Autorizarea medicamentelor

Daniela Pascariu

CTD Dossier

Start in 1997 impus de armonizarea documentatiei Final in 2000 Poate fi aplicat pentru toate medicamentele Defineste formatul tehnic comun ce trebuie transmis la autoritati Un format comun reduce timpul si resursele necesare autorizarii unui

medicament Este foarte usoara aplicarea in format electronic eCTD Evaluarea si comunicarea cu aplicantul sunt mult mai usoare Schimburile de informatii regulatorii intre autoritati sunt mult mai

usoare Este definit doar formatul de aplicare Continutul poate diferi deoarece ICH nu a definitivat actualizarea si

armonizarea tuturor ghidurilor si farmacopeele nu sunt armonizate Organizarea de ansamblu nu poate fi modificata de aplicant

Quality

Overall

Summary

2.3

Nonclinical

Overview

2.4

Clinical

Overview

2.5

Nonclinical

Summaries

2.6

Clinical

Summary

2.7

Module 3

Quality

3.0

Module 4 Nonclinical

Study Reports

4.0

Module 5 Clinical

Study Reports

5.0

CTD Table of Contents

2.1

CTD Introduction

2.2

Module 1 Regional

Information

1.0

Module 2

Module 1:

Not Part of the CTD

Content to be determined by

EU, US, JP authorities

CTD Dossier

Module 1: Administrative Information and Prescribing Information This module should contain documents specific to each

region, e.g. application forms or the proposed label for use in the region

The content and format of this module can be specified by the relevant regulatory authorities

In the EU this includes SPC, package leaflet, Expert’s signature and CV, the Environmental Risk Assessment, GMP of API and PF manufacturing site, QP declarations, etc

CTD Dossier

Module 2: Common Technical Document Summaries Module 2 should begin with a general introduction to the

pharmaceutical, including its pharmacologic class, mode of action and proposed clinical use

Module 2 should contain 7 sections in the following order: 2.1 CTD Table of Contents 2.2 CTD Introduction 2.3 Quality Overall Summary 2.4 Non-clinical Overview 2.5 Clinical Overview 2.6 Non-clinical Written and Tabulated Summaries 2.7 Clinical Summary

CTD Dossier

Module 3: Quality

Module 3.2.S: Drug Substance(s)

Module 3.2.P: Drug Product

Module 3 is a synopsis of product and manufacturing

CTD Dossier

Module 3.2.S: Drug Substance(s)

3.2.S.1: General Information

3.2.S.2: Manufacture

3.2.S.3: Characterisation (structure and impurities)

3.2.S.4: Control of Drug Substance API and FP manufacturers specifications, analytical methods and

validation of non-pharmacopoeial methods

CoA from API and FP manufacturers

3.2.S.5: Reference Standards

3.2.S.6: Container Closure System

3.2.S.7: Stability

CTD Dossier

EDQM CoS

Simplest route for preparation and assessment of 3.2.S dossier component

Technical dossier submitted to European Directorate for Quality of Medicines (EDQM)

Majority of technical information has already been assessed and approved by EDQM

Substantial reduction in level of data required for 3.2.S dossier

Need to show how finished product manufacturer controls quality of drug substance

Need to obtain Letters of Access and Letter of Engagement for each Member State where an application is being made

CTD Dossier

EDQM CoS

Typical approach for dossier Applicant provides copy of CoS and assurance of no manufacturing

changes since certificate grant

Applicant provides batch analysis data demonstrating compliance with Ph.Eur and any additional CoS requirements

Sterile substances will require additional data (validation and test results) in the application file

Applicant should provide any additional relevant data not covered by CoS (i.e stability, particle size)

CTD Dossier

EU-DMF (EU-ASMF)

More involved route for preparation and assessment of 3.2.S dossier component

Applicants part of EU-DMF is provided as an appendix to Module 3.2.S

Need to ensure latest EU-DMF is received by all authorities where application for Medicinal Product is intended, just before or simultaneously with MAA dossier submission (can require careful co-ordination!)

Need to obtain Letters of Access and Letter of Engagement for each Member State where an application is being made

CTD Dossier

Module 3.2.P Drug Product Module 3.2.P.1: Description & Composition

Module 3.2.P.2: Pharmaceutical Development

Module 3.2.P.3: Manufacture and Process Validation

Module 3.2.P.4: Control of Excipients

Module 3.2.P.5: Control of Drug Product Specification, analytical methods, validation of non-

pharmacopoeial methods

CoA and Batch analyses

Module 3.2.P.6: Reference Standards and Materials

Module 3.2.P.7: Packaging

Module 3.2.P.8: Stability

CTD Dossier

Module 4: Non-clinical study report

Module 5: Clinical study report 5.3.1 Bioequivalence study

Autorizarea genericelor

Strategii multiple Multiple cai de autorizare

Perioada lunga de dezvoltare: “Bolar Provision” abd d

“Data Exclusivity”

Armonizari crescute ale prospectului si RCP

Strategii regulatory – abordare farmaceutica etica

Timp cunoscut de autorizare

Autorizarea genericelor

medicament de referinţă un medicament autorizat in conformitate cu prevederile 2001/83/EC

sau un medicament autorizat in unul din statele membre ale Uniunii Europene sau in Uniunea Europeană prin procedura centralizata

medicament generic un medicament care are aceeasi compozitie calitativa şi cantitativa in

ceea ce priveşte substanţele active şi aceeaşi formă farmaceutică, ca medicamentul de referinţă, şi a cărui bioechivalenţă cu medicamentul de referinţă a fost demonstrată prin studii de biodisponibilitate corespunzătoare. Diferitele săruri, esteri, eteri, izomeri, amestecuri de izomeri, complecşi sau derivaţi ai unei substanţe active sunt considerate aceeaşi substanţă activă, dacă nu prezintă proprietăţi semnificativ diferite în ceea ce priveşte siguranţa şi/sau eficacitatea. În acest caz, solicitantul trebuie să furnizeze informaţii suplimentare care să dovedească siguranţa şi/sau eficacitatea diferitelor săruri, esteri sau derivaţi ai unei substanţe active autorizate.

Autorizarea genericelor

Nu este necesar ca medicamentul de referinta sa fie autorizat in statul membru de aplicatie, dar este OBLIGATORIE autorizarea intr-un stat membru UE

Aplicantul trebuie sa indice statul membru in care este autorizat produsul de referinta

La cererea statului membru in care a fost facuta aplicatia, statul membru in care este autorizat produsul de referinta trebuie sa transmita raportul de evaluare al acestuia

Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana

Nationala

1 APP in tara de aplicatie

DCP (Descentralizata)

1 APP in RMS + 1 APP in fiecare CMS (simultan)

MRP (Recunoastere mutuala)

1 APP in RMS (initial) + 1 APP in fiecare CMS (simultan)

CP (Centralizata)

1 APP emis de EMEA valabil in 27 state UE

RMS = Reference Member State = Stat Membru de Referinta (SMR)

CMS(s) = Concerned Member State(s) = Stat(e) Membru Interesat (SMI)

Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana

Procedura Nationala

Valabila in UE pana in 1998 si Romania pana in 2007

Produsele obtin APP si pot fi vandute doar in tara de aplicatie

APP este valid 5 ani

Pentru obtinerea aprobarii este necesara transmiterea RCP (SmPC)

Este inca posibila pentru anumite categorii de produse

Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana

Procedura Nationala

Aplicatie nationala multipla nu este posibila dupa 1998/2007

Aplicatia si evaluarea conform legislatiei UE in vigoare la data evaluarii

Statul Membru hotaraste timpul de evaluare/autorizare

Statul Membru hotaraste evaluarea legislativa

Statul Membru hotaraste calitatea revizuirii cu respectarea ghidurilor UE

Procedura Nationala

Submit National Dossier Day 0

RMS Questions

4 - 5 Months

CLOCK STOP

Answers

Further Issues &

Labeling

National Licence

Approval

? Months

2 Months

1 Month

Chase RMS to preempt questions

Interaction with

scientific groups to

establish answers

Compile and

Dispatch

Responses

Chase RMS to preempt

questions

interact with RMS to finalize

approval

Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana

Procedura de recunoastere mutuala (MRP-Mutual Recognition Procedure)

Piete multiple: 1 APP in RMS (initial) + 1 APP in fiecare CMS (simultan)

Directiva EC/2001/83 amendata

Utilizata pentru obtinerea APP in 2 sau mai multe tari UE cand exista deja un APP emis de o tara membra UE

Raportul si APP emis de o tara membri UE (RMS) este recunoscut mutual de alte tari membre interesate

Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana

Procedura de recunoastere mutuala

Dosarul este transmis RMS care emite APP original

RMS emite Raportul de Evaluare care va circula la toate CMS

Dosarul este trimis la toate CMS

CMS emit noile APP-uri

ARMONIZARE

Flow chart MRP

Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana

Procedura Descentralizata (DCP = Decentralised Procedure)

Piete multiple: 1 APP in RMS + 1 APP in fiecare CMS (simultan)

Directiva EC/2001/83 amendata

Utilizata pentru obtinerea APP in 2 sau mai multe tari UE cand nu exista un APP emis de o tara membra UE

Raportul si APP emis de o tara membri UE (RMS) este recunoscut mutual de alte tari membre interesate

Flow chart DCP

Proceduri de autorizare Romania si Uniunea Europeana

Procedura Centralizata Administrata de EMEA

O singura aplicatie

Se emite 1 APP valabil in toate tarile UE

Obligatorie pentru:

Inovative

Medicamente obtinute prin biotehnologie si inalta tehnologie

Medicamente orfane

Se poate aplica si pentru

Genericele medicamentelor autorizate centralizat

Proceduri de autorizare SUA

Aplicatia se face la FDA de aplicant stabilit in SUA

Dosar CTD similar celui din UE

Difera Modulul 1 si parti din modulul 3 (date suplimentare de AQ)

Documentatie intocmita conform monografiilor din USP, Ph Eur (impuritati, solventi), specificatie producator

Medicamentul generic trebuie sa fie similar inovatorului de pe piata SUA

Proceduri de autorizare Alte piete

Legislatii nationale

Se accepta CTD in tot mai multe tari

Cerinte administrative proprii

Dosar de autorizare

CPP

Date despre SA: producator, specificatie

Specificatie produs finit

CoA SA si PF

Studii de stabilitate (accelerate si in timp real)

MULTUMESC