DIAGNOSI DI SCID E DESCRIZIONE DI UN

CASO CLINICO DI MAS

Dott.ssa Maria Aurelia Barbagallo

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI “ LA SAPIENZA” ROMA

FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA

MASTER DI II LIVELLO IN TERAPIA INTENSIVA DELL’ETA’ PEDIATRICA ANNO ACCADEMICO 2014-2015

DIRETTORE PROF. CORRADO MORETTI

17 Dicembre 2015

Nascita a termine,

Peso adeguato,

gravidanza

regolare

1 mese:

congiuntivite

risolta con Exocin

collirio

Luglio Agosto Settembre Ottobre

Rallentamento della crescita

ponderale e inappetenza

Tosse stizzosa, febbricola

Ricovero

Terapie:

- antibiotica (2 cicli)

senza beneficio

- cortisonica per 5

giorni

Esami:

Rx torace: negativa

MATTEO 4 mesi

Buone condizioni generali, pallore cutaneo, epatomegalia ( a 2 cm dall’arco

costale), restanti reperti obiettivi normali.

Accertamenti eseguiti:

-Anemia: Hb 8.6 gr/dl

-Leucopenia: 3170 mm3: N 56%; L 27%; M 12.6% con linfocitopenia

-Piastrinopenia: 71.000 mm3

-Ipertransaminasemia :AST 256 U/L

ALT 74 U/L

-VES: 3 mm/h

-Eco Addome: nei limiti, lieve epatomegalia

Esame obiettivo all’ingresso:

.

Decorso clinico:

rapido peggioramento delle condizioni generali (comparsa di febbre elevata

e splenomegalia, ulteriore riduzione della conta leucocitaria, dell'Hb e delle

piastrine)

comparsa di segni neurologici ( ipotonia, sopore, scarsa reattività)

Trasferimento in Terapia Intensiva e supporto respiratorio con NIV

COSA PENSARE...

comparsa di dispnea ingravescente con desaturazione

ipotesi diagnostiche:

1) infettive: SEPSI

COSA PENSARE...

Emocoltura e Liquorcoltura negative

EPATITE

Negative le sierologie specifiche per i

principali virus epatotropi

(HBV, HCV, HAV, EBV, CMV).

Non alterazioni ecografiche del fegato

a parte lieve epatomegalia.

Rx torace: polmoni poco espansi,

addensamento parenchimale

esteso e compatto, con broncogramma

aereo, in sede retrocardiaca sinistra.

Negativa la sierologia per Micoplasma e Clamidia

POLMONITE

2) emato-oncologiche: Leucemia

Linfoma

Non blasti all’aspirato midollare,

Ma presenza di cellule infiammatorie

(cellule istiocitiche con attività emofagocitica).

Negativa la ricerca di riarrangiamenti genetici

per leucemie (RT- PCR).

COSA PENSARE... ipotesi diagnostiche:

Non alterazioni dell’emogasanalisi.

Valori glicemici e ammoniemia normali.

COSA PENSARE... ipotesi diagnostiche:

3) Malattie metaboliche:

Sottopopolazioni linfocitarie:

ly T (CD3+) : bassi 1,1% (72-92 %)

ly B (CD19+): alti 35,1 % (3-17 %)

NK (CD16+) : 2 % ( 3-20 %)

Deficit di IgG : 117 (vn 222-846) con IgM e IgA normali

CD4+: 0,7 %

CD8+ : 0,4 %

COSA PENSARE... ipotesi diagnostiche:

4) Alterazioni del sistema immunitario:

Richieste

tipizzazione sottopopolazioni linfocitarie

e immunoglobuline

Coagulazione: Ipofibrinogenemia 90 mg/dl

Trigliceridi: aumentati 614 mg/dl (siero lattescente)

Ferritina: 15800 ng/ml ( 5-177 )

PCR per CMV: > 12.500.000 copie/ml

Ricerca germi opportunisti:

Ulteriori Accertamenti

E a questo punto...

in bambino affetto da

SCID T- B+ NK-

POLMONITE DA CMV

Ipertrigliceridemia, febbre, tricitopenia

Rapida evoluzione, segni neurologici,

Cellule infiammatorie nel midollo

SINDROME DA ATTIVAZIONE MACROFAGICA

DIAGNOSI ...

S

C

I

D

Infezione da CMV

Sindrome da Attivazione Macrofagica

INFEZIONE da CMV (herpes-viride):

CONGENITA ACQUISITA

• Nei bambini immunocompetenti spesso asintomatica

• Negli adolescenti sindrome simile alla mononucleosi infettiva

(febbre prolungata, adenopatia, epatopatia)

• Nei pazienti immunocompromessi Gravi manifestazioni

cliniche (polmonite, colite, retinite), che richiedono un trattamento

specifico con ganciclovir, foscarnet

S

C

I

D

Infezione da CMV

Sindrome da Attivazione macrofagica

Istiocitosi dell’infanzia (classe II). Stato clinico iperinfiammatorio grave in cui i

macrofagi midollari presentano segni di attività fagocitaria aumentata e

incontrollata nei confronti di eritrociti, leucociti, piastrine e dei loro precursori

midollari.

conseguente produzione di citochine ( IL1, IL6, TNF, IFNg ) da parte di un

sistema immunitario fortemente stimolato ma inefficace nella risposta.

Forma primitiva (o genetica)

- Familiare: Autosomica recessiva

- Sindromi con immunodeficienza

(S.Chediak-Higashi, S.Griscelli)

Forma secondaria

- a infezioni, specie virali ( CMV-EBV)

-mal. Autoimmuni (LES, AIG, M.Kaw.)

- Oncoematologiche (linfomi, leucemie)

SINDROME EMOFAGOCITICA (MAS)

Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for

Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48(2):124-131

MAS: CRITERI DIAGNOSTICI

Per la diagnosi di MAS almeno 2 o più criteri di

laboratorio o 2 o più criteri clinici e /o di laboratorio.

Clinica:

• Febbre

• Epatosplenomegalia

• Linfadenopatia

• Sintomi neurologici

• Ittero

• Rash cutaneo

Laboratorio:

•citopenia ( 2 su 3 linee cellulari) Anemia – Piastrinopenia - Leucopenia

• ipertrigliceridemia (> 265 mg/dl)

• ipertransaminasemia

• discoagulopatie

• iperferritinemia ( > 500)

• ipofibrinogenemia (< 150 mg/dl)

• iponatriemia

• VES bassa

• emofagocitosi midollare (può non essere presente alla prima valutazione

del m. osseo. Questo non deve far escludere la diagnosi)

• citotossicità NK bassa o assente

• fattore solubile CD 25 > 2400 u/ml (catena leggera di IL2)

MAS: PROGNOSI

• Mortale se non tempestivamente trattata

• Sopravvivenza mediana: 2 mesi dall’esordio

Sospettare sempre MAS in caso di febbre

persistente, citopenia, splenomegalia

Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for

Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48(2):124-131

S

C

I

D

Infezione da CMV

Attivazione emofagocitica

S.C.I.D. Immuno Deficienza Severa Combinata:

Gruppo eterogeneo di disordini caratterizzati da un difetto numerico e/o funzionale

dei linfociti T, variamente associato all’alterazione di altre linee linfocitarie come B o

NK, e livelli di Immunoglobuline circolanti molto bassi.

Incidenza pari 1:50.000 – 1:75.000 nati vivi

Elemento diagnostico della SCID è la Linfopenia

Caratteristiche cliniche comuni:

• Insorgenza di molteplici infezioni ricorrenti ( polmonite, diarrea persistente ecc….)

• Scarsa crescita con stato di distrofia

• Esordio precoce ( primi mesi di vita) spesso con candidosi orale o mucocutanea

resistente al trattamento

• Germi opportunisti ( Pneumocistys c. o Aspergillus f. )

• Germi comuni ( influenza, CMV, VRS, adeno ) infezioni devastanti e fatali

• Epatite cronica

• Frequenti lesioni cutanee ( mollusco c., eczema, cellulite, dermatite seborroica… )

• Possibile sviluppo di malattie linfo-proliferative

• Atrofia del timo, ridotta popolazione midollare e linfonodale

Prognosi: severa. Decorso grave con morte entro il primo anno di vita se la

patologia non è trattata.

Terapia Standard: Trapianto di midollo osseo da donatore aploidentico.

In attesa di TMO si può prolungare la vita con infusione di immunoglobuline, con

trattamento aggressivo delle infezioni (batteriche, virali, fungine) e con terapia

profilattica con Cotrimoxazolo ( prevenzione Polmonite da Pneumocistis c.).

Terapia Genica: con infusione di cellule staminali CD34+ midollari autologhe

geneticamente corrette attraverso l’inserimento, mediante un vettore lentivirale,

del gene normofunzionante.

Terapia enzimatica sostitutiva: con enzima esogeno nelle ADA-SCID con

PEG-ADA ( analogo bovino).

NB : Controindicazioni alla vaccinazioni con virus vivi e

attenuati a causa del grave difetto dell’immunità

cellulomediata

I dieci campanelli d'allarme delle immunodeficienze primitive:

1) Otto o più infezioni nel corso di un anno

2) Due o più gravi infezioni nel corso di un anno

3) Due o più mesi di cure antibiotiche effettuate con scarso effetto

4) Due o più polmoniti nel corso di un anno

5) Il bambino non aumenta di peso o non cresce correttamente

6) Ascessi ricorrenti nel derma o negli organi

7) Afte persistenti nella bocca o in altre parti del corpo dopo il primo anno di età

8) Necessità di ricevere gli antibiotici per via endovenosa per eliminare le infezioni

9) Due o più infezioni profonde come: meningite, ostomielite, cellulite, sepsi

10) Presenza nella stessa famiglia di casi di immunodeficienza primitiva

E IL NOSTRO

CASO

CLINICO ???

CONTINUAZIONE DELLA STORIA….

TERAPIA EFFETTUATA

MAS:

Trasfusioni di emazie irradiate (Hb 5mg/dl) e di Piastrine (PLT 8000 mm3)

Cortisone ad alte dosi: metilprednisolone: 30mg/kg/die nei primi 3 giorni 3

mg /Kg/die con sfebbramento già dopo 48 ore

Polmonite:

Supporto respiratorio: NIV per 1 settimana

Terapia antivirale (Foscarnet + Ganciclovir)

SCID:

Terapia antibiotica ad ampio

spettro(ampicillina-sulbactam)

Immunoglobuline e.v

Programmazione TMO

CONTINUAZIONE DELLA STORIA….

regressione dell’infezione da CMV

regressione dell’attivazione emofagocitica

miglioramento delle condizioni cliniche generali, degli

esami di laboratorio e del quadro neurologico

- Analisi genetica per S. Emofagocitica familiare: negativa

- Caratterizzazione molecolare della SCID: in corso

CONCLUSIONI:

Di fronte a una storia clinica di sintomi anche lievi ma persistenti pensare a una Immunodeficienza.

Importanza della tempestività nel riconoscimento precoce di MAS (quadro clinico con evoluzione rapidamente fatale).

La MAS presentata da Matteo era di natura post virale ( forma con prognosi di solito favorevole).

Importanza di una diagnosi precoce: Screening neonatale SCID → Presente in Toscana da circa 3 anni con metodica spettrometria di massa e biologia molecolare attraverso progetto pilota, in futuro adattabile a tutte le regioni.

Oggi è possibile una terapia per le SCID: trapianto di cellule staminali, per altre terapia genica, per altre ancora terapia sostitutiva con anticorpi o enzimi somministrati per via sottocutanea.