Politerapia racional en epilepsia infantil.Dr. Juan José García-Peñas1 Dra. María Jiménez-Legido 2

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Recibido para publicación: 01 de mayo 2017Aceptado para publicaión: 25 de junio 2017

ResumenSe acepta globalmente que el tratamiento inicial de la epilepsia debe realizarse en monoterapia. Sin embargo, dado que hasta un 30% de los pacientes son refractarios a una o varias monoterapias, es común asociar pautas combinadas de dos o más fármacos antiepilépticos (FAE). En estos supuestos de politerapia, hay que considerar el mecanismo de acción de cada FAE, su espectro, su seguridad, y sus interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. La politerapia racional es un concepto terapéutico basado en la combinación de FAE con mecanismos de acción complementarios que actúan sinérgicamente para maximizar su e�cacia y minimizar los potenciales efectos adversos. Para diseñar una buena politerapia racional en epilepsia es básico conocer los distintos mecanismos de acción de cada FAE y analizar la evidencia empírica existente para con cada una de las posibles combinaciones de FAE. Se sugiere que puede ser útil combinar FAE inhibidores de canales de sodio con FAE gabaérgicos, o con FAE con múltiples mecanismos de acción, y evitar aquellas combinaciones que potencien la toxicidad. Sin embargo, existe muy escasa evidencia empírica y clínica respecto a la politerapia racional y sólo está demostrado el sinergismo entre valproato y lamotrigina. La politerapia racional supone una estrategia diseñada para mejorar el balance entre e�cacia y tolerabilidad de las distintas combinaciones de FAE. Sin embargo, dada la ausencia de ensayos clínicos en politerapia racional, sólo podemos hacer sugerencias sobre asociaciones de FAE potencialmente útiles o perjudiciales en base a las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los diversos FAE implicados.

Palabras clave: Epilepsia refractaria, fármacos antiepilépticos, interacciones, politerapia racional, terapia combinada.

AbstractIt is an accepted fact that antiepileptic treatment must be started with monotherapy, but 30% of patients do not respond to it or to several monotherapies; in that moment an association of two or more antiepileptic drugs (AEDs) is commonly utilized. It is necessary to consider the mechanism of action of each AED, its spectrum, the safety and pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions, and to select the association of AEDs in accordance with these factors. Rational polytherapy is a concept that is predicated on the combination of drugs with complementary mechanisms of action that work synergistically to maximize e�cacy and minimize the potential for adverse events. Furthermore, rational polytherapy requires a detailed understanding of the mechanisms of action subclasses amongst available AEDs and an appreciation of the empirical evidence that supports the use of speci�c combinations. These theoretical foundations suggest a sodium channel inhibitor should be associated with a GABAergic agent or with an AED with multiple mechanisms and that we should avoid the association between AEDs with additional toxicity or that are likely to interact. However, the experimental and clinical evidence in support of rational polytherapy is sparse, with only the combination of sodium valproate and lamotrigine demonstrating synergism. Rational polytherapy is a theoretical approach designed for improving the balance between e�cacy and tolerability of several AEDs combinations. However, the absence of clinical trials only allows us to make suggestions about possible bene�cial or harmful associations depending on the pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics of AEDs.

Keywords: Antiepileptic drugs, combination therapy, drug interactions, rational polytherapy, refractory epilepsy.

Con�ictos de interés: Los autores certi�can que no existen con�ictos de interés que impida la correcta publicación de este artículo y que el artículo es original y no ha sido publicado previamente en ninguna revista cientí�ca médica.

Pediátr Panamá 2017; 46 (2): 82-86Politerapia epilepsia infantil García Peñas & Jiménez-Legido

Ponencias

1 Médico Adjunto de la Sección de Neuropediatría. 2 Médico Interno Residente de Neuropediatría. Sección de Neuropediatría, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Avenida Menéndez Pelayo 65, Madrid, España, 28009. Correo electrónico: jgarciadelarape.1961@gmail.com 82

IntroducciónEn las últimas dos décadas se ha autorizado la comercialización

de un número creciente de fármacos antiepilépticos (FAE). A los FAE de primera generación como clobazam (CLB), clonazepam (CNZ), carbamacepina (CBZ), etosuximida (ESM), fenitoína (PHT), fenobarbital (PB), sultiamo (STM), primidona (PRM) y valproato (VPA), se han añadido, a partir de 1990, los FAE de segunda generación como felbamato (FBM), gabapentina (GBP), lamotrigina (LTG), levetiracetam (LEV), pregabalina (PRG), tiagabina (TGB), topiramato (TPM), vigabatrina (VGB) y zonisamida (ZNS); y, a partir de 2005, los de FAE de tercera generación como ru�namida (RFM), lacosamida (LCM), estiripentol (STP), retigabina (RTG), perampanel (PRP), acetato de eslicarbacepina (ESL) y brivaracetam (BRV). A pesar de este refuerzo de nuestro arsenal terapéutico, hasta contar con un total de 25 FAE, la proporción de pacientes refractarios no ha cambiado signi�cativamente en estos últimos años y sigue siendo de alrededor de un 25-30%.1

Las estrategias de tratamiento de la epilepsia infantil indican que debe iniciarse la terapia con un FAE en monoterapia, ya que con ello se consigue minimizar el potencial número de efectos adversos (EA), disminuyen las interacciones y se logra aumentar la adhesión al tratamiento. 1-3 Como norma general, si el primer FAE fracasa, debe intentarse una segunda y hasta una tercera monoterapia, a ser posible con fármacos con mecanismos de acción distintos. Cuando fallan en monoterapia, es necesario asociar combinaciones de FAE. 2-3

Dada la alta tasa de epilepsias refractarias en la edad pediátrica, es frecuente la politerapia con dos o más FAE en este grupo poblacional1-3. Algunas asociaciones de FAE pueden ser muy bene�ciosas, mientras que otras pueden ser claramente perjudiciales, potenciando los EA de los FAE o bien originando un empeoramiento paradójico de las crisis o incluso la aparición de un nuevo tipo de crisis. 1-5 Con la politerapia de FAE, se consigue una respuesta positiva en un 10-15% de los pacientes que no respondieron a la monoterapia, se logra aumentar el espectro anticomicial de los FAE y se potencian los efectos sinérgicos entre determinados FAE. 2-6 Sin embargo, se producen interacciones farmacocinéticas entre los FAE, se pueden generar potenciaciones negativas de FAE que comparten un mismo mecanismo de acción y se originan globalmente más EA. 2-11

En la epilepsia refractaria pediátrica se abusa de la politerapia en cantidad y calidad, es decir, se emplea politerapia cuando se podría utilizar monoterapia, se utiliza politerapia en dosis innecesariamente elevadas y se usan asociaciones inadecuadas de FAE. 2-5

Esto es la norma en determinados síndromes epilépticos, principalmente en el grupo de las encefalopatías epilépticas, donde el 57,7% de los tratados toman un FAE, el 31,7% dos, el 8,8% tres, y el 1,7% más de tres. 3 La politerapia racional se de�ne como la aplicación de los conocimientos de la farmacología clínica de los FAE para seleccionar aquellas asociaciones que puedan ser bene�ciosas, es decir, que aumenten la e�cacia sin aumentar la toxicidad, y evitar aquellas que puedan ser perjudiciales para el niño. 2-11

El objetivo de este trabajo es revisar las bases de la politerapia racional y conocer qué asociaciones de FAE pueden ser bene�ciosas y cuáles no.

Discusión.A la hora de diseñar una politerapia en epilepsia infantil, se

deben tener en cuenta factores como las características del paciente, el tipo de crisis y síndrome epiléptico, las potenciales comorbilidades, y las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los distintos FAE disponibles. 2-11

Bases de la politerapia racional.La politerapia racional intenta aunar mecanismos de acción

complementarios que actúen sobre un determinado tipo de crisis, y evitar la toxicidad aditiva y las interacciones farmacocinéticas. 2-14 Para que la e�cacia aumente, deben asociarse FAE que, por su espectro y mecanismo de acción, tengan efectos sinérgicos o al menos aditivos. 3,12-16 Para evitar que se incremente la toxicidad, deben asociarse FAE con un amplio índice terapéutico, per�les tóxicos diferentes e intentar que la dosis total de FAE no sea excesiva. 3,11,14 De forma genérica, se sugiere utilizar de forma preferente aquellos FAE con mecanismos de acción múltiples, espectro anticomicial amplio, alto índice terapéutico y bajo potencial de interacciones. 2-16 Es básico evitar el uso de los FAE sedantes, como PB, CNZ y CLB, que afectan a las funciones cognitivas y al aprendizaje, restringir aquellos FAE que producen reacciones adversas frecuentes o graves, y reducir el uso de los FAE inductores como CBZ y PHT. 3,11,14

Es fundamental diseñar una politerapia individualizada, con la selección de la asociación más adecuada a las características del paciente y de su epilepsia, teniendo en cuenta las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de cada FAE, para conseguir que aporte un bene�cio, es decir, que aumente la e�cacia sin aumentar o bien reduciendo la toxicidad global. 2-16 Los datos de experimentación animal y los estudios clínicos determinan que el refuerzo de un único efecto farmacológico es menos efectivo que combinar fármacos de dos mecanismos de acción diferentes. 3,12,13

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Además parece más exitoso combinar un fármaco de amplio espectro a uno con un mecanismo de acción único. 12,13 Los estudios de politerapia racional en epilepsia que estudian la combinación de FAE según distintos mecanismos de acción de�nen distintas asociaciones de FAE, incluyendo. 3-5,12-16 : 1) FAE bloqueantes de canales de sodio dependientes de voltaje (BNaV) junto con FAE con mecanismo múltiple de acción (MMA); 2) FAE con BNaV junto con FAE potenciadores del GABA; 3) Combinación de dos FAE potenciadores del GABA; 4) Asociación de dos FAE con MMA; y 5) FAE antagonistas del receptor AMPA del glutamato junto con FAE con cualquier otro mecanismo de acción.

La politerapia por espectro terapéutico es imprescindible ante síndromes epilépticos de difícil control, principalmente en el caso de las encefalopatías epilépticas infantiles, que agrupan varios tipos de crisis3-5,12-16. En estos casos, es útil utilizar FAE de amplio espectro como VPA, LTG, TPM, ZNS, LEV y PRP. Los nuevos FAE, como LEV, LCM, PRP, ESL y BRV, presentan un buen balance entre e�cacia y tolerabilidad, y un per�l farmacocinético muy favorable, con práctica ausencia de interacciones farmacológicas. 15,16 Esto hace que se considere cada vez más la politerapia que implica a este tipo de FAE, principalmente en el grupo de epilepsias focales, donde se puede conseguir libertad de crisis en hasta un 30% de los pacientes en los que había fallado la monoterapia o una primera biterapia. 15

Combinaciones de FAE enpoliterapia en epilepsia infantil.

Existen asociaciones claramente bene�ciosas de FAE y con evidencia terapéutica de�nida, otras potencialmente bene�ciosas, otras que son especulativas y con e�cacia no claramente demostrada, y otras potencialmente perjudiciales para el paciente. 2-16

Asociaciones claramente bene�ciosas de FAEExiste evidencia de una mayor e�cacia con la asociación entre

VPA y ESM en las ausencias que fueron inicialmente refractarias a la monoterapia con uno de esos dos FAE. 2-14,17,18 Con esta pauta, se potencian los efectos terapéuticos sin aumentar la toxicidad de los FAE. 18 También se describe una mayor e�cacia con la asociación entre VPA y LTG en el grupo de epilepsias con ausencias, crisis focales y/o crisis mioclónicas. 2-14,19 Sin embargo, con esta combinación, puede potenciarse la toxicidad de la LTG (exantemas graves, irritabilidad y/o temblores). 19 En síndrome de Dravet, se ha sugerido que la pauta más e�caz sería combinar VPA, STP y CLB, aprovechando el efecto de STP sobre el citocromo CYP450 que condiciona un aumento de e�cacia y un incremento de niveles de VPA y de CLB, aunque esto conduce a una mayor tasa de EA neurológicos. 15,16,20

Asociaciones potencialmente bene�ciosas de FAESe describe el potencial bene�cio de combinar FAE BNaV, como

CBZ u OXC, con FAE con MMA, como VPA, en epilepsias con crisis focales, aunque las interacciones farmacocinéticas pueden condicionar niveles séricos bajos de VPA. 2-14 También se especula con la utilidad de asociar FAE BNaV, como CBZ, OXC, o PHT, con FAE con mecanismos múltiples o distintos de BNaV, como LEV, GBP, o PGB, en epilepsias con crisis focales, sin presentar interacciones farmacocinéticas. 2-14

Otra potencial opción es combinar FAE con MMA, como VPA o LTG, con otros FAE con MMA, como LEV, TPM, y ZNS, o con gabaérgicos, como GBP, TGB, o PGB, en epilepsias con crisis focales, sin presentar interacciones farmacocinéticas.2-14 Por otra parte, las combinaciones de FAE como VPA y TPM, o VPA y ZNS, pueden compensar los efectos de ganancia ponderal excesiva asociados con el empleo de VPA. 21

Otras combinaciones especulativas incluyen asociar FAE con distinto mecanismo de acción, como LEV y LCM22 o como LEV y ESL23, en epilepsias con crisis focales, con un adecuado per�l de tolerabilidad y sin presentar interacciones. Por otra parte, en espasmos epilépticos refractarios, parece ser útil combinar VGB y ZNS24, consiguiendo una mayor e�cacia, aunque sin presentar interacciones ni potenciación de EA neurológicos.

En epilepsias focales refractarias, puede ser útil también asociar LCM con CBZ, OXC, o LTG22, combinando distintos tipos de mecanismos de acción BNaV, sin interacciones farmacocinéticas, aunque presentando una mayor tasa de EA como diplopía o mareo. En el síndrome de Lennox-Gastaut, se ha sugerido combinar VPA y RFM, para potenciar el efecto de este último FAE25, dado que VPA aumenta los niveles de RFM, aunque también se potencian los EA neurológicos y digestivos de clase I de este FAE.

Asociaciones especulativas de FAE cone�cacia no claramente demostrada

Se ha descrito la potencial utilidad de combinar FAE como PB o PRM con VPA, CBZ, o PHT en epilepsias focales, asociando mecanismos de acción multimodales o bien mecanismos de acción complementarios. 2-14 Sin embargo, se producen interacciones farmacocinéticas, se alteran los niveles séricos y además se aumenta la toxicidad. Se sugiere también combinar VPA con CNZ o CLB en epilepsias mioclónicas, aprovechando mecanismos de acción complementarios, pero con variable y no bien demostrada e�cacia, y con una mayor tasa de EA neurológicos. 2-14

Se puede asociar CBZ con CNZ o CLB en epilepsias focales,

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combinando mecanismos distintos de acción, pero con e�cacia no siempre contrastada y con potencial potenciación de EA neurológicos. 2-14 Una pauta especulativa clásica se ha basado en combinar VPA y PHT en epilepsias focales. Sin embargo, son frecuentes las interacciones y no se consiguen niveles e�caces de VPA. 2-14 Otra opción es la politerapia de CBZ o PHT con TPM o TGB en epilepsias focales, aprovechando mecanismos de acción complementarios, aunque sin tener una e�cacia claramente demostrada. 3-16

También se ha probado la politerapia de VPA, CBZ, o LTG junto con VGB en epilepsias focales, combinando diversos mecanismos de acción, sin tener interacciones, pero con una e�cacia muy variable. 3-16 Una pauta novedosa consiste en combinar PRP, un FAE de amplio espectro, antagonista selectivo y no competitivo del receptor AMPA del glutamato, con cualquiera de los otros FAE disponibles, en el contexto de epilepsias focales refractarias, dado el mecanismo único y especí�co de acción de este FAE, su adecuado balance entre e�cacia y tolerabilidad, y la ausencia de potenciales interacciones.26 Por otra parte, aunque de forma anecdótica, se ha propuesto asociar TPM y LTG en epilepsias focales del síndrome de Rett y de los trastornos del espectro autista. 27

Asociaciones de FAE potencialmenteperjudiciales y/o ine�caces

La combinación de FAE como PB o PRM con CNZ o CLB en epilepsias generalizadas o focales, supone combinar mecanismos potenciadores del GABA, pero se potencian signi�cativamente los EA neurológicos de clase . 2-14 Las pautas combinadas de PB o PRM con LTG, TPM o TGB en epilepsias focales, asocian FAE con mecanismos de acción diferentes, pero presentan múltiples interacciones, se potencian los EA neurológicos, y la respuesta positiva no siempre es la norma. 3-16 La asociación de FAE BNaV como CBZ, OXC, o PHT con LTG o ESL se ha usado en epilepsias focales con e�cacia variable. El problema son aquí las interacciones farmacocinéticas (sobre todo para con PHT o CBZ) y también farmacodinámicas, con una mayor tasa de EA como mareo, vértigo, visión borrosa y/o diplopía.3-16

No se ha encontrado utilidad terapéutica de�nida al combinar FAE que actúan sobre la proteína sináptica SVN2A, como son LEV y BRV, aunque no se ha demostrado que potencien su toxicidad.28

ConclusionesLa politerapia racional supone una estrategia diseñada para

mejorar el balance entre e�cacia y tolerabilidad de las distintas combinaciones de FAE.

Sin embargo, dada la ausencia de ensayos clínicos en politerapia racional, sólo podemos hacer sugerencias sobre asociaciones de FAE potencialmente útiles o perjudiciales en base a las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los diversos FAE implicados.

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