Prodi Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan ... Pharmacokinetic...a.2. Praktikum Terapi antidotum keracunan akut paracetamol b. Minggu 2 b.1. skill lab penghitungan

1

Fifth edition

Prodi Farmasi Fakultas Kedokteran

Universitas Islam Sultan Agung

MODUL 21(FR 3521)

CLINICAL PHARMACOKINETIC AND TOXICOLOGY

BUKU PRAKTIKUM

Prodi Farmasi Fakultas Kedokteran

Universitas Islam Sultan Agung

Alamat: JL. Raya Kaligawe Km. 4 Semarang 50112 PO Box 1054/SM

Telepon. (024) 6583584

Facsimile: (024) 6594366

2

Modul 21 : Clinical Pharmacokinetic and Toxicology

Buku Praktikum

Copyright @ by School of Pharmacy, Faculty of Medicine

Islamic Sultan Agung University.

Printed in Semarang

Fifth printed : December 2017

Designed by: tim modul

Cover Designed by: tim modul

Published by School of Pharmacy, Faculty of Medicine

Islamic Sultan Agung University

All right reserved

This publication is protected by Copyright law and permission should be obtained from

publisher prior to any prohibited reproduction, storage in a retrieval system, or transmission

in any form by any means, electronic, mechanical, photocopying, and recording or likewise

3

TIM MODUL

Asih Puji Lestari, M.Sc., Apt.

Dr. Atina Hussaana, M.Si., Apt.

Willi Wahyu Timur, M.Sc., Apt.

Chilmia Nurul Fatiha, M.Sc., Apt.

4

PRAKTIKUM CLINICAL PHARMACOKINETIC AND TOXICOLOGY

a. Minggu 1

a.1. Skill Lab perhitungan berbagai macam uji statistik

a.2. Praktikum Terapi antidotum keracunan akut paracetamol

b. Minggu 2

b.1. skill lab penghitungan ED/LD 50 dengan metode probit dan metode FI

b.2. Praktikum Uji Toksisitas Akut : Menentukan ED 50 dan LD 50

c. Minggu 3

c.1. skill lab perhitungan dosis obat antibiotik aminoglikosida

c.2. skill lab perhitungan dosis obat teofilin dan fenitoin

d. Minggu 4

d.1. skill lab perhitungan penyesuaian dosis pada pasien gagal ginjal 1

d.2 skill lab perhitungan penyesuaian dosis pada pasien gagal ginjal 2

5

JADWAL LBM I

11 – 16 Desember 2017

WAKTU SENIN

11

SELASA

12

RABU

13

KAMIS

14

JUM’AT

15

SABTU

16

06.45 – 07.35

07.35 – 08.25

08.25 – 09.15

Praktikum

1

KULIAH 1

(A1 Ki) Praktikum

2

KULIAH 2

(A1 Ki)

KULIAH 3

(A1 Ki)

09.15 – 10.05

10.05– 10.55 KULIAH 4

(A1 Ki)

10.55 – 11.45

11.45 – 12.30 ISTIRAHAT DAN SHOLAT

13.00 – 13.50 Metopen

(A1 Ki) SGD 1

SGD 2

13.50 – 14.40

14.40 – 15.00 SHOLAT

15.00 – 15.50

15.50 – 16.40

Keterangan:

Kuliah Pakar 1 : Pendahuluan : Sejarah, definisi, arti penting dan ruang lingkup Toksikologi (100

menit)

Pengampu : Chilmia Nurul Fatiha, M.Sc., Apt.

Kuliah Pakar 2 : Azas-azas umum Toksikologi : Nasib obat dalam badan dan kondisi efek Toksik

(Toksikokinetik); Mekanisme luka intrasel dan ekstrasel; Wujud efek toksik gangguan fungsional,

biokimia dan struktural; Sifat efek toksik terbalikkan dan tak terbalikkan (100 menit)

Pengampu : Dr. Atina Hussaana, MSi., Apt.

Kuliah Pakar 3 : Faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas : Faktor intrinsik zat Beracun dan

Faktor intrinsik mahluk hidup (100 menit)

Pengampu : Asih Puji Lestari, M.Sc., Apt.

Kuliah Pakar 4 : Dasar-dasar Terapi Antidot : Takrif dan Makna; Sasaran Terapi;Strategi Terapi;

Tata cara pelaksanaan terapi antidot (100 menit)

Pengampu : Abdur Rosyid, M.Sc., Apt.

Praktikum 1: Skill Lab “Perhitungan berbagai macam uji statistik”

Praktikum 2 : Praktikum “Antidotum Parasetamol”

6

LBM I

PRAKTIKUM :

TERAPI ANTIDOT KERACUNAN AKUT PARASETAMOL

A. TUJUAN

Mahasiswa mampu memahami tujuan, sasaran, dan strategi terapi antidot, berdasarkan

contoh kemampuan N-acetylsistein menawaracunkan parasetamol.

B. DASAR TEORI

Terapi antidot ialah suatu tata cara yang secara khusus ditujukan untuk membatasi

intensitas efek toksik zat kimia atau untuk menyembuhkan efek toksik yang ditimbulkannya

sehingga bermanfaat untuk mencegah bahaya selanjutnya. Dari takrif tersebut terkandung

makna bahwa tujuan terapi antidot ialah membatasi penyebaran racun di dalam tubuh,

sedang sasaran terapinya berupa penurunan atau penghilangan intensitas efek toksik.

Intensitas efek toksik suatu senyawa bergantung pada keberadaan (besar kadar dan lama

tinggal) senyawa terkait di tempat aksinya. Di mana keberadaan tersebut ditentukan oleh

keefektifan absorpsi, distribusi, dan eliminasi senyawa terkait. Bila demikian upaya

membatasi penyebaran racun tentunya harus dikaitkan dengan ketiga proses tersebut. Karena

itu, strategi terapi antidot di antaranya melibatkan penghambatan absorpsi dan distribusi,

serta peningkatan eliminasi racun terkait.

Parasetamol atau asetaminofen merupakan obat analgetik-antipiretik yang cukup aman

dalam dosis terapinya. Tapi jika dipakai dalam dosis besar bisa berbahaya karena

bagaimanapun juga, obat adalah racun. Karena relatif mudah diperoleh, parasetamol

merupakan salah satu obat yang sering disalahgunakan untuk bunuh diri. Sebagian dari kasus

kematian karena parasetamol disebabkan karena usaha bunuh diri atau penyalahgunaan,

selebihnya disebabkan karena ketidaksengajaan dan biasanya karena digunakan bersama

obat lain.

Overdosis parasetamol dapat terjadi pada penggunaan akut maupun penggunaan

berulang. Overdosis parasetamol akut dapat terjadi jika seseorang mengkonsumsi

parasetamol dalam dosis besar dalam waktu 8 jam atau kurang. Hepatotoksisitas akan

terjadi pada penggunaan 7,5-10 gram dalam waktu 8 jam atau kurang. Kematian bisa terjadi

(mencapai 3-4% kasus) jika parasetamol digunakan sampai 15 gram.

7

Pada dosis terapi (500-2 gram), 5-15% obat ini umunya dikonversi oleh enzim sitokrom

P450 di hati menjadi metabolit reaktifnya (aktivasi metabolik), yang disebut N-acetyl-p-

benzoquinoneimine (NAPQI). NAPQI berperan sebagai radikal bebas yang memiliki lama

hidup yang sangat singkat. Dalam keadaan normal, NAPQI akan didetoksikasi secara cepat

oleh enzim glutation dari hati. Pada paparan parasetamol overdosis, jumlah dan kecepatan

pembentukan NAPQI melebih kapasitas hati dan ginjal untuk mengisi ulang cadangan

glutation yang diperlukan. NAPQI kemudian menyebabkan kerusakan intraseluler diikuti

nekrosis (kematian sel) hati.

Saat ini, pengatasan overdosis parasetamol adalah dengan penggunaan N-acetylcystein,

baik oral atau secara intravena. Antidot (antiracun) ini mencegah kerusakan hepar akibat

keracunan parasetamol dengan cara menggantikan glutation dan dengan ketersediaannya

sebagai prekursor. Rekomendasi regimen dosis untuk N-asetilcysteine secara per-oral adalah

dengan loading dose sebesar 140 mg/kg, diikuti dengan 70 mg/kg BB setiap 4 jam untuk

17 kali dosis, dengan total durasi terapi adalah 72 jam.

C. TATA CARA PERCOBAAN

1. Bahan :

Tikus putih, parasetamol, N-asetilcysteine, larutan fisiologis (salin 0,9%).

2. Alat :

Spuit dan jarum injeksi, sonde oral, pengukur waktu, alat gelas, sarung tangan tebal.

3. Pengelompokan dan perlakuan terhadap hewan uji.

Kelas dibagi menjadi empat kelompok, tiap kelompok mendapatkan lima ekor tikus, dengan

perlakuan sebagai berikut:

Tikus I Diberikan peroral suspensi parasetamol dalam CMC-Na 10% dengan dosis 150 mg.

Kemudian catat saat mulainya timbul gejala sianosis, hilang kesadaran, kejang, kegagalan

pernapasan dan kematian.

Tikus II Diberikan peroral suspensi parasetamol seperti kelompok I. Kemudian pada saat

gejala sianosis mulai nampak, berikan suspensi N-acetylcistein dengan dosis 176 mg. Catat

saat timbulnya kejang, kegagalan pernafasan dan kematian.

8

Tikus III Diperlakukan sama seperti Tikus II. Bedanya, pemberian suspensi N-acetylcistein

dilakukan pada saat gejala kejang mulai nampak. Kemudian catat saat timbulnya kematian.

Catatan : gejala sianosis ditandai dengan timbulnya warna biru pada daerah sekitar mulut,

leher, pantat, mata, perut.

4. Analisis dan Evaluasi Hasil

Buatlah tabel yang berisi data purata waktu yang diperlukan untuk timbulnya gejala

sianosis, kejang, kegagalan pernafasan dan kematian setelah perlakuan masing-masing

kelompok. Perbedaan waktu untuk masing-masing gejala antar kelompok perlakuan, hitung

secara statistik mengikuti tata cara analisis varian dengan taraf kepercayaan 95%. Bila

memungkinkan analisis statistika dilanjutkan dengan uji Tukey atau uji lain yang sejenis.

D. PUSTAKA ACUAN

Donatus, I.A. 1990. Toksikologi Pangan (Bab IV, VI, VII). Edisi I. PAU Pangan dan Gizi

Universitas Gadjah Mada: Yogyakarta.

Dreistbach, R.H. 1980. Handbook of Poisoning (Chapter 16). 10th ed. Lenge Medical

Publications-Marugen Asia (Pte)Ltd : Pasir Panjang.

Lommis, T.A. 1978. (Edisi terjemahan, Alih Bahasa Imono Argo Donatus). Toksikologi

Dasar (Bab XI). Edisi III. Ikip press: Semarang.

9

JADWAL LBM 2

18 – 23 Desember 2017

WAKTU SENIN

18

SELASA

19

RABU

20

KAMIS

21

JUM’AT

22

SABTU

23

06.45 – 07.35

07.35 – 08.25

08.25 – 09.15

Praktikum

1

KULIAH 1

(A1 Ki) Praktikum

2

KULIAH 2

(A1 Ki)

KULIAH 3

(A1 Ki)

09.15 – 10.05

10.05– 10.55

KULIAH 4

(A1 Ki)

10.55 – 11.45


13.00 – 13.50 Metopen

(A1 Ki) SGD 1 SGD 2

13.50 – 14.40

14.40 – 15.00 SHOLAT

15.00 – 15.50

15.50 – 16.40

Keterangan :

Kuliah Pakar 1 : Tolok Ukur Toksisitas : Tolok ukur kualitatif, kuantitatif, Hubungan kekerabatan

dosis-respon, penerapan (100 menit)

Pengampu : Willi Wahyu Timur, M.Sc., Apt.

Kuliah Pakar 2 : I D I (100 menit)

Pengampu : dr. Setyo Trisnadi, Sp.F

Kuliah Pakar 3: Uji toksikologi (takrif dan makna dari uji toksikologi), system uji toksikologi, jenis

uji toksikologi. (100 menit)

Pengampu : Farrah Bintang Satibi, M.Farm., Apt.

Kuliah Pakar 4 : Evaluasi keamanan uji toksikologi, penilaian resiko uji toksikologi (100 menit)


Praktikum I : Skill Lab “Penghitungan ED/LD 50 dengan Metode Probit dan Metode FI”

Praktikum II : Uji Toksisitas Akut : Menentukan ED 50 dan LD 50

10

LBM II

Skill Perhitungan ED/LD 50 dengan metode probit dan metode FI

Tujuan

- Tujuan utama adalah untuk menetapkan potensi ketoksikan akut, yakni kisaran dosis letal

atau dosis toksik obat terkait pada 1 jenis hewan uji atau lebih,

Sasaran

Tolok ukur kuantitatif : kisaran dosis letal/toksik

Tolok ukur kualitatif : gejala toksik, wujud, mekanisme efek toksik

Tolok ukur kuantitatif yang paling sering digunakan untuk menyatakan kisaran dosis toksik

atau letal adalah dosis letal tengah (LD - 50) atau dosis toksik tengah (TD - 50) yaitu suatu

besaran yang diturunkan secara statistik, guna menyatakan dosis tunggal suatu senyawa yang

diperkirakan dapat mematikan atau menimbulkan efek toksik yang berarti pada 50% hewan

uji.

Beberapa metode yang sering digunakan untuk menghitung harga LD – 50

1. Metode grafik Lithfield dan Wilcoxon

2. Metode kertas grafik probit logaritma (Miller - Tainter)

3. Metode rata-rata bergerak Thompson – Weil

4. Menurut Farmakope Indonesia

Kesemuanya didasarkan pada kekerabatan antara dosis dan % hewan yang

menunjukkan respon

Contoh perhitungan harga LD – 50 menurut FI:

Log LD – 50 = a – b ( pi – 0,5)

a = logaritma dosis terendah yang menyebabkan jumlah kematian 100% tiap kelompok

b = beda logaritma yang berurutan

pi = jumlah hewan yang mati menerima dosis i dibagi dengan jumlah hewan seluruhnya yang

menerima dosis i.

Daya toksisitas suatu bahan toksik biasanya dihitung dari nilai LD50 (lethal dose

50%). Dosis tersebut menggambarkan konsentrasi bahan bahan kimia yang dapat

menyebabkan kematian sampai 50% dari jumlah hewan yang di uji. Nilai LD50 digunakan

untuk mengelompokkan dosis toksik dari bahan kimia yang baru diproduksi. Hasil dari uji

LD50 dari bahan kimia biasanya bervariasi untuk setiap spesies hewan dan laboratorium

penguji, sehingga nilai LD50 tersebut biasanya hanya merupakan perkiraan (Tabel 1).

11

Tabel 1. Perkiraan dosis LD50 bahan kimia pada hewan percobaan

Oral= lewat mulut; i.p=intra peritoneal; s.c.=sub cutan; i.v.=intra vena, Sumber: Loomis

(1978)

Selama bertahun tahun skala toksisitas dari suatu bahan didasarkan pada pengaruh

terhadap manusia (Tabel 2). Dari skala tersebut pengelompokan bahan kimia didasarkan atas

pemberian secara oral terhadap orang yang dapat menyebabkan kematian. Dalam table 2

tersebut terlihat bahwa obat atau bahan kimia dalam dosis pemberian lebih dari 15g baru

timbul gejala toksik termasuk dalam kategori bahan yang praktis tidak beracun, tetapi

sebaliknya bahan yang diberikan hanya kurang dari 5mg sudah menunjukkan gejala

keracunan, disebut bahan yang sangat beracun. Dari pengelompokan tersebut jelaslah bahwa

bahan praktis tidak beracun bila dikonsumsi berlebihan tetapi tidak memberikan efek

keracunan dan sebaliknya bahan yang diberikan sedikit sekali sudah berefek toksik bila bahan

tersebut dikonsumsi sedikit sekali sudah berefek racun.

Tabel 2. Kriteria dosis urutan daya toksisitas suatu bahan

Kriteria Dosis Dosis lethal peroral orang (bb~70Kg)

Praktis tidak toksik >15g Seperempat galon

Sedikit toksik 5-15g/Kg 1/8 s/d ¼ galon

Toksik sedang 0,5-5g/Kg Satu sendok makan-1/8galon

Sangat toksik 50-500mg/Kg Satu sendok teh s/d 1 sendok makan

Amat sangat toksik 5-50mg/Kg 7tetes s/d 1 sendok teh

Super toksik <5 mg/Kg Kurang dari 7 tetes

Sumber: Gosseelin dkk(1976)

Bahan Hewan percobaan Pemberian LD50 (mg/Kg)

Ethil alkohol mencit oral 10.000

NaCl mencit i.p 4.000

FeSO4 Tikus oral 1.500

Morfin sulfat Tikus oral 900

DDT Tikus oral 100

Picrotoksin Tikus s.c. 5

Strychnin sulfat Tikus i.p. 2

Nicotin Tikus i.v. 1

d-tubocuravin Tikus i.v. 0,5

Hemicholinium-3 Tikus i.v. 0,2

Tetrodotoksin Tikus i.v. 0,10

Dioksin Marmot i.v. 0.001

Toksin Botulinum Tikus i.v. 0.00001

12

Tabel 3. Volume maksimal larutan sediaan uji yang dapat diberikan pada beberapa hewan uji

(Ritschel, 1974)

Jenis hewan uji Volume maksimal (ml) sesuai jalur pemberian

i.v i.m i.p s.c p.o

Mencit (20-30 g) 0,5 0,05 1,0 0,5 – 1,0 1,0

Tikus (100 g) 1,0 0,1 2 – 5 2 – 5 5,0

Hamster (50 g) - 0,1 1 – 2 2,5 2,5

Marmot (250 g) - 0,25 2 – 5 5,0 10,0

Kelinci (2,5 kg) 5 – 10 0,5 10 – 20 5 – 10 20,0

Kucing (3 kg) 5 – 10 1,0 10 – 20 5 – 10 50,0

Anjing (5 kg) 10 - 20 5,0 20 - 50 10,0 100,0

Tabel 4. Konversi perhitungan dosis antar jenis hewan (Laurence & Bacharach 1964)

Mencit

20 g

Tikus

200g

Marmot

400g

Kelinci

1,5kg

Kera

4 kg

Anjing

12 kg

Manusia

70kg

Mencit

20 g 1,0 7,0 12,25 27,8 64,1 124,2 387,9

Tikus

200g 0,14 1,0 1,74 3,9 9,2 17,8 56,0

Marmot

400g 0,08 0,57 1,0 2,25 5,2 10,2 31,5

Kelinci

1,5kg 0,04 0,25 0,44 1,0 2,4 4,5 14,2

Kera

4 kg 0,016 0,11 0,19 0,42 1,0 1,9 6,1

Anjing

12 kg 0,008 0,06 0,10 0,22 0,52 1,0 3,1

Manusia

70kg 0,0026 0,018 0,031 0,07 0,16 0,32 1,0

CONTOH SOAL

1. Ingin diketahui ketoksikan akut dari suatu sediaan farmasi X, dalam bentuk kemasan

yang larut air. Dosis obat tersebut diminum tiga kali sehari perbungkus. Dimana berat

rata – rata perbungkus 750 mg. Akan di ujikan pada hewan uji mencit yang mempunyai

berat rata – rata 30 mg. Hitung berapa dosis obat tersebut yang harus diberikan kepada

mencit?

2. Lanjutan no 2, dibuat seri kelipatan dosis dari dosis 1 ke dosis ke 5, dimana kelipatan

antara dosisnya adalah 1,5 dan pada dosis ke 5 semua hewan uji adalah mati. Data yang

diperoleh hewan uji masing – masing mencit

13

Jawaban :

1. Aturan pakai = 3 x 1 bungkus

1 bungkus = 750 mg

Dosis = 3 x 750 mg = 2250 mg / 50 kg BB (pada manusia indonesia)

Nilai konversi dari manusia (70 kg) ke mencit adalah 0,0026

Dosis pada manusia dengan BB 70 kg = 70

50𝑥 2250 𝑚𝑔 = 3150 mg /70 kg BB

Dosis pada mencit dengan BB 20 gram = 0,0026 x 3150 mg = 8,19 mg / 20 gram BB

Dosis pada mencit dengan BB 30 gram = 30

20 𝑥 8,19 𝑚𝑔 = 12, 29 mg / 30 gram BB

2. Lanjutan . . .

Dosis Hewan uji yang mati pi

D1 = 8,19 0 0/5 = 0 x

D2 = 12,29 0 0/5 = 0

D3 = 18,44 2 2/5 = 0,4

D4 = 27,66 4 4/5 = 0,8

D5 = 41,49 5 5/5 = 1

pi = 2,2

Metode FI

a = log dosis yang menyebabkan 100% kematian

= log 41,49 mg/20 gramBB = 1,6179

b = beda logaritma dosis yang berurutan

= log 12,29 – log 8,19 = 0,1763

pi = 𝑗𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ ℎ𝑒𝑤𝑎𝑛 𝑦𝑎𝑛𝑔 𝑚𝑎𝑡𝑖 𝑚𝑒𝑛𝑒𝑟𝑖𝑚𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 1

𝑗𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ ℎ𝑒𝑤𝑎𝑛 𝑦𝑎𝑛𝑔 𝑠𝑒𝑙𝑢𝑟𝑢ℎ𝑛𝑦𝑎 𝑚𝑒𝑛𝑒𝑟𝑖𝑚𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠

Log LD 50 = a – b ( pi – 0,5)

= 1,6179 – 0, 1763 (2,2 – 0,5)

= 1,3182

LD 50 = 20,8065 mg / 20gram BB mencit = 1040,3273 mg / kg BB

= 1040,33 mg / kg BB

14

Metode Probit Logaritma

Dosis Hewan uji yg

mati

Log Dosis

(x)

% kematian Probit (y)

D1 = 8,19 0

D2 = 12,29 0 1,09 0

5𝑥100 = 0%

0

D3 = 18,44 2 1,27 2

5𝑥100 = 40%

4,7467

D4 = 27,66 4 1,44 4

5𝑥100 = 80%

5,8416

D5 = 41,49 5 1,62 5

5𝑥100 = 100%

8,7190

a = - 16,1986

b = 15,5171

y = bx + a untuk y = LD50 berarti 50% probitnya adalah 5,00

5,00 = 15,5171. x – 16,1986 untuk x = log dosis LD 50

x = 5+16,1986

15,5171 = 1,3661

x = log dosis LD 50 = 23,2327

jadi dosis LD 50 = 23,2327 mg/ 20 gram BB = 1161,6350 mg/kg BB

= 1161,64 mg/kg BB

15

LATIHAN SOAL

1. Ingin diketahui potensi ketoksikan akut dari sediaan farmasi X dalam bentuk sirup. Diketahui

volume botol sirup 60 ml dan tiap 5 ml terakandung bahan aktif obat 120 mg. Dosis 3x1

sendok makan. Digunakan untuk manusia dengan BB 70 g. Hitung dosis tersebut untuk

hewan mencit dengan masing – masing BB 20 gram, apabila kelipatan dosisnya 1,3 tiap

dosisnya dan dosis pertama adalah dosis pemakaian sehari dan total hewan masing masing

kelompok dosis uji adalah 5 ekor. Hitung LD 50 menurut FI dan metode probit? (jumlah

hewan yang mati pada D1 = 0; D2 = 0; D3= 2; D4= 3; D5=4; D6 =5 ; D5= 5)

2. Ingin diketahui potensi ketoksikan akut dari sediaan farmasi X dalam bentuk sirup. Diketahui

volume botol sirup 60 ml dan tiap 5 ml terakandung bahan aktif obat 150 mg. Dosis 3x1

sendok makan. Digunakan untuk manusia dengan BB 70 g. Hitung dosis tersebut untuk

hewan mencit dengan masing – masing BB 20 gram, apabila kelipatan dosisnya 1,5 tiap

dosisnya dan dosis pertama adalah dosis pemakaian sehari dan total hewan masing masing

kelompok dosis uji adalah 5 ekor. Hitung LD 50 menurut FI dan metode probit? (jumlah

hewan yang mati pada D1 = 0; D2 = 1; D3= 3; D4= 4; D5=5; D6 =5 ; D5= 5)

3. Ingin diketahui potensi ketoksikan akut dari sediaan farmasi X dalam bentuk tablet. Diketahui

tiap satu tablet mengandung bahan aktif 325 mg, dengan dosis 3x1 tablet sehari. Hitung dosis

tersebut untuk hewan tikus dengan masing – masing BB tikus 200 gram, apabila kelipatan

dosisnya 1,5 tiap2 dosisnya dan dosis pertama adalah pemakaian sehari dan total hewan

masing masing kelompok dosis uji adalah 5 ekor. Hitung LD 50 menurut FI dan metode

probit? (jumlah hewan yang mati pada D1 = 0; D2 =1; D3= 2; D4=2; D5=3; D6 =4 ; D5= 5)

16

17

LBM II

PRAKTIKUM

DOSIS LETHAL, DOSIS EFEKTIF

DAN PENENTUAN “SIGMOID CURVE”

A. TUJUAN

Sesudah praktikum mahasiswa harus bisa menjelaskan prinsip cara penentuan ED 50 (efek

dose 50), LD 50 (Lethal Dose 50) suatu obat dan arti penentuan tersebut.

B. LATAR BELAKANG

Pengertian mengenai dosis yang hubungannya dengan efek yang ditimbulkan dapat dipahami

dengan baik, demikian pula faktor-faktor yang mempengaruhinya.

B.1 POTENSI

Menunjukkan rentang dosis obat yang menimbulkan efek, besarnya ditentukan oleh :

a. Kadar obat yang mencapai reseptor, tergantung dari sifat farmakokinetik obat

b. Afinitas obat terhadap reseptornya

B.2 EFEK MAX

Respons max yang ditimbulkan obat bila diberikan pada dosis yang tinggi

Ditentukan oleh:

a. Aktivitas intrinsik obat dan ditunjukkan oleh dataran (plateau) pada DEC (hubungan

kurva dosis dengan efek

b. Aktivitas intrinsik obat/efektivitas obat adalah kemampuan intrinsik kompleks obat

reseptor untuk menimbulkan aktivitas atau efek farmakologik

Misal : morfin dan aspirin

B.3 SLOPE/LERENG LOG DEC

Merupakan variabel yang penting karena menunjukkan batas keamanan obat.

Lereng curam

Pada fenobarbital

Dosis sedatif : lebih rendah

Dosis hipnotif : lebih tinggi

B.4 VARIASI BIOLOGIK

Variasi antar individu dalam besarnya respons terhadap dosis yang sama dalam suatu obat

a. Garis horizontal ( ____ )

18

Menunjukkan bahwa untuk menimbulkan efek obat dengan intensitas tertentu pada suatu

populasi diperlukan sebuah rentang dosis

b. Garis vertikal ( | )

Menunjukkan bahwa pemberian obat dengan dosis tertentu pada populasi akan

menimbulkan suatu rentang intesnsitas efek.

ED 50 : Menyatakan dosis obat yang dapat timbulkan efek (ex: kejang-kejang) pada 50%

hewan percobaan

LD 50 : Menyatakan dosis obat yang dapat menyebabkan kematian pada 50% hewan

percobaan

Margin of safety : jarak antara ED 50 sampai LD 50

Indeks terapi = LD 50

ED 50

C. BAHAN DAN ALAT

1. Binatang coba : Ikan Seribu (Lebsites reticulanis)

2. Obat : alkhohol 70%

3. Alat-alat : Bekerglass 600 cc 22 buah

Gelas ukur 50 cc 5 buah

D. RENCANA KERJA

Sediakan dua deretan bekerglass 600 cc masing-masing terdiri dari 11 buah. Pada deretan

pertama tiap bekerglass diisi 200 cc air + 10 ekor ikan seribu yang berukuran besar dan

ukurannya sedapat mungkin sama

Pada deretan kedua bekerglass diisi alkhohol dengan pengenceran sebagai berikut

1. Untuk ED 50

Bekerglass urutan kedua :

Nomor 1 diisi 10 cc alkhohol dan 190 cc air


I n t e n

s i t a s e f e k

E f e k M a x

P o t e n s i

V a r i a b i l i t a s

L o g D o s i s

S l o p e

19









Pada waktu yang sama tuangkan masing-masing isi dari bekerglass pertama ke bekerglass

deretan kedua yang dihadapannya

Catatlah setelah 5 menit jumlah ikan (%) dalam tiap-tiap bekerglass yang ada dalam keadaan

eksitasi. Tentukan konsentrasi ED dengan rumus

2. Untuk LD 50

Bekerglass deretan kedua











Pada waktu yang bersamaan tuangkan isi masing-masing bekerglass deretan pertama ke

bekerglass deretan kedua yang berhadapan

Catatlah selama 5 menit jumlah ikan (%) dalam tiap-tiap bekerglass yang ada dalam keadaan

mati. Tentukan konsentrasi LD 50 dengan rumus

% konsentrasi (dosis alkhohol) = 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑎𝑙𝑘ℎ𝑜ℎ𝑜𝑙

𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙× 𝑘𝑜𝑛𝑠𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑖 𝑎𝑙𝑘ℎ𝑜ℎ𝑜𝑙 × 100%

Misal pada pemberian alkhohol 10 cc ditambahkan air sebanyak 190 cc kemudian

dimasukkan ke dalam air yang berisi ikan sebanyak 200 cc, perhitungannya :

% konsentrasi (dosis alkhohol) = 10

200+100+10× 0.7 × 100%

= 1.75%

% ikan responsif = 𝐽𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ 𝑖𝑘𝑎𝑛 𝑟𝑒𝑠𝑝𝑜𝑛𝑠𝑖𝑓

𝐽𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ 𝑖𝑘𝑎𝑛 𝑚𝑢𝑙𝑎−𝑚𝑢𝑙𝑎× 100%

20

ED 50

Kelompok Jumlah

ikan Mula-

mula

Dosis Alkhohol Jml Ikan

responsif

% Konsentrasi

(Dosis Alkhohol)

% ikan

responsif

I 10 10 cc alkhohol+ 190 cc

air

12 cc alkhohol+ 188 cc

air

II 10 14 cc alkhohol+ 186 cc

air


air

III 10 18 cc alkhohol+ 182 cc

air


air

IV 10 22 cc alkhohol+ 178 cc

air


air

V 10 26 cc alkhohol+ 174 cc

air


air

LD 50

Kelompok Jumlah

ikan Mula-

mula

Dosis Alkhohol Jml Ikan

yang mati

% Konsentrasi

(Dosis Alkhohol)

% ikan

yang mati

VI 10 30 cc alkhohol+ 170 cc

air


air

VII 10 34 cc alkhohol+ 166 cc

air


air

VIII 10 38 cc alkhohol+ 162 cc

air


air

IX 10 42 cc alkhohol+ 158 cc

air


air

X 10 46 cc alkhohol+ 154 cc

air


air

21

JADWAL LBM 3

25 – 30 Desember 2017

WAKTU SENIN

25

SELASA

26

RABU

27

KAMIS

28

JUM’AT

29

SABTU

30

06.45 – 07.35

LIBUR

NATAL

07.35 – 08.25 KULIAH 1

(A1 Ki)

08.25 – 09.15 KULIAH 2

(A1 Ki) Praktikum

1

KULIAH 3

(A1 Ki)

09.15 – 10.05 KULIAH 4

(A1 Ki)

10.05– 10.55

10.55 – 11.45


13.00 – 13.50

SGD 1 SGD 2 Praktikum

2

13.50 – 14.40

14.40 – 15.00 SHOLAT

15.00 – 15.50

Praktikum

2

15.50 – 16.40

Keterangan :

Kuliah Pakar 1 : Obat kisar terapi sempit, beserta contoh – contoh obatnya.


Kuliah Pakar 2 : Konsep TDM


Kuliah Pakar 3 : Farmakokinetik+Farmakodinamik Antibiotik dan Antifungi


Kuliah Pakar 4 : Konsep perhitungan DL dan DM


Praktikum 1 : Skill Lab “perhitungan dosis obat antibiotik aminoglikosida”

Praktikum 2: Skill Lab “perhitungan dosis obat Teofilin”

22

LBM III

Skill LAB I

Perhitungan Dosis Obat Antibiotik Aminoglikosida

Rumus – rumus

CLCr = (140−𝑢𝑠𝑖𝑎)𝑥𝐵𝐵

𝑆𝑟𝐶𝑟 𝑥 72 (px wanita di x 0,85)

SrCr =

𝜇𝑚𝑜𝑙

𝑑𝐿

88,4=

𝑚𝑔

𝑑𝐿

DM = 𝐶𝐿𝐶𝑟 𝑥 𝑀𝐼𝐶 𝑥

𝑆 𝑥 𝐹 (Maintanance Dose)

Cssave = (𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑥 𝑆 𝑥 𝐹 )

𝐶𝐿𝐶𝑟 𝑥

Latihan Soal

1. Ny Mn (55 tahun, 60 kg, 160 cm) memperoleh terapi IV gentamisin. Diketahui SrCr = 1,3

mg/ml. Apabila diketahui kadar tunak dalam plasma max (Cmax ) = 7 mg/L dan kadar

tunak dalam plasma minimal (Cmin ) = 2 mg/L. Volume distribusi gentamisin = 0,24 L/kg

IBW. Maka hitunglah frekuensi pemberian IV ()?

2. Tn Sb (50 tahun, 65 kg, 170 cm) memperoleh terapi IV gentamisin. Diketahui SrCr = 1,3




3. Ny. In (45tahun,58 kg, 158 cm) memperoleh terapi IV gentamisin. Diketahui SrCr = 1,3




23

4. Tn. Am (45tahun, 60 kg, 160 cm) memperoleh terapi IV gentamisin. Diketahui SrCr = 1,3




5. Tn. Ak (45tahun, 60 kg, 160 cm) memperoleh terapi IV gentamisin. Diketahui SrCr = 1,3




6. Ny. Sd (45tahun, 60 kg, 150 cm) memperoleh terapi IV gentamisin. Diketahui SrCr = 1,3




24

LBM III

Skill LAB II

Perhitungan Dosis Obat Teofilin dan Fenitoin

Rumus-rumus

Faktor penyakit

PENYAKIT F OBAT F

CHF 0,4 Influenza 0,5

Acute Pulmo Edema

0,5 Cimetidine 0,6

Hepatic Chirrosis 0,5 Propanolol 0,6

Severe Obst Pulmo Disease

0,8 Rifampicin 1,3

Acute Viral Illnes 0,5 Allopurinol 0,75

Smoking History 1,6 Phenytoin 1,6

Cystic Fibrosis 1,5 Phenobarbital 1,3

FP max = faktor penyakit x faktor obat

CL teofilin = FP Max x 0,04 x IBW

T ½ Teofilin = 0,693 𝑥 𝑉𝑑 𝑇𝑒𝑜𝑓𝑖𝑙𝑖𝑛

𝐶𝑙 𝑇𝑒𝑜𝑓𝑖𝑙𝑖𝑛

IBW wanita = 45, 5 kg + [ 0,92 x (TB - 150) ]

IBW pria = 50 kg + [ 0,92 x (TB - 150) ]

Latihan Soal TEOFILIN

1. Mv (laki-laki) adalah pasien asma dengan BB 70 kg, 30 tahun, dengan riwayat hidup perokok dan

memperoleh terapi aminofilin 1x500 mg (mengandung 85% teofilin). Selain itu mengkonsumsi

phenobarbital. Data yang diketahui adalah volume distribusi 0,60 L/kgBB dan ketersediaan hayati

teofilin 0,95. Hitunglah kliren teofilin, T ½ eliminasi teofilin dan Cssave teofilin? (faktor perokok

= 1,6; phenobarbital= 1,25)

2. Ik (wanita) adalah pasien asma dengan BB 50 kg, 28 tahun, memperoleh terapi aminofilin 2x250

mg (mengandung 80% teofilin). Selain itu mengkonsumsi simetidin dan eritromisin. Data yang

diketahui adalah volume distribusi 0,70 L/kgBB dan ketersediaan hayati teofilin 0,95. Hitunglah

kliren teofilin, T ½ eliminasi teofilin dan Cssave teofilin? (faktor simetidin= 0,6; eritromisin=0,75)

25

3. Aa (laki-laki) adalah pasien asma dengan BB 58 kg, 28 tahun dan seorang perokok aktif dan

memperoleh terapi aminofilin 1x500 mg (mengandung 85% teofilin). Selain itu mengkonsumsi

simetidin. Data yang diketahui adalah volume distribusi 0,65 L/kgBB dan ketersediaan hayati

teofili 0,95. Hitunglah kliren teofilin, T ½ eliminasi teofilin dan Cssave teofilin? (faktor perokok =

1,6; simetidin= 0,6)

Latihan Soal FENITOIN

1. Tn. Sn (40 tahun, 75 kg, 170 cm) dibawa ke Rs karena mengalami kejang/ scizure. Kemudian

memperoleh terapi fenitoin secara IV. Diketahui Vd fenitoin 0,65 L/kg BB dan S = 0,99

a. Bagaimana pendosisan fenitoin pada terapi tersebut apabila diingnkan Css = 17 mg/L, berapa

dosis obat dalam keadaan asam amupun dalam keadaan garam?

b. Apabila dikehendaki untuk mengambil cuplikan dalam keadaan tunak, kapan harus

dilakukan?

c. Apabila dosisnya dinaikkan menjadi 500mg/ hari maka kapan waktu yang harus dibutuhkan

untuk mencapai kadar tunak?

d. Apabila dosisnya diturunkan menjadi 300 mg/hari makan kapan waktu yang harus dibutuhkan

untuk mencapai kadar tunak?

26

JADWAL LBM 4

1 Januari 2017 – 6 Januari 2017

WAKTU SENIN

1

SELASA

2

RABU

3

KAMIS

4

JUM’AT

5

SABTU

6

06.45 – 07.35

TAHUN

BARU

2018

07.35 – 08.25

08.25 – 09.15 KULIAH 1

(A1 Ki) Praktikum

1

KULIAH 2

(A1 Ki)

KULIAH 3

(A1 Ki)

09.15 – 10.05

10.05– 10.55

KULIAH 4

(A1 Ki)

10.55 – 11.45


13.00 – 13.50 SGD 1 SGD 2

Praktikum

2

13.50 – 14.40

14.40 – 15.00 SHOLAT

15.00 – 15.50

Praktikum

2

15.50 – 16.40

Keterangan :

Kuliah Pakar 1 : Farmakogenetik dan Farmakogenomik + Ritme Sirkardian

Pengampu : Chilmia Nurul Fatiha, M.Sc., Apt.

Kuliah Pakar 2 : Variabilitas penyakit GI, Kardiovaskuler, Hati, dan Obesitas


Kuliah Pakar 3 : Penyakit Ginjal dan Farmakokinetik Dialisis


Kuliah Pakar 4 : Multiple Dosing Digoksin


Praktikum 1: Skill Lab “Perhitungan Penyesuaian Dosis Obat I”

Praktikum 2: Skill Lab “Perhitungan Penyesuaian Dosis Obat II”

27

LBM IV

Skill LAB I

Perhitungan Penyesuaian Dosis Pada Pasien Gagal Ginjal

Latihan soal

1. Diketahui pasien laki – laki 21 tahun, BBideal 55kg memperoleh terapi injeksi seftriakson

2x1 g, SrCr 18,7 mg/ml, S = 1, MIC = 8 mg/L. Hitunglah dosis maintenance dalam 24 jam

dan Cssave ?

2. Diketahui pasien wanita 47 tahun, BBideal 62kg memperoleh terapi levofloksasin 1x500 mg,

SrCr 8,7 mg/ml, S = 1, MIC = 4 mg/L.CLR Levofloksasin = 95 – 142 ml/menit sedangkan

pada pasien normal mampu memfiltrasi obat / renal clearance = 120 ml/menit. Hitunglah

dosis maintenance dalam 24 jam dan Cssave ?

3. Diketahui pasien wanita 57 tahun, BBideal 62kg memperoleh terapi ciprofloksasinn 2x500

mg, SrCr 6 mg/ml, MIC = 7 mg/L.CLR Ciprofloksasin = 280 - 490 ml/menit sedangkan pada

pasien normal mampu memfiltrasi obat / renal clearance = 120 ml/menit. S adalah bentuk

aktif molekul obat (BM senyawa aktif= 331,4, BM senyawa obat = 367,9). Hitunglah dosis

maintenance dalam 24 jam dan Cssave ?

4. Diketahui pasien wanita 57 tahun, BBideal 62kg memperoleh terapi injeksi ceftazidime 2x1g,

SrCr= 620 mol/L, S = 1, MIC = 1,6 mg/L.CLR Ceftazidime = 90 – 115 ml/menit sedangkan

pada pasien normal mampu memfiltrasi obat / renal clearance = 120 ml/menit. Hitunglah

dosis maintenance dalam 24 jam dan Cssave ?

Documents

Prodi Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan ... Pharmacokinetic...a.2. Praktikum Terapi antidotum keracunan akut paracetamol b. Minggu 2 b.1. skill lab penghitungan