelle Studienlage zu diesem Thema bekräftigt die Verwendung oraler

Antikoagulation, verglichen mit Trombozytenaggregationshemmer, aufgrund ihrer

besseren Wirksamkeit bei ähnlichem Blutungsrisiko62,89

.

Studien konnten zeigen, dass die OAK-Therapie, einer Kombinationstherapie von

Clopidogrel und ASS in der Vermeidung von kardiovaskulären Ereignissen überlegen war,

bei etwa gleichem Blutungsrisiko89

. Daher sollte bei VHF Patienten grundsätzlich eine

OAK Therapie angestrebt werden. Die Auswertung unsrer Studiendaten ergab, dass die

VHF-Patienten mit steigenden CHA2DS2VASc Werten immer häufiger OAK erhalten.

Jedoch zeigte sich ein paradoxer Einbruch der OAK-Rate von CHA2DS2VASc 4 mit 87%

auf CHA2DS2VASc 5 mit 53%. Die Patientengruppe mit CHA2DS2VASc 5 erhielt jedoch

besonders häufig entweder Clopidogrel oder ASS. Falls keine Kontraindikationen gegen

eine orale Antikoagulation vorliegen, sollte bei diesen Patienten eine Therapieumstellung

auf OAK überlegt werden. Eine Triple-Therapie mit Clopidogrel, ASS und OAK sollte

standardmäßig nicht zum Einsatz kommen, da es keine Vorteile bezüglich des

thromboembolischen Risikos gibt, jedoch das Blutungsrisiko ansteigt15

.

Eine Ausnahme bildet das antithrombotische Therapieregime bei VHF-Patienten nach

Koronararterien-Stenting, hier wird ein vorübergehende Triple-Therapie mit Clopidogrel,

ASS und OAK über 1 bis 6 Monate empfohlen15

.

Die gesammelten Daten dieser Studie sprechen dafür, dass zwischen dem Auftreten von

Vorhofflimmern und dem CHA2DS2VASc Risikoscore ein Zusammenhang besteht.

Patienten mit mehreren CHA2DS2VASc Faktoren haben demnach ein erhöhtes Risiko, eine

VHFA zu entwickeln.

Wir identifizierten deshalb eine hochrisiko-Patientengruppe (134 Patienten) ohne

bekanntem VHF mit einem CHA2DS2VASc Wert von ≥4 . Dieses Kollektiv hat, unseren

Überlegungen zufolge ein erhöhtes Risiko für VHF und könnte von einer engmaschigen

70

Rhythmusüberwachung profitieren, da bei frühzeitiger Diagnosestellung und

prophylaktischer Antikoagulation, thrombembolische Komplikationen verhindert werden

könnten.

Aufgrund der Tatsache, dass viele Patienten mit VHF keinerlei Symptome zeigen, ist eine

reine Evaluierung der Anamnese nicht ausreichend für die Identifizierung der

Rhythmusstörung90

. Häufigere EKG Kontrollen oder Holter-EKG Untersuchungen

könnten bei diesen Patienten durchgeführt werden. Leider zeigten bereits einige Studien,

dass die Wahrscheinlichkeit die VHFA durch nicht-kontinuierliche Rhythmuskontrollen zu

erkennen, gering ist91,92,93

. Durch längere Überwachungsperioden können auch mehr Fälle

von paroxysmalem VHF erkannt werden94

.

Die Wahrscheinlichkeit ein VHF durch intensivere Rhythmusobservation neu zu erkennen,

ist gerade bei Hochrisiko-Patienten mit hohen CHA2DS2VASc Werten besonders groß.

Daher scheint es mir sinnvoll eine solche Patientengruppe auch ohne bekanntem VHF,

regelmäßigen Rhythmuskontrollen zu unterziehen. Meiner Meinung nach wäre es daher

günstig, den Herzrhythmus kardiologischer Patienten ab einem CHA2DS2VASc Wert von

4 intensiver zu überwachen, da in dem vorliegenden kardiologischen Kollektiv die VHF-

Patienten im Durchschnitt einen CHA2DS2VASc Wert von 4 aufwiesen und die Patienten

ohne VHF einen CHA2DS2VASc Wert von 3. Außerdem besteht die Risikogruppe ab

einem CHA2DS2VASc von 4 aus einer hohen Patientenzahl, sodass viele Patienten von

einer frühzeitigen Diagnose und komplikationsvorbeugenden Therapie profitieren könnten.

Eine dauerhafte Rhythmusüberwachung durch einen implantierbaren Ereignis-Monitor

(Loop Recorder) könnte in Zukunft eine Option zur Identifizierung von asymptomatischem

VHF sein95,96

.

71

5 Literaturverzeichnis

1. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, et al. Prevalence

of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm

management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial

Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA : The Journal Of The American Medical

Association. 2001 May 9;285(18):2370–5.

2. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen K a, et al. 2011

ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006

Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the

American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task

Force on Practice Guidel. Journal Of The American College Of Cardiology. 2011

Mar 15;57(11):e101–98.

3. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence, and

predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart (British Cardiac

Society). 2001 Nov;86(5):516–21.

4. Naccarelli GV, Varker H, Lin J, Schulman KL. Increasing prevalence of atrial

fibrillation and flutter in the United States. The American Journal Of Cardiology.

2009 Dec 1;104(11):1534–9.

5. Kannel WB, Wolf PA, Benjamin EJ, Levy D. Prevalence, incidence, prognosis, and

predisposing conditions for atrial fibrillation: population-based estimates. The

American Journal Of Cardiology. 1998 Oct 16;82(8A):2N–9N.

6. Heeringa J, van der Kuip DAM, Hofman A, Kors JA, van Herpen G, Stricker BHC,

et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam

study. European Heart Journal. 2006 Apr;27(8):949–53.

7. Chen LY, Shen W-K. Epidemiology of atrial fibrillation: a current perspective.

Heart Rhythm : The Official Journal Of The Heart Rhythm Society. 2007 Mar;4(3

Suppl):S1–6.

8. Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, Gardin JM, Smith VE, Rautaharju PM.

Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health

Study). The American Journal Of Cardiology. 1994 Aug 1;74(3):236–41.

9. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, Larson MG, Levy D, Vasan RS, et al.

Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study.

Circulation. 2004 Aug 31;110(9):1042–6.

10. Hobbs FDR, Fitzmaurice DA, Mant J, Murray E, Jowett S, Bryan S, et al. A

randomised controlled trial and cost-effectiveness study of systematic screening

(targeted and total population screening) versus routine practice for the detection of

atrial fibrillation in people aged 65 and over. The SAFE study. Health Technology

Assessment (Winchester, England). 2005 Oct;9(40):iii-iv, ix-x, 1–74.

72

11. Olivotto I, Cecchi F, Casey SA, Dolara A, Traverse JH, Maron BJ. Impact of atrial

fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2001

Nov 20;104(21):2517–24.

12. Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al.

Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980

to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation. 2006

Jul 11;114(2):119–25.

13. Kirchhof P, Bax J, Blomstrom-Lundquist C, Calkins H, Camm AJ, Cappato R, et al.

Early and comprehensive management of atrial fibrillation: proceedings from the

2nd AFNET/EHRA consensus conference on atrial fibrillation entitled “research

perspectives in atrial fibrillation”. Europace : European Pacing, Arrhythmias, and

Cardiac Electrophysiology : Journal Of The Working Groups On Cardiac Pacing,

Arrhythmias, And Cardiac Cellular Electrophysiology Of The European Society Of

Cardiology. 2009 Jul;11(7):860–85.

14. Jørgensen HS, Nakayama H, Reith J, Raaschou HO, Olsen TS. Acute stroke with

atrial fibrillation. The Copenhagen Stroke Study. Stroke; A Journal Of Cerebral

Circulation. 1996 Oct;27(10):1765–9.

15. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines

for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of

Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace :

European Pacing, Arrhythmias, and Cardiac Electrophysiology : Journal Of The

Working Groups On Cardiac Pacing, Arrhythmias, And Cardiac Cellular

Electrophysiology Of The European Society Of Cardiology. 2010 Oct;12(10):1360–

420.

16. Kannel WB, Benjamin EJ. Status of the epidemiology of atrial fibrillation. The

Medical Clinics Of North America. 2008 Jan;92(1):17–40, ix.

17. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D’Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA.

Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The

Framingham Heart Study. JAMA : The Journal Of The American Medical

Association. 1994 Mar 16;271(11):840–4.

18. Lip GY, Golding DJ, Nazir M, Beevers DG, Child DL, Fletcher RI. A survey of

atrial fibrillation in general practice: the West Birmingham Atrial Fibrillation

Project. The British Journal Of General Practice : The Journal Of The Royal College

Of General Practitioners. 1997 May;47(418):285–9.

19. Lévy S. Factors predisposing to the development of atrial fibrillation. Pacing And

Clinical Electrophysiology : PACE. 1997 Oct;20(10 Pt 2):2670–4.

20. Mitchell GF, Vasan RS, Keyes MJ, Parise H, Wang TJ, Larson MG, et al. Pulse

pressure and risk of new-onset atrial fibrillation. JAMA : The Journal Of The

American Medical Association. 2007 Feb 21;297(7):709–15.

73

21. Healey JS, Connolly SJ. Atrial fibrillation: hypertension as a causative agent, risk

factor for complications, and potential therapeutic target. The American Journal Of

Cardiology. 2003 May 22;91(10A):9G–14G.

22. Verdecchia P, Reboldi G, Gattobigio R, Bentivoglio M, Borgioni C, Angeli F, et al.

Atrial fibrillation in hypertension: predictors and outcome. Hypertension. 2003

Feb;41(2):218–23.

23. Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, Olsson SB, Andresen D, Davies DW, et al.

Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the

Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. European Heart Journal. 2005

Nov;26(22):2422–34.

24. Nabauer M, Gerth A, Limbourg T, Schneider S, Oeff M, Kirchhof P, et al. The

Registry of the German Competence NETwork on Atrial Fibrillation: patient

characteristics and initial management. Europace : European Pacing, Arrhythmias,

and Cardiac Electrophysiology : Journal Of The Working Groups On Cardiac

Pacing, Arrhythmias, And Cardiac Cellular Electrophysiology Of The European

Society Of Cardiology. 2009 Apr;11(4):423–34.

25. Psaty BM, Manolio TA, Kuller LH, Kronmal RA, Cushman M, Fried LP, et al.

Incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults. Circulation. 1997

Oct 7;96(7):2455–61.

26. Movahed M-R, Hashemzadeh M, Jamal MM. Diabetes mellitus is a strong,

independent risk for atrial fibrillation and flutter in addition to other cardiovascular

disease. International Journal Of Cardiology. 2005 Dec 7;105(3):315–8.

27. Wilhelmsen L, Rosengren A, Lappas G. Hospitalizations for atrial fibrillation in the

general male population: morbidity and risk factors. Journal Of Internal Medicine.

2001 Nov;250(5):382–9.

28. Huxley RR, Filion KB, Konety S, Alonso A. Meta-analysis of cohort and case-

control studies of type 2 diabetes mellitus and risk of atrial fibrillation. The

American Journal Of Cardiology. 2011 Jul 1;108(1):56–62.

29. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, Antzelevitch C, Corrado D, Arnett D, et al.

Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American

Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology,

Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes

Research and Functio. Circulation. 2006 Apr 11;113(14):1807–16.

30. Schoonderwoerd BA, Smit MD, Pen L, Van Gelder IC. New risk factors for atrial

fibrillation: causes of “not-so-lone atrial fibrillation”. Europace : European Pacing,

Arrhythmias, and Cardiac Electrophysiology : Journal Of The Working Groups On

Cardiac Pacing, Arrhythmias, And Cardiac Cellular Electrophysiology Of The

European Society Of Cardiology. 2008 Jun;10(6):668–73.

31. Wang TJ, Parise H, Levy D, D’Agostino RB, Wolf PA, Vasan RS, et al. Obesity and

the risk of new-onset atrial fibrillation. JAMA : The Journal Of The American

Medical Association. 2004 Nov 24;292(20):2471–7.

74

32. Mehra R, Benjamin EJ, Shahar E, Gottlieb DJ, Nawabit R, Kirchner HL, et al.

Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: The Sleep

Heart Health Study. American Journal Of Respiratory And Critical Care Medicine.

2006 Apr 15;173(8):910–6.

33. Gami AS, Hodge DO, Herges RM, Olson EJ, Nykodym J, Kara T, et al. Obstructive

sleep apnea, obesity, and the risk of incident atrial fibrillation. Journal Of The

American College Of Cardiology. 2007 Feb 6;49(5):565–71.

34. Ettinger PO, Wu CF, De La Cruz C, Weisse AB, Ahmed SS, Regan TJ. Arrhythmias

and the “Holiday Heart”: alcohol-associated cardiac rhythm disorders. American

Heart Journal. 1978 May;95(5):555–62.

35. Djoussé L, Levy D, Benjamin EJ, Blease SJ, Russ A, Larson MG, et al. Long-term

alcohol consumption and the risk of atrial fibrillation in the Framingham Study. The

American Journal Of Cardiology. 2004 Mar 15;93(6):710–3.

36. Mukamal KJ, Tolstrup JS, Friberg J, Jensen G, Grønbaek M. Alcohol consumption

and risk of atrial fibrillation in men and women: the Copenhagen City Heart Study.

Circulation. 2005 Sep 20;112(12):1736–42.

37. Miyagawa S, Sakaguchi T, Nishi H, Yoshikawa Y, Fukushima S, Saito S, et al.

Recent clinical and experimental advances in atrial fibrillation. ISRN Cardiology.

2011 Jan;2011:958189.

38. Wyse DG, Gersh BJ. Atrial fibrillation: a perspective: thinking inside and outside

the box. Circulation. 2004 Jun 29;109(25):3089–95.

39. Laszlo R, Graze H, Laszlo S, Schreieck J. [Atrial fibrillation - Links between

principles of pathophysiology and treatment]. Deutsche medizinische Wochenschrift

(1946). 2010 Apr;135(17):862–7.

40. Moe GK, Mendez C. The physiologic basis of reciprocal rhythm. Progress In

Cardiovascular Diseases. 1966 Mar;8(5):461–82.

41. Calkins H, Brugada J, Packer DL, Cappato R, Chen S-A, Crijns HJG, et al.

HRS/EHRA/ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation of

atrial fibrillation: recommendations for personnel, policy, procedures and follow-up.

A report of the Heart Rhythm Society (HRS) Task Force on Catheter and Surgical

Ablation of. Europace : European Pacing, Arrhythmias, and Cardiac

Electrophysiology : Journal Of The Working Groups On Cardiac Pacing,

Arrhythmias, And Cardiac Cellular Electrophysiology Of The European Society Of

Cardiology. 2007 Jun;9(6):335–79.

42. Haïssaguerre M, Jaïs P, Shah DC, Takahashi A, Hocini M, Quiniou G, et al.

Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the

pulmonary veins. The New England Journal Of Medicine. 1998 Sep 3;339(10):659–

66.

75

43. Schotten U, Verheule S, Kirchhof P, Goette A. Pathophysiological mechanisms of

atrial fibrillation: a translational appraisal. Physiological Reviews. 2011

Jan;91(1):265–325.

44. Paquette M, Roy D, Talajic M, Newman D, Couturier A, Yang C, et al. Role of

gender and personality on quality-of-life impairment in intermittent atrial

fibrillation. The American Journal Of Cardiology. 2000 Oct 1;86(7):764–8.

45. Kirchhof P, Auricchio A, Bax J, Crijns H, Camm J, Diener H-C, et al. Outcome

parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. European Heart

Journal. 2007 Nov;28(22):2803–17.

46. Savelieva I, Camm AJ. Clinical relevance of silent atrial fibrillation: prevalence,

prognosis, quality of life, and management. Journal Of Interventional Cardiac

Electrophysiology : An International Journal Of Arrhythmias And Pacing. 2000

Jun;4(2):369–82.

47. Grau AJ, Weimar C, Buggle F, Heinrich A, Goertler M, Neumaier S, et al. Risk

factors, outcome, and treatment in subtypes of ischemic stroke: the German stroke

data bank. Stroke; A Journal Of Cerebral Circulation. 2001 Nov;32(11):2559–66.

48. Kopecky SL, Gersh BJ, McGoon MD, Whisnant JP, Holmes DR, Ilstrup DM, et al.

The natural history of lone atrial fibrillation. A population-based study over three

decades. The New England Journal Of Medicine. 1987 Sep 10;317(11):669–74.

49. Watson T, Shantsila E, Lip GYH. Mechanisms of thrombogenesis in atrial

fibrillation: Virchow’s triad revisited. Lancet. 2009 Jan 10;373(9658):155–66.

50. Leung DY, Black IW, Cranney GB, Hopkins AP, Walsh WF. Prognostic

implications of left atrial spontaneous echo contrast in nonvalvular atrial fibrillation.

Journal Of The American College Of Cardiology. 1994 Sep;24(3):755–62.

51. Conway DSG, Heeringa J, Van Der Kuip DAM, Chin BSP, Hofman A, Witteman

JCM, et al. Atrial fibrillation and the prothrombotic state in the elderly: the

Rotterdam Study. Stroke; A Journal Of Cerebral Circulation. 2003 Feb;34(2):413–7.

52. Conway DSG, Buggins P, Hughes E, Lip GYH. Relationship of interleukin-6 and C-

reactive protein to the prothrombotic state in chronic atrial fibrillation. Journal Of

The American College Of Cardiology. 2004 Jun 2;43(11):2075–82.

53. Buccelletti F, Iacomini P, Botta G, Marsiliani D, Carroccia A, Gentiloni Silveri N,

et al. Efficacy and Safety of Vernakalant in Recent-Onset Atrial Fibrillation After

the European Medicines Agency Approval: Systematic Review and Meta-Analysis.

Journal Of Clinical Pharmacology. 2011 Dec 13;

54. Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJV, Gøtzsche O, Lévy S, Crijns H, et al.

Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. The New

England Journal Of Medicine. 2008 Jun 19;358(25):2678–87.

76

55. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, et al.

A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation.

The New England Journal Of Medicine. 2002 Dec 5;347(23):1825–33.

56. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, Kingma JH, Kamp O, Kingma T, et al. A

comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent

atrial fibrillation. The New England Journal Of Medicine. 2002 Dec

5;347(23):1834–40.

57. Roy D, Talajic M, Nattel S, Wyse DG, Dorian P, Lee KL, et al. Rhythm control

versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. The New England Journal

Of Medicine. 2008 Jun 19;358(25):2667–77.

58. Carlsson J, Miketic S, Windeler J, Cuneo A, Haun S, Micus S, et al. Randomized

trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation: the

Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. Journal Of The

American College Of Cardiology. 2003 May 21;41(10):1690–6.

59. Opolski G, Torbicki A, Kosior DA, Szulc M, Wozakowska-Kaplon B, Kolodziej P,

et al. Rate control vs rhythm control in patients with nonvalvular persistent atrial

fibrillation: the results of the Polish How to Treat Chronic Atrial Fibrillation (HOT

CAFE) Study. Chest. 2004 Aug;126(2):476–86.

60. Hughes M, Lip GYH. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a

systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost

effectiveness data. Thrombosis And Haemostasis. 2008 Feb;99(2):295–304.

61. Hobbs FDR, Roalfe AK, Lip GYH, Fletcher K, Fitzmaurice DA, Mant J.

Performance of stroke risk scores in older people with atrial fibrillation not taking

warfarin: comparative cohort study from BAFTA trial. BMJ (Clinical research ed.).

2011 Jan;342:d3653.

62. Ogilvie IM, Newton N, Welner SA, Cowell W, Lip GYH. Underuse of oral

anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review. The American Journal Of

Medicine. 2010 Jul;123(7):638–645.e4.

63. Medi C, Hankey GJ, Freedman SB. Stroke risk and antithrombotic strategies in

atrial fibrillation. Stroke; A Journal Of Cerebral Circulation. 2010

Nov;41(11):2705–13.

64. Gaillard N, Deltour S, Vilotijevic B, Hornych A, Crozier S, Leger A, et al.

Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic

review. Neurology. 2007 Aug 7;69(6):546–54.

65. Go AS, Fang MC, Udaltsova N, Chang Y, Pomernacki NK, Borowsky L, et al.

Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on risk of thromboembolism in

atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA)

study. Circulation. 2009 Mar 17;119(10):1363–9.

66. Nakagawa K, Hirai T, Takashima S, Fukuda N, Ohara K, Sasahara E, et al. Chronic

kidney disease and CHADS(2) score independently predict cardiovascular events

77

and mortality in patients with nonvalvular atrial fibrillation. The American Journal

Of Cardiology. 2011 Mar 15;107(6):912–6.

67. Comparison of 12 risk stratification schemes to predict stroke in patients with

nonvalvular atrial fibrillation. Stroke; A Journal Of Cerebral Circulation. 2008

Jun;39(6):1901–10.

68. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation.

Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Archives Of Internal

Medicine. 1994 Jul 11;154(13):1449–57.

69. van Latum JC, Koudstaal PJ, Venables GS, van Gijn J, Kappelle LJ, Algra A.

Predictors of major vascular events in patients with a transient ischemic attack or

minor ischemic stroke and with nonrheumatic atrial fibrillation. European Atrial

Fibrillation Trial (EAFT) Study Group. Stroke; A Journal Of Cerebral Circulation.

1995 May;26(5):801–6.

70. Echocardiographic predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a

prospective study of 1066 patients from 3 clinical trials. Archives Of Internal

Medicine. 1998 Jun 22;158(12):1316–20.

71. Hart RG, Pearce LA, McBride R, Rothbart RM, Asinger RW. Factors associated

with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012

participants in the SPAF I-III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial

Fibrillation (SPAF) Investigators. Stroke; A Journal Of Cerebral Circulation. 1999

Jun;30(6):1223–9.

72. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ.

Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the

National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA : The Journal Of The American

Medical Association. 2001 Jun 13;285(22):2864–70.

73. Albers GW, Dalen JE, Laupacis A, Manning WJ, Petersen P, Singer DE.

Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest. 2001 Jan;119(1 Suppl):194S–

206S.

74. Wang TJ, Massaro JM, Levy D, Vasan RS, Wolf PA, D’Agostino RB, et al. A risk

score for predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial fibrillation

in the community: the Framingham Heart Study. JAMA : The Journal Of The

American Medical Association. 2003 Aug 27;290(8):1049–56.

75. van Walraven C, Hart RG, Wells GA, Petersen P, Koudstaal PJ, Gullov AL, et al. A

clinical prediction rule to identify patients with atrial fibrillation and a low risk for

stroke while taking aspirin. Archives Of Internal Medicine. 2003 Apr

28;163(8):936–43.

76. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Go AS, Halperin JL, Manning WJ.

Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: the Seventh ACCP Conference on

Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl):429S–

456S.

78

77. Lip GYH, Lane D, Van Walraven C, Hart RG. Additive role of plasma von

Willebrand factor levels to clinical factors for risk stratification of patients with

atrial fibrillation. Stroke; A Journal Of Cerebral Circulation. 2006 Sep;37(9):2294–

300.

78. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al.

ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial

fibrillation: full text: a report of the American College of Cardiology/American

Heart Association Task Force on practice guidelines and the European Society of

Cardiology Committee fo. Europace : European Pacing, Arrhythmias, and Cardiac

Electrophysiology : Journal Of The Working Groups On Cardiac Pacing,

Arrhythmias, And Cardiac Cellular Electrophysiology Of The European Society Of

Cardiology. 2006 Sep;8(9):651–745.

79. Lip GYH, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJGM. Refining clinical risk

stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a

novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest.

2010 Feb;137(2):263–72.

80. Lip GYH, Halperin JL. Improving stroke risk stratification in atrial fibrillation. The

American Journal Of Medicine. 2010 Jun;123(6):484–8.

81. Potpara TS, Polovina MM, Licina MM, Marinkovic JM, Prostran MS, Lip GYH.

Reliable Identification of “Truly Low” Thromboembolic Risk in Patients Initially

Diagnosed with “Lone” Atrial Fibrillation: The Belgrade Atrial Fibrillation Study.

Circulation. Arrhythmia And Electrophysiology. 2012 Feb 8;

82. Lip GYH. Can we predict stroke in atrial fibrillation? Clinical Cardiology. 2012

Jan;35 Suppl 1:21–7.

83. Friberg L, Rosenqvist M, Lip GYH. Evaluation of risk stratification schemes for

ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the

Swedish Atrial Fibrillation cohort study. European Heart Journal. 2012 Jan 13;

84. Welles CC, Whooley MA, Na B, Ganz P, Schiller NB, Turakhia MP. The CHADS2

score predicts ischemic stroke in the absence of atrial fibrillation among subjects

with coronary heart disease: data from the Heart and Soul Study. American Heart

Journal. 2011 Sep;162(3):555–61.

85. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR, Giampaoli S, Hense H-W, Joffres M, et al.

Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada,

and the United States. JAMA : The Journal Of The American Medical Association.

2003 May 14;289(18):2363–9.

86. Ngian G-S, Sahhar J, Proudman SM, Stevens W, Wicks IP, Van Doornum S.

Prevalence of coronary heart disease and cardiovascular risk factors in a national

cross-sectional cohort study of systemic sclerosis. Annals Of The Rheumatic

Diseases. 2012 Apr 24;

87. Watanabe H, Watanabe T, Sasaki S, Nagai K, Roden DM, Aizawa Y. Close

bidirectional relationship between chronic kidney disease and atrial fibrillation: the

79

Niigata preventive medicine study. American Heart Journal. 2009 Oct;158(4):629–

36.

88. Horio T, Iwashima Y, Kamide K, Tokudome T, Yoshihara F, Nakamura S, et al.

Chronic kidney disease as an independent risk factor for new-onset atrial fibrillation

in hypertensive patients. Journal Of Hypertension. 2010 Aug;28(8):1738–44.

89. Healey JS, Hart RG, Pogue J, Pfeffer MA, Hohnloser SH, De Caterina R, et al.

Risks and benefits of oral anticoagulation compared with clopidogrel plus aspirin in

patients with atrial fibrillation according to stroke risk: the atrial fibrillation

clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE-W).

Stroke; A Journal Of Cerebral Circulation. 2008 May;39(5):1482–6.

90. Israel CW, Neubauer H, Olbrich H-G, Hartung W, Treusch S, Hohnloser SH.

Incidence of atrial tachyarrhythmias in pacemaker patients: results from the

Balanced Evaluation of Atrial Tachyarrhythmias in Stimulated patients (BEATS)

study. Pacing And Clinical Electrophysiology : PACE. 2006 Jun;29(6):582–8.

91. Gumbinger C, Krumsdorf U, Veltkamp R, Hacke W, Ringleb P. Continuous

monitoring versus HOLTER ECG for detection of atrial fibrillation in patients with

stroke. European Journal Of Neurology : The Official Journal Of The European

Federation Of Neurological Societies. 2012 Feb;19(2):253–7.

92. Jung W, Zvereva V, Rillig A, Roggenbuck B, Sadeghzadeh G, Kohler J. How to use

implantable loop recorders in clinical trials and hybrid therapy. Journal Of

Interventional Cardiac Electrophysiology : An International Journal Of Arrhythmias

And Pacing. 2011 Dec;32(3):227–32.

93. Botto GL, Padeletti L, Santini M, Capucci A, Gulizia M, Zolezzi F, et al. Presence

and duration of atrial fibrillation detected by continuous monitoring: crucial

implications for the risk of thromboembolic events. Journal Of Cardiovascular

Electrophysiology. 2009 Mar;20(3):241–8.

94. Harris K, Edwards D, Mant J. How can we best detect atrial fibrillation? The

Journal Of The Royal College Of Physicians Of Edinburgh. 2012 Mar;42 Suppl

1:5–22.

95. Hindricks G, Pokushalov E, Urban L, Taborsky M, Kuck K-H, Lebedev D, et al.

Performance of a new leadless implantable cardiac monitor in detecting and

quantifying atrial fibrillation: Results of the XPECT trial. Circulation. Arrhythmia

And Electrophysiology. 2010 Apr;3(2):141–7.

96. Brignole M, Vardas P, Hoffman E, Huikuri H, Moya A, Ricci R, et al. Indications

for the use of diagnostic implantable and external ECG loop recorders. Europace :

European Pacing, Arrhythmias, and Cardiac Electrophysiology : Journal Of The

Working Groups On Cardiac Pacing, Arrhythmias, And Cardiac Cellular

Electrophysiology Of The European Society Of Cardiology. 2009 May;11(5):671–

87.