Primær hyperparatyreoidisme og andre former for hyperkalsemi

Primær hyperparathyroidisme

og andre årsaker til

hyperkalsemi

Eystein Husebye

Emnekurs i endokrinologi, SUS 22-24.9

Marx, NEJM, 2000 Emnekurs i endokrinologi, SUS 22-24.9

Kalsium i serum

Plasma 2,20-2,55 mmol/l

Ionisert Ca 1,13-1.28 mmol/l

(45%)

Bundet Ca (55%)

Albumin Anioner

Kontrolleres av PTH og VitD

Albuminkonsentrasjon, pH

Korrigert s-Ca = s-Ca + (40 - s-Albumin) x 0,02


Årsaker til hyperkalsemi

• PTH-avhengig (vanligst i allmenpraksis)

– Primær hyperparathyroidisme (PHPT), sporadisk (90 %)

– PHPT, familiær (10 %)

– Familiær hyperkalsemi med hypokalsuri (FHH)

• PTH-uavhengig (vanligst på sykehus)

– Malign sykdom (PTHrp, aktivering av vit D, lokale cytokiner)

– Sarkoidose

– Vitamin D overdosering

• Andre årsaker

– medikamenter (tiazider, lithium)

– Endokrine sykdommer (hyperthyreose, binyresvikt)

– Immobilisering

– Milk alkali


Aktiverende mutasjon i CaSR =>hypopara

Hemmende mutasjon i CaSR=> hyperpara


Hyperkalsemirelaterte symtomer og funn

• Mentale – Asteni og depresjon, mental «treghet»

• Renale – Polyuri og tørste, urinveiskonkre.

• Gastrointestinale – Obstipasjon, dyspepsi, kvalme

• Skjelett og muskulatur – Smerter, osteoporose

• Hjerte og kar – Hypertensjon (hjertehypertrofi, kalsifisering av

klaffer, «stive kar» Emnekurs i endokrinologi, SUS 22-24.9

Laboratoriediagnostikk • Påvise hyperkalsemi

– S-kalsium

– Ionisert kalsium

• Kalsiumomsething – PTH

– 25OH-Vitamin D,

– U-kalsium

• Andre prøver/undersøkelser: – kreatinin, ALP, s-fosfat, HB, SR,

– Bentetthetsmåling



Operativ behandling av PHPT

• Symptomatisk hyperkalsemi

• Asymtomatisk hyperkalsemi og S-kalsium > 2,85 mmol/l Nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 60 ml/min) Nyrestein Nedsatt BMD (T-score - 2,5 ) Alder < 50 år


• Paratyreoidea-

scintigrafi


Billeddiagnostikk ved PHPT

Operasjonsteknikk

• Identifisering av alle 4 kjertler via kragesnitt, fjerne adenom

• Selektiv eksplorering av side med adenom

• «minimal invasive» i lokaalbedøvelse, evt alkoholinjeksjon

• Ved hyperplasi, etterlate vev tilsvarende 1 kjertel


Medisinsk behandling

• Bisfosfonater

– Alendronate øker beintetthet (70 mg per uke)

• Kalsiomimetika (Cinacalcet, 30 mg x 2)

– Senker kalsium effektivt

• Kombinasjonsbehandling?

• Kalsium og vitamin D kan gis i vanlige doser, obs kontroll av kalsium


Oppfølging av pasienter med asymptomatisk PHPT

• Kontroll av s-kalsium/albumin 1 x i året

• Henvises til operasjon hvis:

– Stigende s-kalsium

– Organkomplikasjoner, f eks nyresvikt, økende osteoporose

– Symptomer på hyperkalsemi


Measurement 1990 2002 2008

Serum calcium (>upper limit of normal)

1–1.6 mg/dl (0.25–0.4 mmol/liter)

1.0 mg/dl (0.25 mmol/liter)


24-h urine for calcium

>400 mg/d (>10 mmol/d)

>400 mg/d (>10 mmol/d)

Not indicated

Creatinine clearance (calculated)

Reduced by 30% Reduced by 30% Reduced to <60 ml/min

BMD Z-score <−2.0 in forearm

T-score <−2.5 at any site

T-score <−2.5 at any site and/or previous fracture fragility

Age (yr) <50 <50 <50


Serum calcium (>upper limit of normal)

1–1.6 mg/dl (0.25–0.4 mmol/liter)



24-h urine for calcium

>400 mg/d (>10 mmol/d)

>400 mg/d (>10 mmol/d)

Not indicated

Creatinine clearance (calculated)

Reduced by 30% Reduced by 30% Reduced to <60 ml/min

BMD Z-score <−2.0 in forearm

T-score <−2.5 at any site

T-score <−2.5 at any site and/or previous fracture fragility

Age (yr) <50 <50 <50

Internasjonale retningslinjer for kirurgi ved

asymptomatisk PHPT

Belzekian, JCEM 2009 Emnekurs i endokrinologi, SUS 22-24.9

Internasjonale retningslinjer for oppfølging av asymptomatisk PHTP

som ikke opereres


Serum calcium Biannually Biannually Annually

24-h urinary calcium

Annually Not recommended Not recommended

Creatinine clearance (24-h urine collections)


Serum creatinine Annually Annually Annually

Bone density Annually (forearm) Annually (3 sites) Every 1–2 yr (3 sites)

Abdominal x-ray (±ultrasound)


Belzekian, JCEM 2009 Emnekurs i endokrinologi, SUS 22-24.9

Hyperkalsemisk krise

• Intraktabel kvalme

• Cerebrale symptom/koma

• Polyuri

• Dehydrering

• Evt. nyresvikt

• Arytmi

Behandling alvorlig hyperkalsemi

• Rehydrering

– NaCl: 200-300 ml/ time. Første døgn 3-5 L, evt forsert diurese

• Spesifikk kalsium-senkende terapi

– Kalsitonin (Miacalcic) , rask effekt

– Bisfosfonater, forsinket effekt

– Steroider- ved vitamin D-intoksikasjon/sarkoidose

– Hemodialyse dersom ikke effekt annen behandling

• Andre tiltak – Seponere kalsiumtilskudd

– Følge elektrolytter (hypokalemi og hypomagnesemi)

– Arytmiberedskap


Hva predikerer kardiovaskulær sykdom?

Yu, et al Clin Endo 2013 Emnekurs i endokrinologi, SUS 22-24.9

Arvelige former for hyperkalsemi

• Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi

• Multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN1)

• Multippel endokrin neoplasi type 2A (MEN2A)

• Hyperparathyreoidisme – kjevetumor syndromet

• Isolert familiær primær hyperparatyreoidisme



Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi

Multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN1)

Multippel endokrin neoplasi type 2A (MEN2A)

Hyperparatyreoidisme – kjevetumor syndromet

Isolert familiær primær hyperparatyreoidisme


Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi (FHH)

• Inhiberende mutasjoner i kalsium sensor reseptor (CaSR)

• Dominat arvelig

• Hyperkalsemi fra fødselen av

• [Ca2+] må øke for å opprettholde PTH sekresjonen

• Hyperkalsemi, lett forhøyet PTH, hypokalsuri

• ”Symptomløs”

• Skal ikke opereres



• Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi

• Multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN1)

• Multippel endokrin neoplasi type 2A (MEN2A)

• Hyperparatyreoidisme – kjevetumor syndromet

• Isolert familiær primær hyperparatyreoidisme


primær hyperpara-thyreoidisme (95%)

pankreas/duodenaltumor

(50%)

Hypofysetumor (40%)

lipomer, angiofibromer og kollagenomer (70%)


MEN1 - karakteristika

• Hyperplasi og tumorutvikling i – paratyreoidea

– hypofyse

– endokrine pankreas/duodenum

• Prevalens 2 - 20/100 000 personer

• Dominant arvelig med tilnærmet 100% penetrans

• Mutasjoner i MENIN genet


Symptomer og biokjemiske funn ved MEN1

Anta

ll p

asie

nte

r (%

)

Alder (år)

Positiv biokjemi

Kliniske symptomer






Hyperparatyreoidisme – kjevetumor syndromet



Inndeling av MEN2

• MEN2A – Medullær tyroideacancer (97 %)

– Feokromocytom (50 %)

– Parathyroid hyperplasi (15-30 %)

• MEN2B

– neurinom

– mafanoid habitus

• Familiær medullær thyreoideacancer






Hyperparathyreoidisme – kjevetumor syndromet



Hyperparathyreoidisme – kjevetumor syndrdomet (HPT-JT)

• Dominant arvelig primær hyperparathreoidisme

• Cystiske tumorer

• Parathyreoideacarcinom

• Andre komponenter

– forbende fibromer i kjeve

– renale cyster, hamartomer og Wilms tumor

• Mutasjoner i HRPT2 som koder for parafibromin (tumor supressor)


Indikasjon for DNA-analyse ved primær hyperparatyreoidisme

• Familieanamnese på dominat arvelig PHPT

• PHPT og alder under 40 år

– MEN1-genet

– HRPT2-genet, spesielt ved cystiske eller maligne tumorer

– CaSR, spesielt ved mistanke om FHH, barn med PHPT

• Vurdere ved hyperplasi


Oppsummering

• Primær hyperparathyreoidsme er en vanlig sykdom • Operasjon tilbys

– Alle med symptomer – Asymptomatiske med Ca >2,85 og/eller organ-komplikasjoner – Medikamentell behandling mulig

• Familiære former utgjør om lag 1-3% – isolert – del av tumorsykdommene MEN1 og 2, og HPT-JT, – Inaktiverende CaSR mutasjoner – DNA diagnostikk er tilgjengelig (MEN1-genet, RET, HPT-JT og CaSR) – Familieutredning bør gjøres,

• Adekvat kontroll og behandling vil trolig bedre morbiditet og mortalitet, men dokumentasjon i prospektive studier er ufullstendig


Documents

Primær hyperparatyreoidisme og andre former for hyperkalsemi