EL TRATAMIENTO DEL INSOMNIO EN EL ADULTO MAYOR CON

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

MAESTRIA DE NEUROPSICOFARMACOLOGIA CLINICA

INSTITUTO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD

FUNDACION H. A. BARCELO

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

2015

INTRODUCCIÓNEl sueño es un proceso vital fisiológico, sus alteraciones tienen una alta frecuencia no solo en la población general sino también en los adultos mayores de 65 años.

Foley, D.J., y col., Sleep complaints among elderly persons: an epidemiologic study of three communities. Sleep 1995. 18(6): p. 425-32

los problemas cronobiológicos en los pacientesancianos, conforman un grupo de problemas, entre los cuales el insomnio es un problema central.

Rebok, F, Daray F, Tratamiento Integral del Insomnio en el Adulto Mayor Alcmeon, Revista Argentina de Clínica Neuropsiquiátrica, vol. 18, Nº 4, 2014, págs. 30 - 321.

Esto se produce por una modificación en los ritmos biológicos y un cambio en la estructura del sueño.

Ziher, L Psiconeurofarmacología Clínica 3° ed Bs. As. 2003

DEFINICIONES

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: se caracteriza por la pérdida progresiva de las

funciones cognitivas y conductuales con importante impacto en las actividades de la

vida diaria.

Es un trastorno neurodegenerativo progresivo con una duración promedio de

supervivencia estimada en 8,5 años. Se caracteriza neuropatológicamente por la

presencia de placas extracelulares compuestas primariamente por proteína β-

amiloide y ovillos neurofibrilares intraneuronales, producto de fosforilaciones

anormales de la proteína tau.

Hipótesis Colinérgica de la enfermedad de Alzheimer. Los diversos estudios que han

confirmado un sustancial déficit colinérgico presináptico, junto con el esclarecimiento

del rol de la acetilcolina en el aprendizaje y la memoria .

INSOMNIOLos trastornos del sueño en la enfermedad de Alzheimer podrían estar relacionados con la pérdida de los mecanismos que rigen el sueño REM no REM, provocando alteraciones del ritmo sueño vigilia (hasta 50% de los cuidadores los refieren) e insomnio.

Felveit, A., Late-life insomnia: a review. Geriatr Gerontol Int, 2009. 9(3): p. 220-34.

Dentro de los trastornos del sueño, el que se presenta con mayor frecuencia en el adulto mayor es el insomnio.

Insomnio primario: constituye un diagnóstico de exclusión; cuando se ha descartado cualquier potencial causa de insomnio, Representa el 25% de todos los casos de insomnio crónico.

Krystal, A.D., Insomnia in women. Clin Cornerstone, 2003. 5(3): p. 41-50.

Secundario o Cormórbido: Secundario a depresión en mayores de 65 años con un síndrome depresivo se demostró que muchos progresan a una demencia- Cuando la depresión se desarrolla como parte de los cambios cerebrales de la EA puede acelerar la progresión de los cambios neuropatológicos de dicha enfermedad

Secundario a ansiedad: La ansiedad es frecuente. El trastorno del comportamiento como la agitación (37,5% en demencia moderada y 66,5% en los pacientes con demencia severa), la agresividad (20%) o la deambulación incontrolada o vagabundeo (60 a 70%)

Secundario a psicosis: La presencia de alucinaciones, generalmente auditivas y se presentan en un 15% y son más usuales con el progreso de la enfermedad

EPIDEMIOLOGIALa prevalencia de insomnio en el adulto mayor va del 19 al 38 %. La mayoría de los casos ocurre debido a causas secundarias como fármacos y enfermedades médicas o neuropsiquiátricas.

Beneto A Sleep Disorders in the elderly Rev Neurol 2000, 30 (6): 581-586

En este sentido, la prevalencia de insomnio en cuanto a los distintos padecimientos llega a ser de:

• 66.7 % en enfermedades neurológicas.

• 59.6 % en enfermedades respiratorias.

• 55.4 % en problemas gastrointestinales.

• 48.6 % en problemas de dolor crónico.

• 44.1 % en enfermedades cardiovasculares.

• 41.5 % en padecimientos urinarios.

• 41.4 % en padecimientos oncológicos.

Cynthia L. Deschenes M, McCurry, Current Treatments for Sleep Disturbances in Individuals With Dementia Curr Psychiatry Rep. 2009; 11(1): 20–26.

Los estudios transversales sugieren que aproximadamente el 25 % y el 35 % de los individuos con EA tienen problemas para dormir.

Dauvilliers Y. Insomnia in patients with neurodegenerative conditions. Sleep Med 2007;4(Suppl 4):S27–S34.

LA EA abarca del 50 al 70 % de todas las demencias.

Mangone A, Allegri R Demencia Enfoque Interdisciplinario ed. Polemos Bs. As 2005

FISIOPATOLOGÍA En los adultos mayores se producen cambios marcados en su

arquitectura (aumento de las fases 1 y 2 sueño No REM).

El núcleo supraquiasmático o NSQ es la estructura encargada de regular

los ciclos sueño vigilia.

En adultos mayores, los ritmos circadianos se vuelven pobres,

desincronizados y pierden su amplitud. Esto se correlaciona con la

disminución en los niveles de melatonina y el gradual deterioro en el

funcionamiento de los núcleos supraquiasmáticos.

Existen fuertes evidencias de la alteración de los mecanismos circadianos

en los pacientes dementes

Estas alteraciones de agravan con la progresión de la enfermedad

Es decir en el envejecimiento normal los factores ambientales externos lumínicos

cobran prevalencia mientras en las demencias es el regulador interno o NSQ el

que esta alterado. De todas formas el efector es común, la alteración en la

secreción de melatonina que refleja la pérdida del ritmo circadiano del sueño.

¿Por qué está alterada la cronobiología en el paciente conenfermedad dc Alzheimer? Porque presenta déficit neuronal en el núcleosupraquiasmático, núcleo que regula la función biológica de los ritmoscircadianos en el hipotálamo, a través de un déficit de melatonina y déficit de las sinapsis y déficit del funcionamiento de los receptores de melatonina .

Las variantes heterocigotos u homocigotas 3-4 o 4-4 son las peores, conductuales, cognitivas y cronobiológicas, y los que comienzan temprano con la enfermedad.

La somnolencia diurna excesiva también se ha relacionado con riesgo y aumento apolipoproteina AD.4 y enfermedad de Alzheimer.

Brusco, L Trastorno del sueño y de los ritmos biológicos en la Enfermedad de Alzheimer 2012 Ed. Salerno

Estudios transversales han demostrado que las alteraciones del sueño se correlacionan con un mayor compromiso de la memoria, al igual que con un descenso más abrupto de la cognición. Por estas razones, la optimización del manejo de los trastornos del sueño en estos pacientes es prioridad.

McCurry SM, Reynolds CF, Ancoli-Israel S, Teri L, Vitiello MV. Treatment of sleep disturbance in Alzheimer’s disease. Sleep Med Rev 2000; 4: 603-628.

En paciente con EA la disminución de melatonina está bien documentada

Brusco LI, Márquez M, Cardinali DP.Monozygotic twins with Alzheimer's disease treated with melatonin (update) Review Series Dementia, Helix Communications 3:6-8; 2001.

Se observa una correlación significativa entre la anormalidad en el ciclo de descanso-actividad y el descenso en la secreción de melatonina. En el hipocampo de pacientes con EA se observa un incremento en la inmunorreactividad al receptor de melatonina MT1, atribuida a una regulación en más secundaria a la disminución de los niveles circulantes de melatonina.

Skene DJ. Optimization of light and melatonin to phaseshift human circadian rhythms. J Neuroendocrinol 2003; 15: 438-441Wu YH, Feenstra MG, Zhou JN, Liu RY, Torano JS, Van Kan HJ, Fischer DF, Ravid R, Swaab DF. Molecular changes underlying reduced pineal melatonin levels in Alzheimer disease: alterations in preclinical and clinical stages. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5898-5906.

Savaskan E, Olivieri G, Meier F, Brydon L, Jockers R, Ravid R, Wirz-Justice A, Muller-Spahn F. Increased melatonin 1a receptor immunoreactivity in the hippocampus of Alzheimer’s disease patients. J Pineal Res 2002; 32: 59-62.

Es en la corteza temporal, donde habitualmente comienzan las lesiones de la EA. De hecho, el descenso de la melatonina en el LCR puede representar un evento temprano en el desarrollo de la EA y posiblemente tenga lugar antes del desarrollo de los síntomas clínicos.

Zhou JN, Liu RY, Kamphorst W, Hofman MA, Swaab DF. Early neuropathological Alzheimer’s changes in aged individuals are accompanied by decreased cerebrospinal fluid melatonin levels. J Pineal Res 2003; 35: 125-130.

Para los Dres. Cardinalli y Brusco existe demostración de una relación directa entre la melatonina y el trastorno bioquímico en la EA, que fue hecha en ratones transgénicos, con amiloidosis similar a la observada en el Alzheimer.

Cardinali DP, Brusco L, Liberczuk C, Furio AM. The use of melatonin in Alzheimer’s disease. Neuroendocrinol Lett 2002; 23 (suppl. 1): 20-23.

FÁRMACOS HIPNÓTICOS QUE ACTÚAN A TRAVÉS DEL GABA

– AGONISTAS DEL RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO

BENZODIAZEPINAS:– Las BZ alteran la arquitectura del sueño aumentando la

cantidad de tiempo que transcurre en la fase 2, pero disminuyen el tiempo transcurrido en fases 3-4. En general, las BZ disminuyen la latencia y aumentan el tiempo total de sueño. Su eficacia para tratar el insomnio de corto plazo las hacen una elección atractiva para el tratamiento del insomnio.

Ebert B, Wafford KA, Deacon S. Treating insomnia: current and investigational parmacological approaches. Pharmaco Ther 2006;112(3):612-629.

– AGONISTAS NO BENZODIAZEPÍNICOS DEL RECEPTOR A BENZODIACEPINAS (BZRAs)

Tambien llamados “fármacos Z” o PAMs Moduladores alostéricos positivos del GABA A y han abierto las puertas para el tratamiento del insomnio crónico en general en la práctica clínica.

El zolpidem, la zopiclona y el zaleplón están indicados para el manejo a corto plazo del insomnio, y se recomienda en general que no se los utilice durante más de un mes. La eszopiclona ha sido aprobada recientemente por la FDA sin esta restricción.

Mientras que la formulación original del zolpidem está aprobada por la FDA para el tratamiento solo a corto plazo del insomnio, la de liberación lenta no tiene esta restricción.

Erman MK. Influence of pharmacokinetic profiles on safety and efficacy of hypnotic medications. J Clin Psychiatry 2006;67(suppl 13):9-12.

AGONISTAS SELECTIVOS DEL RECEPTOR GABAA EXTRASINÁPTICO La arquitectura del sueño inducida por gaboxadol (por ejemplo significativo aumento de SWS sueño profundo o de ondas lentas o Slow Wave Sleep y SWA Slow Wave Activity) es muy diferente de la inducida por los BZRAs.

INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE GABA:– Tiagabina

. Es un bloqueante específico del subtipo GAT- 1 de transportador de GABA, hallado principalmente en las neuronas, y por lo tanto aumenta el nivel del GABA luego de la liberación sináptica de GABA. También puede provocar un aumento en el GABA del entorno, incrementando la actividad de los receptores extrasinápticos GABAA.

ANÁLOGOS DEL GABA:

– La gabapentina y la pregabalina son drogas que fueron diseñadas como análogos lipofílicos del GABA pero que no actúan sobre los receptores gabaérgicos. Su mecanismo de acción todavía no ha sido plenamente explicado, se cree, que en dosis terapéuticas, la interacción con sitios de alta afinidad de binding en canales de calcio activados por el voltaje probablemente explicaría sus acciones. Jufe G. Psicofarmacología Práctica, 2da edición. Editorial Polemos, Buenos Aires, 2006.

– estudios recientes indican que también mejoran la arquitectura del sueño, y por lo tanto podrían ser posibles compuestos para futuro desarrollo.

AGONISTAS MELATONÉRGICOS

MELATONINA– Las neuronas del NSQ presentan receptores MT1 y MT2. La melatonina,

a través de los receptores MT1, provoca una inhibición aguda de la actividad eléctrica en las neuronas del NSQ, mientras que las neuronas que expresan MT2 son esenciales para el efecto regulador del ritmo.

– Es importante destacar que muchos estudios de los efectos de la melatonina sobre la disminución de la latencia del sueño y sobre el tiempo total de sueño no siempre produjeron resultados consistentes, e incluso algunos investigadores cuestionan su eficacia

– El efecto promotor del sueño de la administración exógena de melatonina y su efecto sedante es bien conocido hace mucho tiempo. Se cree que es probablemente la consecuencia de un aumento de la tendencia al sueño, mediado por receptores MT1 al producir una caída de la acción promotora de la vigilancia del NSQ y así el descenso en la temperatura corporal.

estudio controlado con placebo a doble ciego con un diseño cruzado se comparó la actividad hipnótica de la melatonina en horas tempranas de la tarde, en ausencia de melatonina endógena, fue similar a temazepam 20 mg. Esto estudios no solo se realizaron en roedores sino que se reprodujeron en seres humanos en vivo.

. La melatonina mejora la calidad del sueño en pacientes con depresión. Sin embargo, no modifica los síntomas depresivos

RAMELTEON:– El ramelteon es un receptor sintético agonista de los receptores MT1

y MT2 de melatonina. Si bien en 2005 la FDA (Food and Drug Administration) aprobó su indicación (con una dosis recomendada de 8 mg tomados en los 30 minutos antes de acostarse)

– Sin embargo la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, European Medicines Agency), aún no ha aprobado su comercialización en Europa y ha emitido un dictamen negativo para su utilización como hipnótico por la necesidad de más estudios que confirmen su eficacia y seguridad

– no tiene actividad significativa sobre ningún otro sistema receptor. – Luego de la administración crónica no se observaron insomnio de

rebote ni efectos de discontinuación. Por lo tanto, se piensa que no tiene potencial de abuso. Lamentablemente los estudios sobre su uso en ancianos son limitados, por lo que es necesaria más investigación en ancianos, sobre todo en los que sufren patología orgánica.

– no requiere control de la DEA

AGOMELATINA:– Es un agonista melatonérgico de alta afinidad de os

receptores MT1 y MT2, con un efecto antagonista muy débil de los receptores 5-HT2C (74). Tiene efectos sobre algunos ritmos circadianos, por lo que supone la posibilidad de resincronización del ritmo circadiano en depresión,

– Es sabido que los bloqueantes de los receptores 5-HT2A/2C mejoran la calidad del sueño al favorecer el sueño de ondas lentas. Efecto comprobado en algunos antipsicóticos atípicos como olanzapina, quetiapina o clozapina y con antidepresivos como trazodona o mirtazapina

– Los agentes serotonérgicos requieren mayor evidencia para determinar finalmente sus efectos sobre el sueño. Se encuentran en desarrollo preclínico otros antagonistas 5-HT2A como la pruvanserina o la eplivanserina.

OTROS MECANISMOS

Los antidepresivos se prescriben con frecuencia como una cuestión de rutina para los problemas del sueño en individuos con demencia trazodona uso “off label” es ampliamente difundido a dosis bajas por la noche

los antihistamínicos, el efecto hipnótico de los antagonistas receptores histaminérgicos H1 han sido reconocidos desde su descubrimiento. Las lesiones del hipotálamo lateral que inactivan neuronas histaminérgicas producen hipersomnia en animales. tienen tasas muy altas de efectos indeseables

tienen tasas muy altas de efectos indeseables, incluyendo sedación, deterioro cognitivo, aumento de la somnolencia diurna, y respuestas anticolinérgicos. Es decir los efectos indeseables se suman por los efectos anticolinérgicos y en los receptores en el caso de la mirtazapina, la quetiapina, tricíclicos como doxepina y difenhifdramina o Benadryl ® mas que por sus efecto en le receptor H1. Debido a los riesgos de efectos secundarios, deben ser evitados como de primera línea tratamiento en la población adulta mayor

LOS TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS

LA TERAPIA DE LUZ– ha aumentado en los efectos de la terapia de luz en el

tratamiento de trastornos del sueño en los adultos mayores con demencia, tanto solos como en combinación con otras terapias.

Skjerve A, Bjorvatn B, Holsten F. Light therapy for behavioural and psychological symptoms ofdementia. Int J Geriatr Psychiatry

2004;19:516–522.

– varios investigadores han examinado si la terapia de luz combinada y la suplementación con melatonina mejoran los efectos del sueño.

Dowling y col Dowling GA, Burr RL, Van Someren EJ, et al. Melatonin and bright-light treatment for rest-activitydisruption in institutionalized patients with Alzheimer's disease. J Am Geriatr Soc 2008;56:239–246.

ACTIVIDAD FÍSICA– no hay ensayos controlados rastreando los efectos del ejercicio

sobre el sueño en la demencia que se hayan publicado hasta el momento.

– Baehr EK, Eastman CI, Revelle W, et al. Circadian phase-shifting effects of nocturnal exercise in older compared with young adults. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;284.

 TRATAMIENTO COGNITIVO CONDUCTUAL– Existen estudios que demuestran que La terapia cognitivo-

conductual (TCC) e eficaz para el tratamiento del insomnio– La mayoría de los ensayos aleatorios que han incluido

recomendaciones de comportamiento para mejorar el sueño en pacientes con demencia se han llevado a cabo en los hogares de ancianos y han sido las intervenciones multi-componentes las que se centraron en la reducción de días de tiempo en la cama, aumento de la actividad social y física, y alterando el medio ambiente para que sea más propicio para el sueño nocturno.

El aspecto cognitivo de la TCC se ocupa de las ideas falsas o poco realistas o expectativas sobre el sueño (es decir, el requisito absoluto de 8 hs. o más de sueño), mientras que el componente de comportamental resulta una combinación de terapia de restricción del sueño, control de estímulos, técnicas de relajación y buen sueño y prácticas de higiene. El control de estímulos se basa en la creencia de que el insomnio puede ser el resultado de un condicionamiento clásico.

RESUMENLos trastornos del sueño en los adultos mayores con demencia son comunes. Su etiología es compleja, participan múltiples factores, como los cambios neurodegenerativos en el cerebro, el ambiente del paciente, la morbilidad médica o psiquiátrica y los medicamentos utilizados para tratar enfermedades crónicas y también los relacionados con síntomas cognitivos y conductuales de la EA.

Debido a la naturaleza multifacética de los trastornos del sueño y la fragilidad de los pacientes adultos mayores con demencia, las opciones no farmacológicas siempre deben considerarse como tratamiento de primera línea.

RESUMENLos hipnóticos gabaérgicos siguen dominando el campo del tratamiento farmacológico del insomnio. El uso de BZ clásicas continúa siendo importante, pero está limitado por sus efectos adversos, resultado de su unión indiscriminada a la mayoría de los receptores GABA A y, en muchos casos, de su farmacocinética. Los BZRAs poseen algunas ventajas sobre las BZ, principalmente a causa de su eliminación más rápida y de su afinidad relativamente selectiva por el receptor α1

Todos los nuevos hipnóticos: eszopiclona, ramelteon, zaleplon, zolpidem y zolpidem MR han demostrado ser seguros y efectivos en los adultos mayores.

CONCLUSIONESMcCurry y col han observado que los factores más fuertemente asociados con despertares nocturnos entre los pacientes con EA fueron el sexo masculino, mayores problemas de memoria, y disminución del estado funcional.

McCurry SM, Gibbons LE, Logsdon RG, et al. Nighttime Insomnia Treatment and Education for Alzheimer's Disease: a randomized, controlled trial. J Am Geriatr Soc 2005;53:793–802

No hubo evidencia de ningún efecto de ramelteon sobre el sueño en pacientes con deterioro leve a moderado en demencia debido a EA.

Mediante la combinación de tratamientos farmacológicos y comportamentales o TCC, los pacientes con insomnio podrían obtener alivio a corto plazo con medicamentos durante el uso de este tiempo para aprender las técnicas de la TCC que puede permitir una solución a largo plazo para el insomnio.

Los conocimientos actuales resultan contradictorios y los estudios limitados

A partir de algunos estudios identificados para esta revisión, no se encontraron pruebas de que la melatonina sea beneficioso para los pacientes con EA de moderada a severa y problemas de sueño.

En algunos estudios no se encontraron pruebas de que la melatonina, ya sea inmediata o de liberación lenta, mejorara cualquier resultado importante del sueño en pacientes con EA, respecto del tiempo total de sueño nocturno. No se encontraron diferencias entre los grupos de intervención y control de eficiencia del sueño

En contraposición, Los Dres. Cardinalli y Brusco en nuestro medio, enfatizarían una aproximación cronobiológica para el tratamiento del insomnio, con administración de melatonina. Los estudios iniciales con melatonina en la EA llevados a cabo en su laboratorio han resultado ser positivos.

La demostración de una relación directa entre la melatonina y el trastorno bioquímico en la EA, fue hecha en ratones transgénicos, con amiloidosis similar a la observada en el Alzheimer. La melatonina inhibió parcialmente la elevación esperada de depósitos amiloides, reduciendo la nitración anormal de las proteínas e incrementando la supervivencia de los ratones transgénicos tratados.

Reiter RJ, Tan DX, Pappolla MA. Melatonin relieves the neural oxidative burden that contributes to dementias. Ann N Y Acad Sci 2004; 1035: 179-196

Afirman: La melatonina es útil para recuperar la amplitud perdida de ritmos circadianos en el envejecimiento.-

El tratamiento con melatonina es beneficiosa para conciliar el sueño y mantenerlo en pacientes de edad avanzada.-

El tratamiento con melatonina estabiliza síntomas cronobiológicos y cognitivos de la enfermedad de Alzheimer.

La melatonina podría disminuir los episodios de agitación vespertina.

Una aproximación cronobiológica con administración de melatonina, fototerapia, restricción del tiempo transcurrido en la cama y actividad física durante el día constituye alternativa terapéutica en el manejo de los trastornos del ciclo sueño-vigilia en enfermos con EA. Estudios en diferentes laboratorios han respaldado la eficacia de la melatonina en el tratamiento de los pacientes con EA.

Lamentablemente resulta difícil un estudio en ancianos teniendo en cuenta todos los factores comórbidos propios del adulto mayor. Existe una alta necesidad de ensayos pragmáticos, sobre estos medicamentos que son de uso clínico frecuente para los problemas del sueño en EA.-

Fainstein I, Bonetto A, Brusco LI, Cardinali DP. Effects of melatonin in elderly patients with sleep disturbance. A pilot study. Curr Ther Res 1997; 58: 990-1000

Cohen-Mansfield J, Garfinkel D, Lipson S. Melatonin for treatment of sundowning in elderly persons with dementia - a preliminary study. Arch Gerontol Geriatr 2000; 31: 65-76

Mahlberg R, Kunz D, Sutej I, Kuhl KP, Hellweg R. Melatonin treatment of day-night rhythm disturbances and sundowning in Alzheimer disease: an open-label pilot study using actigraphy. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 456-459.

FIN

Dr_ejdiaz@yahoo.com.ar