Forschungsprojekte 2008...stellte sich die Frage, ob diese Unterschiede eine Rolle bei der Krebsentstehung spielen. Ein weiteres Ziel war zu untersuchen, ob die Aktivität von UGT2B17

Forschungsprojekte

2008

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Mag.a Nina HoppeLeiterin StabstelleÖffentlichkeitsarbeit & SponsoringInitiative Krebsforschung

Medizinische Universität WienSpitalgasse 231090 Wien

Spendenkonto Med.Uni.Wien, Konto-Nr. 404100 707/00,BLZ: 20111 Erste Bank Verwendungszweck: Ko 277 11 008(Initiative Krebsforschung)


www.initiative-krebsforschung.at

Vorwort

Sehr geehrte Damen und Herren!

Liebe SponsorInnen!

Mit großem Stolz und ebenso großer Dankbarkeit präsentieren wir Ihnen die sechs Forschungsprojekte, die 2008 durch Ihre Spenden finanziert werden konnten. Die jungen, ambitionierten ForscherInnen konnten dank Ihrer Unterstützung wertvolle Arbeit in der Erforschung der unterschiedlichen Mechanismen von Krebs und somit mögliche Behandlungswege erarbeiten.

2009 stellt für uns wie für viele andere Institutionen des Kultur- und Wissenschaftslebens aus vielen Gründen eine große Herausforderung dar, doch bitten wir Sie, uns auch in diesen schwierigen Zeiten die Treue zu halten, um die Forschungstätigkeit unserer Institution weiter ausbauen zu können. Denn schon jetzt tragen wir in hohem Maße zur Wissenssteigerung auf dem Gebiet der Biologie und somit der Therapieoptionen bei bösartigen Erkrankungen weltweit bei.

Dies soll noch gefestigt und weiter ausgebaut werden, um den bisher so erfolgreichen WissenschafterInnen an der Medizinischen Universität Wien Gelegenheit zu geben, ihre Ideen in die Erforschung von Krebserkrankungen einzubringen.

Mit großem Dank für Ihre bisherige Hilfe, Unterstützung und TreueIhre

Univ. Prof. Dr. Christoph ZielinskiUniv. Prof. Dr. Michael MickscheUniv. Prof. Dr. Ulrich Jäger

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Univ.-Lektor Ao.Univ.-Prof. Mag. Dr. Walter Berger

Determinants of Progression and Therapy Resistance in Human Gliomas

AusgangssituationGliome und besonders das häufige Glioblastom stellen aggressive Hirntumore dar, die bisher kaum erfolgreich behandelbar sind. Daher ist die Prognose der betroffenen Patienten äußerst schlecht. Eine verbesserte Diagnose und vor allem die Entwicklung effizienterer Therapieformen, insbesondere für Glioblastom, sind daher von außerordentlicher Wichtigkeit.

ZieleZiel dieses Projektes ist es, die bestehenden Therapiemöglichkeiten bei Hirntumoren zu verbessern und neue molekulare Ansatzpunkte zur Abtötung der Tumorzellen zu entwickeln. Dafür werden die molekularen Grundlagen der Therapieresistenz und der Zusammenhang mit der Aggressivität des Tumors mit Hilfe modernster molekular- genetischer Technologien erforscht. Basierend auf dem gewonnen Wissen sollen neue Therapiestrategien entwickelt werden.

ErgebnisseHinsichtlich der Abschätzung, inwieweit GlioblastompatientInnen von einer Chemothe-rapie profitieren könnten, ist es uns bereits gelungen, einen wichtigen Biomarker (ein Entgiftungsenzym) besser zu charakterisieren. Die Untersuchungen werden zurzeit in der renommierten amerikanischen Zeitschrift „Neuro-Oncology“ publiziert. Weiters konnten wir Zellpopulationen mit unterschiedlicher Aggressivität aus Krebsgeweben von Hirntumoren etablieren und die genomweiten Veränderungen bestimmen. So identifizierte, interessante Gene werden derzeit auf ihre Qualität als Ansatzpunkt für neue Therapiestrategien überprüft.

AusblickDie genomische Screeningphase ist beinahe abgeschlossen. Die Rolle einiger stark veränderter Gene in der Bösartigkeit und der Therapieresistenz von Gliomen wird nun mit zell- und molekularbiologischen Methoden weiter charakterisiert. So wurde z.B. bereits ein Protein identifiziert, das an der erhöhten Aggressivität von Krebszellen beteiligt ist, und dessen Blockade die Beweglichkeit (Migration) der Krebszellen hemmt.

Determinanten von Progression und Therapieresistenz des humanen Glioms



Migrierende (wandernde) Glioblastomzellen

Genomische Veränderungen eines Glioblastoms detektiert als Farbreaktion

an Chromosomen (Methode: comparative genomic hybridisation)


A potential functional role of carcinoembryonic antigen (CEA) in tumor-angiogenesisEine mögliche Rolle des Carcinoembryonalen Anitgens (CEA) in der Tumorangiogenese

Dr. Kira Brämswig; Dr. Gerald W. Prager

AusgangssituationDie Neubildung von Blutgefäßen, die sog. Angiogenese, ist ein essentieller Bestandteil in der Pathogenese maligner Erkrankungen. Diese wird von entweder Tumor- sezernierenden Wachstumsfaktoren und/oder durch Hypoxie stimuliert. Ein rezenter Ansatz in der Onkologie ist die Hemmung der Angiogenese. Die bisher verwendeten anti-angiogenetischen Therapien konnten jedoch nur teilweise und nur unbefriedigende Erfolge in der Krebsbehandlung erzielen.

ZieleCEA galt bis vor kurzem ausschließlich als Verlaufparameter in der Onkologie; rezent wurde eine autokrin-funktionelle Wirkung auf Tumorzellen beschrieben. Unsere präliminären Daten weisen nunmehr auf einen signaltransduktion-induzierten Mechanismus hin, der zur Endothelzell-Aktivierung führt. Eine eingehende Analyse des funktionellen Mechanismus von CEA in Endothelzellen stellt eine Grundvorraussetzung für neue therapeutische Ziele in der anti-angiogenetischen Tumortherapie dar.

ErgebnisseWir können in unseren bisherigen Ergebnissen demonstrieren, dass CEA über den CEA-Rezeptor die Signaltransduktionswege MEK/ERK und PI3/AKT aktiviert, beide essentiell für Wachstum, Migration und Überleben von Endothelzellen. Des weiteren können wir in in vivo Tumormodellen sowie in in vitro Experimenten zeigen, dass Interferenz mit dem CEA-System Angiogenese beeinflusst.

AusblickDurch die enge Einbindung unseres Forschungszentrums an die klinische Routine können unsere Erkenntnisse unmittelbar auf klinische Relevanz geprüft werden. Eine eingehende Analyse der durch CEA-induzierten Mechanismen stellt die Grundlage für die Entwicklung neuer anti-angiogenetischer Strategien dar.



Tumor-Gefäßdichte ist bei Mäusen, die einer anti- CEA Immunisierung unterzogen wurden, deutlich

reduziert. In immunhistochemischen Schnitten konnten wir darstellen, dass Mäuse, die auf Grund einer

Immunisierung weniger CEA haben, eine deutlich geringere Vaskularisierung aufweisen (immunized mice).

Dieses wurde mittels Endothelzellmarker „van Willebrand Faktor“ verifiziert. Immunisierte Mäuse wiesen

eine Tumor-Gefäßdichte von 9.2 ± 1.6 Gefäßen / Einheit während Tumore in Kontroll-Mäusen eine

Gefäßdichte von 68.4 ± 25.2 Gefäßen / Einheit zeigten (1 Einheit = 0.8 cm2); p < 0.001.

CEA induziert Signaltransduktion in Endothelzellen. (A) Eine Aktivierung von Endothelzellen CEA (15 Min.,

500 ng/ml) oder VEGF (15 Min. 10 ng/ml) zeigte sich durch Phosphorylierung von p44/42 MAPK (B) Der CEA

Effekt (100ng/ml) war dabei zeitabhängig, wobei eine maximale Stimulation nach 15 Min. erreicht war. (C)

Bei der Aktivierung des p44/42 Pathways zeigte sich auch eine Dosisabhängigkeit. (D) Des weiteren wurde

durch CEA eine Aktivierung des PI3k/Akt- Signaltransduktionsweges erzielt. Auch hier zeigte sich eine

zeitabhängige Aktivierung mit einem Maximum nach 15 Min. und einer Dosisabhängigkeit


Molecular biomarkers for predicting outcome of cetuximab therapy in NSCLCMolekulare Biomarker für das Ansprechen auf Cetuximab-Therapie beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC)

Univ.-Doz. Mag. Dr. Martin Filipits

AusgangssituationCetuximab (Erbitux®) ist ein monoklonaler Antikörper der gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) gerichtet ist. In einer kürzlich abgeschlossenen klinischen Studie konnte gezeigt werden, dass Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie die Überlebenszeit von PatientInnen mit nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) signifikant verlängert. Cetuximab wird daher zukünftig die Therapie des NSCLC wesentlich beeinflussen.

ZieleAufgrund von bereits vorhandenen oder im Lauf der Therapie erworbenen Resistenzen profitieren nicht alle PatientInnen von dieser Behandlung. Unser Projekt soll dazu beitra-gen die klinisch relevanten Resistenzmechanismen der Cetuximab-Therapie bei Patienten mit NSCLC zu charakterisieren und zukünftig eine Selektion von PatientInnen für diese Behandlungsoption zu ermöglichen. Der KRAS-Mutationsstatus (KRAS ist ein wichtiges Gen bei der Tumorentstehung) könnte als prädiktiver Biomarker eine Schlüsselrolle für die Anti-EGFR-Antikörper-Therapie einnehmen.

ErgebnisseIn 36 von 96 (38%) Tumorproben konnten wir KRAS-Mutationen nachweisen. Bei 11 (11%) NSCLC-PatientInnen beobachteten wir identische Mutationen im Primärtu-mor und Lymphknotenmetastasen. 16 (17%) PatientInnen hatten Mutationen aus-schließlich im Primärtumor und 8 (8%) PatientInnen ausschließlich in den Lymphkno-tenmetastasen. Bei einem PatientInnen fanden wir unterschiedliche KRAS-Mutationen im Primärtumor und Lymphknotenmetastasen. Diese überraschenden Ergebnisse sind derzeit bei einer renommierten Fachzeitschrift (Clinical Cancer Research) in Revision.

AusblickSobald Cetuximab für die Behandlung von NSCLC-PatientInnen zugelassen wird, möchten wir diese Untersuchungen fortsetzen und den KRAS-Mutationsstatus mit dem Behandlungserfolg vergleichen.



DNA-Sequenz eines NSCLC-Patienten. Die Mutation L858R g174655T>G ist mit einem schwarzen

Barren markiert.

Tumorgewebe eines NSCLC-Patienten mit einer KRAS-Mutation


Evaluation of Fibroblast Growth Factor Receptors as Therapeutic Targets in Malignant MelanomaBlockierung von FGF-Rezeptoren als neuer Therapieansatz beim Melanom

Priv.-Doz. Mag. Dr. Michael Grusch

AusgangssituationDas Melanom ist die bösartigste Form von Hautkrebs und seine Häufigkeit hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Es bildet sehr früh Metastasen und ist im fortgeschrittenen Stadium nur schwer zu therapieren. Die Entwicklung zusätzlicher Therapieansätze auf der Basis von neuen Erkenntnissen über das Wachstums- und Metastasierungsverhalten von Melanomzellen ist daher dringend notwendig.

ZieleMelanomzellen besitzen verschiedene FGF-Rezeptoren (Rezeptoren für Fibroblasten-wachstumsfaktoren), deren Signale für Wachstum und Metastasierung entscheidend sein könnten. In unserem Projekt soll geklärt werden, ob die Blockierung dieser Rezeptoren das Wachstum und die Ausbreitung von Melanomzellen verhindern kann und damit, als Therapie geeignet wäre.

ErgebnisseUnsere Ergebnisse zeigen, dass Melanomzellen große Mengen von FGF-Rezeptor 1 und FGF-Rezeptor 4 ausbilden. Eine Blockierung dieser Rezeptoren führte in Zellkulturversuchen zu einem verringerten Wachstum und sogar zum Absterben der Melanomzellen. Dadurch war auch die Fähigkeit einzelner Zellen neue Tochterkolonien zu bilden – eine wichtige Voraussetzung für die Metastasenbildung – stark reduziert.

AusblickIn weiteren Versuchen soll geklärt werden, ob eine Kombination von FGF-Rezeptor Inhibitoren mit den bisher zur Chemotherapie verwendeten Substanzen deren Wirksamkeit verstärken kann. FGF-Rezeptor Inhibitoren könnten sich in Zukunft zu einer wirksamen neuen Waffe im Kampf gegen Hautkrebs entwickeln.



Expression von FGF-Rezeptoren in Melanomzelllinien.

Bestimmung lebender und toter Melanomzellen (FTSL-A) nach Blockierung von

FGFR-1 (dnFGFR-1) oder FGFR-4 (dnFGFR-4) im Vergleich zur Kontrolle (GFP).

Blockierung von FGFR-1 (dnFGFR-1) oder FGFR-4 (dnFGFR-4) verringert die Fähigkeit von einzelnen

Melaomzellen (FTSL-A und SHTJ) neue Kolonien auszubilden.


UDP-glucuronosyltransferase 2B17 as a marker for prognosis and response to treatment in malignant diseaseUDP-glukuronosyltransferase 2B17 als Marker für Prognoseerstellung und Therapieansprechen in malignen Erkrankungen

Dr. Katrina Vanura

AusgangssituationDer Verlauf einer Krebserkrankung ist bei jedem/r Patienten/in anders. Um Krebs optimal behandeln zu können brauchen wir daher Marker, die uns helfen, eine Prognose zu erstellen und die individuell beste Therapie auszuwählen. Bei chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) haben wir entdeckt, dass UDP Glukuronosyltransferase 2B17 (UGT2B17) bei Hoch- und NiedrigrisikopatientInnen unterschiedlich aktiv ist.

ZieleDa es bei UGT2B17 vererbte Unterschiede in der DNA (Polymorphismus; Abb.1) gibt, stellte sich die Frage, ob diese Unterschiede eine Rolle bei der Krebsentstehung spielen. Ein weiteres Ziel war zu untersuchen, ob die Aktivität von UGT2B17 bei PatientInnen mit CLL aber auch anderen Krebserkrankungen einen Zusammenhang mit Prognose und vor allem Therapieansprechen zeigt.

ErgebnisseFür CLL fanden wir, dass hohe UGT2B17-Aktivität nicht nur mit einem schnelleren Fortschreiten der Erkrankung korreliert, sondern auch das Therapieansprechen negativ beeinflusst (Abb.2). Bei Multiplem Myelom haben wir ebenfalls erste Hinweise auf einen Einfluss von UGT2B17 auf die Therapie gefunden. Der Polymorphismus scheint in der Entstehung von CLL und MM in Europa hingegen keine Rolle zu spielen (Abb.3).

AusblickUnsere Ergebnisse stellen die Grundlage für weitere Untersuchungen dar. Einerseits werden wir UGT2B17 bei weiteren Erkrankungen, wie zum Beispiel Lungenkrebs untersuchen. Genauere Forschungen über die Funktion von UGT2B17 sollen zeigen, ob UGT2B17 für Therapiemonitoring geeignet ist und ob eine Hemmung dieses Enzyms des Androgenstoffwechsels ein besseres Therapieansprechen bewirken kann.



(Abb.1.) Untersuchung des UGT2B17-Polymorphismus mit Polymerase-Kettenreaktion. Dieses Experiment

zeigt, ob eine Person das Gen in zwei Kopien (Ins/Ins), einer Kopie (Ins/Del), oder gar nicht besitzt (Del/Del).

(Abb.3.) Verteilung des UGT2B17-Polymorphismus

bei gesunden Personen und bei PatientInnen mit

CLL bzw Multiplem Myelom. Die Häufigkeit der

3 Genvarianten bei den verglichenen Gruppen ist

sehr ähnlich. Der Polymorphismus scheint daher

keinen Einfluss auf die Entstehung der beiden

Erkrankungen zu haben.

(Abb.2.) UGT2B17-Aktivität (Expression)

und Therapieansprechen bei CLL. Fast 90%

der PatientInnen, die auf Therapie nicht

ansprechen (non-responder), haben hohe

UGT2B17-Aktivität.


Proteome profiling of multiple myeloma and associated stromal cellsErstellung eines Proteom-Profils beim Multiplen Myelom: Rolle der Knochenmarks-Stromazellen für die Entstehung der Erkrankung

Ao.Univ.-Prof. Dr. Johannes Drach, Ao.Univ.-Prof. Dr. Christopher Gerner

AusgangssituationDas Multiple Myelom (MM) ist eine bösartige Erkrankung des Knochenmarks, welche durch eine abnorme Vermehrung von sog. Plasmazellen (spezielle weiße Blutkörperchen im Knochenmark) gekennzeichnet ist. Rezente Untersuchungen haben Hinweise ergeben, dass das abnorme Wachstum der Myelomzellen in wesentlicher Weise von den normalen Knochenmarkszellen (Stromazellen) unterstützt wird.

ZieleUnter Verwendung einer neuen Technologie (Shotgun Proteomics) wollen wir die Prote-ine (Botenstoffe) näher charakterisieren, welche sowohl von den Myelomzellen als auch den normalen Stromazellen des Knochenmarks freigesetzt werden. Ziele sind dabei:Neue Einblicke in die Entstehung des MM zu gewinnen und PatientInnen mit MM hinsichtlich einer individualisierten Therapie besser charakterisieren zu können.

ErgebnisseWir haben die Protein-Profile von Bindegewebszellen (Fibroblasten) aus dem Knochen-mark von MM Patienten mit denen von Normalpersonen verglichen. Zusätzlich haben wir Patienten mit einer Vorstufe zum MM, der sog. monoklonalen Gammopathie unbe-stimmter Signifikanz (MGUS), untersucht. Wir fanden bereits auf der Stufe von MGUS eine Veränderung der Proteinprofile in den Knochenmarksfibroblasten, höhergradige Ver-änderungen waren dann beim MM nachweisbar. Unter den abnormen Proteinen befinden sich u. a. Insulin-like growth factor II und Stem cell growth factor, ein Faktor, der zur für das MM typischen Anämie (Blutarmut) beitragen könnte. Auf einer eigens erstellten Homepage sind die Daten einsehbar (www.meduniwien.ac.at/proteomics/database).

AusblickDie genannten Beobachtungen sollen nun durch Untersuchungen an weiteren Knochen-marksproben erhärtet werden. Das nächste Ziel ist die Untersuchung, wie die gefun-denen Proteine unter dem Einfluss von spezifischen Medikamenten der MM Therapie beeinflusst werden. Wir erwarten uns dadurch Aufschlüsse, welche Patienten mit MM von bestimmten Medikamenten am meisten profitieren.




Förderer: Futurelab Holding GmbH, Bank Privat AG, Österreichische Lotterien, Österreichische Nationalbank, Vamed AG, Helene Henzel, Astra Zeneca, Erste Bank AG, Rail Cargo Austria AG, Blaguss Reisen GmbH, Britische Botschaft, Die Presse

Sponsoren: Roche, Martin Schlaff, Eli Lilly, Ermione Beteiligungs GmbH, Pfizer Corp Austria GmbH


Krebsforschungslaufim Univers itätsCampUs

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1090 Wien, alserstraße

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