Pathologie

Krebsentstehung - Wie riskant leben wir?

Prof. Dr. Heinz Höfler

GSF Research Centre for Environment and HealthInstitute of Pathology and

Technische Universität MünchenInstitute of Pathology

Pathologie

Onko-

Andere Gene

Suppressor-

Vererbung/Disposition Ernährung/Chemikalien

StrahlenViren/Bakterien

spontan

Pathologie

Stadien der Krebsentstehung

x

xx

x

xx

x

x

xX

clonale ExpansionApoptose

ProgressionSeneszenz

Invasion MetastasierungNormale Zelle

Initiation

Tumorzelle/phänotypisch

Tumorzelle/genotypisch

xx

x

x

xX

xxx

xxX

x

xx

xxX

Pathologie

Zeitlicher Ablaufdes Krebswachstums

Größe(cm)

ZeitJahre Monate

?

3

1

2

4

5

6

Ziel: Diagnostik und Therapie von Vorstufen Kleines therapierelevantes

diagnostisches Fenster!

Pathologie

Faktoren, die Entstehung und Verlauf von Tumoren bestimmen:

NATURE: genetische Predisposition (Keimbahnmutation)

NURTURE: exogene Einflüsse (Umweltfaktoren einschliesslichErnährung, Chemikalien, Strahlen, Infektionen)

LUCK: Stochastik (Zufallsereignisse)

Pathologie

Onko-

Andere Gene

Suppressor-

Vererbung/Disposition Ernährung/Chemikalien

StrahlenViren/Bakterien

spontan

Pathologie

Chemische Karzinogenese

• Prokarzinogen• ultimates Karzinogen• Addukte

Pathologie

Pathologie

OOH

OHOH

OH

OCyP450 CyP450

Benz(a)Pyren Benz(a)Pyren-7,8diol-9,10epoxyd

Poly- oder heterozyklische Kohlenwasserstoffe

(bilden nach metabolischer Umsetzung ultimale Mutagene,die eine hohe Affinität für Nukleinsäuren haben)

OH

NN

NNHNH

OOH

OH

Guanin

Pathologie

Pathologie

Pathologie

Chemische Carcinogene IKarzinogene Verbindungen Tumor Quellearomatische Kohlenwasserstoffe

Ruß, Teer, Mineralöle Bronchuskarzinom, Zigarettenrauch,Hautkrebs berufsbedingte

Exposition3,4-Benzpyren Bronchuskarzinom Zigarettenrauch

aromatische Amine2-Naphtylamin, Benzidin Harnblasenkarzinom Farbstoff- und

GummiherstellungNitrosamine

Dimethyl-, Diäthylnitroam Magen-, Darm-, Nitrate und Nitrite in Leberkarzinom Nahrung (Konservierung), Kunstdünger, Tabak

Azofarbstoffe2-Azetylaminofluoren Harnbl.-, Leberkarz. Farbstoffherstellung

Alkylierende SubstanzenZyklophosphamid, N-Lost Leukämie, NHL Zytostatika, Kampfgifte

Pathologie

Pathologie

Chemische Carcinogene II

Karzinogene Verbindungen Tumor Quelleorganische Substanzen/Lösungsmittel

Vinylchlorid Angiosarkom der Leber PVC-Herstellung Glioblastom BenzolLeukämie chemische Industrie

anorganische SubstanzenArsenhaltige Verbindungen Haut-, Lungen-, Leber- Erzverarbeitung,

Pflanzenschutzm.Asbest Pleuramesotheliom, Wärmetechnik,

Bronchuskarzinom Bauindustrie

Chromverbindungen Bronchuskarzinom Industrie, BergbauNickelverbindungen Nasenhöhlenkarzinome Raffinerie

biologische SubstanzenAflatoxin Leberkarzinom Aspergillus flavusDiäthylstilböstrol Vaginalkarzinom synthetisches

Östrogen

Pathologie

Onko-

Andere Gene

Suppressor-

Vererbung/Disposition Ernährung/Chemikalien

StrahlenViren/Bakterien

Pathologie

• Geringe Organspezifität (universelles Kanzerogen)

• Keine Schwellendosis

• UV-Strahlung wirkt in erster Linie als Initiator (induziert Mutationen),Hauttumoren (Basal-Zell-Karzinome, Melanome)

• ionisierende Strahlung (γ,α,β – Strahlung) kann sowohl als Initiator wie auch als Promotor wirken (komplettes Kanzerogen, Promotion der Kanzerogenese durch beschleunigte Repopulation von geschädigtem Gebewe)

• elektromagnetische Hochfrequenz-Strahlung(kanzerogenes Potential umstritten, nur Epidemiologie, keine exp. Bestätigung)nicht mutagen, könnte Tumor-Promotion fördern (in-vitro Zellkultur-

Untersuchungen zeigen reversibel erhöhte Zell-Teilung)

Strahlen - Kanzerogenese

Pathologie

UV - Strahlung

P

D

P

D

P

NNC

C CC O

O

H

H

CH3

NNC

C CC O

O

H

H

CH3ν

P

D

P

D

P

NNC

C CC O

O

H

H

CH3

NNC

C CC O

O

H

H

CH3

TdT Thymidin-Dimer

ν

Reparatur zu 95% erfolgreich

5% fehlerhafteReparatur

UV

Pathologie

Die hohe biologische Wirksamkeit von ionisierenderStrahlung bei relativ geringer Energie des Strahlungs-feldes besteht in ihrer Fähigkeit, diese Energiein räumlich so konzentrierter Form abzugeben, dass chemische Bindungen aufgebrochen werden können.

Besonders die chromosomale DNA kann durch Strahlung sehr leicht geschädigt werden, da sie• das einzige zelluläre Molekül ist, dass nur in einer

einzigen Kopie vorliegt und• mit Mr > 6x104 kDa mindestens 200 mal größer ist als

ein Protein und deshalb die größte Angriffsfläche allerzellulären Moleküle darstellt.

Ionisierende Strahlung

Eine Gamma- Strahlendosis von 2Gy, die einennachweisbaren karzinogenen Effekt zeigt, überträgtmit etwa 150 Joule auf den Organismus weit weniger Energie als man durch eine Tasse 40oC warmen Kaffees aufnimmt (ca. 600 Joule).

Pathologie

Papillary Thyroid Carcinoma

in Children exposed to Chernobyl Fall-out

(Iodine 131 incorporation into developing thyroid gland)

11 Million children monitored:1986-1997: 90 PTC would be expected in unexposed cohort

751 PTC in children 0-15 years

95% of all childhood PTCs in the contaminated areas of Ukrainand Belarus have a radiation etiology

In adults, however, Iodine 131 is considered not carcinogenic

Pathologie

Secondary tumors as late effect of childhood radiotherapy arisemainly at the edge of the radiation field, rather than in the centre.

Dorr and Herrmann, Cancer induction by radiotherapy: dose dependence and spatialrelationship to irradiated volume, J Radiol Prot. 2002

primarytumor

5-15 years latersecondarytumors

Radiotherapy

highdosearea

lowdosearea

Pathologie

Secondary tumors following radiotherapy don‘t arise in areas of thehighest doses, but at the edges of the radiation field

Conventional Radiotherapy using two fixed beamsor planar rotating beam geometry:

5 % of normal tissue receive high dose ( local lung fibrosis)

2 % of normal tissue receive moderate/low-dose( risk for secondary tumors)

93 % of normal tissue not exposed at all ( no detrimental effect)

Intensity modulated radiotherapy IMRT and 3D CRT:

0 % of normal tissue high dose (no short term tissue damage)

20 % of normal tissue moderate/low-dose( larger risk for secondary tumors)

80 % of normal tissue not exposed at all ( no detrimental effect)

This inovative radiotherapy scheme is beneficial to minimize accute or short term damageto the normal tissue, but on the expense of an increased risk for secondary tumors

Hall EJ, Wuu CS. Radiation-induced second cancers: the impact of 3D-CRT and IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003

Pathologie

All solid risk estimates are derived from doses between 0.5 Sv and 3 Sv and from high dose rate exposure

This range of doses and dose rates is not relevantfor environmental or occupational exposure

Can we extrapolate from high-dose / high dose-rate observationsto predict excess cancer risk at low doses / dose-rates ?

Low-dose epidemiology: exposed employees of plutonium facilities in the US, Canada and UK show far less cancer cases than expected from a

linear model (Kendall et al, BMJ 304, 1992, 220-225)

in long-distance air personnel, about 0.2 Sv life time exposureno increase in tumor incidence was found(Blettner et al, Int J Cancer 106,2003,946-952)

Limitations of Risk-Estimates

0.5 1.0 Sv

? ?

Pathologie

diagnostic X-rays 2mSv

indoor radon 1.4mSv

terrestric radiation 0.4mSv

cosmic radiation 0.3mSv

food chain 0.3mSv

Nuclear Medicine 0.15mSv

occupational exposure (incl.NPP) 0.05mSv

Regulla et al 2003

calculated numberof additional tumors *

* assumed linear no threshold modelICRP ERR factor = 0.6/Gy for all solid tumors

1161 (1.5%)

672

192

144

144

72

24

de Gonzales and Darby, Risk of cancer from diagnostik X-rays, Lancet 2004

Average annual radiation exposure in Germany :4.6mSv / person

Pathologie

Modifier-Gene für physikalische und chemische Kanzerogene

Metabolisierung von CyP450 Oxidiert u.a. CHCl3 zu Phosgen Xenobiotika zu ultimalen Polymorphismen können Kanzerogenen Suszeptibilität für chemisch induzierte

Leber-, Lungen und Blasentumoren verringern

Radikal-Fänger GST schützt die DNA vor endogenen und exogenen freien OH Radikalen Polymorphismen können zu höhererSuszeptibilität führen

DNA Reparaturgene ERCC Nukleotid Exzisions Reparatur fürUV-B induzierte Pyrimidin-Dimere

DNA Schadenssensoren P53 Zell Zyklus Arrest nach DNA Brüchen

Individuelles Risiko!!!!

Pathologie

Reduzierung bekannter Krebsursachen

Ursache Reduktion von Krebstoten (in%)

Raucher Nicht-Raucher

Rauchen 60 -Infektionen (HP, HPV,...) 2 5Alkohol 0,4 1UV-Licht 0,4 1Luftverunreinigung (Radon) 0,4 1berufsbed. Exposition 0,4 1Bewegungsmangel 0,4 1Übergewicht (BMI>25kg/m2) 4 10Ernährung 4-12 10-30„unvermeidbar“ ca 25 >50