PRILOG I. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA · Bolest jetre: prijavljen je hepatitis ili zatajenje jetre, koje je u nekim slučajevima bilo fatalno. Sigurnost i djelotvornost stavudina

1

PRILOG I.

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Approved 1.0v

2

1. NAZIV LIJEKA

Zerit 15 mg tvrde kapsule Zerit 20 mg tvrde kapsule Zerit 30 mg tvrde kapsule Zerit 40 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Zerit 15 mg tvrde kapsule Jedna tvrda kapsula sadrži 15 mg stavudina.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: Jedna tvrda kapsula sadrži 80,84 mg laktoze, bezvodne. Jedna tvrda kapsula sadrži 40,42 mg laktoze hidrata.







Za cjelovit popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Zerit 15 mg tvrde kapsule Crvena i žuta tvrda neprozirna kapsula, s otisnutim “BMS” iznad BMS koda “1964” s jedne i “15” s druge strane.

Zerit 20 mg tvrde kapsule Smeđa tvrda neprozirna kapsula, s otisnutim “BMS” iznad BMS koda “1965” s jedne i “20” s druge strane.

Zerit 30 mg tvrde kapsule Svijetlo i tamno narančasta tvrda neprozirna kapsula, s otisnutim “BMS” iznad BMS koda “1966” s jedne i “30” s druge strane.

Approved 1.0v

3

Zerit 40 mg tvrde kapsule Tamno narančasta tvrda neprozirna kapsula, s otisnutim “BMS” iznad BMS koda “1967” s jedne i “40” s druge strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Zerit je indiciran u liječenju odraslih bolesnika i pedijatrijskih bolesnika (starijih od 3 mjeseca) zaraženih HIV-om u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima samo kad se drugi antiretrovirusni lijekovi ne mogu primjeniti. Trajanje terapije lijekom Zerit trebalo bi ograničiti na najkraće moguće vrijeme (vidjeti dio 4.2).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju treba započeti primjenjivati liječnik koji ima iskustva u liječenju HIV infekcija (vidjeti i dio 4.4).

U bolesnika koji počinju terapiju lijekom Zerit, trajanje liječenja bi trebalo ograničiti na najkraće moguće vrijeme nakon čega liječenje treba zamjeniti alternativnom prikladnom terapijom kad god je to moguće. Bolesnike koji nastavljaju liječenje lijekom Zerit trebalo bi često procjenjivati i kad god je to moguće liječenje zamjeniti alternativnom prikladnom terapijom (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli: preporučeno oralno doziranje:

Težina bolesnika

Doza lijeka Zerit

< 60 kg ≥ 60 kg

30 mg dva puta dnevno (svakih 12 sati) 40 mg dva puta dnevno (svakih 12 sati)

Pedijatrijska populacija:

Adolescenti, djeca i dojenčad starija od 3 mjeseca: preporučeno oralno doziranje:

Težina bolesnika

Doza lijeka Zerit

< 30 kg ≥ 30 kg

1 mg/kg dva puta dnevno (svakih 12 sati) doziranje kao u odraslih

Pripravak lijeka ZERIT u obliku praška primjenjuje se u dojenčadi starosti do 3 mjeseca. Odrasli bolesnici koji imaju problem s gutanjem kapsula trebali bi zatražiti svog liječnika da im omogući zamjenu za praškasti oblik ovog lijeka.

Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za pripravak u obliku praška.

Prilagođavanje doze

Periferna neuropatija: ukoliko se razviju simptomi periferne neuropatije (obično obilježena trajnom utrnulošću, trncima ili bolovima u stopalima i/ili šakama) (vidjeti dio 4.4.) bolesnika treba prebaciti na alternativni način liječenja, ukoliko je moguće. U rijetkim slučajevima kada navedeno nije moguće, može se razmotriti smanjivanje doze stavudina uz redovito praćenje simptoma periferne neuropatije, i dok je održana zadovoljavajuća virološka supresija. Kod svakog slučaja zasebno treba uravnotežiti moguće dobrobiti smanjenja doze s mogućim rizicima - koji mogu proizaći iz ove mjere (niže intracelularne koncentracije).

Approved 1.0v

4

Posebne populacije

Starije osobe: Zerit se nije posebno ispitivao u bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje jetre: početnu dozu nije potrebno prilagođavati.

Oštećenje bubrega: preporučuju se sljedeće doze

Doza lijeka Zerit (određena prema klirensu kreatinina)

Težina bolesnika

26-50 ml/min ≤ 25 ml/min (uključujući ovisnost o dijalizi *)

< 60 kg 15 mg dva puta dnevno

15 mg svakih 24 sata

≥ 60 kg 20 mg dva puta dnevno

20 mg svakih 24 sata

* Bolesnici na hemodijalizi trebaju uzeti Zerit nakon završetka hemodijalize, u isto vrijeme kao i u dane kada se ne dijaliziraju.

Budući da je izlučivanje urinom glavni put eliminacije stavudina u pedijatrijskih bolesnika, klirens stavudina može biti promijenjen u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega. Iako ne postoji dovoljno podataka za preporuku specifične doze lijeka Zerit u ovoj populaciji bolesnika, treba razmotriti smanjenje doze i/ili produženje razmaka među dozama razmjerno smanjenju u odraslih. U pedijatrijskih bolesnika starosti do 3 mjeseca s oštećenjem bubrega ne postoje preporuke za doziranje.

Način primjene

Za optimalnu apsorpciju, Zerit treba uzimati na prazan želudac (tj. najmanje 1 sat prije obroka) no, ukoliko to nije moguće, može se uzeti uz lagani obrok. Zerit se također može uzimati tako da se tvrdu kapsulu pažljivo otvori i sadržaj kapsule pomiješa s hranom.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istodobna primjena s didanozinom zbog mogućih ozbiljnih i /ili po život opasnih događaja, osobito laktacidoze, poremećaja funkcije jetre, pankreatitisa, i periferne neuropatije (vidjeti dijelove 4.4.i 4.5.).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Terapija stavudinom povezana je s nekoliko teških nuspojava, kao što su laktacidoza, lipoatrofija i polineuropatija, čiji je mogući podležeći mehanizam nastanka mitohondrijska toksičnost. S obzirom na ove moguće rizike, potrebno je procijeniti omjer rizika i koristi u svakog bolesnika posebno i pažljivo razmotriti alternativnu antiretrovirusnu terapiju (vidjeti Laktacidoza Lipoatrofija, te niže Periferna neuropatija i dio 4.8).

Approved 1.0v

5

Laktacidoza: kod primjene stavudina opisana je laktična acidoza, obično povezana s hepatomegalijom i steatozom. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktemija) uključuju benigne probavne simptome (mučnina, povraćanje i bol u abdomenu), nespecifično opće loše stanje, gubitak apetita, gubitak tjelesne težine, respiratorne simptome (brzo i/ili duboko disanje) ili neurološke simptome (uključujući motornu slabost). Laktična acidoza ima visoku smrtnost i može biti udružena s pankreatitisom, zatajenjem jetre, zatajenjem bubrega ili motornom paralizom. Laktična acidoza se općenito javljala nakon nekoliko mjeseci liječenja. Potrebno je prekinuti liječenje stavudinom u slučaju simptomatske hiperlaktemije i metaboličke/laktične acidoze, progresivne hepatomegalije ili brzo rastućih razina aminotransferaza. Potreban je oprez kod davanja stavudina bilo kojem bolesniku (posebno pretilim ženama) s hepatomegalijom, hepatitisom ili drugim poznatim čimbenicima rizika za bolest jetre i steatozu jetre (uključujući određene medicinske proizvode i alkohol). Bolesnici koinficirani s hepatitisom C i liječeni alfa-interferonom i ribavirinom mogu biti pod posebnim rizikom. Bolesnike s povišenim rizikom treba pomno pratiti (vidjeti dio 4.6).

Bolest jetre: prijavljen je hepatitis ili zatajenje jetre, koje je u nekim slučajevima bilo fatalno. Sigurnost i djelotvornost stavudina nije potvrđena u bolesnika s postojećim značajnim poremećajima jetre. U bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C, koji su liječeni kombinacijskom antiretrovirusnom terapijom, povećan je rizik od teških i potencijalno fatalnih hepatalnih nuspojava. U slučaju istovremene primjene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, moraju se uzeti u obzir odgovarajuće informacije o navedenim lijekovima.

U bolesnika s prethodno postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, povećana je učestalost poremećaja funkcije jetre za vrijeme kombinirane antiretrovirusne terapije te ih je stoga potrebno nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko se u takvih bolesnika jave znaci pogoršanja bolesti jetre, u obzir dolazi privremeni ili trajni prekid liječenja.

U slučaju brzog porasta razina transaminaza (ALT/AST > 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti, ULN) treba razmotriti prekid primjene lijeka Zerit i potencijalno hepatotoksičnih lijekova.

Lipoatrofija: temeljeno na mitohondrijskoj toksičnosti pokazano je da stavudin uzrokuje gubitak subkutane masnoće osobito na licu, udovima i stražnjici.

U randomiziranim kontroliranim ispitivanjima u prethodno neliječenih bolesnika, klinička lipoatrofija razvila se u većem postotku bolesnika liječenih stavudinom nego u onih liječenih drugim nukleozidima (tenofovir ili abakavir). Mjerenja dvoenergijskom rengenskom denzitometrijom (DEXA) obično bi pokazala gubitak masnog tkiva na udovima u bolesnika liječenih stavudinom za razliku od povećanja masnog tkiva na udovima ili izostanak ikakve promjene u masnom tkivu u bolesnika liječenih drugim nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI, engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (abakavirom, tenofovirom ili zidovudinom). Incidencija i težina lipoatrofije povećavaju se s vremenom kod terapijskih režima koji sadrže stavudin. U kliničkim je ispitivanjima zamjena stavudina drugim nukleozidnim lijekovima (tenofovirom ili abakavirom) dovela do povećanja masnog tkiva na udovima, uz izostanak ili umjereno poboljšanje kliničke lipoatrofije. S obzirom na moguće rizike primjene lijeka Zerit, uključujući lipoatrofiju, potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika u svakog bolesnika posebno i pažljivo razmotriti alternativne mogućnosti antiretrovirusne terapije. Bolesnike koji primaju Zerit potrebno je često pregledavati i pitati za znakove lipoatrofije. Kad se pronađe razvoj takvih promjena, mora se razmotriti prekid primjene lijeka Zerit.

Tjelesna težina i metabolički parametri: povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Approved 1.0v

6

Periferna neuropatija: do 20% bolesnika liječenih lijekom Zerit razvit će perifernu neuropatiju, koja često počinje nakon nekoliko mjeseci liječenja. U bolesnika koji su bolovali od neuropatije ili imaju druge čimbenike rizika (na primjer, alkoholizam ili uzimanje lijekova kao što je izonijazid) taj je rizik osobito visok. Bolesnike valja pratiti zbog simptoma (uporna utrnulost, trnci ili bolovi u stopalima/šakama) te ako su ti simptomi prisutni, bolesnike je potrebno prebaciti na drugi režim liječenja (vidjeti dio 4.2 i Kombinacije koje se ne preporučuju).

Pankreatitis: incidencija pankreatitisa u bolesnika koji su prije imali pankreatitis iznosila je od otprilike 5% za vrijeme primjene lijeka Zerit, u usporedbi s incidencijom od otprilike 2% u bolesnika koji nisu imali pankreatitis u anamnezi. Bolesnici s visokim rizikom razvoja pankreatitisa ili oni koji uzimaju lijekove za koje se zna da su povezani s razvojem pankreatitisa moraju se pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma ovog stanja.

Sindrom imunološke reaktivacije: u bolesnika inficiranih virusom HIV-a, s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), može doći do razvoja upalne reakcije na asimptomatske ili oportunističke patogene, što dovodi do klinički ozbiljnog stanja ili pogoršanja simptoma. Tipično se takve reakcije pojavljuju tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci liječenja CART-om. Važniji primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija uzrokovana Pneumocystis carinii. Svaki simptom upale treba razmotriti te po potrebi započeti liječenje. U okruženju imunološke reaktivacije također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao Gravesova bolest i autoimunog hepatitisa). Međutim, prijavljeno vrijeme početka tih poremećaja je vrlo varijabilno jer se oni mogu pojaviti i nekoliko mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza: iako se smatra da etiologija uključuje više čimbenika (uključujući upotrebu kortikosteroida, uzimanje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su posebno prijavljivani u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom i/ili kod dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Bolesnicima treba savjetovati da u slučaju bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanog kretanja potraže liječničku pomoć.

Intolerancija na laktozu: tvrda kapsula sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

Kombinacije koje se ne preporučuju: pankreatitis (sa i bez smrtnog ishoda) i periferna neuropatija (u nekim slučajevima teška) zabilježeni su u bolesnika s infekcijom HIV-om koji su primali stavudin zajedno s hidrokarbamidom i didanozinom (vidjeti dio 4.3). Hepatotoksičnost i zatajenje jetre sa smrtnim ishodom zabilježeni su tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet u bolesnika s infekcijom HIV-om liječenih antiretrovirusnim lijekovima i hidrokarbamidom; smrtni slučajevi zbog zatajenja jetre bili su zabilježeni najčešće u bolesnika liječenih stavudinom, hidrokarbamidom i didanozinom, pa se stoga hidrokarbamid ne smije koristiti tijekom liječenja infekcije HIV-om.

Stariji bolesnici: specifična ispitivanja lijeka Zerit u bolesnika starijih od 65 godina nisu provedena.

Pedijatrijska populacija

Dojenčad mlađa od 3 mjeseca: podaci o sigurnosti dostupni su iz kliničkih ispitivanja s trajanjem liječenja do 6 tjedana u 179 novorođenčadi i dojenčadi < 3 mjeseca (vidjeti dio 4.8). Posebnu pozornost valja obratiti na anamnezu antiretrovirusnog liječenja i profil rezistencije soja HIV-virusa u majke.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero: analozi nukleoz(t)ida mogu utjecati u različitom stupnju na funkciju mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Postoje podaci o poremećenoj funkciji mitohondrija u HIV-negativne dojenčadi koja su bila izložena in utero i/ili postnatalno analozima nukleozida (vidjeti također dio 4.8); što se najviše odnosi na liječenje režimom koji uključuje zidovudin. Glavne prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i poremećaji metabolizma (hiperlaktemija, hiperlipazemija).

Approved 1.0v

7

Navedeni događaji su često bili prolazni. Rijetko su prijavljeni i neurološi poremećaji s odgođenim nastupom (hipertonija, konvulzije, poremećaj ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ove nalaze potrebno je uzeti u obzir za bilo koje dijete izloženo in uteroanalozima nukleoz(t)ida kod kojeg je prisutan težak klinički nalaz nepoznate etiologije, posebice neurološki nalazi. Navedeni nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke o upotrebi antiretrovirusne terapije u trudnica u smislu prevencije vertikalnog prenošenja HIV-a.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kombinacija stavudina s didanozinom je kontraindicirana s obzirom da oba lijeka pokazuju visok rizik mitohondrijske toksičnosti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.)

Obzirom da se stavudin aktivno izlučuje putem bubrežnih tubula, moguće su interakcije s ostalim lijekovima koji se također aktivno izlučuju, npr. trimetoprimom. Ipak, uz lamivudin nikakve klinički relevantne farmakokinetičke interakcije nisu opažene.

Stanični enzim (timidin kinaza) fosforilira zidovudin i stavudin i pri tome u prvom redu fosforilira zidovudin te stoga smanjuje fosforilaciju stavudina u njegov aktivni trifosfatni oblik. Stoga se ne preporuča upotreba zidovudina u kombinaciji sa stavudinom.

In vitro ispitivanja pokazuju da aktivaciju stavudina inhibiraju doksorubicin i ribavirin, ali ne i drugi lijekovi koji se upotrebljavaju kod HIV-infekcije i koji su slično fosforilirani, (npr. didanozin, zalcitabin, ganciklovir i foskarnet) stoga, treba oprezno davati stavudin u kombinaciji s doksorubicinom ili ribavirinom. Utjecaj stavudina na kinetiku fosforilacije analoga nukleozida, osim zidovudina, nije ispitivan.

Klinički značajne interakcije stavudina ili stavudina plus didanozina s nelfinavirom nisu opažene.

Stavudin ne inhibira glavne izooblike citokroma P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4; stoga, nije vjerojatno da će doći do klinički značajnih interakcija sa lijekovima koji se metaboliziraju ovim putem.

Budući da se stavudin ne veže na proteine, ne očekuje se njegov učinak na farmakokinetiku lijekova koji se vežu na proteine.

Formalna ispitivanja interakcije s drugim lijekovima nisu provedena.


Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Zerit se ne smije davati tijekom trudnoće, osim ukoliko to nije nužno potrebno. Kliničko iskustvo u trudnica je ograničeno, ali opisane su kongenitalne anomalije i pobačaji.

Ispitivanje AI455-094, koje je provedeno u Južnoafričkoj Republici, uključilo je 362 para majka-dojenče u ispitivanje prevencije prijenosa s majke na dijete. Trudnice koje do tada nisu bile liječene uključene su u ispitivanje u 34-36 tjednu trudnoće i primale su do poroda antiretrovirusnu terapiju. Novorođenčad je unutar 36 sati po porodu primala antiretrovirusnu profilaksu s istim lijekovima kao i majka, što je nastavljeno kroz 6 tjedana. U kraku ispitivanja koje je uključilo stavudin, novorođenčad je liječena stavudinom kroz 6 tjedana s 1 mg/kg dva puta dnevno. Razdoblje praćenja bilo je do 24 tjedna starosti. Parovi majka-dojenče randomizirani su prema primanju stavudina (n= 91), didanozina (n= 94), stavudina + didanozina (n= 88) ili zidovudina (n= 89).

Approved 1.0v

8

95%-tni interval pouzdanosti za stopu prijenosa majka-dijete iznosio je 5,4-19,3% (stavudin), 5,2-18,7% (didanozin), 1,3-11,2% (stavudin + didanozin), odnosno 1,9-12,6% za zidovudin.

Preliminarni podaci o sigurnosti iz ovog ispitivanja (vidjeti dio 4.8) pokazali su povećanu smrtnost dojenčadi u skupini liječenoj sa stavudinom + didanozinom (10%), u usporedbi sa skupinama liječenim stavudinom (2%), didanozinom (3%) ili zidovudinom (6%), kao i veću učestalost mrtvorođene djece u skupini sa stavudinom + didanozinom. U ovom ispitivanju nisu prikupljeni podaci o laktatnoj kiselini u serumu.

Međutim, ponekad fatalna laktacidoza opisana je u trudnica koje su primale kombinaciju didanozina i stavudina sa ili bez ostale antiretrovirusne terapije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.). Toksičnost za embrio, odnosno fetus, opisana je u životinja samo za visoku razinu izlaganja. Preklinička ispitivanja pokazala su prolazak stavudina kroz posteljicu (vidjeti dio 5.3). Sve dok nisu dostupni dodatni podaci, Zerit se u trudnoći smije davati samo u posebnim uvjetima; ne postoji dovoljno podataka koji bi dopuštali preporuku za Zerit u prevenciji prijenosa HIV-a s majke na dijete. Dojenje

Preporuča se da žene zaražene HIV-om ni pod kojim okolnostima ne bi smjele dojiti, kako bi se izbjegao prijenos HIV-a na dojenče. Podaci o izlučivanju stavudina u majčino mlijeko nisu dostatni za utvrđivanje rizika za dojenče. Ispitivanja na štakorima u laktaciji su pokazala da se stavudin izlučuje u mlijeku. Stoga, majke treba uputiti da prekinu dojenje prije nego počnu primati Zerit.

Plodnost

Nije se pronašao dokaz da visoka razina izloženosti (do 216 puta veća od one kod preporučenih kliničkih doza) oštećuje plodnost u štakora.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu se provodila. Stavudin može uzrokovati omaglicu i/ili somnolenciju. Bolesnike bi trebalo uputiti da ako osjete ove simptome izbjegavaju potencijalno opasne zadatke kao što je vožnja ili upravljanje strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Liječenje stavudinom povezano je s nekoliko teških nuspojava, kao što su laktična acidoza, lipoatrofija i polineuropatija, čiji bi osnovni mehanizam nastanka mogao biti mitohondrijska toksičnost. S obzirom na ove potencijalne rizike, potrebno je napraviti procjenu koristi i rizika u svakog bolesnika posebno i pažljivo razmotriti alternativnu antiretrovirusnu terapiju (vidjeti 4.4 i daljnji tekst).

Slučajevi laktične acidoze, ponekad sa smrtnim ishodom, obično povezane s teškom hepatomegalijom i steatozom jetre, zabilježeni su u < 1% bolesnika koji uzimaju stavudin u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Motorička slabost rijetko je zabilježena u bolesnika na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji koja uključuje Zerit. Većina ovih slučajeva pojavila se u okviru simptomatske hiperlaktatemije ili sindroma laktične acidoze (vidjeti dio 4.4). Razvoj motoričke slabosti može imitirati kliničku sliku Guillain-Barréovog sindroma (uključujući respiratorno zatajenje). Simptomi mogu trajati i nakon prekida terapije ili se mogu i pogoršati.

Hepatitis ili zatajenje jetre, ponekad fatalni, prijavljeni su pri uporabi stavudina (vidjeti dio 4.4).

Approved 1.0v

9

Lipoatrofija je često bila zabilježena u bolesnika liječenih stavudinom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Periferna neuropatija opažena je u kombiniranim ispitivanjima lijeka Zerit s lamivudinom i efavirenzom; učestalost perifernih neuroloških simptoma bila je 19% (u 6% umjerena do teška), uz učestalost prekida terapije zbog neuropatije od 2%. Simptomi su obično nestajali nakon smanjenja doze ili prekida primjene stavudina.

Pankreatitis, ponekad sa smrtnim ishodom, zabilježen je u najviše 2-3% bolesnika uključenih u klinička ispitivanja monoterapije (vidjeti dio 4.4). Pankreatitis je bio zabilježen u < 1% bolesnika u ispitivanjima kombinirane terapije s lijekom Zerit.

Tablični sažetak nuspojava

Navedene nuspojave umjerene ili veće težine koje bi mogle biti povezane s režimom liječenja (po mišljenju ispitivača) prijavilo je 467 bolesnika liječenih lijekom Zerit u kombinaciji s lamivudinom i efiravenzom tijekom dva randomizirana klinička ispitivanja i dugotrajnog praćenja (praćenje: medijan 56 tjedana sežući do 119 tjedana). Navedene su i nuspojave primijećene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet koje su bile povezane s antiretrovirusnim terapijskim režimima koji su uključivali stavudin. Učestalost nuspojava definira se prema slijedećem prikazu učestalosti nuspojava: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10000). Unutar svake kategorije nuspojave su navedene prema sve manjoj ozbiljnosti.

Approved 1.0v

10

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

rijetko: anemija * vrlo rijetko: neutropenija *, trombocitopenija *

Endokrini poremećaji: manje često: ginekomastija

Poremećaji metabolizma i prehrane:

često: lipoatrofija **, , asimptomatska hiperlaktatemija manje često: laktična acidoza (koja u nekim slučajevima uključuje

motoričku slabost), anoreksija rijetko: hiperglikemija * vrlo rijetko: šećerna bolest*

Psihijatrijski poremećaji: često: depresija manje često: anksioznost, emocionalna labilnost

Poremećaji živčanog sustava: često: periferni neurološki simptomi koji uključuju perifernu neuropatiju, parestezije, i periferni neuritis; omaglica; abnormalni snovi; glavobolja, nesanica; abnormalne misli; somnolencija

vrlo rijetko: motorička slabost * (najčešće zabilježena u okviru simptomatske hiperlaktatemije ili sindroma laktične acidoze)

Poremećaji probavnog sustava: često: proljev, bolovi u abdomenu, mučnina, dispepsija manje često: pankreatitis, povraćanje

Poremećaji jetre i žuči: manje često: hepatitis ili žutica rijetko: steatoza jetre * vrlo rijetko: zatajenje jetre*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

često: osip, pruritus manje često: urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

manje često: artralgija, mialgija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

često: umor manje često: astenija

* nuspojave primijećene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet koje su bile povezane s antiretrovirusnim terapijskim režimima koji su uključivali stavudin ** Vidjeti dio Opis odabranih nuspojava za detaljnije informacije.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom imunološke reaktivacije: u bolesnika inficiranih virusom HIV-a, s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinacijske antiretrovirusne terapije (CART), može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su također i autoimuni poremećaji (kao Gravesova bolest i autoimunog hepatitisa). Međutim, prijavljeno vrijeme početka tih poremećaja je vrlo varijabilno jer se oni mogu pojaviti i nekoliko mjeseci nakon početka liječenja.(vidjeti dio 4.4).

Lipoatrofija: pokazalo se da stavudin uzrokuje gubitak potkožnog masnog tkiva koji je najočitiji na licu, udovima i stražnjici. Incidencija i težina lipoatrofije povezana je s ukupnom izloženošću i često nije reverzibilna kada se liječenje stavudinom prekine. Bolesnike koji primaju Zerit potrebno je često pregledavati i pitati ih o znakovima lipoatrofije. Kad se takav razvoj otkrije, ne smije se nastaviti liječenje lijekom Zerit (vidjeti dio 4.4).

Approved 1.0v

11

Metabolički parametri: tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza: prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno u bolesnika s opće poznatim rizičnim čimbenicima, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Abnormalnosti u laboratorijskim nalazima: abnormalnosti u laboratorijskim nalazima opisana u navedena dva ispitivanja i studijama praćenja, a uključivala su porast ALT (> 5 x Gornje Granice Normale) u 3% bolesnika, ALT (> 5 x GGN) u 3% bolesnika i lipaze (> 2,1 GGN) u 3% bolesnika u skupini s lijekom Zerit. U 5% bolesnika opisana je neutropenija (< 750 stanica/mm3), trombocitopenija (trombociti < 50000/mm3) u 2% bolesnika i snižene vrijednosti hemoglobina (< 8 g/dl) kod < 1% bolesnika koji su primali Zerit. Pojava makrocitoze nije procjenjivana u ovim ispitivanjima, ali je uočena povezanost s lijekom Zerit u jednom ranijem ispitivanju (MCV > 112 fl je nađen u 30% bolesnika liječenih lijekom Zerit).


Adolescenti, djeca i dojenčad: opisane su nuspojave i ozbiljne abnormalnosti laboratorijskih vrijednosti u pedijatrijskih bolesnika u rasponu godina od rođenja do adolescencije, koji su primali stavudin u kliničkim ispitivanjima, u sličnom opsegu vrste i učestalosti kao i u odraslih bolesnika. Međutim, klinički značajna periferna neuropatija bila je rjeđa. Ova ispitivanja uključuju ACTG 240, gdje je 105 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 6 godina primalo Zerit u dozi od 2 mg/kg/dan, medijana od 6,4 mjeseci; kontrolirano kliničko ispitivanje gdje je 185 novorođenčadi primalo Zerit u dozi od 2 mg/kg/dan, bilo kao monoterapiju, bilo u kombinaciji s didanozinom od rođenja do 6 tjedana starosti; i kliničko ispitivanje gdje je 8 novorođenčadi primalo Zerit 2 mg/kg/dan u kombinaciji s didanozinom i nelfinavirom od rođenja do starosti od 4 tjedna života.

U ispitivanju AI455-094 (vidjeti dio 4.6) razdoblje sigurnosnog praćenja bilo je ograničeno na samo šest mjeseci, što može biti nedovoljno za uočavanje dugoročnih podataka o neurološkim nuspojavama i mitohondrijalnoj toksičnosti. Relevantne abnormalnosti 3-4. stupnja u laboratorijskim nalazima u 91 dojenčeta liječenog stavudinom uključivala su niske neutrofile u 7%, nizak hemoglobin u 1%, porast ALT u 1%, uz odsutnost odstupanja lipaze. Nisu prikupljani podaci o laktatnoj kiselini u serumu. Nije bilo značajnih razlika u učestalosti nuspojava lijeka između liječenih skupina. Međutim, opažena je povećana smrtnost dojenčadi u skupini liječenoj sa stavudinom + didanozinom (10%), u usporedbi sa skupinama s monoterapijom stavudinom (2%), didanozinom (3%) ili zidovudinom (6%), s većom incidencijom mrtvorođenih u skupini sa stavudinom + didanozinom.

Poremećaji funkcije mitohondrija: pregled postmarketinške baze podataka o sigurnosti primjene pokazuje da su nuspojave koje upućuju na disfunkciju mitohondrija opisane u populaciji novorođenčadi i dojenčadi koja su bila izložena jednom ili više analoga nukleozida (vidjeti dio 4.4). HIV-status novorođenčadi i dojenčadi ≤ 3 mjeseca starosti bio je negativan, dok je u starije dojenčadi češće bio pozitivan. Profil nuspojava za novorođenčad i dojenčad ≤ 3 mjeseca starosti pokazivao je povišenu razinu laktatne kiseline, neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, porast jetrenih transaminaza i porast lipida, uključujući hipertrigliceridemiju. Broj opisanih slučajeva u starije dojenčadi bio je premalen za identifikaciju sličnog uzorka.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Approved 1.0v

12

4.9 Predoziranje

Na temelju iskustva s odraslima, doze do 12 puta veće od preporuče dnevne doze nisu izazvale nikakvu akutnu toksičnost. Komplikacije kroničnog predoziranja mogle bi uključivati perifernu neuropatiju i poremećaj funkcije jetre. Srednji klirens stavudina hemodijalizom je 120 ml/min. Nije poznato koliko bi ovo moglo doprinijeti ukupnoj eliminaciji lijeka u slučaju predoziranja. Nije poznato da li se stavudin uklanja peritonealnom dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska grupa: Antiviroticiza sustavnu primjenu, nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF04

Mehanizam djelovanja

Stavudin, analog timidina, je fosforiliran putem stanične kinaze do stavudin trifosfata, koji inhibira reverzibilnu transkriptazu HIV-a tako što se natječe s prirodnim supstratom, timidin trifosfatom.Također inhibira sintezu virusne DNA tako što uzrokuje završetak DNA lanca uslijed nedostatka 3′-hidroksilne skupine koja je potrebna za produženje DNA. Stanična DNA-polimeraza γ također je osjetljiva na inhibiciju stavudin trifosfatom, dok su stanične polimeraze α i β inhibirane tek pri koncentracijama koje su 4000 puta, odnosno 40 puta više od onih koje su potrebne za inhibiciju reverzibilne transkriptaze HIV-a.

Rezistencija

Liječenje stavudinom može selektirati i/ili održavati mutacije analoga timidina (TAM) koje su povezane s rezistencijom na zidovudin. Smanjenje osjetljivosti in vitro izrazito je blago, pa su potrebne dvije ili više TAM (općenito M41L i T215Y) da bi se smanjila osjetljivost na stavudin (> 1,5 puta).Ove se TAM vide s istom učestalošću tijekom virološkog liječenja stavudinom i zidovudinom. Klinička važnost ovog nalaza ukazuje na to da bi se stavudin općenito morao izbjegavati kad su prisutne TAM, osobito M41L i T215Y. Na aktivnost stavudina također utječu mutacije povezane s rezistencijom na više lijekova, kao što je Q151M. Osim toga, K65R je bila zabilježena u bolesnika koji su primali stavudin/didanozin ili stavudin/lamivudin, ali ne i u bolesnika koji su primali monoterapiju stavudinom. Stavudin in vitroselektira V75T, koja dvostruko smanjuje osjetljivost na stavudin. To se događa u ~1% bolesnika koji primaju stavudin.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Zerit je ispitivan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, npr. didanozinom, lamivudinom, ritonavirom, indinavirom, saquinavirom, efavirenzom i nelfinavirom.

Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima

Ispitivanje AI455-099 je trajalo 48 tjedana, bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s lijekom Zerit (40 mg dva puta dnevno) u kombinaciji s lamivudinom (150 mg dva puta dnevno) i efavirenzom (600 mg jednom dnevno), u 391 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, s početnim medijanom vrijednosti CD4 stanica od 272 stanica/mm3 (raspon od 61 do 1215 stanica/mm3) i početnim medijanom vrijednosti HIV-1 RNA u plazmi od 4,80 log10 kopija/ml (raspon 2,6 do 5,9 log10 kopija/ml). Bolesnici su bili većinom muškarci (70%) i ne-bijelci (58%) sa medijanom dobi od 33 godine (raspon od 18 do 68 godina).

Approved 1.0v

13

Ispitivanje AI455-096 je trajalo 48 tjedana, bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s lijekom Zerit (40 mg dva puta dnevno), u kombinaciji s lamivudinom (150 mg dva puta dnevno) i efavirenzom (600 mg jednom dnevno), u 76 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, s početnim medijanom vrijednosti CD4 stanica od 261 stanica/mm3 (raspon od 63 do 962 stanica/mm3) i početnim medijanom vrijednosti HIV-1 RNA u plazmi od 4,63 log10 kopija/ml (raspon 3,0 do 5,9 log10 kopija/ml). Bolesnici su bili većinom muškarci (76%) i bijelci (66%) sa medijanom dobi od 34 godine (raspon od 22 do 67 godina).

Rezultati AI455-099 i AI455-096 ispitivanja prikazani su u Tablici 1. Ova ispitivanja dizajnirana su u svrhu usporedbe dva oblika lijeka Zerit, od kojih je jedan bio u prometu s načinom doziranja prema trenutno odobrenoj uputi. Prikazani su podaci samo onih oblika koji su na tržištu.

Tablica 1: Rezultati djelotvornosti u 48. tjednu (ispitivanja AI455-099 i AI455-096)

Parametar

AI455-099 AI455-096

Zerit + lamivudin +

efavirenz

n= 391

Zerit + lamivudin +

efavirenz

n= 76

HIV RNA < 400 kopija/ml, terapijski odgovor (%) Svi bolesnici 73 66HIV RNA < 50 kopija/ml, terapijski odgovor (%) Svi bolesnici 55 38HIV RNA srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost, log10 kopija/ml Svi bolesnici -2.83 (n= 321a) -2.64 (n= 58)CD4 srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost, stanica/mm3

Svi bolesnici 182 (n= 314) 195 (n= 55)a broj bolesnika koji su se mogli ocijeniti.


Upotrebu stavudina u adolescenata, djece i dojenčadi podupiru podaci o farmakokinetici i sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika. (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija:

Apsolutna bioraspoloživost je 86±18%. Nakon višestruke oralne primjene doza od 0,5-0,67 mg/kg, dobivena je Cmax vrijednost od 810±175 ng/ml. U rasponu doza od 0,0625-0,75 mg/kg intravenski i od 0,033-4,0 mg/kg oralno, vrijednosti Cmax i AUC rasle su proporcionalno s dozom. U osam bolesnika koji su dobivali 40 mg dva puta dnevno natašte, AUC0-12h za stanje dinamičke ravnoteže je iznosio 1284±227 ng·h/ml (18%) (srednja vrijednost ± SD [% CV]), Cmax je bio 536±146 ng/ml (27%), a Cmin 9±8 ng/ml (89%). Ispitivanje na asimptomatskim bolesnicima je pokazalo da, u usporedbi s primjenom natašte, kada se stavudin primjenjuje uz standardizirani obrok bogat mastima, sistemska izloženost je slična, dok je Cmax niži, a Tmax produžen. Klinički značaj navedenog nije poznat.

Distribucija

Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 46±21 l. U cerebrospinalnoj tekućini razine stavudina nije bilo moguće otkriti do najmanje 2 sata nakon oralne primjene. Četiri sata nakon primjene stavudina omjer između koncentracija CSF i plazme iznosio je 0,39±0,06. Uz ponavljanje primjene svakih 6, 8 ili 12 sati nikakva značajna akumulacija stavudina nije opažena. Vezanje stavudina na serumske proteine bilo je neznatno u rasponu koncentracija 0,01do 11,4 μg/ml. Stavudin se raspodjeljuje jednako između eritrocita i plazme.

Approved 1.0v

14

Metabolizam

Neizmijenjeni stavudin činio je glavnu komponentu ukupne plazmatske radioaktivnosti prisutne u krvotoku nakon oralne primjene 80 mg 14C-stavudina u zdravih ispitanika. AUC(inf) stavudina iznosila je 61% AUC(inf) ukupne cirkulirajuće radioaktivnosti. Metaboliti uključuju oksidirani stavudin, konjugat stavudina s glukuronidom i njegov oksidirani metabolit, te N-acetilcistein konjugat riboze nakon cijepanja glikozidne veze, što pokazuje da je i timin metabolit stavudina.

Eliminacija

Nakon oralne primjene 80 mg 14C-stavudina u zdravih ispitanika otprilike se 95% ukupne radioaktivosti otkrilo u mokraći i 3% u stolici. Oko 70% oralno primijenjene doze stavudina izlučilo se u neizmijenjenom obliku u mokraći. Prosječni bubrežni klirens ishodnog spoja iznosi otprilike 272 ml/min, čineći otprilike 67% prividnog klirensa nakon oralne doze, što ukazuje na to da se uz glomerularnu filtraciju lijek izlučuje i aktivnom tubularnom sekerecijom.

Ukupni klirens stavudina u bolesnika inficiranih HIV-om iznosi 594±164 ml/min, a bubrežni klirens 237±98 ml/min. Ukupni klirens stavudina čini se većim u bolesnika inficiranih HIV-om, dok je bubrežni klirens sličan onome u zdravih ispitanika. Mehanizam i klinička značajnost ove razlike nije poznat. Nakon intravenske primjene, 42% (raspon: 13% do 87%) doze izluči se u neizmijenjenom obliku u mokraći. Odgovarajuća vrijednosti nakon primjene jednostruke oralne doze iznosi 35% (raspon: 8% do 72%), a nakon višestruke doze 40% (raspon: 12% do 82%). Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije stavudina je 1,3 do 2,3 sata nakon jedne ili više doza i ne ovisi o veličini doze. In vitro, unutarstanični poluvijek stavudin trifosfata je 3,5 sati u CEM T-stanicama (linija ljudskih T-limfoblastoidnih stanica) i mononuklearima u perifernoj krvi, što govori u prilog doziranju dvaput dnevno. Farmakokinetika stavudina nije ovisila o vremenu, budući da je omjer AUC(ss) pri stanju dinamičke ravnoteže i AUC(0-t) nakon prve doze bio otprilike 1. Intraindividulane odnosno interindividualne varijacije u farmakokinetičkim značajkama stavudina nakon oralne primjene su male, otprilike 15% odnosno 25%.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega: klirens stavudina smanjuje se sa smanjenjem klirensa kreatinina; stoga se preporučuje prilagoditi dozu lijeka Zerit u bolesnika sa slabijom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre: farmakokinetika stavudina u bolesnika s oštećenjem jetre bila je slična onoj u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.


Adolescenti, djeca i dojenčad: ukupna izloženost stavudinu adolescenata, djece i dojenčadi ≥ 14 dana koji su primali dozu od 2 mg/kg/dan bila je usporediva s izloženosti odraslih koji su primali dozu od 1 mg/kg/dan. Prividni oralni klirens bio je oko 14 ml/min/kg u bolesnika starih od 5 tjedana do 15 godina, 12 ml/min/kg u novorođenčadi starosti od 14 do 28 dana, i 5 ml/min/kg za novorođenčad na dan rođenja. Dva do tri sata nakon primjene doze, omjer stavudina CSF/plazma kretao se u rasponu od 16% do 125% (srednji od 59%±35%).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kod vrlo visokih razina izloženosti, podaci na životinjama pokazali su embrio-fetalnu toksičnost. Ex vivo ispitivanje u kojem je korišten model zrele ljudske placente pokazalo je da stavudin ulazi u cirkulaciju fetusa jednostavnom difuzijom. Ispitivanje na štakorima također je pokazalo da stavudin prolazi kroz placentu, te da koncentracije u tkivu fetusa dosežu oko 50% vrijednosti koncentracije u plazmi majke.

Approved 1.0v

15

Stavudin je bio genotoksičan u in vitro testovima na humanim limfocitima koji posjeduju trifosforilirajuću aktivnost (u kojima razina bez učinka nije utvrđena), na mišjim fibroblastima, te u in vivo testu za kromosomske aberacije. Slični učinci opaženi su i kod drugih analoga nukleozida. Kod visokih razina izloženosti, stavudin je bio karcinogen za miševe (tumori jetre) i štakore (tumori jetre: kolangiocelularni, hepatocelularni, mješoviti hepatokolangiocelularni, i/ili vaskularni; te karcinomi mokraćnog mjehura). Nikakva karcinogenost nije bila zabilježena kod doza od 400 mg/kg/dan u miševa i 600 mg/kg/dan u štakora, što odgovara izloženosti od oko ~ 39 odnosno 168 puta većoj od očekivane izloženosti čovjeka, što upućuje na neznačajan karcinogeni potencijal stavudina u kliničkim uvjetima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: Laktoza Magnezijev stearat Mikrokristalična celuloza Natrijev škroboglikolat

Ovojnica kapsule: Želatina Boja željezov oksid (E172) Silicijev dioksid Natrijev laurilsulfat Titanijev dioksid (E171)

Crna tinta sadrži: Šelak Propilenglikol Pročišćenu vodu, pročišćenu Kalijev hidroksid Željezov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C (aclar/Alu blisteri) Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C, (HDPE boce) Čuvati u originalnom pakiranju.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE boce sa sigurnosnim zatvaračem za djecu s navojem (60 tvrdih kapsula u boci), Aclar/aluminij blisteri s 14 tvrdih kapsula po blisteru i 4 blistera (56 tvrdih kapsula) u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Approved 1.0v

16

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867 Irska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/009/001 - 008

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 8 svibnja 1996 Datum posljednje obnove odobrenja: 20 travnja 2011

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Approved 1.0v

17

1. NAZIV LIJEKA

Zerit 200 mg prašak za oralnu otopinu

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna boca sadrži 200 mg stavudina. Rekonstituirana otopina sadrži 1 mg stavudina po ml.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: Jedna boca sadrži31,5 mg propilhidroksibenzoata (E216) Jedna boca sadrži 315 mg metilhidroksibenzoata (E218) Jedna boca sadrži 10,15 g saharoze

Za cjelovit popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za oralnu otopinu.

Gotovo bijeli do blijedo ružičasti, zrnati prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Zerit je indiciran u liječenju odraslih bolesnika i pedijatrijskih bolesnika (od rođenja) zaraženih HIV-om u kombinaciji s drugim antiretroviralnim lijekovima samo kad se drugi antiretrovirusni lijekovi ne mogu primjeniti. Trajanje terapije lijekom Zerit trebalo bi ograničiti na najmanje moguće vrijeme (vidjeti dio 4.2).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju treba započeti primjenjivati liječnik koji ima iskustva u liječenju HIV infekcija (vidjeti i dio 4.4).

U bolesnika koji počinju terapiju lijekom Zerit, trajanje liječenja bi trebalo ograničiti na najkraće moguće vrijeme nakon čega liječenje treba zamjeniti alternativnom prikladnom terapijom kad god je to moguće. Bolesnike koji nastavljaju liječenje lijekom Zerit trebalo bi često procjenjivati i kad god je to moguće liječenje zamjeniti alternativnom prikladnom terapijom (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli: preporučeno oralno doziranje

Težina bolesnika

Doza lijeka Zerit

< 60 kg ≥ 60 kg

30 mg dva puta dnevno (svakih 12 sati) 40 mg dva puta dnevno (svakih 12 sati)

Pedijatrijska populacija:

Approved 1.0v

18

Adolescenti, djeca i dojenčad starija od 3 mjeseca: preporučeno oralno doziranje: Starost bolesnika i/ili težina Doza lijeka ZeritOd rođenja* do 13 dana starosti

Najmanje 14 dana starosti i < 30 kg ≥ 30 kg

0,5 mg/kg dva puta dnevno (svakih 12 sati) 1 mg/kg dva puta dnevno (svakih 12 sati) doziranje za odrasle

*Smanjeno doziranje u novorođenčadi starosti od 0 do 13 dana temelji se na prosječnim podacima ispitivanja i ne moraju odgovarati individualnim razlikama u sazrijevanju bubrega. Preporuke za doziranje nisu dostupne za novorođenčad s gestacijskom dobi < 37 tjedana.

Pripravak lijeka Zerit u obliku praška primjenjuje se u dojenčadi starosti do 3 mjeseca. Odrasli bolesnici koji imaju problem s gutanjem kapsula trebali bi zatražiti svog liječnika da im omogući zamjenu za praškasti oblik ovog lijeka.

Za uputu o pripremi, vidjeti dio 6.6.

Prilagođavanje doze

Periferna neuropatija: ukoliko se razviju simptomi periferne neuropatije (obično obilježena trajnom utrnulošću, trncima ili bolovima u stopalima i/ili šakama) (vidjeti dio 4.4.) bolesnika treba prebaciti na alternativni način liječenja, ukoliko je moguće. U rijetkim slučajevima kada navedeno nije moguće, može se razmotriti smanjivanje doze stavudina uz redovito praćenje simptoma periferne neuropatije i dok je održana zadovoljavajuća virološka supresija. Kod svakog slučaja zasebno treba uravnotežiti moguće dobrobiti smanjenja doze s mogućim rizicima - koji mogu proizaći iz ove mjere (niže intracelularne koncentracije).

Posebne populacije

Starije osobe: Zeritse nije posebno ispitivao u bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje jetre: početnu dozu nije potrebno prilagođavati.

Oštećenje bubrega: preporučuju se sljedeće doze: Doza lijeka Zerit (određena prema klirensu kreatinina)

Težina bolesnika

26-50 ml/min ≤ 25 ml/min (uključujući ovisnost o dijalizi *)

< 60 kg 15 mg dva puta na dan 15 mg svakih 24 sata

≥ 60 kg 20 mg dva puta na dan 20 mg svakih 24 sata

* Bolesnici na hemodijalizi trebaju uzeti Zerit nakon završetka hemodijalize, u isto vrijeme kao i u dane kada se ne dijaliziraju.

Budući da je izlučivanje urinom glavni put eliminacije stavudina u pedijatrijskih bolesnika, klirens stavudina može biti promijenjen u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega. Iako ne postoji dovoljno podataka za preporuku specifične doze lijeka Zerit u ovoj populaciji bolesnika, treba razmotriti smanjenje doze i/ili produženje razmaka među dozama razmjerno smanjenju u odraslih. U pedijatrijskih bolesnika starosti do 3 mjeseca s oštećenjem bubrega ne postoje preporuke za doziranje.

Način primjene

Za optimalnu apsorpciju, Zerit treba uzimati na prazan želudac (tj. najmanje 1 sat prije obroka) no, ukoliko to nije moguće, može se uzeti uz lagani obrok.

Approved 1.0v

19

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenu u dijelu 6.1. Istovremena primjena s didanozinom zbog mogućih ozbiljnih i /ili po život opasnih događaja, osobito laktična acidoza, poremećaji funkcije jetre, pankreatitis, i periferna neuropatija (vidjeti dijelove 4.4.i 4.5.)

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Terapija stavudinom povezana je s nekoliko teških nuspojava, kao što su laktična acidoza, lipoatrofija i polineuropatija, čiji je mogući podležeći mehanizam nastanka mitohondrijska toksičnost. S obzirom na ove moguće rizike, potrebno je procijeniti omjer rizika i koristi u svakog bolesnika posebno i pažljivo razmotriti alternativnu antiretrovirusnu terapiju (vidjeti Laktična acidoza, Lipoartrofija te niže Periferna neuropatija i dio 4.8).

Laktična acidoza: kod primjene stavudina opisana je laktična acidoza, obično povezana s hepatomegalijom i steatozom. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktemija) uključuju benigne probavne simptome (mučnina, povraćanje i bol u abdomenu), nespecifično opće loše stanje, gubitak apetita, gubitak tjelesne težine, respiratorne simptome (brzo i/ili duboko disanje) ili neurološke simptome (uključujući motornu slabost). Laktična acidoza ima visoku smrtnost i može biti udružena s pankreatitisom, zatajenjem jetre, zatajenjem bubrega ili motornom paralizom. Laktična acidoza se općenito javljala nakon nekoliko mjeseci liječenja. Potrebno je prekinuti liječenje stavudinom u slučaju simptomatske hiperlaktemije i metaboličke/laktične acidoze, progresivne hepatomegalije ili brzo rastućih razina aminotransferaza. Potreban je oprez kod davanja stavudina bilo kojem bolesniku (posebno pretilim ženama) s hepatomegalijom, hepatitisom ili drugim poznatim čimbenicima rizika za bolest jetre i steatozu jetre (uključujući određene medicinske proizvode i alkohol). Bolesnici koinficirani s hepatitisom C i liječeni alfa-interferonom i ribavirinom mogu biti pod posebnim rizikom. Bolesnike s povišenim rizikom treba pomno pratiti. (vidjeti dio 4.6).

Bolest jetre: prijavljen je hepatitis ili zatajenje jetre, koje je u nekim slučajevima bilo fatalno. Sigurnost i djelotvornost stavudina nije potvrđena u bolesnika s postojećim značajnim poremećajima jetre. U bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C, koji su liječeni kombinacijskom antiretrovirusnom terapijom, povećan je rizik od teških i potencijalno fatalnih hepatalnih nuspojava. U slučaju istovremene primjene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, moraju se uzeti u obzir odgovarajuće informacije o navedenim lijekovima.

U bolesnika s prethodno postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, povećana je učestalost poremećaja funkcije jetre za vrijeme kombinirane antiretrovirusne terapije te ih je stoga potrebno nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko se u takvih bolesnika jave znaci pogoršanja bolesti jetre, u obzir dolazi privremeni ili trajni prekid liječenja.

U slučaju brzog porasta razina transaminaza (ALT/AST,> 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti, ULN), treba razmotriti prekid primjene lijeka Zerit i potencijalno hepatotoksičnih lijekova.

Lipoatrofija:temeljeno na mitohondrijskoj toksičnosti pokazano je da stavudin uzrokuje gubitak subkutane masnoće osobito na licu, udovima i stražnjici.

U randomiziranim kontroliranim ispitivanjima u prethodno neliječenih bolesnika, klinička lipoatrofija razvila se u većem postotku bolesnika liječenih stavudinom nego u onih liječenih drugim nukleozidima (tenofovir ili abakavir). Mjerenja dvoenergijskom rengenskom denzitometrijom (DEXA) obično bi pokazala gubitak masnog tkiva na udovima u bolesnika liječenih stavudinom za

Approved 1.0v

20

razliku od povećanja masnog tkiva na udovima ili izostanak ikakve promjene u masnom tkivu u bolesnika liječenih drugim nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI, engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (abakavirom, tenofovirom ili zidovudinom). Incidencija i težina lipoatrofije povećavaju se s vremenom kod terapijskih režima koji sadrže stavudin. U kliničkim je ispitivanjima zamjena stavudina drugim nukleozidnim lijekovima (tenofovirom ili abakavirom) dovela do povećanja masnog tkiva na udovima, uz izostanak ili umjereno poboljšanje kliničke lipoatrofije. S obzirom na moguće rizike primjene lijeka Zerit, uključujući lipoatrofiju ili lipodistrofiju, potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika u svakog bolesnika posebno i pažljivo razmotriti alternativne mogućnosti antiretrovirusne terapije. Bolesnike koji primaju Zerit potrebno je često pregledavati i pitati za znakove lipoatrofije. Kad se pronađe razvoj takvih promjena, mora se razmotriti prekid primjene lijeka Zerit.

Tjelesna težina i metabolički parametri: povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Periferna neuropatija: do 20% bolesnika liječenih lijekom Zerit razvit će perifernu neuropatiju, koja često počinje nakon nekoliko mjeseci liječenja. U bolesnika koji su bolovali od neuropatije ili imaju druge čimbenike rizika (na primjer, alkoholizam ili uzimanje lijekova kao što je izonijazid) taj je rizik osobito visok. Bolesnike valja pratiti zbog simptoma (uporna utrnulost, trnci ili bolovi u stopalima/šakama) te ako su ti simptomi prisutni, bolesnike je potrebno prebaciti na drugi režim liječenja (vidjeti dio 4.2 i Kombinacije koje se ne preporučuju).

Pankreatitis: Incidencija pankreatitisa u bolesnika koji su prije imali pankreatitis iznosila je od otprilike 5% za vrijeme primjene lijeka Zerit, u usporedbi s incidencijom od otprilike 2% u bolesnika koji nisu imali pankreatitis u anamnezi. Bolesnici s visokim rizikom razvoja pankreatitisa ili oni koji uzimaju lijekove za koje se zna da su povezani s razvojem pankreatitisa moraju se pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma ovog stanja.

Sindrom imunološke reaktivacije: u bolesnika inficiranih virusom HIV-a, s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), može doći do razvoja upalne reakcije na asimptomatske ili oportunističke patogene, što dovodi do klinički ozbiljnog stanja ili pogoršanja simptoma. Tipično se takve reakcije pojavljuju tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci liječenja CART-om. Važniji primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija uzrokovana Pneumocystis carinii. Svaki simptom upale treba razmotriti te po potrebi započeti liječenje. U okruženju imunološke reaktivacije također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao Gravesova bolest i autoimunog hepatitisa). Međutim, prijavljeno vrijeme početka tih poremećaja je vrlo varijabilno jer se oni mogu pojaviti i nekoliko mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza: iako se smatra da etiologija uključuje više čimbenika (uključujući upotrebu kortikosteroida, uzimanje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su posebno prijavljivani u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom i/ili kod dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Bolesnicima treba savjetovati da u slučaju bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanog kretanja potraže liječničku pomoć.

Pomoćne tvari: rekonstituirani prašak za oralnu otopinu sadrži 50 mg saharoze po ml rekonstituirane otopine.To treba uzeti u obzir kod bolesnika sa šećernom bolesti. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije fruktoze, malapsorpcijom glukoze igalaktoze ili insuficijencijom saharaze-izomaltaze, ne smiju uzimati ovaj lijek. Može biti štetno za zube. Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat (E218) i propilparahidroksibenzoat (E216) koji mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće odgođene).

Approved 1.0v

21

Kombinacije koje se ne preporučuju: pankreatitis (sa i bez smrtnog ishoda) i periferna neuropatija (u nekim slučajevima teška) zabilježeni su u bolesnika s infekcijom HIV-om koji su primali stavudin zajedno s hidrokarbamidom i didanozinom (vidjeti dio 4.3). Hepatotoksičnost i zatajenje jetre sa smrtnim ishodom zabilježeni su tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet u bolesnika s infekcijom HIV-om liječenih antiretrovirusnim lijekovima i hidrokarbamidom; smrtni slučajevi zbog zatajenja jetre bili su zabilježeni najčešće u bolesnika liječenih stavudinom, hidrokarbamidom i didanozinom, pa se stoga hidrokarbamid ne smije koristiti tijekom liječenja infekcije HIV-om.

Stariji bolesnici: specifična ispitivanja lijeka Zerit u bolesnika starijih od 65 godina nisu provedena.


Dojenčad mlađa od 3 mjeseca: podaci o sigurnosti dostupni su iz kliničkih ispitivanja s trajanjem liječenja do 6 tjedana u 179 novorođenčadi i dojenčadi < 3 mjeseca (vidjeti dio 4.8). Posebnu pozornost valja obratiti na anamnezu antiretrovirusnog liječenja i profil rezistencije soja HIV-virusa u majke. Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero: analozi nukleoz(t)ida mogu utjecati u različitom stupnju na funkciju mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Postoje podaci o poremećenoj funkciji mitohondrija u HIV-negativne dojenčadi koja su bila izložena in utero i/ili postnatalno analozima nukleozida (vidjeti također dio 4.8) što se najviše odnosi na liječenje režimom koji uključuje zidovudin.. Glavne prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), poremećaji metabolizma (hiperlaktemija, hiperlipazemija). Navedeni događaji su često bili prolazni. Rijetko su prijavljeni neurološi poremećaji s odgođenim nastupom (hipertonija, konvulzije, poremećaj ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ove nalaze potrebno je uzeti u obzir za bilo koje dijete izloženo in uteroanalozima nukleoz(t)ida kod kojeg je prisutan težak klinički nalaz nepoznate etiologije, posebice neurološki nalazi. Navedeni nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke o upotrebi antiretrovirusne terapije u trudnica u smislu prevencije vertikalnog prenošenja HIV-a.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kombinacija stavudina s didanozinom je kontraindicirana s obzirom da oba lijeka pokazuju visok rizik mitohondrijske toksičnosti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.)

Obzirom da se stavudin aktivno izlučuje putem bubrežnih tubula, moguće su interakcije s ostalim lijekovima koji se također aktivno izlučuju, npr. trimetoprimom. Ipak, uz lamivudin nikakve klinički relevantne farmakokinetičke interakcije nisu opažene.

Stanični enzim (timidin kinaza) fosforilira zidovudin i stavudin i pri tome u prvom redu fosforilira zidovudin te stoga smanjuje fosforilaciju stavudina u njegov aktivni trifosfatni oblik. Stoga se ne preporuča upotreba zidovudina u kombinaciji sa stavudinom.

In vitro ispitivanja pokazuju da aktivaciju stavudina inhibiraju doksorubicin i ribavirin, ali ne i drugi lijekovi koji se upotrebljavaju kod HIV-infekcije i koji su slično fosforilirani, (npr. didanozin, zalcitabin, ganciklovir i foskarnet) stoga, treba oprezno davati stavudin u kombinaciji s doksorubicinom ili ribavirinom. Utjecaj stavudina na kinetiku fosforilacije analoga nukleozida, osim zidovudina, nije ispitivan.

Klinički značajne interakcije stavudina ili stavudina plus didanozina s nelfinavirom nisu opažene.

Stavudin ne inhibira glavne izooblike citokroma P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4; stoga, nije vjerojatno da će doći do klinički značajnih interakcija lijekova koji se metaboliziraju ovim putem.

Budući da se stavudin ne veže na proteine, ne očekuje se njegov učinak na farmakokinetiku lijekova koji se vežu na proteine.

Approved 1.0v

22

Formalna ispitivanja interakcije s drugim lijekovima nisu provedena.


Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Zerit se ne treba davati tijekom trudnoće, osim ukoliko to nije nužno potrebno. Kliničko iskustvo u trudnica je ograničeno, ali opisane su kongenitalne anomalije i pobačaji.

Ispitivanje AI455-094, koje je provedeno u Južnoafričkoj Republici, uključilo je 362 para majka-dojenče u ispitivanje prevencije prijenosa s majke na dijete. Trudnice koje do tada nisu bile liječene uključene su u ispitivanje u 34-36 tjednu trudnoće i primale su do poroda antiretrovirusnu terapiju. Novorođenčad je unutar 36 sati po porodu primala antiretrovirusnu profilaksu s istim lijekovima kao i majka, što je nastavljeno kroz 6 tjedana. U kraku ispitivanja koje je uključilo stavudin, novorođenčad je liječena stavudinom kroz 6 tjedana s 1 mg/kg dva puta dnevno. Razdoblje praćenja bilo je do 24 tjedna starosti. Parovi majka-dojenče randomizirani su prema primanju stavudina (n= 91), didanozina (n= 94), stavudina + didanozina (n= 88) ili zidovudina (n= 89). 95%-tni interval pouzdanosti za stopu prijenosa majka-dijete iznosio je 5,4-19,3% (stavudin), 5,2-18,7% (didanozin), 1,3-11,2% (stavudin + didanozin), odnosno 1,9-12,6% za zidovudin.

Preliminarni podaci o sigurnosti iz ovog ispitivanja (vidjeti dio 4.8) pokazali su povećanu smrtnost dojenčadi u skupini liječenoj sa stavudinom + didanozinom (10%), u usporedbi sa skupinama liječenim stavudinom (2%), didanozinom (3%) ili zidovudinom (6%), kao i veću učestalost mrtvorođene djece u skupini sa stavudinom + didanozinom. U ovom ispitivanju nisu prikupljeni podaci o laktatnoj kiselini u serumu.

Međutim, ponekad kobna laktična acidoza opisana je u trudnica koje su primale kombinaciju didanozina i stavudina sa ili bez ostale antiretrovirusne terapije (vidjeti dio 4.3 i 4.4). Toksičnost za embrio, odnosno fetus, opisana je u životinja samo za visoku razinu izlaganja. Preklinička ispitivanja pokazala su prolazak stavudina kroz posteljicu (vidjeti dio 5.3). Sve dok nisu dostupni dodatni podaci, Zerit se u trudnoći smije davati samo u posebnim uvjetima; ne postoji dovoljno podataka koji bi dopuštali preporuku za Zerit u prevenciji prijenosa HIV-a s majke na dijete. Dojenje

Preporuča se da žene zaražene HIV-om ni pod kojim okolnostima ne bi trebale dojiti, kako bi se izbjegao prijenos HIV-a na dojenče. Podaci o izlučivanju stavudina u majčino mlijeko nisu dostatni za utvrđivanje rizika za dojenče. Ispitivanja na štakorima u laktaciji su pokazala da se stavudin izlučuje u mlijeku. Stoga, majke treba uputiti da prekinu dojenje prije nego počnu primati Zerit.

Plodnost

Nije se pronašao dokaz da visoka razina izloženosti (do 216 puta veća od one kod preporučenih kliničkih doza) oštećuje plodnost u štakora.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima nisu se provodila. Stavudin može uzrokovati omaglicu i/ili somnolenciju. Bolesnike bi trebalo uputiti da ako osjete ove simptome izbjegavaju potencijalno opasne zadatke kao što je vožnja ili upravljanje strojevima.

Approved 1.0v

23

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Liječenje stavudinom povezano je s nekoliko teških nuspojava, kao što su laktična acidoza, lipoatrofija i polineuropatija, čiji bi osnovni mehanizam nastanka mogao biti mitohondrijska toksičnost. S obzirom na ove potencijalne rizike, potrebno je napraviti procjenu koristi i rizika u svakog bolesnika posebno i pažljivo razmotriti alternativnu antiretrovirusnu terapiju (vidjeti 4.4 i daljnji tekst).

Slučajevi laktične acidoze, ponekad sa smrtnim ishodom, obično povezane s teškom hepatomegalijom i steatozom jetre, zabilježeni su u < 1% bolesnika koji uzimaju stavudin u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Motorička slabost rijetko je zabilježena u bolesnika na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji koja uključuje Zerit. Većina ovih slučajeva pojavila se u okviru simptomatske hiperlaktatemije ili sindroma laktične acidoze (vidjeti dio 4.4). Razvoj motoričke slabosti može imitirati kliničku sliku Guillain-Barréovog sindroma (uključujući respiratorno zatajenje). Simptomi mogu trajati i nakon prekida terapije ili se mogu i pogoršati.

Hepatitis ili zatajenje jetre, ponekad fatalni, prijavljeni su pri uporabi stavudina (vidjeti dio 4.4).

Lipoatrofija često je bila zabilježena u bolesnika liječenih stavudinom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Periferna neuropatija opažena je u kombiniranim ispitivanjima lijeka Zerit s lamivudinom i efavirenzom; učestalost perifernih neuroloških simptoma bila je 19% (u 6% umjerena do teška), uz učestalost prekida terapije zbog neuropatije od 2%. Simptomi su obično nestajali nakon smanjenja doze ili prekida primjene stavudina.

Pankreatitis, ponekad sa smrtnim ishodom, zabilježen je u najviše 2-3% bolesnika uključenih u klinička ispitivanja monoterapije (vidjeti dio 4.4). Pankreatitis je bio zabilježen u < 1% bolesnika u ispitivanjima kombinirane terapije sa lijekomZerit.

Tablični sažetak nuspojava

Navedene nuspojave umjerene ili veće težine koje bi mogle biti povezane s režimom liječenja (po mišljenju ispitivača) prijavilo je 467 bolesnika liječenih lijekom Zerit u kombinaciji s lamivudinom i efiravenzom tijekom dva randomizirana klinička ispitivanja i dugotrajnog praćenja (praćenje: medijan 56 tjedana sežući do 119 tjedana). Navedene su i nuspojave primijećene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet koje su bile povezane s antiretrovirusnim terapijskim režimima koji su uključivali stavudin. Učestalost nuspojava definira se prema slijedećem prikazu učestalosti nuspojava: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10000). Unutar svake kategorije nuspojave su navedene prema sve manjoj ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

rijetko: anemija * vrlo rijetko: neutropenija *, trombocitopenija *

Endokrini poremećaji: manje često: ginekomastija

Poremećaji metabolizma i prehrane:

često: lipoatrofija **, asimptomatska hiperlaktatemija manje često: laktična acidoza (koja u nekim slučajevima uključuje

motoričku slabost), anoreksija rijetko: hiperglikemija * vrlo rijetko: šećerna bolest*

Approved 1.0v

24

Psihijatrijski poremećaji: često: depresija manje često: anksioznost, emocionalna labilnost

Poremećaji živčanog sustava: često: periferni neurološki simptomi koji uključuju perifernu neuropatiju, parestezije, i periferni neuritis; omaglica; abnormalni snovi; glavobolja, nesanica; abnormalne misli; somnolencija

vrlo rijetko: motorička slabost * (najčešće zabilježena u okviru simptomatske hiperlaktatemije ili sindroma laktične acidoze)

Poremećaji probavnog sustava: često: proljev, bolovi u abdomenu, mučnina, dispepsija manje često: pankreatitis, povraćanje

Poremećaji jetre i žuči: manje često: hepatitis ili žutica rijetko: steatoza jetre * vrlo rijetko: zatajenje jetre*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

često: osip, pruritus manje često: urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

manje često: artralgija, mialgija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

često: umor manje često: astenija

* nuspojave primijećene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet koje su bile povezane s antiretrovirusnim terapijskim režimima koji su uključivali stavudin ** Vidjeti dio Opis odabranih nuspojava za detaljnije informacije.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom imunološke reaktivacije: u bolesnika inficiranih virusom HIV-a, s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinacijske antiretrovirusne terapije (CART), može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su također i autoimuni poremećaji (kao Gravesova bolest i autoimunog hepatitisa). Međutim, prijavljeno vrijeme početka tih poremećaja je vrlo varijabilno jer se oni mogu pojaviti i nekoliko mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Lipoatrofija Pokazalo se da stavudin uzrokuje gubitak potkožnog masnog tkiva koji je najočitiji na licu, udovima i stražnjici. Incidencija i težina lipoatrofije povezana je s ukupnom izloženošću i često nije reverzibilna kada se liječenje stavudinom prekine. Bolesnike koji primaju Zerit potrebno je često pregledavati i pitati ih o znakovima lipoatrofije. Kad se takav razvoj otkrije, ne smije se nastaviti liječenje lijekom Zerit (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza: prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno u bolesnika s opće poznatim rizičnim čimbenicima, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Abnormalnosti u laboratorijskim nalazima:abnormalnosti u laboratorijskim nalazima opisana u navedena dva ispitivanja i studijama praćenja, a uključivala su porast ALT (> 5 x Gornje Granice

Approved 1.0v

25

Normale) u 3% bolesnika, AST (> 5 x GGN) u 3% bolesnika i lipaze (> 2,1 GGN) u 3% bolesnika u skupini s lijekom Zerit. U 5% bolesnika opisana je neutropenija (< 750 stanica/mm3), trombocitopenija (trombociti < 50000/mm3) u 2% bolesnika i snižene vrijednosti hemoglobina (< 8 g/dl) kod < 1% bolesnika koji su primali Zerit. Pojava makrocitoze nije procjenjivana u ovim ispitivanjima, ali je uočena povezanost s lijekom Zerit u jednom ranijem ispitivanju (MCV > 112 fl je nađen u 30% bolesnika liječenih lijekom Zerit).


Adolescenti, djeca i dojenčad: opisane su nuspojave i ozbiljna odstupanje abnormalnosti laboratorijskih vrijednosti u pedijatrijskih bolesnika u rasponu godina od rođenja do adolescencije, koji su primali stavudin u kliničkim ispitivanjima, u sličnom opsegu vrste i učestalosti kao i u odraslih bolesnika. Međutim, klinički značajna periferna neuropatija bila je rjeđa. Ova ispitivanja uključuju ACTG 240, gdje je 105 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 6 godina primalo Zerit u dozi od 2 mg/kg/dan, medijana od 6,4 mjeseci; kontrolirano kliničko ispitivanje gdje je 185 novorođenčadi primalo Zerit u dozi od 2 mg/kg/dan, bilo kao monoterapiju, bilo u kombinaciji s didanozinom od rođenja do 6 tjedana starosti; i kliničko ispitivanje gdje je 8 novorođenčadi primalo Zerit 2 mg/kg/dan u kombinaciji s didanozinom i nelfinavirom od rođenja do starosti od 4 tjedna života.

U ispitivanju AI455-094 (vidjeti dio 4.6) razdoblje sigurnosnog praćenja bilo je ograničeno na samo šest mjeseci, što može biti nedovoljno za uočavanje dugoročnih podataka o neurološkim nuspojavama i mitohondrijalnoj toksičnosti. Relevantne abnormalnosti 3-4. stupnja u laboratorijskim nalazima u 91 dojenčeta liječenog stavudinom uključivala su niske neutrofile u 7%, nizak hemoglobin u 1%, porast ALT u 1%, uz odsutnost odstupanja lipaze. Nisu prikupljani podaci o laktatnoj kiselini u serumu. Nije bilo značajnih razlika u učestalosti nuspojava lijeka između liječenih skupina. Međutim, opažena je povećana smrtnost dojenčadi u skupini liječenoj sa stavudinom + didanozinom (10%), u usporedbi sa skupinama s monoterapijom stavudinom (2%), didanozinom (3%) ili zidovudinom (6%), sa većom incidencijom mrtvorođenih u skupini sa stavudinom + didanozinom.

Poremećaji funkcije mitohondrija: pregled postmarketinške baze podataka o sigurnost primjene pokazuje da su nuspojave koje upućuju na disfunkciju mitohondrija opisane u populaciji novorođenčadi i dojenčadi koja su bila izložena jednom ili više analoga nukleozida (vidjeti dio 4.4). HIV-status novorođenčadi i dojenčadi ≤ 3 mjeseca starosti bio je negativan, dok je u starije dojenčadi češće bio pozitivan. Profil nuspojava za novorođenčad i dojenčad ≤ 3 mjeseca starosti pokazivao je povišenu razinu laktatne kiseline, neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, porast jetrenih transaminaza i porast lipida, uključujući hipertrigliceridemiju. Broj opisanih slučajeva u starije dojenčadi bio je premalen za identifikaciju sličnog uzorka.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Na temelju iskustva s odraslima, doze do 12 puta veće od preporuče dnevne doze nisu izazvale nikakvu akutnu toksičnost. Komplikacije kroničnog predoziranja mogle bi uključivati perifernu neuropatiju i poremećaj funkcije jetre. Srednji klirens stavudina hemodijalizom je 120 ml/min. Nije poznato koliko bi ovo moglo doprinijeti ukupnoj eliminaciji lijeka u slučaju predoziranja. Nije poznato da li se stavudin uklanja peritonealnom dijalizom.

Approved 1.0v

26

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska grupa: Antivirotici koji djeluju direktno, nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF04

Mehanizam djelovanja

Stavudin, analog timidina, je fosforiliran putem stanične kinaze do stavudin trifosfata, koji inhibira reverzibilnu transkriptazu HIV-a tako što se natječe s prirodnim supstratom, timidin trifosfatom.Također inhibira sintezu virusne DNA tako što uzrokuje završetak DNA lanca uslijed nedostatka 3′-hidroksilne skupine koja je potrebna za produženje DNA. Stanična DNA- polimeraza γ također je osjetljiva na inhibiciju stavudin trifosfatom, dok su stanične polimeraze α i β inhibirane tek pri koncentracijama koje su 4000 puta, odnosno 40 puta više od onih koje su potrebne za inhibiciju reverzibilne transkriptaze HIV-a.

Rezistencija

Liječenje stavudinom može selektirati i/ili održavati mutacije analoga timidina (TAM) koje su povezane s rezistencijom na zidovudin. Smanjenje osjetljivosti in vitro izrazito je blago, pa su potrebne dvije ili više TAM (općenito M41L i T215Y) da bi se smanjila osjetljivost na stavudin (> 1,5 puta). Ove se TAM vide s istom učestalošću tijekom virološkog liječenja stavudinom i zidovudinom. Klinička važnost ovog nalaza ukazuje na to da bi se stavudin općenito morao izbjegavati kad su prisutne TAM, osobito M41L i T215Y. Na aktivnost stavudina također utječu mutacije povezane s rezistencijom na više lijekova, kao što je Q151M. Osim toga, K65R je bila zabilježena u bolesnika koji su primali stavudin/didanozin ili stavudin/lamivudin, ali ne i u bolesnika koji su primali monoterapiju stavudinom. Stavudin in vitroselektira V75T, koja dvostruko smanjuje osjetljivost na stavudin. To se događa u ~1% bolesnika koji primaju stavudin.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Zerit je ispitivan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, npr. didanozinom, lamivudinom, ritonavirom, indinavirom, saquinavirom, efavirenzom i nelfinavirom.

Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima

Ispitivanje AI455-099 je trajalo 48 tjedana, bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s lijekom Zerit (40 mg dva puta dnevno) u kombinaciji s lamivudinom (150 mg dva puta dnevno) i efavirenzom (600 mg jednom dnevno), u 391 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, s početnim medijanom vrijednosti CD4 stanica od 272 stanica/mm3 (raspon od 61 do 1215 stanica/mm3) i početnim medijanom vrijednosti HIV-1 RNA u plazmi od 4,80 log10 kopija/ml (raspon 2,6 do 5,9 log10 kopija/ml). Bolesnici su bili većinom muškarci (70%) i ne-bijelci (58%) sa medijanom dobi od 33 godine (raspon od 18 do 68 godina).

Ispitivanje AI455-096 je trajalo 48 tjedana, bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s lijekom Zerit (40 mg dva puta dnevno), u kombinaciji s lamivudinom (150 mg dva puta dnevno) i efavirenzom (600 mg jednom dnevno), u 76 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, s početnim medijanom vrijednosti CD4 stanica od 261 stanica/mm3 (raspon od 63 do 962 stanica/mm3) i početnim medijanom vrijednosti HIV-1 RNA u plazmi od 4,63 log10 kopija/ml (raspon 3,0do 5,9 log10 kopija/ml). Bolesnici su bili većinom muškarci (76%) i bijelci (66%) sa medijanom dobi od 34 godine (raspon od 22 do 67 godina).

Approved 1.0v

27

Rezultati AI455-099 i AI455-096 ispitivanja prikazani su u Tablici 1. Ova ispitivanja dizajnirana su u svrhu usporedbe dva oblika lijeka Zerit, od kojih je jedan bio u prometu s načinom doziranja prema trenutno odobrenoj uputi. Prikazani su podaci samo onih oblika koji su na tržištu.

Tablica 1: Rezultati djelotvornosti u 48. tjednu (ispitivanja AI455-099 i AI455-096)

Parametar

AI455-099 AI455-096

Zerit + lamivudin +

efavirenz

n= 391

Zerit + lamivudin +

efavirenz

n= 76

HIV RNA < 400 kopija/ml, terapijski odgovor (%) Svi bolesnici 73 66HIV RNA < 50 kopija/ml, terapijski odgovor (%)Svi bolesnici 55 38HIV RNA srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost, log10 kopija/ml Svi bolesnici -2.83 (n= 321a) -2.64 (n= 58)CD4 srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost, stanica/mm3

Svi bolesnici 182 (n= 314) 195 (n= 55)a broj evaluiranih bolesnika.


Upotrebu stavudina u adolescenata, djece i dojenčadi podupiru podaci o farmakokinetici i sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika. (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost je 86±18%. Nakon višestruke oralne primjene doza od 0,5-0,67 mg/kg, dobivena je Cmax vrijednost od 810±175 ng/ml. U rasponu doza od 0,0625-0,75 mg/kg intravenski i od 0,033-4,0 mg/kg oralno, vrijednosti Cmax i AUC rasle su proporcionalno s dozom. U osam bolesnika koji su dobivali 40 mg dva puta dnevno natašte, AUC0-12h za stanje dinamičke ravnoteže je iznosio 1284±227 ng·h/ml (18%) (srednja vrijednost ± SD [% CV]), Cmax je bio 536±146 ng/ml (27%), a Cmin 9±8 ng/ml (89%). Ispitivanje na asimptomatskim bolesnicima je pokazalo da, u usporedbi s primjenom natašte, kada se stavudin primjenjuje uz standardizirani obrok bogat mastima, sistemska izloženost je slična, dok je Cmax niži, a Tmax produžen. Klinički značaj navedenog nije poznat.

Distribucija

Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 46±21 l. U cerebrospinalnoj tekućini razine stavudina nije bilo moguće otkriti do najmanje 2 sata nakon oralne primjene. Četiri sata nakon primjene stavudina omjer između koncentracija CSF i plazme iznosio je 0,39±0,06. Uz ponavljanje primjene svakih 6, 8 ili 12 sati nikakva značajna akumulacija stavudina nije opažena. Vezanje stavudina na serumske proteine bilo je neznatno u rasponu koncentracija 0,01-11,4 μg/ml. Stavudin se raspodjeljuje jednako između eritrocita i plazme.

Metabolizam

Neizmijenjeni stavudin činio je glavnu komponentu ukupne plazmatske radioaktivnosti prisutne u krvotoku nakon oralne primjene 80 mg 14C-stavudina u zdravih ispitanika. AUC(inf) stavudina iznosila je 61% AUC(inf) ukupne cirkulirajuće radioaktivnosti. Metaboliti uključuju oksidirani

Approved 1.0v

28

stavudin, konjugat stavudina s glukuronidom i njegov oksidirani metabolit, te N-acetilcistein konjugat riboze nakon cijepanja glikozidne veze, što pokazuje da je i timin metabolit stavudina.

Eliminacija

Nakon oralne primjene 80 mg 14C-stavudina u zdravih ispitanika otprilike se 95% ukupne radioaktivosti otkrilo u mokraći i 3% u stolici. Oko 70% oralno primijenjene doze stavudina izlučilo se u neizmijenjenom obliku u mokraći. Prosječni bubrežni klirens ishodnog spoja iznosi otprilike 272 ml/min, čineći otprilike 67% prividnog klirensa nakon oralne doze, što ukazuje na to da se uz glomerularnu filtraciju lijek izlučuje i aktivnom tubularnom sekerecijom.

Ukupni klirens stavudina u bolesnika inficiranih HIV-om iznosi 594±164 ml/min, a bubrežni klirens 237±98 ml/min. Ukupni klirens stavudina čini se većim u bolesnika inficiranih HIV-om, dok je bubrežni klirens sličan onome u zdravih ispitanika. Mehanizam i klinička značajnost ove razlike nije poznat. Nakon intravenske primjene, 42% (raspon: 13% do 87%) doze izluči se u neizmijenjenom obliku u mokraći. Odgovarajuća vrijednosti nakon primjene jednostruke oralne doze iznosi 35% (raspon: 8% do 72%), a nakon višestruke doze 40% (raspon: 12% do 82%). Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije stavudina je 1,3 do 2,3 sata nakon jedne ili više doza i ne ovisi o veličini doze. In vitro, unutarstanični poluvijek stavudin trifosfata je 3,5 sati u CEM T-stanicama (linija ljudskih T-limfoblastoidnih stanica) i mononuklearima u perifernoj krvi, što govori u prilog doziranju dvaput dnevno. Farmakokinetika stavudina nije ovisila o vremenu, budući da je omjer AUC(ss) pri stanju dinamičke ravnoteže i AUC(0-t) nakon prve doze bio otprilike 1. Intraindividulane odnosno interindividualne varijacije u farmakokinetičkim značajkama stavudina nakon oralne primjene su male, otprilike 15% odnosno 25%.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega: klirens stavudina smanjuje se sa smanjenjem klirensa kreatinina; stoga se preporučuje prilagoditi dozu lijeka Zerit u bolesnika sa slabijom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre: farmakokinetika stavudina u bolesnika s oštećenjem jetre bila je slična onoj u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.


Adolescenti, djeca i dojenčad: ukupna izloženost stavudinu adolescenata, djece i dojenčadi ≥ 14 dana koji su primali dozu od 2 mg/kg/dan bila je usporediva s izloženosti odraslih koji su primali dozu od 1 mg/kg/dan. Prividni oralni klirens bio je oko 14 ml/min/kg u bolesnika starih od 5 tjedana do 15 godina, 12 ml/min/kg u novorođenčadi starosti od 14 do 28 dana, i 5 ml/min/kg za novorođenčad na dan rođenja. Dva do tri sata nakon primjene doze, omjer stavudina CSF/plazma kretao se u rasponu od 16% do 125% (srednji od 59%±35%).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kod vrlo visokih razina izloženosti, podaci na životinjama pokazali su embrio-fetalnu toksičnost. Ex vivo ispitivanje u kojem je korišten model zrele ljudske placente pokazalo je da stavudin ulazi u cirkulaciju fetusa jednostavnom difuzijom. Ispitivanje na štakorima također je pokazalo da stavudin prolazi kroz placentu, te da koncentracije u tkivu fetusa dosežu oko 50% vrijednosti koncentracije u plazmi majke. Stavudin je bio genotoksičan u in vitro testovima na humanim limfocitima koji posjeduju trifosforilirajuću aktivnost (u kojima razina bez učinka nije utvrđena), na mišjim fibroblastima, te u in vivo testu za kromosomske aberacije. Slični učinci opaženi su i kod drugih analoga nukleozida. Kod visokih razina izloženosti, stavudin je bio karcinogen za miševe (tumori jetre) i štakore (tumori jetre: kolangiocelularni, hepatocelularni, mješoviti hepatokolangiocelularni, i/ili vaskularni; te karcinomi mokraćnog mjehura). Nikakva karcinogenost nije bila zabilježena kod doza od 400 mg/kg/dan u miševa i 600 mg/kg/dan u štakora, što odgovara izloženosti od oko

Approved 1.0v

29

~ 39 odnosno 168 puta većoj od očekivane izloženosti čovjeka, što upućuje na neznačajan karcinogeni potencijal stavudina u kliničkim uvjetima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Okus trešnje Metilhidroksibenzoat (E218) Propilhidroksibenzoat (E216) Silicijev dioksid Simetikon Karmeloza-natrij Sorbatna kiselina Stearatni emulgatori Saharoza

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine. Nakon rekonstitucije za primjenu, pripremljenu oralnu otopinu čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C) do 30 dana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati suhi prašak na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiraanju. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od prekomjerne vlage. Uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE boca sa sigurnosnim zatvaračem za djecu s navojem, oznakom na boci (200 ml otopine nakonrekonstitucije ) i odmjernom čašicom.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za pripremu

Zerit se treba rekonstituirati s vodom do volumena otopine koji se primjenjuje od 200 ml (koncentracija stavudina je 1 mg/ml). Da bi se Zerit rekonstituirao, dodajte 202 ml vode u originalnu bocu (kad bolesnik radi otopinu,trebao bi biti upućen da nadopuni do gornjeg ruba naljepnice na boci, označenog znakom strelice). Vratite zatvarač. Boca se mora dobro protresti, sve dok se prašak u potpunosti ne otopi. Nastala otopina je bezbojna do lagano ružičasta, magličasta otopina. Otopina se mora izdavati s priloženom odmjernomčašicom, ili za doze manje od 10 ml, sa štrcaljkom. Bolesnika je potrebno uputiti da dobro protrese bocu prije odmjeravanja svake doze.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Approved 1.0v

30

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET


8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/96/009/009

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 08 svibnja 1996 Datum posljednje obnove odobrenja: 20 travnja 2011

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Approved 1.0v

31

PRILOG II.

A. PROIZVOĐAČI ODGOVORNI ZA PUŠTANJE SERIJE LIJEKA U PROMET

B. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ OPSKRBU I PRIMJENU

C. OSTALI UVJETI I ZAHTJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

D. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ SIGURNU I UČINKOVITU PRIMJENU LIJEKA

Approved 1.0v

32

A PROIZVOĐAČI ODGOVORNI ZA PUŠTANJE SERIJE LIJEKA U PROMET

Naziv i adresa proizvođača odgovornih za puštanje serije lijeka u promet

Bristol-Myers Squibb S.r.l., Contrada Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italija

Aesica Queenborough Limited, North Road, Queenborough, Kent, ME11 5EL, Ujedinjeno Kraljevstvo

Na tiskanoj uputi o lijeku mora se navesti naziv i adresa proizvođača odgovornog za puštanje navedene serije u promet.

B UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ OPSKRBU I PRIMJENU

Lijek se izdaje na ograničeni recept (Vidjeti Prilog I: Sažetak opisa svojstava lijeka, dio 4.2).

C. OSTALI UVJETI I ZAHTJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

• Periodička izvješća o neškodljivosti

Zahtjevi za podnošenje periodičkih izvješća o neškodljivosti za ovaj lijek definirani su u referentnom popisu datuma EU (EURD popis) predviđenom člankom 107c stavkom 7 Direktive 2001/83/EZ i svim sljedećim ažuriranim verzijama objavljenim na europskom internetskom portalu za lijekove.

D. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ SIGURNU I UČINKOVITU PRIMJENU LIJEKA

• Plan upravljanja rizikom (RMP)

Nositelj odobrenja obavljat će zadane farmakovigilancijske aktivnosti i intervencije, detaljno objašnjene u dogovorenom Planu upravljanja rizikom (RMP), koji se nalazi u Modulu 1.8.2 Odobrenja za stavljanje lijeka u promet, te svim sljedećim dogovorenim ažuriranim verzijama RMP-a.

Ažurirani RMP treba dostaviti: • na zahtjev Europske agencije za lijekove; • prilikom svake izmjene sustava za upravljanje rizikom, a naročito kada je ta izmjena rezultat

primitka novih informacija koje mogu voditi ka značajnim izmjenama omjera korist/rizik, odnosno kada je izmjena rezultat ostvarenja nekog važnog cilja (u smislu farmakovigilancije ili minimizacije rizika).

Approved 1.0v

33

PRILOG III.

OZNAČIVANJE I UPUTA O LIJEKU

Approved 1.0v

34

A. OZNAČIVANJE

Approved 1.0v

35

PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKIRANJU

TEKST NA KUTIJI (BLISTER)

1. NAZIV LIJEKA

Zerit 15 mg tvrde kapsule stavudin

2. NAVOĐENJEDJELATNE(IH) TVARI

Jedna tvrda kapsula sadrži 15 mg stavudina.

3. POPIS POMOĆNIH TVARI

Laktoza

4. FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ

56 tvrdih kapsula

5. NAČIN I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA

Za primjenu kroz usta Prije uporabe pročitati uputu o lijeku.

6. POSEBNO UPOZORENJE O ČUVANJU LIJEKA IZVAN POGLEDA I DOHVATA DJECE

Čuvati izvan pogleda i dohvata djece

7. DRUGA POSEBNA UPOZORENJA AKO JE POTREBNO

8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti

9. POSEBNE MJERE ČUVANJA

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju..

Approved 1.0v

36

10. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, AKOJE POTREBNO

11. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET



EU/1/96/009/002

13. BROJ SERIJE

Serija

14. NAČIN IZDAVANJALIJEKA

15. UPUTE ZA UPORABU

16. PODACI NA BRAILLEOVOM PISMU

Zerit 15 mg

17. JEDINSTVENI IDENTIFIKATOR – 2D BARKOD

Sadrži 2D barkod s jedinstvenim identifikatorom.

18. JEDINSTVENI IDENTIFIKATOR – PODACI ČITLJIVI LJUDSKIM OKOM

PC:SN: NN:

Approved 1.0v

37

PODACI KOJE MORA NAJMANJE SADRŽAVATI BLISTER ILI STRIP

TEKST NA BLISTERU

1. NAZIV LIJEKA


2. NAZIV NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

Approved 1.0v

38

PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM I UNUTARNJEM PAKIRANJU

TEKST NA KUTIJI I NALJEPNICI NA BOCI (PAKIRANJE S BOCOM)

1. NAZIV LIJEKA


2. NAVOĐENJE DJELATNE (IH) TVARI



Laktoza


60 tvrdih kapsula




Čuvati izvan pogleda i dohvata djece.


8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti


Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju.

Approved 1.0v

39

10. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, AKO JE POTREBNO

11. NAZIVI ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET



EU/1/96/009/001

13. BROJ SERIJE

Serija

14. NAČIN IZDAVANJA LIJEKA



Kutija: Zerit 15 mg


Kutija:Sadrži 2D barkod s jedinstvenim identifikatorom.


Kutija: PC:SN: <NN:>

Approved 1.0v

40


TEKST NA KUTIJI (BLISTERU)

1. NAZIV LIJEKA


2. NAVOĐENJEDJELATNE (IH) TVARI



Laktoza


56 tvrdih kapsula






8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti


Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju.

Approved 1.0v

41





EU/1/96/009/004

13. BROJ SERIJE

Serija




Zerit 20 mg


Sadrži 2D barkod s jedinstvenim identifikatorom.>


PC: SN: <NN>:

Approved 1.0v

42


TEKST NA BLISTERU

1. NAZIV LIJEKA




3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

Approved 1.0v

43



1. NAZIV LIJEKA





Laktoza


60 tvrdih kapsula






8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti


Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju.

Approved 1.0v

44

10. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA,AKO JE POTREBNO




EU/1/96/009/003

13. BROJ SERIJE

Serija




Kutija: Zerit 20 mg


Kutija: Sadrži 2D barkod s jedinstvenim identifikatorom.>


Kutija PC: SN: <NN:>

Approved 1.0v

45


TEKST NA KUTIJA (BLISTERU)

1. NAZIV LIJEKA





Laktoza


56 tvrdih kapsula






8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti


Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju.

Approved 1.0v

46





EU/1/96/009/006

13. BROJ SERIJE

Serija




Zerit 30 mg




PC: SN: <NN:>

Approved 1.0v

47


TEKST NA BLISTERU

1. NAZIV LIJEKA


2. NAZIVNOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET


3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

Approved 1.0v

48



1. NAZIV LIJEKA


2. NAVOĐENJE DJELATNE(IH) TVARI



Laktoza


60 tvrdih kapsula






8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti


Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju..

10. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJENEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, AKO JE POTREBNO

Approved 1.0v

49




EU/1/96/009/005

13. BROJ SERIJE

Serija




Kutija: Zerit 30 mg


Kurija:Sadrži 2D barkod s jedinstvenim identifikatorom.>


Kutija PC: SN: <NN: >

Approved 1.0v

50


TEKST NA KUTIJI (BLISTERU)

1. NAZIV LIJEKA





Laktoza


56 tvrdih kapsula






8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti


Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju..

Approved 1.0v

51

10. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, KADA JE POTREBNO




EU/1/96/009/008

13. BROJ SERIJE

Serija

14. NAČIN PROPISIVANJA LIJEKA



Zerit 40 mg




PC: SN: <NN>:

Approved 1.0v

52


TEKST NA BLISTERU

1. NAZIV LIJEKA




3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

Approved 1.0v

53



1. NAZIV LIJEKA





Laktoza


60 tvrdih kapsula



6. POSEBNO UPOZORENJE OČUVANJU LIJEKA IZVAN POGLEDA I DOHVATA DJECE



8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti


Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju..


Approved 1.0v

54




EU/1/96/009/007

13. BROJ SERIJE

Serija




Kutija: Zerit 40 mg




Kutija PC: SN: <NN: >

Approved 1.0v

55


TEKST KUTIJI I NALJEPNICI NA BOCI

1. NAZIV LIJEKA

Zerit 200 mg prašak za oralnu otopinu stavudin


Jedna boca sadrži 200 mg stavudina. Otopina pripremljena za primjenu sadrži 1 mg stavudina po ml.


Saharoza i konzervansi (E218 i E216)


Prašak za oralnu otopinu, 200 mg






Dobro protresite prije uporabe.

8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti


Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Stabilno 30 dana nakon pripreme za primjenu, kada se čuva u hladnjaku. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od pretjerane vlage.

Approved 1.0v

56





EU/1/96/009/009

13. BROJ SERIJE

Serija




Kutija: Zerit 200 mg


Kutija:Sadrži 2D barkod s jedinstvenim identifikatorom.>


Kutija PC: SN: <NN:>

Approved 1.0v

57

B. UPUTA O LIJEKU

Approved 1.0v

58

Uputa o lijeku: Informacije za korisnika


Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete uzimati ovaj lijek jer sadrži Vama važne podatke. Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati. Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Ovaj je lijek propisan samoVama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima. Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje

i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4

Što se nalazi u ovoj uputi:

1. Što je Zerit i za što se koristi 2. Što morate znati prije nego počnete uzimati Zerit 3. Kako uzimati Zerit 4. Moguće nuspojave 5. Kako čuvati Zerit 6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

1. Što je Zerit i za što se koristi

Zerit pripada posebnoj skupini antivirusnih lijekova, poznatih kao antiretrovirusni lijekovi, zvani nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze.

Namijenjen je za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Ovaj lijek u kombinaciji s drugim antiretroviroticima, smanjuje broj virusnih čestica HIV-a i održava ga na niskoj razini. Također povećava broj CD4 stanica. Ove CD4 stanice imaju važnu ulogu u održanju zdravog imunološkog sustava kojim se organizam brani od infekcije. Odgovor na liječenje lijekom Zerit se razlikuje od bolesnika do bolesnika. Vaš će liječnik nadzirati učinkovitost Vašeg liječenja.

Zerit može poboljšati Vaše stanje, ali on neće izliječiti Vašu HIV infekciju. HIV virus možete prenijeti čak i dok uzimate ovaj lijek, iako je tada rizik od prijenosa manji zbog učinkovite antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa svojim liječnikom o mjerama opreza koje morate poduzeti kako ne biste zarazili druge osobe. Tijekom liječenja, uslijed oslabljenog imuniteta, mogu se pojaviti i druge infekcije (oportunističke infekcije). To zahtjeva specifično i ponekad preventivno liječenje.

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati Zerit

Nemojte uzimati Zerit: Ako ste alergični na stavudin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) Za savjet se

obratite svom liječniku ili ljekarniku. Ako uzimate didanozin, koji se koristi za liječenje HIV infekcije

Upozorenja i mjere opreza Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Zerit. Prije liječenja s lijekom Zerit, obavijestite svog liječnika o sljedećem: ako patite od bolesti bubrega ili jetre (kao što je hepatitis), ako ste imali perifernu neuropatiju (trajna utrnulost, trnce ili bol u stopalima i/ili šakama),

Approved 1.0v

59

ako patite od pankreatitisa (upala gušterače).

Zerit može dovesti do stanja koje može ponekad imati smrtni ishod, zvanog laktacidoza, zajedno s povećanom jetrom. Ovo stanje se obično ne pojavljuje sve dok ne prođe nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. Ova rijetka, ali vrlo ozbiljna nuspojava javlja se češće u žena, naročito s prekomjernom težinom. Nadalje, prijavljeni su rijetki slučajevi zatajenja jetre/bubrega ili hepatitisa sa smrtnim ishodom. U bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C koji su liječeni antiretrovirusnim lijekovima povećan je rizik od teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava te će možda trebati napraviti krvne pretrage radi kontrole funkcije jetre.

Ako razvijete jedno od slijedećeg, obratite se Vašem liječniku: trajna utrnulost, trnci ili bol u stopalima i/ili rukama (ovo može upućivati na početak periferne

neuropatije, nuspojave koja zahvaća živce), mišićna slabost bol u trbuhu, mučnina ili povraćanje, ubrzano duboko disanje, pospanost (koje može upućivati na pankreatitis, poremećaje jetre kao

što su hepatitis i laktacidoza).

U nekih bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom (SIDA) i oportunističkim infekcijama u povijesti bolesti, znakovi i simptomi upala iz ranijih infekcija mogu se pojaviti ubrzo nakon početka liječenja HIV-a. Vjeruje se da su ti simptomi posljedica poboljšanja tjelesnog imunološkog odgovora, koje omogućava tijelu da se bori protiv infekcija koje mogu biti prisutne bez jasnih simptoma. Ako primjetite bilo koji simptom infekcije, molimo Vas da odmah obavijestite Vašeg liječnika. Osim oportunističkih infekcija, autoimuni poremećaji (stanja kada imunološki sustav napada zdrava tjelesna tkiva) se mogu i pojaviti i nakon početka uzimanja lijekova za Vašu HIV infekciju. Autoimuni poremećaji mogu se pojaviti i više mjeseci nakon početka liječenja. Ako primjetite ijedan simptom infekcije ili neke druge simptome kao što su mišićna slabost, slabost koja počinje u šakama i stopalima i širi se po tijelu, osjećaj lupanja srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost odmah obavijestite svog liječnika kako biste dobili potrebno liječenje.

Tijekom terapije lijekom Zerit često je prisutan postupan gubitak potkožnog masnog tkiva (masno tkivo koje se nalazi ispod kože), koji je najizraženiji na licu i u nogama i rukama. Obratite se svom liječniku ako primijetite takve promjene.

Koštani problemi Neki bolesnici koji uzimaju Zerit mogu razviti bolest kostiju zvanu osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva uzrokovano gubitkom opskrbe krvlju kostiju). Dužina kombinirane antiretrovirusne terapije, upotreba kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, povišeni indeks tjelesne mase, između ostalih, mogu biti neki od brojnih rizičnih čimbenika za razvoj te bolesti. Znakovi osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi i bolna stanja (naročito u kukovima, koljenima i ramenima) i otežana pokretljivost. Ako opazite bilo koji od tih simptoma, obratite se Vašem liječniku.

Drugi lijekovi i Zerit Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.. Nemojte uzeti Zerit ako uzimate didanozin koji se koristi za liječenje HIV infekcije.

Obavijestite Vašeg liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova, jer se mogu pojavit neželjene interakcije: zidovudin, koji se koristi za liječenje HIV infekcije doksorubicin koji se koristi u liječenju raka ribavirin koji se korisiti u liječenju infekcije virusom hepatitisa C

Zerit s hranom i pićem Za maksimalan učinak, Zerit bi trebalo uzimati na prazan želudac i to najmanje jedan sat prije jela. Ako to nije moguće, tada se kapsule mogu uzeti s laganim obrokom.

Approved 1.0v

60

Trudnoća i dojenje Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća Morate se javiti Vašem liječniku kako biste raspravili moguće nuspojave te koristi i rizike Vaše antiretrovirusne terapije za Vas i Vaše dijete. Laktacidoza (ponekad sa smrtnim ishodom) prijavljena je u trudnica koje su primale Zerit u kombinaciji s drugim antiretrovirusnimliječenjem. Ako ste uzeli Zerit za vrijeme trudnoće, Vaš liječnik može zatražiti redovite pretrage krvi i druge dijagnostičke pretrage, kako bi pratio razvoj Vašeg djeteta. U djece čije su majke tijekom trudnoće uzimale nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), korist zaštite od HIV-a nadmašuje rizik od nuspojava.

Dojenje Obavijestite Vašeg liječnika ukoliko dojite. Ne preporuča se da žene koje imaju infekciju HIV-om doje ni pod kojim uvjetima kako bi se izbjeglo prijenos HIV virusa na dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima: Zerit može uzrokovati omaglicu iomamljenost. Ukoliko to primijetite, nemojte voziti niti rukovati alatom ili strojevima.

Zerit sadrži laktozu. Ove kapsule sadrže laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, javite se liječniku prije nego uzmete ovaj lijek.

3. Kako uzimati Zerit

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. Vaš liječnik je odredio dnevnu dozu za Vas na temelju Vaše tjelesne težine i individulanih osobina. Molimo Vas da slijedite strogo ove preporuke jer one Vam omogućuju najveću šansu da odgodite razvoj rezistencije na ovaj lijek. Ne mijenjajte sami dozu. Nastavite uzimati lijek sve dok Vam Vaš liječnik ne kaže drugačije. Za odrasle čija tjelesna težina iznosi 30 kg i više, uobičajena početna doza je 30 ili 40 mg dva puta dnevno (s razmakom od otprilike 12 sati između doza). Kako bi se postigla optimalna apsorpcija, kapsule treba progutati s čašom vode, preporučljivo najmanje jedan sat prije obroka i na prazan želudac. Ako to nije moguće, Zerit se isto tako može uzeti i s laganim obrokom. Ako imate problema s gutanjem kapsula zatražite Vašeg liječnika da vam omogući zamjenu za oblik lijeka u obliku otopine ili možete pažljivo otvoriti kapsulu i pomiješati je s nešto hrane.

Primjena u djece U djece s tjelesnom težinom od 30 kg ili više uobičajena početna doza iznosi 30 ili 40 mg i primjenjuje se dvaput dnevno (uz otprilike 12 sati razmaka između dvije doze). Djeca starija od 3 mjeseca, čija je tjelesna težina manja od 30 kg, morala bi primiti 1 mg/kg dvaput dnevno.

Ako uzmete više lijeka Zerit nego što ste trebali Ako ste uzeli previše kapsula ili ako je netko slučajno progutao nekoliko, nema neposredne opasnosti. Ipak, trebate potražiti savjet Vašeg liječnika ili se javite u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti Zerit Ako ste slučajno propustili dozu, onda jednostavno uzmite normalnu dozu kada je njeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Approved 1.0v

61

Ako prestanete uzimati Zerit Odluka o prestanku uzimanja lijeka Zerit treba biti raspravljena s Vašim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

4. Moguće nuspojave

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Kada se liječi infekcija HIV-om, nije uvijek moguće razlikovati neželjene učinke uzrokovane lijekom Zerit od onih koje su uzrokovali drugi lijekovi koje ste uzimali istovremeno, ili koji su uzrokovani komplikacijama infekcije. Zbog toga je važno da obavijestite Vašeg liječnika o svim promjenama Vašeg zdravstvenog stanja.

Tijekom terapije HIV-a moguće je povećanje tjelesne težine i povišenje razina lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u krvi katkad povezano i s lijekovima za liječenje HIV-a. Vaš liječnik će obaviti provjeru tih promjena.

Liječenje stavudinom (Zerit) često uzrokuje gubitak masnog tkiva u nogama, rukama i licu (lipoatrofija). Taj gubitak masnog tkiva nije potpuno reverzibilan nakon prestanka primjene stavudina. Vaš liječnik treba nadzirati znakove lipoatrofije. Ako primijetite bilo kakav gubitak masnog tkiva u Vašim nogama, rukama i licu, obavijestite o tome svog liječnika. Kad se pojave ti znakovi, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Zerit i promijeniti Vaše liječenje HIV-a.

Bolesnici liječeni lijekom Zerit prijavili su sljedeće nuspojave: Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) asimptomatska hiperlaktatemija (nakupljanjekiseline u krvi) lipoatrofija depresija periferni neurološki simptomi uključujući perifernu neuropatiju, parestezije i periferni neuritis

(utrnutost, slabost, trnci ili bolovi u rukama i nogama) omaglica, abnormalni snovi, glavobolja nesanica (poteškoće sa spavanjem), somnolencija (jaka pospanost), abnormalne misli proljev, bolovi u trbuhu (bolovi i nelagoda u želucu) mučnina, dispepsija (probavne smetnje) osip, pruritus (svrbež) umor (krajnje izražen umor)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) laktacidoza (nakupljanje kiseline u krvi) koja u nekim slučajevima uključuje i motoričku slabost

(slabost u rukama, nogama ili šakama) ginekomastija (povećanje grudi u muškaraca) anoreksija (gubitak apetita), tjeskoba, emocionalna labilnost pankreatitis (upala gušterače), povraćanje hepatitis (upala jetre), žutica (žuta boja kože ili očiju) urtikarija (osip sa svrbežom), artralgija (bolnost zglobova) mialgija (bolovi u mišićima), astenija (neuobičajeni umor ili slabost)

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) anemija hiperglikemija (visoka razina šećera u krvi) hepatička steatoza (masna jetra)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba) trombocitopenija, neutropenija (krvni poremećaji)

Approved 1.0v

62

šećerna bolest motorička slabost (najčešće zabilježena u okviru simptomatske hiperlaktatemije ili sindroma

laktične acidoze) zatajenje jetre

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika.

Prijavljivanje nuspojava Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika.To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5. Kako čuvati Zerit

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, naljepnici boce i/ili blisteru iza oznake “Rok valjansti”/EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C (aclar/Alu blisteri) Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. (HDPE boce) Čuvati u originalnom pakiranju.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Što Zerit sadrži

Djelatna tvar je stavudin (15 mg) Pomoćne tvari praška sadržane u tvrdoj kapsuli su: laktoza (120 mg), magnezijev stearat,

mikrokristalična celuloza i natrijev škroboglikolat. Pomoćne tvari ovojnice kapsule su želatina, boja željezov oksid (E172), silicijev dioksid,

natrijev laurilsulfat i boja titanijev dioksid (E171). Ovojnica kapsule je označena jestivom crnom tintom za označavanje koja sadrži šelak,

propilenglikol, pročišćenu vodu, kalijev hidroksid i željezov oksid (E172).

Kako Zerit izgleda i sadržaj pakiranja

Zerit 15 mg tvrde kapsule su crvene i žute boje, označene s “BMS 1964” na jednoj i “15” na drugoj polovici. Zerit 15 mg tvrde kapsule su dostupne u blister pakiraanju od 56 tvrdih kapsula ili boci sa 60 tvrdih kapsula. Zbog zaštite kapsula od pretjerane vlage, u boci se nalazi spremnik sa sredstvom za sušenje.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867 Irska

Approved 1.0v

63

Proizvođač: Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italija

Aesica Queenborough Limited North Road, Queenborough Kent, ME11 5EL Ujedinjeno Kraljevstvo

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

LietuvaBristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.Tel: +370 52 369140

България Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.Teл.: + 359 800 12 400

Luxembourg/LuxemburgN.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111

Magyarország Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.Tel.: + 36 1 301 9700

Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06

Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61

DeutschlandBristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0

NederlandBristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222

EestiBristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.Tel: +372 640 1030

Norge Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50

ΕλλάδαBRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: + 30 210 6074300

ÖsterreichBristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30

EspañaBRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00

PolskaBRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666

FranceBristol-Myers Squibb SARL Tél: +33 (0)1 58 83 84 96

PortugalBristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00

HrvatskaBristol-Myers Squibb spol. s r.o. TEL: +385 1 2078 508

România Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Approved 1.0v

64

IrelandBristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 353 (1 800) 749 749

SlovenijaBristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +386 1 2355 100

ÍslandVistor hf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republikaBristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411

ItaliaBRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/FinlandOy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

ΚύπροςBRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: + 357 800 92666

SverigeBristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00

LatvijaBristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.Tel: +371 67708347

United KingdomBristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736

Uputa je zadnji puta revidiranau{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/

Approved 1.0v

65



Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete uzimati ovaj lijek jer sadrži Vama važne podatke. Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati. Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi čak i ako su


i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.



1. Što je Zerit i za što se korisit

Zerit pripada posebnoj skupini antivirusnih lijekova, poznatih kao antiretrovirusni lijekovi, zvani nukleozdini inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI).




2. Što morate znati prije ngo počenete uzimati Zerit

Nemojte uzimati Zerit: Ako ste alergični na stavudin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) Za savjet se

obratite svom liječniku ili ljekarniku.

Upozorenja i mjere opreza Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Zerit. Prije liječenja lijekom Zerit, obavijestite svog liječnika o sljedećem: ako patite od bolesti bubrega ili jetre (kao što je hepatitis), ako ste imali perifernu neuropatiju (trajna utrnulost, trnce ili bol u stopalima i/ili šakama), ako patite od pankreatitisa (upala gušterače).

Approved 1.0v

66





U nekih bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom (SIDA) i oportunističkim infekcijama u povijesti bolesti, znakovi i simptomi upala iz ranijih infekcija mogu se pojaviti ubrzo nakon početka liječenja HIV-a. Vjeruje se da su ti simptomi posljedica poboljšanja tjelesnog imunološkog odgovora, koje omogućava tijelu da se bori protiv infekcija koje mogu biti prisutne bez jasnih simptoma. Ako primjetite bilo koji simptom infekcije, molimo Vas da odmah obavijestite Vašeg liječnika. Osim oportunističkih infekcija, autoimuni poremećaji (stanja kada imunološki sustav napada zdrava tjelesna tkiva) se mogu i pojaviti i nakon početka uzimanja lijekova za Vašu HIV infekciju. Autoimuni poremećaji mogu se pojaviti i više mjeseci nakon početka liječenja. Ako primijetite ijedan simptom infekcije ili neke druge simptome kao što su mišićna slabost, slabost koja počinje u šakama i stopalima i širi se po tijelu, osjećaj lupanja srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost odmah obavijestite svog liječnika kako biste dobili potrebno liječenje.

Tijekom liječenja lijekom Zerit često je prisutan postupan gubitak potkožnog masnog tkiva (masno tkivo koje se nalazi ispod kože), koji je najizraženiji na licu i u nogama i rukama. Obratite se svom liječniku ako primijetite takve promjene.


Drugi lijekovi i Zerit Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedano ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Nemojte uzeti Zerit ako uzimate didanozin koji se koristi za liječenje HIV infekcije.

Obavijestite Vašeg liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova, jer se mogu pojavit neželjene interakcije: zidovudin, koji se korisiti za liječenje HIV infekcije doksorubicin koji se koristi u liječenju raka ribavirin koji se koristi u liječenju infekcije virusom hepatitisa C.


Approved 1.0v

67


Trudnoća Morate se javiti Vašem liječniku kako biste raspravili moguće nuspojave te koristi i rizike Vašeg antiretrovirusne terapije za Vas i Vaše dijete. Laktacidoza (ponekad sa smrtnim ishodom) prijavljena je u trudnica koje su primale Zerit u kombinaciji s drugim antiretrovirusnimliječenjem.. Ako ste uzeli Zerit za vrijeme trudnoće, Vaš liječnik može zatražiti redovite pretrage krvi i druge dijagnostičke pretrage, kako bi pratio razvoj Vašeg djeteta. U djece čije su majke tijekom trudnoće uzimale nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) korist zaštite od HIV-a nadmašuje rizik od nuspojava.


Upravljanje vozilima i strojevima: Zerit može uzrokovati omaglicu i omamljenost. Ukoliko to primijetite, nemojte voziti niti rukovati alatom ili strojevima.

Zerit sadrži laktozu Ove kapsule sadrže laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, javite se liječniku prije nego uzmete ovaj lijek.






Approved 1.0v

68








Bolesnici liječeni lijekom Zerit prijavili su sljedeće nuspojave: Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) asimptomatska hiperlaktatemija (nakupljanjekiseline u krvi) lipoatrofija depresija periferni neurološki simptomi uključujući perifernu neuropatiju, parestezije i periferni neuritis





Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

Approved 1.0v

69

trombocitopenija, neutropenija (krvni poremećaji) šećerna bolest motorička slabost (najčešće zabilježena u okviru simptomatske hiperlaktatemije ili sindroma

laktacidoze) zatajenje jetre


Prijavljivanje nuspojava Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.



Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji,naljepnici boce i/ili blisteru iza oznake “Rok valjansti”/"EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C (aclar/Al blisteri) Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. (HDPE boce) Čuvati u originalnom pakovanju.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.


Što Zerit sadrži Djelatna tvar je stavudin (15 mg) Pomoćne tvari praška sadržane u tvrdoj kapsuli su: laktoza (120 mg), magnezijev stearat,





Zerit 20 mg tvrde kapsule su smeđe boje, označene s “BMS 1965” na jednoj i “20” na drugoj polovici. Zerit 20 mg tvrde kapsule su dostupne u blister pakiranju od 56 tvrdih kapsula ili boci s 60 tvrdih kapsula. Zbog zaštite kapsula od pretjerane vlage, u boci se nalazi spremnik sa sredstvom za sušenje.



Approved 1.0v

70














EestiBristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.Tel: +372 640 1030+








HrvatskaBristol-Myers Squibb spol. s r.o. TEL: : +385 1 2078 508


Approved 1.0v

71











Uputa je zadnji puta revidiranau {MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/.

Approved 1.0v

72



Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete uzimati ovaj lijek. Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati. Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškodit čak i ako su






Zerit pripada posebnoj skupini antivirusnih lijekova, poznatih kao antiretrovirusni lijekovi, zvani nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI).




2. Što trebate znati prije nego počnete uzimati Zerit

Nemojte uzimati Zerit: Ako ste alergični na stavudin ili ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Upozorenja i mjere opreza Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Zerit Prije liječenja s lijekom Zerit, obavijestite svog liječnika o sljedećem: ako patite od bolesti bubrega ili jetre (kao što je hepatitis) ako ste imali perifernu neuropatiju (trajna utrnulost, trnce ili bol u stopalima i/ili šakama) ako patite od pankreatitisa (upala gušterače).

Approved 1.0v

73








Drugi lijekovi i Zerit Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove..


Obavijestite Vašeg liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova, jer se mogu pojavit neželjene interakcije: zidovudin koji se koristi za liječenje HIV infekcije doksorubicin koji se koristi u liječenju raka

ribavirin koji se korisiti u liječenju infekcije virusom hepatitisa C


Approved 1.0v

74


Trudnoća Morate se javiti Vašem liječniku kako biste raspravili moguće nuspojave te koristi i rizike Vaše antiretrovirusne terapije za Vas i Vaše dijete. Laktacidoza (ponekad sa smrtnim ishodom) prijavljena je u trudnica koje su primale Zerit u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim liječenje. Ako ste uzeli Zerit za vrijeme trudnoće, Vaš liječnik može zatražiti redovite pretrage krvi i druge dijagnostičke pretrage, kako bi pratio razvoj Vašeg djeteta. U djece čije su majke tijekom trudnoće uzimale nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), korist zaštite od HIV-a nadmašuje rizik od nuspojava..

Dojenje Obavijestite Vašeg liječnika ukoliko dojite. Ne preporuča se da žene koje imaju infekciju HIV-om doje ni pod kojim uvjetima kako bi se izbjeglo prijenos HIV virusa (HIV) na dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima: Zerit može uzrokovati omaglicu iomamljenost . Ukoliko to primijetite, nemojte voziti niti rukovati alatom ili strojevima.








Approved 1.0v

75







Bolesnici liječeni lijekom Zerit prijavili su sljedeće nuspojave:

Često(mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) asimptomatska hiperlaktatemija (nakupljanje kiseline u krvi) lipoatrofija depresija periferni neurološki simptomi uključujući perifernu neuropatiju, parestezije i periferni neuritis




Rijetko (mogu se javti u manje od 1 na 1000 osoba) anemija hiperglikemija (visoka razina šećera u krvi) hepatička steatoza (masna jetra)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba) trombocitopenija, neutropenija (krvni poremećaji)

Approved 1.0v

76

šećerna bolest motorička slabost (najčešće zabilježena u okviru simptomatske hiperlaktatemije ili sindroma



Prijavljivanje nuspojava Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.



Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji naljepnici boce i/ili blisteru iza oznake “Rok valjansti”/"EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.




Što Zerit sadrži






Zerit 30 mg tvrde kapsule su svijetlo i tamno narančaste boje, označene s “BMS 1966” na jednoj i “30” na drugoj polovici. Zerit 30 mg tvrde kapsule su dostupne u blister pakovanju od 56 tvrdih kapsula ili boci sa 60 tvrdih kapsula. Zbog zaštite kapsula od pretjerane vlage, u boci se nalazi spremnik sa sredstvom za sušenje.



Approved 1.0v

77














EestiBristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.Tel: : +372 640 1030








HrvatskaBristol-Myers Squibb spol. s r.o. TEL: : +385 1 2078 508


Approved 1.0v

78











Uputa je zadnji puta odobrena u {MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskojstranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/.

Approved 1.0v

79



Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete uzimati ovaj lijek jer sadrži Vama važne podatke. Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati. Ako imate dodatnih pitanja, obratite se liječniku ili ljekarniku. Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi čak i ako su





1. Što je Zerit i z ašto se koristi






Nemojte uzimati Zerit: Ako ste alergični na stavudin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Za savjet se obratite svom liječniku ili ljekarniku.

Upozorenja i mjere opreza Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Zerit.Prije liječenja s lijekom Zerit, obavijestite svog liječnika o sljedećem: ako patite od bolesti bubrega ili jetre (kao što je hepatitis), ako ste imali perifernu neuropatiju (trajna utrnulost, trnce ili bol u stopalima i/ili šakama),

Approved 1.0v

80

ako patite od pankreatitisa (upala gušterače).



neuropatije, nuspojave koja zahvaća živce), mišićna slabost bol u trbuhu, mučnina ili povraćanje ubrzano duboko disanje, pospanost (koje može upućivati na pankreatitis, poremećaje jetre kao





Drugi lijekovi i Zerit Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate,nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.


Obavijestite Vašeg liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova, jer se mogu pojavit neželjene interakcije: zidovudin, koji se korisiti za liječenje HIV infekcije doksorubicin koji se koristi u liječenju raka ribavirin koji se koristi u liječenju infekcije virusom hepatitisa C


Approved 1.0v

81


Trudnoća Morate se javiti Vašem liječniku kako biste raspravili moguće nuspojave te koristi i rizike Vaše antiretrovirusne terapije za Vas i Vaše dijete. Laktacidoza (ponekad sa smrtnim ishodom) prijavljena je u trudnica koje su primale Zerit u kombinaciji s drugim antiretrovirusnimliječenjem . Ako ste uzeli Zerit za vrijeme trudnoće, Vaš liječnik može zatražiti redovite pretrage krvi i druge dijagnostičke pretrage, kako bi pratio razvoj Vašeg djeteta. U djece čije su majke tijekom trudnoće uzimale nukleozidne inzhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), korist zaštite od HIV-a nadmašuje rizik od nuspojava.


Upravljanje vozilima i strojevima: Zerit može uzrokovati omaglicu iomamljenost. Ukoliko to primijetite, nemojte voziti niti rukovati alatom ili strojevima.







Approved 1.0v

82



4. Mouće nuspojave






Često (mogu se javiti u 1 na 10 osoba) asimptomatska hiperlaktatemija (nakupljanjekiseline u krvi) sindrom lipoatrofije depresija periferni neurološki simptomi uključujući perifernu neuropatiju, parestezije i periferni neuritis




Rijetko (mogu se javiti u 1 na 1000 osoba) anemija hiperglikemija (visoka razina šećera u krvi) hepatička steatoza (masna jetra)

Vrlo rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba )

Approved 1.0v

83

thrombocitopenija, neutropenija (krvni poremećaji) šećerna bolest motorička slabost (najčešće zabilježena u okviru simptomatske hiperlaktatemije ili sindroma

laktične acidoze) zatajenje jetre


Prijavljivanje nuspojava Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.* Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.



Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog nakutiji,, naljepnici boce i/ili blisteru iza oznake “Rok valjansti”/"EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.


Lijekovi se ne smiju uklanjati putem otpadnih voda ili kućnog otpada. Pitajte svog ljekarnika kako ukloniti lijekove koje više ne trebate. Ove mjere pomoći će u zaštiti okoliša.


Što Zerit sadrži






Zerit 40 mg tvrde kapsule su tamno narančaste boje, označene s “BMS 1967” na jednoj i “40” na drugoj polovici. Zerit 40 mg tvrde kapsule su dostupne u blister pakovanju od 56 tvrdih kapsula ili boci s 60 tvrdih kapsula. Zbog zaštite kapsula od pretjerane vlage, u boci se nalazi sredstvo za sušenje.


Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15 D15 T867

Approved 1.0v

84

Irska

Proizvođač Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italija













EestiBristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.Tel: +372 640 1030








Approved 1.0v

85













Uputa je zadnji puta revidirana u:{MM/GGGG} Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

Approved 1.0v

86


Zerit 200 mg prašak za oralnu otopinu stavudin

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete uzimati ovaj lijek jer sadrži Vama važne podatke .

Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati. Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Ovaj je lijek propisan Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi čak i ako su

nhjihovi znakovi bolesi jednaki Vašima. Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.





Namijenjen je za liječenje infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV).




Nemojte uzimati Zerit Ako ste alergičnina stavudin ili ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Za savjet

se obratite svom liječniku ili ljekarniku. Ako uzimate didanozin koji se koristi za liječenje HIV infekcije

Upozorenja i mjere oprezaObratite se svom liječniku prije nego uzmete Zerit. Prije liječenja s lijekom Zerit, obavijestite svog liječnika o sljedećem: ako patite od bolesti bubrega ili jetre (kao što je hepatitis), ako ste imali perifernu neuropatiju (trajna utrnulost, trnce ili bol u stopalima i/ili šakama), ako patite od pankreatitisa (upala gušterače).

Approved 1.0v

87







Koštani problemiNeki bolesnici koji uzimaju Zerit mogu razviti bolest kostiju zvanu osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva uzrokovano gubitkom opskrbe krvlju kostiju). Dužina kombinirane antiretrovirusne terapije, upotreba kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, povišeni indeks tjelesne mase, između ostalih, mogu biti neki od brojnih rizičnih čimbenika za razvoj te bolesti. Znakovi osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi i bolna stanja (naročito u kukovima, koljenima i ramenima) i otežana pokretljivost. Ako opazite bilo koji od tih simptoma, obratite se Vašem liječniku.

Drugi lijekovi i Zerit Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzimati bilo koje druge lijekove..


Obavijestite Vašeg liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova, jer se mogu pojavit neželjene interakcije: zidovudin, koji se korisiti za liječenje HIV infekcije doksorubicin koi se korisit u liječenju raka ribavirin koji se koristi u liječenju infekcije virusom hepatitisa C

Zerit s hranom i pićem: Za maksimalan učinak, Zerit bi trebalo uzimati na prazan želudac i to najmanje jedan sat prije jela. Ako to nije moguće, tada se Zerit može uzeti s laganim obrokom.

Approved 1.0v

88

Trudnoća i dojenje Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječnikuza savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća Morate se javiti Vašem liječniku kako biste raspravili moguće nuspojave te koristi i rizike Vašeg antiretrovirunse terapije za Vas i Vaše dijete. Laktacidoza (ponekad sa smrtnim ishodom) prijavljena je u trudnica koje su primale Zerit u kombinaciji s drugim antiretrovirusnimliječenjem.. Ako ste uzeli Zerit za vrijeme trudnoće, Vaš liječnik može zatražiti redovite pretrage krvi i druge dijagnostičke pretrage, kako bi pratio razvoj Vašeg djeteta. U djece čije su majke tijekom trudnoće uzimale nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), korist zaštite od HIV-a nadmašuje rizik od nuspojava.


Upravljanje vozilima i strojevima: Zerit može uzrokovati omaglicu i omamljenost. Ukoliko to primijetite, nemojte voziti niti rukovati alatom ili strojevima.

Zerit sadrži saharozu i konzervanse Nakon pripreme otopine s vodom, otopina sadrži 50 mg saharoze po ml otopine. Ovo treba uzeti u obzir kod bolesnika sa šećernom bolesti. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, javite se liječniku prije nego uzmete ovaj lijek. Može biti štetno za zube. Ovaj lijek sadrži metilhidroksibenzoat (E218) i propilhidroksibenzoat (E216) koji mogu izazvati alergijsku reakciju (moguće i odgođenu).


Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. Vaš liječnik je odredio dnevnu dozu za Vas na temelju Vaše tjelesne težine i individulanih osobina. Molimo Vas da slijedite strogo ove preporuke jer one Vam omogućuju najveću šansu da odgodite razvoj rezistencije na ovaj lijek. Ne mijenjajte sami dozu. Nastavite uzimati lijek sve dok Vam Vaš liječnik ne kaže drugačije. Za odrasle čija tjelesna težina iznosi 30 kg i više, uobičajena početna doza je 30 ili 40 mg dva puta dnevno (s razmakom od otprilike 12 sati između doza).

Kako bi se postigla optimalna apsorpcija, Zerit treba uzeti, najmanje jedan sat prije obroka i na prazan želudac. Ako to nije moguće, Zerit se isto tako može uzeti i s laganim obrokom. Pripremite otopinu za korištenje miješajući prašak s 202 ml vode ili polaganim dodavanjem vode do gornjeg ruba naljepnice na boci ozanačenog strelicom. . Zatim čvrsto zavrnite zatvarač i dobro promućkajte bocu dok se prašak ne otopi u potpunosti i uzmite ili podijelite otopinu s odmjernom čašicom. Za djecu koja trebau dozu manju od 10 ml, upitajte ljekarnika za štrcaljku kako bi točno odmjerili oralnu dozu. Nemojte se brinuti ako otopina nakon miješanja s vodom ostane lagano magličasta; to je normalno. Ako je potrebno, zatražite savjet od ljekarnika u vezi s ovim postupkom.

Primjena u djece

U djece s tjelesnom težinom od 30 kg ili više uobičajena početna doza iznosi 30 ili 40 mg i primjenjuje se dvaput dnevno (uz otprilike 12 sati razmaka između dvije doze). Djeca od rođenja do 13 dana starosti trebaju primiti 0,5 mg/kg dva puta na dan. Djeca starosti najmanje 14 dana čija tjelesna težina je manja od 30 kg, trebaju primiti 1 mg/kg dva puta na dan.

Approved 1.0v

89

Ako uzmete više lijeka Zerit nego što ste trebali Ako uzmete previše otopine ili ako je netko slučajno progutao nekoliko, nema neposredne opasnosti. Ipak, trebate potražiti savjet Vašeg liječnika ili se javite u najbližu bolnicu.










Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba ) asimptomatska hiperlaktatemija (nakupljanje kiseline u krvi) lipoatrofija depresija periferni neurološki simptomi uključujući perifernu neuropatiju, parestezije i periferni neuritis


Manje često (mogu se javtiti u manje od 1 na 100 osoba) laktacidoza (nakupljanje kiseline u krvi) koja u nekim slučajevima uključuje i motoričku slabost

(slabost u rukama, nogama ili šakama) ginekomastija (povećanje grudi u muškaraca) anoreksija (gubitak apetita), tjeskoba, emocionalna labilnost pankreatitis (upala gušterače), povraćanje hepatitis (upala jetre), žutica (žuta boja kože ili očiju) urtikarija (osip sa svrbežom), artralgija (bolnost zglobova)

Approved 1.0v

90

mialgija (bolovi u mišićima), astenija (neuobičajen umor ili slabost)


Vrlo rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba) trombocitopenija, neutropenija (krvni poremećaji) šećerna bolest motorička slabost (najčešće zabilježena u okviru simptomatske hiperlaktatemije ili sindroma



Prijavljivanje nuspojava Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.



Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na boci i kutiji iza oznake“Rok valjanosti”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati suhi prašak na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od pretjerane vlage. Pripremljena oralna otopina je stabilna 30 dana u hladnjaku (2°C -8°C). Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.



Što Zerit sadrži Djelatna tvar je stavudin (200 mg) Pomoćne tvari praška su: okus trešnje, metilhidroksibenzoat (E218), propilhidroksibenzoat

(E216), silicijev dioksid, simetikon, karmeloza natrij, sorbatna kiselina, stearatni emulgator i saharoza.


Prašak sadrži 200 mg stavudina. Otopina pripremljena za primjenu sadrži 1 mg stavudina po ml. Prije pripreme otopine Zerit prašak je zrnati prašak, gotovo bijele do blijedo ružičaste boje. Kad se pripremi s 202 ml vode, nastane 210 ml bezbojne do lagano ružičaste, magličaste otopine. Zerit 200 mg prašak za oralnu otopinu dostupan je u boci za 200 ml otopine.


Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Approved 1.0v

91


Proizvođač Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet:











EestiBristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.Tel: +372 640 1030+








Approved 1.0v

92













Uputa je zadnji puta revidirana u MM GGGG}.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

Approved 1.0v

Documents

PRILOG I. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA · Bolest jetre: prijavljen je hepatitis ili zatajenje jetre, koje je u nekim slučajevima bilo fatalno. Sigurnost i djelotvornost stavudina