BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

CAO THỊ THU HUYỀN

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI

TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ

ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG

TẠI MỘT SỐ CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

CAO THỊ THU HUYỀN

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI

TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ

ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG

TẠI MỘT SỐ CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60720405

Người hướng dẫn khoa học: TS. Vũ Đình Hòa

ThS. NCS. Nguyễn Thị Thủy

HÀ NỘI 2017

LỜI CẢM ƠN

T ong nh học ho n h nh n n i nh n ư c

hướng dẫn gi c a c c h c c c anh ch c c c c n

Với ng k nh ọng i n c i in ư c ời c n ch n

h nh ới:

Ban Gi hi h ng o o a i học T ng c gia Th ng

in h c Th o d i h n ng c h i c a h c B n Dư c c B M n

Dư c L ng T ường Đ i Học Dư c H N i o ọi i ki n h n i

gi i ong nh học ho n h nh n n.

TS. Vũ Đình Hòa và ThS.NCS. Nguyễn Thị Thủy - nh ng người h

người ng nghi k nh n gi chỉ dẫn i ong ong a

n iển khai chư ng nh h o d i nh nh n n

PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh - người h k nh n d o ng

i n o ọi i ki n h n i cho i ong nh i c học

ho n h nh n n nghi p.

DS. Nguyễn Mai Hoa, DS. Lại Quang Phương, SV. Dương Văn Quang

- nh ng ng nghi , nh ng người c ng c cùng ha gia h c hi n nghi n

c n nhi nh gi c nh n tôi.

T i cũng in ch n h nh gửi ời c n ới L nh o Chư ng nh Ch ng

ao c gia c c anh ch ng nghi nh MDT nh o c n

i c i 9 c ở ọng iể ha gia o nghi n c . Đ ng hời in c n

d n “Hỗ H h ng Y ” do ỹ o n c h ng ch ng HIV ao é

cấ kinh h ể i c hể ha gia h c hi n nghi n c n

in gửi ời c n ới c c anh ch c c n ong ớ Cao học 20

ng i n gi i ong nh ng c i g kh kh n.

C i cùng cho hé i ng i n h n ới gia nh n è

h n hi hư ng ng i n i ong c ng c ong học ể i

c hể ho n h nh ư c c n n n n .

Hà Nội, ngày 31 tháng 03 năm 2017

Học i n

Cao Th Th H n

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................... 1

Chư ng 1 TỔNG UAN ......................................................................................... 3

1.1. Đ i cư ng ao kh ng h c ............................................................................ 3

1.1.1. Bệnh lao và lao kháng thuốc ........................................................................... 3

1.1.2. Chẩn đoán lao kháng thuốc ............................................................................ 4

1.1.3. Dịch tễ học bệnh lao và lao kháng thuốc ........................................................ 5

1.2. Kh i ni i n c ấ i h n ng c h i C nh gi c Dư c ....................... 6

1.2.1. Biến cố bất lợi và phản ứng có hại ................................................................. 6

1.2.2. Cảnh giác Dược .............................................................................................. 7

1.3 hư ng h h o d i i n c h n ong C nh gi c Dư c ....................... 8

1 4 C nh gi c Dư c ong Chư ng nh Ch ng Lao c gia ............................... 9

1.5 Th c i ao a kh ng i n c ấ i/ h n ng c h i c a h c i

ao a kh ng ........................................................................................................ 11

1.5.1. Thuốc điều trị lao đa kháng và phác đồ điều trị ........................................... 11

1.5.2. Biến cố bất lợi/phản ứng có hại của thuốc điều trị lao đa kháng ................ 16

Chư ng 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ HƯƠNG HÁ NGHIÊN CỨU .......................... 27

2 1 Đ i ư ng nghi n c ....................................................................................... 27

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn ....................................................................................... 27

2.2.2.Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................................... 27

2 2 Đ a iể hời gian nghi n c .................................................................... 27

2.2.1. Địa điểm nghiên cứu ..................................................................................... 27

2.2.2. Thời gian nghiên cứu .................................................................................... 28

2.3. hư ng h nghi n c ................................................................................... 28

2.3.1. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................. 28

2.3.2. Mẫu nghiên cứu ............................................................................................. 28

2.3.3. Phương pháp thu thập số liệu ....................................................................... 29

2.3.4. Các chỉ tiêu khảo sát ..................................................................................... 32

2.3.5. Xử lý số liệu ................................................................................................... 33

Chư ng 3 KẾT UẢ NGHIÊN CỨU ................................................................... 35

3.1. Đ c iể nh nh n ong nghi n c ............................................................ 35

3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân điều trị lao đa kháng ................................................... 35

3.1.2. Đặc điểm điều trị ........................................................................................... 38

3 2 Đ c iể i n c ấ i n nh nh n i ao a kh ng ....................... 38

3.2.1. Tỷ lệ biến cố bất lợi theo phác đồ ................................................................. 39

3.2.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi và tần suất xuất hiện biến cố ............... 39

3.2.3. Mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi ..................................................... 42

3.2.4. Xác suất tích lũy gặp biến cố bất lợi theo thời gian ..................................... 43

3.3. C c nh hưởng n ấ hi n i n c ấ i ................................... 48

3.3.1. Phân tích đơn biến ........................................................................................ 48

3.3.2. Phân tích đa biến........................................................................................... 50

Chư ng 4 BÀN LUẬN .......................................................................................... 53

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................. 69

TÀI LIỆU THAM KHẢO

HỤ LỤC

DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AE Bi n c bất l i (Adverse event)

ADR Ph n ng có h i c a thu c (Adverse drug reaction)

AIDS H i ch ng gi iễn d ch c h i ở người (Acquired immune

deficiency syndrome)

ALT Alanin amino transferase

Am Amikacin

Amx/Clv Amoxicilin/Acid clavulanic

ARV Kháng retrovirus (Anti-Retro-Viral)

AST Aspartat amino transferase

Bdq Bedaquilin

CEM Cohort event monitoring

Cm Capreomycin

Cfx Ciprofloxacin

Cfz Clofazimin

Clr Clarithromycin

Cs Cycloserin

CTCLQG Chư ng nh Ch ng Lao c gia

DI Drug information

Dlm Delamanid

ĐTĐ Đ i h o ường

E Ethambutol

Eto Ethionamid

H Isoniazid

HIV Vi g gi iễn d ch ở người (H an immunodeficiency

virus)

Km Kanamycin

Lfx Levofloxacin

Lzd Linezolid

MDR - TB Lao a kh ng (M i d g i an c o i )

Mfx Moxifloxacin

Mpm Meropenem

NSAID Th c ch ng i kh ng oid (Non-Steroidal Anti-inflammatory

drug)

Ofx Ofloxacin

PAS Acid para-aminosalicylic

PMDT n ao kh ng h c h o chư ng nh (Programmatic

Management of Drug-resistant TB)

PPI

Pto

Th c c ch o on ( o on inhi i o )

Prothionamid

R Rifampicin

Rfb Rifabutin

Rpt Rifapentin

S Streptomycin

SOC System Organ Class

STREAM Evaluation of a Standardised Treatment REgimen of

Antituberculosis drugs for patients with Multi-drug resistant

tuberculosis

T Thioacetazol

TEN Ho i ử hư ng nhiễ c (To ic id a n c o i )

Trd Terizidon

TSR Targeted Spontaneous Reporting

WHO Tổ ch c Y Th giới (Wo d H a h O ganization)

XDR - TB Lao siêu kháng (Extensively drug resistant tuberculosis)

Z Pyrazinamid

DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH

Danh mục các bảng

B ng 1 1 D ch ễ nh ao i Vi Na h o o c o c a WHO 2016 ................... 5

B ng 1 2 h n o i c c h c i ao h o WHO ............................................. 11

B ng 1 3. C c h c i MDR-TB theo WHO 2016 ....................................... 14

B ng 1 4 Chi n ư c i nh ao a kh ng .................................................... 15

B ng 1 5 h c i ao a kh ng h c i Vi Na .................................. 15

B ng 1 6 Tỷ ấ hi n AE n c c h c an .................................................. 18

B ng 1 7 S ư ng o c o ADR c a h c ao a kh ng ...................................... 24

B ng 1 8 T n ấ o c o ng n c a h c ao a kh ng ............................... 25

B ng 1 9 T n ấ ADR i n an n h c ao a kh ng .................................... 25

B ng 2 1 c ấ an ư c nhấ i n c ấ i ................................. 28

B ng 3 1 S ư ng nh nh n ư c h d ng i 9 c ở ọng iể ..................... 35

B ng 3 2 Đ c iể c a nh nh n ong nghi n c ............................................. 36

B ng 3 3 B nh c kè nh ng ước i c a nh nh n ...................... 37

B ng 3 4 h c i MDR-TB an c a nh nh n .................................. 38

B ng 3 5 T nh ng d i c a nh nh n ................................................ 38

B ng 3 6 Tỷ nh nh n g AE h o ừng h c ............................................. 39

B ng 3 7 Tỷ AE hường g h o ừng h c .................................................. 39

B ng 3 8 Tỷ ấ hi n AE ong nghi n c ....................................................... 40

B ng 3 9 Tỷ ấ hi n AE h o c c h c an ch nh hưởng ........................ 41

B ng 3 10 M c nghi ọng c a AE ................................................................ 42

B ng 3 11 Bi n h ử khi ấ hi n AE ......................................................... 43

B ng 3 12 Tỷ nh nh n g AE nghi ọng ử AE ............................. 44

B ng 3 13 Thời gian nh nh n g i n c ấ i ................................................ 45

B ng 3 14 h n ch n i n c c nh hưởng n ấ hi n AE ............ 49

B ng 3 15 h n ch a i n c c nh hưởng n ấ hi n AE ............... 51

Danh mục các hình

H nh 2 1 nh h h h ng in ong nghi n c ......................................... 30

H nh 3 1 Tỷ i n c nghi ọng c a AE iển h nh .............................. 43

H nh 3 2 c ấ ch ũ g i n c a khớ ng acid ic ................ 46

H nh 3 3 c ấ ch ũ g i n c n gan ..................................................... 47

H nh 3 4 c ấ ch ũ g i n c n i n nh- h nh gi c i n c n h n

.................................................................................................................................. 48

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

B nh lao ẫn ang t thách th c lớn i với s c kh e con

người. Cùng với HIV/AIDS, b nh lao nằm trong s 10 c n nh dẫn u v gây

tử vong trên toàn th giới. T ong n 2015 c 6,1 tri u ca m c lao mới ư c

báo cáo [57]. L ong 9 nước c g nh n ng nh ao n i ch ng ao a

kh ng n i i ng ư c c a ục i 2015 gi ỷ ư h nh ỷ c

ới ỷ ử ong Vi Na c nh ng nỗ c ong i c h hi n i

nh ao ới ỷ ử ong gi ng h n 20% [59]. Tuy nhiên, tình hình

d ch ễ ao kh ng h c i Vi Na cũng như c c c gia kh c n h giới c

diễn i n h c ở h nh hử h ch ớn cho c ng c h ng ch ng ao

H n nửa i người n h giới c ao a kh ng (MDR-TB) ỗi n

[56]. T ong khi h c i MDR-TB ới iển ọng ang ong

giai o n hử nghi h o d i c c h c ao a kh ng ang ử dụng hi n

na ẫn ư c nh gi n ké c i n c hời gian cũng như có c

tính cao H n n a ỷ i h nh c ng ong i MDR-TB ới chỉ

50% [56].

Đi ao i kéo d i h i h nhi o i h c kh ng inh cùng

c n n c c ấn i n an n an o n h c c i c c i n c ấ i

(AE)/ h n ng c h i (ADR) nghi ọng a ẽ g nh hưởng ớn n

i c n h i c a nh nh n ừ c ng c dẫn ới kh ng h c

kh kiể o d ch nh Do i c ử dụng h c an o n h cho người

nh i ao n ư c coi ong nh ng ục i an ọng c a

Chư ng nh Ch ng ao c gia C c ho ng h o d i h hi n nh gi

h ng nh c c h n ng c h i i n an ới h c ch ng ao c ai an

ọng ong i c ng cường hi i i ki chi h ng n ngừa nh

ng kh ng h c g h n c i hi n chấ ư ng c c ng c a nh nh n

T i Vi Na ong c ở d i ADR c gia hi n na ư ng

o c o ng n i n an ới h c ch ng ao h o ừng n n ổng o

2

c o ADR T ng DI & ADR c gia nh n ư c hường chi ỷ kh

cao (> 10%) [7], [8], [9] T nhi n ỷ o c o nh i ng i ới h c ao a

kháng chỉ ở c ấ hấ do kh ng hể h hi n ư c c c ấn i n

an n an o n h c kh ng c ng cấ d i cho nh ng kh n c o

ha ổi h c kh ng h n nh ư c h c i [6] Do i c iển

khai c c chư ng nh ng cường h h o c o ADR nh gi ADR c a

h c ao a kh ng c ng ở n n cấ hi

ấ h ừ h c n ch ng i h c hi n i “Phân tích biến cố

bất lợi trên bệnh nhân sử dụng phác đồ điều trị lao đa kháng tại một số cơ sở

trọng điểm” ới c c ục i :

- M c iể nh nh n c nh n ấ ấ hi n i n c ấ i

n nh nh n ử dụng h c i ao a kh ng

- h n ch c c nh hưởng n ấ hi n c c i n c ấ i n

nh nh n ử dụng h c i ao a kh ng h c

Ch ng i h ọng ằng i c hể c ng cấ h d i i n c ấ

i c a c c h c ao a kh ng ổ ng cho d i h h ừ h h ng o c o

ng n i Vi Na Đ ng hời ưa a ư c c c nh hưởng n

ấ hi n i n c ể c nh ng g i ấ g h n c i hi n h c h nh

ng ong i ao a kh ng

3

Chương 1. TỔNG QUAN

1.1. Đại cương về lao kháng thuốc

1.1.1. Bệnh lao và lao kháng thuốc

B nh ao nh n nhiễ do i kh ẩn ao Mycobacterium

tuberculosis g n n B nh ao c hể g ở ấ c c c h n c a c hể ong

ao hổi hể ao hổ i n nhấ (chi 80 - 85% ổng ca nh)

ng n ch nh cho c ng ng [1] B nh ao an n ong kh ng kh khi

nh ng người c nh ao h n i kh ẩn g nh a n ngo i dụ như

ho. Nhìn chung, ỷ nh (5 - 15%) ong ổng ước nh 2 - 3 i người

c nhiễ M.tuberculosis ẽ h iển h nh nh ao T nhi n kh n ng c

ao cao h n nhi ở nh ng người nhiễ HIV [59].

Vi kh ẩn ao c kh n ng n i ong i ường n ngo i n ới

3-4 h ng ở i ki n nhi n Vi kh ẩn ao o i i kh ẩn hi kh inh n

ch T ong i ki n nh hường i kh ẩn ao c hể nh n i ỗi 20-24 giờ,

nhưng cũng c khi h ng tháng khi i kh ẩn nằ ùng ở c c ổ ch c ổn hư ng

ong ng h i “ng ” chỉ inh ưởng ở i khi g i ki n h n i. Vi

kh ẩn ao c n c c hù n i dưới nhi n hể ch ển h a kh c nha ở

c c ổn hư ng: c nh ng n hể inh ưởng nh nằ ngo i o; c

nh ng n hể i kh ẩn inh ưởng ch ừng ; c nh ng i kh ẩn nằ

ong o Nh ng n hể n c c nh c ới h c khác nhau, tùy

ừng h c o i ch ng ao c kh n ng kh ng h c [5].

S an c a nh ao kh ng h c nh ao c n nh c ới h c

c cùng hư ng h c M an iể cho ằng nh ao kh ng h c

n h n nh ao c n nh c h c T nhi n c c d ch ễ học

cho hấ an nh ao kh ng h c ọng h n do nh chấ n ng n

kh i c a nh Nh ng nghi n c ng n nh n g n n kh ng

h c ao ong c ng ng cho n ừ nhi kh c nha :

- Vi khuẩn ao: i n g kh ng h c;

4

- B nh nh n: nhiễ i kh ẩn ao kh ng h c nga ừ c a

kh ng hấ h h c g h n ng c h i khi ử dụng h c ao n

h i ké ( ha gia i kh ng n kh ng h o hướng dẫn c a

h h c i gi n o n);

- Th h c: chẩn o n ễ h c i kh ng hù h dụng

h c kh ng ao ong i c c nh nhiễ kh ẩn h ng hường;

- n h c: c ng cấ kh ng ẩ h c ké chấ ư ng hi

chi n ư c i hù h [5].

1.1.2. Các khái niệm về lao kháng thuốc

- Kháng đơn thuốc: Chỉ kh ng d nhấ ới h c ch ng ao h ng kh c

rifampicin.

- Kháng nhiều thuốc: Kháng ới ừ hai h c ch ng ao h ng ở n

kh ng cùng ng hời kh ng ới ifa icin i oniazid

- Đa kháng thuốc (MDR TB): Kh ng ng hời ới nhấ hai h c i oniazid

rifampicin.

- Tiền siêu kháng (pre-XDR TB): Lao a kh ng c kh ng h ới ấ c h c

n o ong nh ino on ho c kh ng ới nhấ o i h c d ng i ử

dụng ong i ao a kh ng h c (a ikacin ca o cin ho c kana cin)

- ch kh ng ng hời kh ng c hai o i n

- Siêu kháng thuốc (XDR TB): Lao a kh ng c kh ng h ới ấ c h c n o

ong nh ino on kh ng ới nhấ o i h c d ng i ử dụng

ong i ao a kh ng h c (a ikacin ca o cin ho c kana cin)

- Lao kháng rifampicin: Kh ng ới ifa icin c ho c kh ng c kh ng h m

c c h c ao kh c kè h o (c hể kh ng n h c kh ng nhi h c a

kh ng h c ho c i kh ng h c) T i Vi Na c c ch ng kh ng

ifa icin c ới n 90% c kè kh ng i oniazid n n khi h hi n kh ng

ifa icin người nh ư c coi như a kh ng h c ư c h nh n i

ới h c IV [1].

5

1.1.3. Dịch tễ học bệnh lao và lao kháng thuốc

Th o o c o n 2015 c a Tổ ch c Y Th giới (WHO) n h giới

hi n c kho ng 9 6 i ca ao ới c ong n 2014 ước nh kho ng 1 5

i người ử ong c n nh n Mục i hi n ni n kỷ c a WHO i ới

b nh ao ới n 2015 ẽ gi nửa ca ử ong do ao o ới n 1990

ới n 2050 ẽ o i nh ao kh i danh ch c c nh c ng ng [59].

Tuy nhi n ục i n hi n ang h ch h c do h iển c a nh ng

ao kh ng h c lao ng nhiễ HIV

Lao a kh ng h c ang ở h nh i dọa ớn n i c kiể o

nh ao n o n c T ong n 2015, ước nh c kho ng 580 000 ca lao

kh ng h c (MDR/RR-TB) ong ao a kh ng chi ỷ 83%. C kho ng

250 000 ca ử ong do ao kh ng h c N u tất c các ca m c ao ong n

2015 ư c thử kháng thu c ước tính phát hi n ư c kho ng 340 000 ường

h p. C c nước c g nh n ng lao kh ng h c cao nhấ (chi ới 45% ổng ca

o n h giới) T ng c Ấn Đ Li n ang Nga [57].

Bảng 1.1. Dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam theo báo cáo của WHO 2016 [57]

Dân s n 2015 (nghìn dân) 93 400

Tỷ l tử vong do lao (lo i trừ HIV)/100 000 dân 17 (12-23)

Tỷ l lao hi n m c các thể/100 000 dân 137 (110-166)

Tỷ l ng nhiễm HIV trong s b nh nhân lao/100 000 dân 5,9 (3,8-8,4)

Tỷ l ao a kh ng/100 000 dân 7,8 (5,6-10)

Tổng s ca lao kháng thu c (MDR/RR-TB) ước tính từ các ca

lao phổi ư c báo cáo

5200

(4100-6300)

Tỷ l lao kháng thu c (MDR/RR-TB) ở b nh nhân mới (%) 4,1 (2,6-5,5)

Tỷ l lao kháng thu c (MDR/RR-TB) ở b nh nh n i u tr l i

(%)

25 (24-26)

Vi Na ong 30 c gia c g nh n ng nh i n an n

nh ao và ao a kh ng cao nhấ n h giới. Theo báo cáo c a WHO 2016,

6

s ư ng ca ao a kh ng h hi n trong các ca nhiễm lao mới t i Vi t Nam có

hướng ng h o hời gian (kho ng 5% mỗi n ) [57]. K i a ao

kh ng h c i Vi Na n h 4 c a Chư ng nh ch ng Lao c gia cho

hấ ỷ kh ng nhấ 1 h c 36,2% ỷ ao a kh ng c i n ử i

lao là 23,3% ỷ ao ới a kh ng h c là 4,0% [38]. Trong n 2015 c

nước h hi n 102 676 nh nh n ao c c hể. Đã có 2602 ca ư c c nh

có kh ng ifa icin/ a kh ng h c 28 ca i kh ng h c thông qua xét

nghi kh ng h c ao T ong c 2131 nh nh n i h o h c

ao a kh ng 3 nh nh n i i kh ng h c [57].

1.2. Khái niệm biến cố bất lợi, phản ứng có hại và Cảnh giác Dược

1.2.1. Biến cố bất lợi và phản ứng có hại

Ph n ng c h i c a h c (ADR) h n ng c h i kh ng nh ước

ấ hi n ở i hường dùng cho người. Bi n c ấ i (AE) i n c ha

tình ng khoa kh ng h n i a ong nh i ằng h c ấ

kể c ho c kh ng i n an n h c [55].

Hai kh i ni n hường ử dụng ẫn n T n h c hường kh

c nh ch c ch n i h c c hể ng n nh n c a AE a n

nh nh n ha kh ng Khi nh n nh c a c n ch c nh nh n

cho ằng h c c hể ng n nh n g a AE ường h n c hể gọi

“ADR nghi ngờ” D i ừ c c o c o ADR ng n con c a ấ

c c c AE a ong nh i i n an n nh nh n Đi n hụ

h c o kinh nghi c gi c c a c ĩ ể cho hé nghi ngờ h c

là nguyên nhân gây ra AE, cho dù nghi ngờ c hể ng ho c kh ng [55].

Th ng “AE” ư c dùng ong nh h h d i c ch h

h ng ể ấ c c c i n c ư c ghi nh n Th ng “ADR” hường ư c

ử dụng ể chỉ ằng h c ư c c ng nh n g a h n ng Y

“ADR nghi ngờ” ư c ử dụng khi c n ha nghi n c i n chỉ a ằng

h c c hể ng n nh n g a i n c ong ường h cụ hể

7

T ong ường h k ư c c i i n h gi a h c nh ng a

n nh nh n i n c ấ i ch nh h n ng c h i c a h c [55].

1.2.2. Cảnh giác Dược

C nh gi c Dư c ôn khoa học nh ng ho ng i n an n i c

h hi n nh gi ử ng n ngừa h n ng c h i (ADR) ho c ấ kỳ i n

c ấ i n o i n an n h c (AE) [55]. Mục i cao nhấ c a C nh gi c

Dư c ử dụng h c hi an o n; nh gi n h ng i ch

ng c c a h c n h ường; ng cường nh n h c an o n h c cho

người ử dụng h c [63]. D i ừ h h ng C nh gi c Dư c c ở ể h

hi n ớ ng c ADR nghi ọng i n an n c iể nh nh n, h c

dùng kè c c nh c kè n h i kh ng h c dụng h c

ho c ử dụng h c ngo i chỉ nh ư c h d T n ấ ADR c nh

ường diễn nh gi hi /chi h i cũng chỉ c hể ư c nh gi

ong giai o n h i [24].

Các hư ng h h o d i C nh gi c Dư c hường ư c dụng bao

g : o c o ng n h o d i i n c h n (CEM) o c o ng n

c ch ch (TSR) M c dù k nh h ng in an ọng c ng cấ h ng in

i n c ấ i c a h c ư c iển khai ư ng i dễ d ng d a o h c

hành lâm sàng, n h nh i h i chi h cao h h ng o c o ng n ừ

c n ADR ẫn hể hi n nhi h n ch ong i c c nh c c ai i n

c ng n nh n do h c kh ng c ng cấ ư c h ng in an

o n c a h c ởi h h ng n hụ h c ho n o n o ch ng c a người

báo cáo D i ho n chỉnh chỉ c hể h h h ng a hai hư ng h h o

dõi ch c c CEM TSR Th ng in ừ c c h h ng gi ADR n ẽ

c ở ể c c nh n ưa a c c nh hù h i n an n an o n

h c ao g ha ổi/c nh hướng dẫn chẩn o n i ha ổi

thông tin nhãn h c ngừng cấ ng k ới/ ng k i ho c h h i h c

kh i h ường [61].

8

T i Vi Na ho ng C nh gi c Dư c ư c iển khai ừ n 1994

ới a ời c a T ng h o d i ADR i H N i dưới i c a D n

H c Vi Na - Thụ Điển (SIDA) Đ n n 1999 Vi Na ch nh

h c ở h nh i n c a H h ng gi h c c c a WHO T ng

Q c gia Th ng in h c Th o d i h n ng c h i c a h c (DI&ADR)

ư c h nh [3] a T ng DI & ADR kh c h nh h H Ch

Minh vào n 2011 [2] n n ng cho i c d ng h iển h

h ng C nh gi c Dư c c a Vi Na Hi n i n c nh c ng c h nh n ử

o c o ADR ng n T ng DI&ADR c gia ang tham gia

h c hi n nghi n c h o d i i n c h n o c o ng n c

ch ch ong c c chư ng nh c gia như HIV/AIDS ao é

1.3. Phương pháp theo dõi biến cố thuần tập trong Cảnh giác Dược

Gi ch ng (Ac i i anc ) ư c h c hi n h o ng n c

i c h o d i nh nh n ư c i n h nh ch ng, ấ c c c i n c ấ i do

h c a nga a khi i ư c o c o ao g nhi h nh

h c như: Th o d i i n c h n (CEM) - Gi ọng iể (S n inel

i anc ) H ng k (R gi ) B o c o ng n c ch ch (TSR)

c c h nh h c n c hể ư c ng ghé ới nha [45].

CEM nghi n c h n an i n c c c i n c ấ

i i n an ới ha nhi h c M i n c ấ i ư c ghi nh n ấ

kỳ c khoa n o a ong nh i ằng h c nhưng kh ng

nhấ hi h i c i i n h nh n ới h c i CEM nghi n

c an c n hi ong h c h nh ng i ới c a h c ới ở

giai o n a khi ư c cấ hé ư h nh n h ường nhưng c hể ư c

dụng cho c c h c cũ ể ghi nh n h n ch h ng in an o n h c

ong nh ư h nh CEM ghi nh n ọi i n c a ong nh i

i c n cho hé o c o ấ c i n c n o ong n hể nh nh n

ư c h o d i c ch ch ng h h ng [61].

9

Ư iể c a CEM o ới h h ng o c o ng n c hể c nh

ư c n ấ g c c AE/ADR h hi n ớ c c n hi h h ư c d

i ho n chỉnh AE/ADR o nh c ch ch nh c gi a c c h c ư c ử

dụng ong nghi n c c kh n ng h hi n nh ng ai ong chư ng

nh i h c gi ho c h c ké chấ ư ng CEM cũng cho phép phân

ch kh n ng ấ hi n i n c tùy h o c c nh hưởng như giới ổi

ho c hời gian khởi h T nhi n h n ch ch c a CEM ch nh n ké

chi h ấ ẫ ong nh iển khai c n nhi nh n c nh n c c n

ư c o o ể h c hi n nghi n c [61].

Gi ọng iể i c h nh n h n ch d i ằng c ch a

chọn c c c ở h o kh c a c iể kh n ng o c o c c d

i c chấ ư ng [61] nh c a gi ọng iể cũng ư ng như

CEM nhi n i c h h nh nh n ư c h c hi n i c ở i

ọng iể Gi ọng iể c nh ng ư iể nổi ao g : theo dõi

ư c nh nh n hường n c hể h n h i h ng in c hể ổ ng d i

hi ho c kiể ch ng i d i n c n h h ư c ng n d i ới

i c hỗ ng cường c c chư ng nh o o gi hỗ h c n

1.4. Cảnh giác Dược trong Chương trình Chống Lao Quốc gia

Do c hù c a i nh ao nh nh n hường h i dùng h c ừ i

h ng cho ới n hai n Thời gian i kéo d i ng ng c a

ADR. Trong c nh ng h n ng g ổn h i nghi ọng n c kh c a

nh nh n và th ch c hể dẫn n ngừng h c/ ha ổi h c i

khi n cho i c i ao c ng ở n n kh kh n h n do ư ng h c a

chọn hi n i cho ao a kh ng c n ấ h n ch M kh c i kéo d i i h i

nh nh n h i n h i B nh nh n ngừng ử dụng h c ao ẽ

ng ng c kh ng h c cho ch nh họ cũng như ng ỷ kh ng h c ong

c ng ng Do i c gi d h ng ADR ở nh nh n ao ng ai

an ọng c i ở nh ng i ư ng ng c cao ( nh nh n c ng hời

10

nhi nh; nh nh n cao ổi nh nhi; nh nh n gi ch c n ng gan

h n…) D h ng ử ng c ch ẽ gi ng cường n h i c a

nh nh n c i hi n hi i n ng cao chấ ư ng ng cho nh

nh n; c ng c ng in c a nh nh n o c n h h ng gi ỷ

kh ng h c [61].

Từ n 1995 n na c ng c ch ng ao ở Vi Na ong ười

Chư ng nh ục i c gia h ng ch ng nh h i nh d ch

ng hiể HIV/AIDS ư c Ch nh h quan tâm ư Với ư ng nh

nh n ớn i c gi h n ng c h i c a h c ch ng ao n c n hi

h ch T nhi n ong Chư ng nh ch ng Lao c gia, ho ng báo cáo

ng n còn ở c h n ch , ư ng o c o kh ng chấ ư ng

o c o kh ng cao Th o hiể i kinh nghi c a c n

h hi n gi h ng ngừa ADR c n ư ng i hấ Đi n a

c cấ hi ng cường ho ng C nh gi c Dư c ới ọng ẩ nh

c ng c h o d i o c o ADR Th c h nh C nh gi c Dư c ong Chư ng

nh ch ng Lao c gia ẽ g h n:

- h hi n c c ADR nghi ọng a khi ưa h c ới ho c h i

h ới o i

- Đ nh gi i k i an h nh n- nghĩa ng n ấ g

h n ADR ong c c n hể nh nh n

- h hi n nhanh c c nh hưởng n n h i c a nh nh n ể

gi hiể ấ hi n c c n

- Đo ường nh gi n ấ i n c : ng c o nh an o n c c

ng c ể c ở cho i c a chọn h c

- Th ng o kh n c o c c c an n c ng ng

- Tư ấn cho i c ng k h c ử dụng h c n ng cao hiể i cho c n

c ng ng

11

- Đo ường nh gi c ng c a c c can hi C nh gi c Dư c (gi ng

c ng cường ử dụng h c h c i hi n i n ư ng c a nh nh n)

- h n h i c ng cấ h ng in an o n h c cho c n [61].

1.5. Thuốc điều trị lao đa kháng và biến cố bất lợi/phản ứng có hại của

thuốc điều trị lao đa kháng

1.5.1. Thuốc điều trị lao đa kháng và phác đồ điều trị

C c nh h c ch ng ao ư c WHO h n chia d a n hi

kinh nghi ử dụng an o n nhóm dư c c a h c giúp o h n i

cho i c hi k h c i ao kh ng h c [60] h n o i c c h c i

ao h o WHO ư c nh ong ng 1.2.

Bảng 1.2. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO

Nhóm Thuốc

Nhóm 1: Nh h c

ng h ng

isoniazid (H); rifampicin (R); ethambutol (E);

pyrazinamid (Z); rifabutin (Rfb); rifapentin (Rpt)

Nhóm 2: Nh h c

tiêm

kanamycin (Km); amikacin (Am); capreomycin

(Cm); streptomycin (S)

Nhóm 3: Nhóm kháng

sinh fluoroquinolon

moxifloxacin (Mfx); levofloxacin (Lfx); ofloxacin

(Ofx)

Nhóm 4: Nh h c

ng h ng hai

ethionamid (Eto); protionamid (Pto); cycloserin

(Cs); terizidon (Trd); p-aminosalicylic acid (PAS)

Nhóm 5: Nh h c

ch ng ao c n hi d

i hi an

o n ( ao g c c h c

ao ới)

Bedaquilin (Bdq); delamanid (Dlm); clofazimin

(Cfz); linezolid (Lzd); amoxicilin/clavulanat

(Amx/Clv); thioacetazon (T); imipenem/cilastatin

(I /C n); o n (M ); i oniazid i cao

(high-dose H); clarithromycin (Clr)

Nhóm 1 C c h c h ng c hi c ư c kiể ch ng ng ư c

d ng n nhấ n n ư c ư i n ử dụng ong i ao kh ng h c

12

nhi n c n d a n k kh ng inh i n ử ử dụng h c ao c a nh

nh n Với nh nh n nhiễ ch ng kh ng i oniazid ở n ng hấ nhưng ẫn

nh c ới i oniazid ở n ng cao h n h i c ử dụng i oniazid ới c

i cao ẫn c hể hi (i oniazid i cao ư c ong nh 5)

Rifa in ifa n in c c kh ng inh ới nh ifa cin cũng c kh

n ng kh ng chéo cao ới ifa icin azina id hường ư c ưa o

h c i MDR-TB ừ khi c ch ng chỉ nh Ngư c i ha o

kh ng nằ ong h c ch ẩn chỉ ư c ưa o i MDR-TB n

h c h a n nh ng i ch nhấ nh hi [60], [62].

Nhóm 2 Kana cin a ikacin hường a chọn a ong c c h c

i ao a kh ng h c do nh nh n ao a kh ng c ỷ kh ng

o cin cao (> 50%) Ngo i a hai h c n c chi h i hấ h n

ca o cin c nh hấ h n o cin Do c cấ c ư ng nha

kanamycin v a ikacin c ỷ kh ng chéo cao T ong ường h nh nh n

kh ng c o cin kana cin ho c d i chỉ a kh n ng kh ng

kana cin a ikacin cao h h c i ư c a chọn ha h

capreomycin [60].

Nhóm 3. F o o ino on hường nh ng h c c hi kh ng ao nhấ

ong h c MDR-TB T ong i MDR-TB n n ử dụng h c

fluoroquinolon ư i n c c h c h h ới ( of o acin o if o acin)

Hi n i c n ấ chư ng nh ch ng ao a chọn of o acin ong h c i

ch ẩn [60], [62].

Nhóm 4 E hiona id o hiona id ư c WHO kh n c o ử dụng ong

i MDR-TB [59] Đ c c i n h c c n ư c ho h a ởi nz c a

i kh ẩn ao c hể c kh n ng kh ng chéo ới i oniazid i hấ N n a

chọn c c o in /ho c AS c hai h c n kh ng c kh ng chéo ới c c

h c ao kh c Do h i h hiona id/ o iona id ới AS c hể ấ hi n

c c c dụng kh ng ong n n i h a gi ới ỷ cao chỉ n n

13

h i h c c h c n khi h c i c c c n ử dụng n 3

h c ong cùng nh [60].

Nhóm 5 Hi i ao a kh ng h c c a nh h c n chưa ng

c n c h hời gian nghi n c chưa ư c WHO kh n c o ử dụng hường

n cho i ao a kh ng h c H h c c h c ong nh ( ừ

da i in d a anid) chưa ư c cấ hé ư h nh ới chỉ nh i

MDR-TB Chi h i c c h c n cũng ư ng i cao Do a

chọn chỉ khi kh ng hể hi k h c hi ừ c c h c c a nh ng

nh c n i [60].

Hướng dẫn i ao a kh ng c a WHO c nh n 2016 c

iể ha ổi o ới hướng dẫn n 2011 M ong nh ng iể ha ổi

an ọng ấ c nh nh n ao c kh ng ifa icin dù chưa ư c c nh

kh ng i oniazid ha kh ng ư c i ằng h c ao a kh ng Ngo i

a c c h c ch ng ao ư c h n o i i h o nh ới ( ư c nh

trong b ng 1.3) ể h n i n cho i c a chọn h c i MDR-TB d a

n nh ng ằng ch ng hi n i hi an o n Theo c ofazi in

in zo id ư c kh n c o ở h nh c c h c h ng hai ch nh ong h c

MDR-TB, trong khi AS ư c ưa ng nh h c ổ ng,

clarithromycin và các kháng sinh nhóm ac o id kh c kh ng c n nằ ong

danh ch c c h c i MDR-TB [58].

T ong ường h ao a kh ng chưa ao giờ ư c i ằng

c c h c ch ng ao h ng hai ho c nh ng nh nh n c kh n ng kh ng

ới f o o ino on c c h c i h ng hai c hể ử dụng h c ng n

ngày 9-12 h ng ha h cho h c MDR-TB n h ng [58].

h c MDR-TB n h ng h o kh n c o c a WHO ao g

nhấ 5 h c kh ng ao ong giai o n i ấn c ng ao g azina id

4 h c ao h ng hai ch nh: h c nh A h c nh B nhấ

14

2 h c nh C L a chọn ha h cho c c h c n ao g h c nh

D2 nh D3 ể ho n chỉnh h c g 5 h c [58].

Bảng 1.3. Các thuốc điều trị MDR-TB theo WHO (2016) [58]

Nhóm Thuốc

A. Nhóm

fluoroquinolon

moxifloxacin (Mfx); levofloxacin (Lfx); gatifloxacin (Gfx)

B. Nh h c

tiêm

kanamycin (Km); amikacin (Am); capreomycin (Cm);

streptomycin (S)

C. Nh h c

chính khác

ethionamid (Eto)/protionamid (Pto); cycloserin (Cs)/terizidon

(Trd); linezolid (Lzd); clofazimin (Cfz)

D. Nh h c ổ

sung

D1 azina id (Z); ha o (E); i oniazid i cao (H h )

D2 bedaquilin (Bdq); delamanid (Dlm)

D3 acid p-aminosalicylic (PAS); imipenem-cilastatin (Ipm);

meropenem (Mpm); Amoxicilin-clavulanat (Amx-Clv):

Thioacetazon* (T)

*Chỉ ử dụng cho người nh có k é nghi HIV âm tính

C a o i h nh i c ở cho ỗi c gia a chọn chi n ư c

i i ng c a nước nh:

Phác đồ chuẩn (standardized regimen): h c ư c d ng d a n

k i a kh ng h c i di n h o n hể nh nh n i ng i [4],

[60].

Phác đồ theo kinh nghiệm (empirical regimen): Mỗi h c ư c

d ng cụ hể cho ừng nh nh n d a n i n ử i ao ước d a o

k i a kh ng h c o n c [4], [60].

Phác đồ cá nhân hóa cho từng bệnh nhân (invidualized regimen): Mỗi

h c i ư c d ng d a n i n ử i nh ao ước

k kh ng inh c a ừng nh nh n [4], [60].

15

Bảng 1.4. Chiến lược điều trị bệnh lao đa kháng [4]

Chiến lược điều trị Nội dung chính

Theo phác đồ chuẩn

D a n k i a kh ng h c ang nh i

di n ong nh nh nh n ư c h n o i ng

ể d ng h c i Tấ c nh nh n

ong nh nhấ nh ho c cùng hể o i nh

ẽ ư c i cùng h c

Theo phác đồ chuẩn

sau đó điều trị theo

kinh nghiệm

Ban ấ c nh nh n ong nh ư c

i cùng h c d a n k i a

kh ng h c ừ n hể nh nh n i di n Sa

h c ư c i chỉnh khi c k kh ng inh

c a nh nh n

Theo kinh nghiệm sau

đó điều chỉnh theo kết

quả kháng sinh đồ của

từng bệnh nhân

Mỗi h c ư c d ng i ng cho ừng nh

nh n d a n c ở i n ử dùng h c c a nh

nh n a ư c i chỉnh khi c k

kh ng inh c a nh nh n

T i Vi Na Chư ng nh Ch ng Lao c gia (CTCL G) ưa a

hai h c IVa IV cho i ao a kh ng Tổng hời gian i ừ 19-

24 h ng ù h o hời iể h a ờ c a ừng nh nh n

Bảng 1.5. Phác đồ điều trị lao đa kháng thuốc tại Việt Nam [4]

Phác đồ Đối tượng áp dụng

Phác

đồ

chuẩn

(IVa)

Z E Km Lfx Pto

Cs (PAS) / Z E

Lfx Pto Cs (PAS)

- B nh nh n ao a kh ng h c c k

kh ng inh kh ng kh ng h c ao h ng hai

- B nh nh n chờ k kh ng inh h ng

hường nhưng kh ng c i n ử i h c

ao h ng hai ước

- AS ha h khi nh nh n kh ng d ng n

ới C

Phác

đồ bổ

sung

(IVb)

Z E Cm Lfx Pto

Cs (PAS) / Z E

Lfx Pto Cs (PAS)

- B nh nh n ao n nh (c hể kh ng ới K

Of n n c n ha ằng C Lf )

- B nh nh n chờ k kh ng inh h ng hai

nhưng c i n ử i h c ao h ng hai

ước ho c nghi ngờ i kh ng h c

16

1.5.2. Biến cố bất lợi/phản ứng có hại của thuốc điều trị lao đa kháng

1.5.2.1. Một số đặc điểm về phản ứng có hại của các nhóm thuốc trong phác đồ

điều trị lao đa kháng của WHO cập nhật năm 2016

Nh ino on (A): M c dù ư c coi kh an oàn c i ch ư

i o ới ng c c c h c nh ino on c kh n ng g a c c i n c ấ

i nghi ọng ới ỷ 1 2 - 2 8% ong c ng c i n c kéo d i

kho ng T c a o if o acin c nh n i c a of o acin [58].

Nh h c i (B): C n gi ch chẽ c c h n ng c h i khi ử

dụng c c h c i h ng hai Hai h n ng hường g nhấ n ng n nhấ

ấ h nh c c nh n h n Ngo i a c c h n ng ẫn h an

nh h n kinh ngo i i cũng c hể a Ng c c nh ng n khi ng

ổng i h c do c n h n ọng n nh ng i ư ng nh nh n ư c

ử dụng nh h c n ước ao g c o cin D i u phân tích

g cho hấ h n ng nghi ọng i n an n nh h c n n i

ư ng nh nh n người ớn 7 3% n nh nhi 10 1% [58].

Nhóm th c ch nh kh c (C): E hiona id o hiona id hường g a

i o n i h a nhấ n n h n ch d ng n h c ở nh nh n C hể

a hi n ư ng uy giáp o ngư c khi ngừng ử dụng c c h c n T ong

khi h n ng c h i ư c i n nhi nhấ khi ử dụng c c o in i

o n h n kinh - h n Lin zo id c hể g a c c h n ng n ng dọa

nh ng như i o n h học ( hi gi iể c ) nhiễ oan ch ển

hóa acid lactic nh h n kinh ngo i i h n kinh h giác, i h i h i nh

giá i ch-ng c ước khi ử dụng h c n M ong nh ng h n ng c

h i ch nh c a c ofazi in i n da c dù kh ng dẫn n ngừng

h c nhưng c hể g c c ng i cho nh nh n M i n c ấ i

hi g nhưng nghi ọng ư c ghi nh n khi ử dụng c ofazi in, trong

c kéo d i kho ng T, c n h n ọng khi h i h ới c c h c khác c kh

n ng g a h n ng ư ng [58].

17

Nh h c ổ ng (D): M c dù ỷ ấ hi n h n ng nghi ọng

do azina id ư c ghi nh n 2 8% pyrazinamid ẫn ư c nh gi c i

ch ư i h n o ới ng c ong h c i MDR-TB ừ khi c

ch ng chỉ nh ho c ng c ng c nh E ha o c hể g a c

nh n h gi c h n ng n kh h hi n ở ẻ nh c n h n ọng khi ử

dụng h c n nh nh n c gi ch c n ng h n Bedaquilin và

d a anid hai h c ới ư c ưa o i ong nh ng n g n

ẫn ong giai o n hử nghi ha III ể ư c nh gi i hi an

o n ong h c i ao a kh ng Thioac azon h n ch ử dụng o

nh ng n 1990 do c c h n ng n da nghi ọng như h i ch ng S n -

John on ho i ử hư ng nhiễ c (TEN) Với AS h n ng c h i

hường g i o n i h a gi (khi dùng ng hời ới

ethionamid/prothionamid) [58].

1.5.2.2. Dữ liệu về biến cố bất lợi/phản ứng có hại của thuốc sử dụng trong điều

trị lao đa kháng thuốc được ghi nhận trong các nghiên cứu trên thế giới

Bi n c ấ i a kh hổ i n ở nh nh n i ao a kh ng

th c c c nghi n c hường ghi nh n c ỷ nhấ nh nh nh n ao

a kh ng h c g i n c ong nh i MDR-TB. Nh nghi n c

c a ch ng i i n h nh ổng an h h ng h n ch g c c nghi n c

i n c ấ i ong i ao a kh ng ư c c ng ước 1/2016,

k cho hấ ỷ g c a i n c ấ i ghi nh n ư c ong 69 nghi n c

là 68,2% [6]. B ng 1.6 i k c c i n c h n o i h o h c an ch nh

hưởng nghi n c ghi nh n nh nh n ấ hi n i n c ỷ g

ư ng ng c a ừng o i i n c .

M nghi n c i n h nh i Na i ia n 59 nh nh n c ao kh ng

h c ư c i ằng h c h c ao h ng hai ừ 2008 - 2010 cho hấ c

90% nh nh n g h i nhấ 1 i n c ấ i ới ổng i n c ghi nh n

ư c 141 i n c C c AE hường g nhấ c c h n ng n ường i

18

h a như a ụng i ch o n n n n n n (64%) ù ai (45%) a

khớ (28%) ngh ké (25%) [42] C c AE n cũng ư c ghi nh n ở n

ấ cao ong nghi n c n nh nh n ao a kh ng h c i Li a

( ) n 60 nh nh n : i d d nhẹ (100%) h n ng n da

(43 3%) nh h n kinh ngo i i n (16 7%) c (18 3%) [49].

Bảng 1.6. Tỷ lệ xuất hiện AE trên các hệ cơ quan [6]

STT Biến cố bất lợi Số

NC

Số BN xuất

hiện AE

Tổng số BN

trong các NC

Tỷ lệ gộp (%)

(95% CI)

1 R i o n h i

hóa

47 3415 7910 39,6

(30,4 - 49,6)

2 R i o n h ng c 6 61 856 18,8

(04,4 - 53,9)

3 R i o n o n h n 10 278 2088 18,3

(12,7 - 25,7)

4 R i o n h h n

kinh ng ư ng

h n kinh ngo i i

50 1715 9676 15,2

(12,0 - 19,2)

5 R i o n h c

ư ng khớ

41 1783 8975 14,7

(10,9 - 19,5)

6 R i o n h nh gi c

i n nh

45 1517 8967 14,0

(10,8 - 18,0)

7 R i o n h n 40 1511 8612 13,6

(10,3 - 17,8)

8 R i o n ch ển

hóa

17 985 5984 11,6

(7,0 - 18,4)

9 R i o n da

h n hụ c a da

43 725 8741 8,8

(6,7 - 11,4)

10 R i o n i chỗ 8 125 1804 6,5

(1,7 - 21,4)

11 R i o n n i i t

(suy giáp)

20 418 6030 6,4

(3,8 - 10,4)

12 R i o n ch c 8 44 1537 6,0

(1,5 - 21,1)

13 R i o n gan 37 569 8604 5,0

(3,6 - 7,0)

14 R i o n h i t

ni

23 249 5490 4,3

(3,0 - 6,2)

15 R i o n h gi c 19 134 4650 3,3

(2,3 - 4,6)

19

M nghi n c nh gi hi c a h c ch ẩn i MDR-

TB h c hi n i Bang ad h chỉ a ằng c c AE hường g i khi ấ

nghi ọng ch nh nh ng ấn ớn nhấ g h i ong nh i

ao a kh ng h c i h i h i a chọn ư c h c ừa dễ d ng n ừa c

hi n nh nh n T ong ổng 8 ường h ử ong ư c ghi nh n ừ

nghi n c n c 1 ường h ử ong do gan 1 ường h c ấ hi n

i o n h n a h n ử ong [53].

Đ c nh n gan AE kh hường g khi i ao a kh ng

h c hường c n n can hi ng hù h c hể g a nh ng h

n ng n cho nh nh n D a h o nh nghĩa c nh n gan c a H i

L ng ng c Hoa Kỳ (2006) k ừ nghi n c i n h nh ở Nga cho hấ

91/568 nh nh n ao a kh ng h c (16 5%) c iể hi n c nh n gan

ong c 10 nh nh n h i ngừng c c h c azina id /ho c

hiona id/ o hiona id do AE n gan M ng c ng ng

c c nh n gan ao g ng AST, ALT ước khi i i n

ử h n (p < 0,01) [32].

B n c nh c nh n gan an ng i ớn an o n ong i

ao a kh ng h c c nh c a c c h c kh ng ao ường i khi ử dụng

kéo d i M nghi n c h i c nh gi c nh n h nh gi c ư c i n

h nh i Anh K cho hấ ong 50 nh nh n ao a kh ng h c ư c

ưa o nghi n c 14 nh nh n (28%) a c nh n h nh giác, trong

c 9 nh nh n (18%) ấ kh n ng ngh d i h n M ng c i n

an ch chẽ ới c nh n h nh gi c ao g ổi cao (p = 0,02) ử dụng

h c i a ikacin (p = 0,02) c i n ử h n (p = 0,01) [46]. Cùng

ới c nh n h nh gi c c nh n h n cũng h n ng c h i c ưng

c a c c kh ng inh a inog co id M nghi n c i Na hi n 115 nh

nh n ao a kh ng ghi nh n 41% h c h i o i ca o cin a kh i h c

Đ h c tiêm ư c ử dụng i h o kinh nghi ong h h

20

c c ường h i n an n 6 ca ử ong ong c 5 nh nh n c iể

hi n h n [43]. De Jager và c ng khi nh gi hai o i c nh n nh

nh n ao a kh ng h c ử dụng c c kh ng inh tiêm kéo d i cho hấ c

nh n h nh gi c hường g h n o ới c nh n h n C ới 18%

nh nhân i a inog co id kéo d i ấ h nh c ong ỷ ở nh

ử dụng kana cin 15 6% T ong khi chưa c nh ư c c c tiên

ư ng c nh hưởng n ấ hi n i n c n h nh gi c các tác gi

c nh n é c c i n an n i c ng ng c c nh n h n là

hời gian i d i ổng i aminoglycosid ch ũ cao (p < 0,001) [25].

Ngo i i c i h c ch ng ao ong hời gian d i ong

nh ng ấn khi n cho i n c ấ i ở n n h c h n n nh nh n

MDR-TB c c nh c kèm như HIV/AIDS i h o ường. Nhìn chung,

nh nh n HIV c ỷ g ADR cao h n cho dù c ư c i ao ha

kh ng C c h c ể i ao HIV c hể ư ng c ong ường

h hi ng ng c nh c a nha ằng i ch c a i c dùng h c

hường ẫn ư i h n o ới ng c [59]. M nghi n c n 67 nh

nh n ao a kh ng ng nhiễ HIV i Ấn Đ cho hấ h c ng ấ hi n

AE ấ hổ i n ở n hể nh nh n n Th o ỷ g nhấ AE ở

c nhẹ 71% ới AE ở c ng nh n ng n ư 63%

40% Ngo i c c h n ng n i h a hường g i ới c c h c ao a

kh ng chi ỷ cao nhấ (45%) AE ng ch khác cũng ư c ghi

nh n ới ỷ kh cao như nh h n kinh ngo i i (38%) gi (32%)

c c i ch ng h n (29%) h ka i (23%) [29] B nh nh n MDR-TB

c kè i h o ường cũng c ng c g ADR c a h c ch ng ao c

i khi có ng hời gi ch c n ng h n nh h n kinh ngo i i n là

nh ng i n ch ng hường g nhấ c a i h o ường [59]. Nghi n c h i c

i n h nh i Ai C n 107 nh nh n ong 29 9% c kè i h o

ường cho hấ ỷ ấ hi n i n c n gan i n c n h n h a in

21

ở nh c kè i h o ường cao h n o ới nh kh ng c,

ới c c ỷ ư ng ng n ư 18 8% o ới 5 3% ( = 0 029) 9 4% o ới

1 3% ( = 0 045) 12 5% o ới 2 7% ( = 0 043) [35].

H c a h n ng c h i c hể dẫn n h i hi chỉnh i

ngừng ử dụng ho c dừng ĩnh iễn h c Đ i ới nh nh n ao a kh ng

h c h n c ng ư c hể hi n ng h n T ong kh n khổ chư ng

nh gi DOTS nghi n c h h ư c d i i ao a

kh ng h c c a 818 nh nh n i 5 c ở i E onia La ia Li a ( )

Mani a ( hi i in) To k O a (Nga) K cho hấ AE ng n nh n

khi n 2 1% nh nh n h i ngừng i ới 30% ường h h i o i

c c h c nghi ngờ a kh i h c i C c AE hường g nhấ ao g

n n n/n n (32 8%) i ch (21 1%) a khớ (16 4%) ch ng

(14 3%) i o n h nh gi c (12%) [37] M nghi n c kh c i n h nh n

263 nh nh n ao a kh ng i Thổ Nhĩ Kỳ cho hấ c n 146 nh nh n

(55 5%) g AE h i o i nhấ 1 h c ong h c i [49]. Trong

nghi n c h n i H n c Ca o c ng ghi nh n ư c 132

i n c ấ i dẫn n i c ngừng h c ĩnh iễn n ổng 655 nh nh n

ong 61% h c ư c ử dụng h c h c ao h ng hai 16% ong

n a AE dẫn n ngừng dùng h c C c o i AE dẫn n ngừng h c

g c i o n i h a c ư ng khớ h n h n kinh ngo i i ổn

hư ng gan, quá ẫn gi co gi … C c h c ch ng ao ngừng ử dụng

do AE ư c ghi nh n nhi nhấ ao g amikacin (30%), linezolid (28%),

PAS (24%), pyrazinamid (5,8%) và cycloserin 4,4%) [20].

Đ c nh c a h c cũng ong nh ng ng n nh n ng ỷ

tử ong n nh nh n c ao a kh ng M nghi n c nh gi hi

i ao a kh ng h c h o h c ch ẩn (g a ikacin, ofloxacin,

c c o in o hiona id ha o / azina id) n 43 nh nh n ao a

kh ng i I an giai o n 2002 - 2006 ghi nh n 58,1% c ấ hi n i n c

22

n ng n ng và 18 6% ử ong Tỷ ử ong ở nh nh nh n h i

ha ổi h c khởi do ấ hi n h n ng c h i cao h n c nghĩa

h ng k o ới ở nh kh ng h i ha ổi h c i ( = 0,01) [34].

Nghi n c n ư c i ục i n h nh n nh nh n ao a kh ng h c i

I an ong giai o n 2006 - 2009 ghi nh n c c i n c hường g nhấ như:

c nh n h nh gi c (14 5%) c nh n h n kinh (7 5%) i gan (5%)

c nh n h n (3 8%) Nghi n c chỉ a ằng c nh n h n kinh

( c co gi ẫn o n h n) c hể ng ng c ử ong ở nh ng

nh nh n ao a kh ng h c (OR: 13 8 CI 95%: 2 2 - 86,77) [16].

Nh n ch ng AE/ADR ư c ghi nh n kh hổ i n ong c c nghi n c

n nh nh n ao a kh ng h c c dù ỷ ghi nh n ư c c dao ng

ấ ớn gi a c c nghi n c T nhi n nh ng con n ẫn chưa h n nh

c c i n c a khi ử dụng nh ng h c i ao a kh ng

h c Tỷ AE/ADR gi a c c nghi n c c ch nh ch kh nhi c hể do

kh c nha nhi như h c i i ki n h o d i kh n ng

hư ng h h hi n AE/ADR ( c i c c AE/ADR ư c h hi n h ng

a é nghi ) hi k nghi n c nh nghĩa AE/ADR ong c c

nghi n c

1.5.2.3. Dữ liệu về yếu tố nguy cơ có ảnh hưởng đến sự xuất hiện của biến cố

bất lợi được ghi nhận trong các nghiên cứu trên thế giới

M ổng an kh n ng d ng n an o n c a c c h c ch ng

ao h ng hai ưa a nh hưởng n c c h n ng c h i c a

h c khi i MDR-TB như: i n ử nh gan i n an n h n ng i

gan; i n c n h n kinh ng ư ng a hổ i n h n n nh ng nh

nh n c ng kinh ấ hường i n gi i ổi cao h n; ổi cao ổng

i hời gian i ư c coi c i n an n c nh n h nh gi c-

i n nh ới ng c ấ h nh c ng n 6 9 n cho ỗi n ng ổng i u

n 10 n; c c nh c kè như i h o ường ng nhiễ HIV nghi n

23

ư nh ng c kh n ng gia ng ng c g i n c ấ i n

h n kinh ngo i i n [26].

M nghi n c nh ch ng i n h nh i chỉ a ằng c c h c

i MDR-TB ng ng c g h n ng c h i c a nh nh n n 11

n (OR = 11,1, 95% CI: 6,29 - 19,6 < 0 001) Ngo i a ổi, BMI (< 18,5 và

≥ 25 kg/ ²) nh ng hi ng nhiễ HIV i n ử nghi n ư là các

ng c c c nh hưởng n ấ hi n h n ng c h i c a h c

ch ng ao [22].

Vi c c nh c c nh hưởng n ấ hi n c a i n c ấ i ở

c c nghi n c kh c nha c hể ưa n nh ng k ấ kh c i dụ

nghi n c h n i aki an cho k ng c d nhấ ng

n ấ i n c c n n ng nh nh n ≥ 40 kg i ngư c ới nghi n c

kh c i Na i ia coi gi c n n ng ≤ 45 kg d o n i n c ấ i

n nh nh n MDR-TB [13].

Riêng với c nh n gan ong i ao nh hưởng

ư c nh n nh c i i n an n ấ hi n i n c n ao g ổi

(> 35 ổi) giới nh ( hụ n c hai/3 h ng a inh) c i n ử nghi n ư

nhiễ HBV/HCV ng nhiễ HIV ử dụng ng hời c c h c g c cho

gan ng nz gan ước khi i ao [14]. Nghi n c c a M za i La i f

cho k i i n an c nghĩa gi a giới ấ hi n i n

c n gan h o n giới cho ng c g i n c n cao h n na giới [36].

K ha j c ng i a nghi n ư nh ng h n ng nz

gan ước khi i ao a kh ng c nh hưởng ng ng c ấ hi n

i n c n gan [32].

M c dù c nhi iể kh c i i c c nh c c nh hưởng

n ấ hi n c a i n c ấ i gi a c c nghi n c nh ng h n ch n

c gi ong i c c nh o ng c ấ hi n i n c ấ i cho hấ

nghĩa c a i c h n o i nh nh n h o nh ng nh i n ử c c é

24

nghi c n hi cho c ng c ng ọc nh ng i ư ng nh nh n c ng c

cao ong nh i MDR-TB.

1.5.2.4. Dữ liệu về phản ứng có hại của thuốc sử dụng trong điều trị lao đa

kháng thuốc tại Việt Nam

Ở Vi Na d i ADR c a h c i ao a kh ng h c c n ấ

nghèo n n T nh ừ n 2013 n 2015 ỷ o c o ADR gửi ừ c c c ở

kh i nh nh n ao a kh ng nh h c n /100 nh nh n i

ao a kh ng chỉ dao ng ừ 1,78 n 2 56 cho hấ i n c ấ i ư c ghi

nh n o c o ong nh ử dụng h c c n ấ hấ [6].

Tổng k o c o ADR c a h c ch ng ao ong c c n ừ 2009 n

2015 cho hấ o c o ADR c a h c i ao a kh ng (144 o c o) chỉ

chi 3 3% ổng o c o h c ao n i ch ng B o c o gửi ừ 15 c ở i

ong chi ỷ cao nhấ o c o ừ nh i n h Ngọc Th ch

(62%) [6].

Bảng 1.7. Số lượng báo cáo ADR của thuốc lao đa kháng

giai đoạn 2013 - 2015 [6], [7], [8], [9]

Năm

Số lượng

báo cáo

ADR trong

điều lao đa

kháng

thuốc

Số lượng

báo cáo

ADR về

thuốc

kháng lao

Tổng số

lượng bệnh

nhân điều

trị MDR-

TB

Tỷ lệ báo cáo

ADR của lao

đa kháng/số

báo cáo ADR

về thuốc

kháng lao

Tỷ lệ số báo

cáo ADR/100

bệnh nhân

điều trị lao

đa kháng

2013 17 627 957 2,71 1,78

2014 42 1003 1522 4,19 2,76

2015 52 1057 2039 4,92 2,56

Trong các o c o ADR i n an n i ao a kh ng ư ng

h c nghi ngờ hường nhi h n 1 h c do nhi h c dùng h i h h o

h c người o c o kh c nh ư c i n c có i n an n h c

cụ hể n o Do ổng h c nghi ngờ c c h c ao a kh ng ong 144

o c o ADR n n 265 h c T ong h c nghi ngờ ư c o c o nhi

nhấ o hiona id (35 42%) azina id (30 56%) S ư t ADR ư c ghi

25

nh n ừ 144 báo cáo là 267 ADR, ới i o n i h a là ADR c ỷ báo cáo

cao nhấ (46,5%) [6].

Bảng 1.8. Tần suất báo cáo tự nguyện của thuốc lao đa kháng

Thuốc nghi ngờ Số lượng Tần suất thuốc nghi ngờ/tổng số

báo cáo thuốc lao đa kháng (%)

Prothionamid 51 35,42

Pyrazinamid 44 30,56

Kanamycin 40 27,78

Levofloxacin 37 25,69

Cycloserin 34 23,61

Ethambutol 27 18,75

PAS 13 9,03

Ethionamid 8 5,56

Capreomycin 6 4,17

Streptomycin 1 0,69

Amikacin 1 0,69

Moxifloxacin 1 0,69

Ofloxacin 1 0,69

Clofazimin 1 0,69

Bảng 1.9. Tần suất ADR liên quan đến thuốc lao đa kháng

ADR Số lượng Tần suất ADR/tổng số báo

cáo thuốc lao đa kháng (%)

R i lo n tiêu hóa 67 46,5

R i lo n chung 37 25,7

R i lo n h gan-m t 35 24,3

R i lo n da và tổ ch c dưới da 31 21,5

R i lo n th n kinh ng ư ng

và th n kinh ngo i vi

25 17,4

R i lo n i n gi i và dinh

dư ng

24 16,7

R i lo n h c ư ng khớp 23 16,0

R i lo n h hô hấp 8 5,6

R i lo n tâm th n 8 5,6

R i lo n ti n nh-thính giác 8 5,6

R i lo n th giác 1 0,7

Hi n na chưa c nhi nghi n c ư c h c hi n ong nước h o

d i AE/ADR ong i ao a kh ng h c Ng ễn Th B ch Y n và

26

Ng ễn H L n khi h c hi n nghi n c h i c i nh i n h Ngọc

Th ch (T H Ch Minh) ghi nh n c c ường h ao a kh ng ong n

2010 ới 11 8% nh nh n g h n ng ới các h c ao h ng hai [11] M

nghi n c kh c i n h nh n 2015 cũng i nh i n h Ngọc Th ch trên

282 nh nh n ghi nh n ư c 226 i n c ấ i a n 143 nh nh n

T ong a khớ (35 8%) i o n i ho (14 2%) c tính trên thính

giác (8,4%) là nh ng i n c hường g nhấ [28]. Đ nghi n c

c ngang h i c ừ nh n n n kh n ng ấ thông tin là khá cao. Ngoài

a nghi n c kh ng ưa a tiêu chí cụ hể nh nghĩa i n c ấ i c

n ng c a i n c n n c hể nh hưởng ới ch nh c c a d i ư c

phân tích.

C hể hấ c c d i ADR c a c c h c i ao a kh ng ẫn

ch ư c h nh n ừ c c nước h iển c i c nh ng cấ c

h h ng c nhi iể kh c i ới Vi Na Do i c c nh c c

i n c ấ i i ng a ong nh i ao a kh ng h c cùng

ới ước ư ng ỷ a nh gi c c ng c n ấ hi n các

i n c i Vi Na c nghĩa ấ an ọng, giúp c c c ĩ c hể i n ư ng

ư c chấ ư ng i c a nh nh n, từ c hể ưa a nh ng i n h

hù h nhằ d h ng ho c gi nhẹ c c i n c ấ i c ch hù h

C c k n cũng gi c c nh ho ch nh ch nh ch Chư ng nh

ch ng Lao c gia c nh hướng d ng c c k nh h ng in h h ADR

ng ghé ho ng C nh gi c Dư c o ong h c h nh c a Chư ng nh c

nh chỉnh ửa c c ho ng chẩn o n i cũng như c c nh

ch n n kỹ h ể o ử dụng an o n h c c h c i ao

a kh ng

27

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

B nh nh n i ao a kh ng i 9 c ở ọng iể c a Chư ng nh

ch ng Lao c gia.

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn

- B nh nh n ao ≥ 16 ổi

- B nh nh n ới i ằng h c i ao a kh ng h c

2.2.2.Tiêu chuẩn loại trừ

B nh nh n ang ha gia nghi n c ng kh c c i n an n

hử nghi h c T i hời iể h c hi n nghi n c n i ch ẩn

o i ừ c c nh nh n ư c h h o nghi n c STREAM ( nh gi

h c i ch ẩn c a ao a kh ng)

2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.2.1. Địa điểm nghiên cứu

Ti ch ẩn a chọn: nh ng c ở c nh nh n ao kh ng h c h

d ng ư c ừ khi iển khai Chư ng nh n i ao kh ng

h c h o h c ch ẩn nhi nhấ ong hời gian ừ h ng 1 n h ng 7

n 2013 c ở h d ng ư c nhấ 10 nh nh n ao kh ng h c (c n c

h o o c o ư c ấ c i n H h ng h ng in n nh ao -

TB Manag c a CTCL G)

D a h o i ch ẩn n, 9 c ở ọng iể ư c a chọn ao g :

B nh i n h Ngọc Th ch (T H Ch Minh)

B nh i n 74 TW (Vĩnh h c)

B nh i n Lao B nh hổi H N i

B nh i n Lao B nh hổi Na Đ nh

B nh i n Lao B nh hổi Thanh H a

B nh i n Lao B nh hổi ng Na

B nh i n Lao B nh hổi B nh Đ nh

28

B nh i n Lao B nh hổi B nh Th n

B nh i n Lao B nh hổi C n Th

2.2.2. Thời gian nghiên cứu

B nh nhân mới ư c i u tr t i 9 c ở trọng iểm trong thời gian 9

tháng (từ h ng 4/2014 n 12/2014) Sa c c nh nhân này ti p tục ư c

h o d i n khi k h c i u tr và ra kh i nghiên c u (h t tháng 12/2016).

2.3.Phương pháp nghiên cứu

2.3.1. Phương pháp nghiên cứu

Nghi n c an - h o d i i n c h n : h o d i dọc nh nh n

h o hời gian h ng a i c ghi nh n h ng in i n c ấ i c c h ng

in kh c c a nh nh n ong nh i o ẫ hi ư c hi k ẵn.

2.3.2. Mẫu nghiên cứu

- Cỡ mẫu

Th o WHO ể c nh i n c ấ i c a h c ới ỷ 1/100 c

ẫ nh nh n i hiể c n hi 500 nh nh n ( 99 33% kh n ng an

ư c nhấ 1 i n c n 100 nh nh n) [61].

C ẫ ớn h n ẽ gi ng kh n ng c nh nh ng i n c ấ i

hổ i n h n T nhi n ể h hi n a c c i n c ấ i hi g c n n c

ẫ ớn ư ngo i kh n ng h c hi n c a nghi n c Với hời gian i

ng nh c a nh nh n ao a kh ng h c 19-24 h ng c ẫ 500 nh

nh n ư c h o d i ong i hiể 19 h ng c hể ng ục i ch nh c a

chư ng nh c nh n ấ c c nh hưởng n ấ hi n i n

c ấ i c a h c ử dụng ong i ao a kh ng h c

Bảng 2.10. Xác suất quan sát được ít nhất một biến cố bất lợi (%)

Cỡ

mẫu

Tỷ lệ dự tính xảy ra biến cố bất lợi: 1 biến cố trên X bệnh nhân

X=100 X=200 X=500 X=1000 X=2000 X=5000 X=10000

200 86,47 63,21 32,97 18,13 9,52 3,92 1,98

300 95,02 77,69 45,12 25,92 13,93 5,82 2,96

29

500 99,33 91,79 63,21 39,35 22,12 9,52 4,88

700 99,91 96,98 75,34 50,34 29,53 13,06 6,76

1000 100,00 99,33 86,47 63,21 39,35 18,13 9,52

T ong n 2013 Chư ng nh Ch ng Lao c gia ước tính thu

d ng ư c 960 nh nh n ao a kh ng h c ới kho ng 10-15% nh nh n ử

ong i a ỗi n V ong nghi n c n ể o

ư ng nh nh n c n i a 19 h ng h o d i 500 nh nh n d ki n ổng

nh nh n ới i ao a kh ng h c c n ưa o nghi n c nhấ 550

nh nh n hời gian h d ng ong 9 h ng ể c ẫ c n hi cho

nghi n c

- Phương pháp lấy mẫu

Th d ng nh nh n ới i ằng h c ao a kh ng h c

i 9 c ở ọng iể i ch ẩn Thời gian h d ng nh nh n 9 h ng

2.3.3. Phương pháp thu thập số liệu

Biểu mẫu thu thập dữ liệu

D i i n c ấ i c a c c h c i ao a kh ng h c

h ng in kh c c a ỗi nh nh n ư c h h h ng a c c iể ẫ :

Mẫu 1: Mẫu thu thập thông tin ban đầu của bệnh nhân, ao g c c

h ng in nh n khẩ học h n o i nh nh n ổn hư ng nh ng

nh nh n nh c kè nh ng nhiễ HIV c c é nghi ư c h c hi n

ước khi khởi i nh ng ng nh nh n hi n ang c ước

khi khởi i c c h c nh nh n / ang ử dụng ước khi khởi

i

Mẫu 2: Mẫu thu thập thông tin về biến cố bất lợi xảy ra trong quá trình

điều trị ao g c c h ng in : h c i do ha ổi h c ho c

ngừng h c c c o i h c i ng hời ng ấ hi n i n c o i i n

c ấ i i n c /k é nghi ấ hường c nghi ọng

i n h ử i n c

30

Mẫu 3: Mẫu tổng hợp thông tin của bệnh nhân trong quá trình điều trị ( ừ

khi h o d i cho n khi h o d i ư c i hiể 19 h ng) ao g

h ng in nh ng d i c n n ng c c i n c ấ i a ong

nh i c nghi ọng c a i n c i n h ử c c i n

c n

N i d ng chi i c a c c ẫ ư c nh ong hụ ục 3 Thông tin

ừ ẫ 2 ư c ổng h o ẫ 3 h o ừng h ng Mẫ 1 ẫ 3 do c n

i c ở i i n h ng in n ư gi ong c nh nghi n c

nh h h h ng in ừ c c ẫ ư c inh họa ong h nh 2.1.

Hình 2.1. Quy trình thu thập thông tin trong nghiên cứu

Các biến cố bất lợi (AE) và thời điểm ghi nhận AE

Vi c giám sát bi n c bất l i d a vào biểu hi n lâm sàng và k t qu c n

lâm sàng c a b nh nhân:

- Biểu hi n lâm sàng: Bu n nôn, nôn, h i chua, tiêu ch a u,

hoa m t chóng m t, nghe kém, nhìn mờ, phát ban, mẩn ng a, tê bì tay chân, a

khớp, mất ng , vàng da, vàng m t, phù…

- C n lâm sàng: Xét nghi m huy t học (s ư ng h ng c u, b ch c u, tiểu

c u, hemoglobin), sinh hóa máu (AST, ALT, bilirubin, creatinin, ure, acid uric,

kali, glucose, TSH, T3, T4, …), n i oi o h nh c - th l c, ...

31

B nh nh n ư c ghi nh n các thông tin lâm sàng và c n lâm sàng t i các

thời iể như a :

- Thời iể ước nghiên c u

- Trong các l n i kh nh kỳ (1 l n/tháng)

- Các thời iểm b nh nh n ư c khám ho c xét nghi m khi xuất hi n bi n

c bất l i (thời iểm xuất hi n AE ha ổi ph c …)

ước c nh i n c ấ i ử dụng ong nghi n c ư c d ng

c n c h o c c i i “Lao kh ng h c” [5] “R o ing ad d g

reactions - Definitions of and c i ia fo h i ” c a CIOMS [47] và

ư c nh trong hụ ục 4.

Các biện pháp xử trí khi xảy ra biến cố được ghi nhận bao gồm:

- Kh ng ử

- Gi i

- Ngừng h c

- Đổi h c

- Dùng h c ử ADR (kè n h c i ư ng)

- Ch h n nh n o ọc h ư ng

- Bi n h ử kh c

Mức độ nghiêm trọng được phân loại theo hậu quả của biến cố như sau:

- Kh ng nghi ọng: AE kh ng c n ử ho c i c hi kh ng

kéo d i hời gian nằ i n

- Tử ong: AE c i ho c gi n i nh nh n ử ong. Lo i ừ

c c ường h c nh ng n nh n dụ nh ng nh lao i n iển

n ng.

- Đ dọa nh ng

- Nh i n/kéo d i hời gian nằ i n

- T n ĩnh iễn/n ng n

- Ngừng h c/ ổi h c

32

- Nghi ọng kh c: AE ư c c n nh n nh nghi ọng

trên lâm sàng nhưng không h c ong c c c nghi ọng ở

trên.

Bi n c h c o i nghi ọng ấ c c c i n c ư c h o c c

c: nh i n/kéo d i hời gian nằ i n ngừng h c/ ổi h c n

ĩnh iễn/n ng n dọa nh ng ử ong nghi ọng kh c Vi c uy

k c nghi ọng d a ch n h ng in o c o c a c n

ư c h ấn c s o i c a nh nghi n c .

2.3.4. Các chỉ tiêu khảo sát

2.3.4.1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân trong thời gian nghiên cứu

- h n ổi giới nh c n n ng c a nh nh n ong ẫ nghi n c

- Ph n o i nh nh n ( ới i h hấ i h c cũ…)

- V ổn hư ng ( hổi ngo i hổi)

- Tnh ng nh nh n (nghi n ư a hụ n cho con …)

- T nh ng ng nhiễ HIV

- C c nh c kè ( i h o ường h n nh gan…)

- Ti n ử d ng

- Các h c ao kh ng

- Thời gian h o d i ng nh ong nghi n c

- Đ c iể i ( h c i nh ng d i ).

2.3.4.2. Xác định tần suất xuất hiện biến cố bất lợi trên bệnh nhân

- Tỷ g AE ch ng ỷ c c AE g h o ừng h c

- Tỷ g ừng o i AE

- Tỷ o i AE h o h c an (SOC) d a h o nh Th ng

h n ng c h i c a Tổ ch c Y Th giới (WHO-ART) [48]

- Thời gian AE ấ hi n c ấ ch ũ c a AE h o hời gian

33

- M c nghi ọng c a AE (không nghiêm ọng ử ong dọa nh

ng nh i n/kéo d i hời gian nằ i n d ĩnh iễn ho c kéo d i c c

ường h nghi ọng kh c)

- Vi c ử AE (ngừng h c i i ch ng ổi h c )

2.3.4.3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi

C c nh hưởng n ấ hi n o i AE ư c a chọn c n

c theo các i i n nghi n c ư c i n hành ước [14], [15],

[26], [36], [39], [50]. Cụ hể ao g :

- R i o n h gan- ( c nh n gan): ổi giới nh c n n ng an ,

i n ử nghi n ư nh ng ng nhiễ HIV gi nz gan an

(ALT baseline, AST baseline)

- R i o n c ư ng khớ ( a khớ ): ổi i n ử nh c - ư ng-khớ

i n ử i h o ường i n ử nghi n ư gi acid ic an ng

([a ic] a in ng*) i azina id ng nh ( g/kg/ng )

- R i o n ch ển h a dinh dư ng ( ng acid ic): i n ử i h o

ường i n ử nghi n ư gi acid ic an ng ([a.uric] baseline

ng*), c ọc c h n ước nh an (eGFR** baseline) i azina id

trung bình (mg/kg/ngày)

*Nồng độ acid uric máu tăng > 420 µmol/l (7,0 mg/dl) ở bệnh nhân nam và > 360 µmol/l (6,0

mg/dl) ở bệnh nhân nữ [51],[23]

**eGFR được xác định theo công thức Cockcroft-Gault [54],[65]

2.3.5. Xử lý số liệu

C c i h h ư c ừ nh n ư c i n o ẫ hi h h

( ẫ 1, 2 và 3) a ư c nh o h n Mic o of Acc 2010

c i cùng ư c ch ển ang h n S SS S a i ic 22 ể ử

ử h ng k : C c i n i n ục c h n h i ch ẩn ư c iể

diễn dưới d ng ng nh ± SD ( ch ch ẩn) C c i n nh danh h n

h ng ư c iể diễn dưới d ng ỷ h n

34

h n ch h i n nh: Với i n hụ h c i n i n ục h n ch

h i n nh n i n a i n ư c dụng ể c nh c c nh

hưởng

h n ch h i ogi ic: C c i n hụ h c i n nh danh ha i n

h n h ng ẽ ư c ch ển h nh i n nh h n dụng h n ch h i

ogi ic n i n a i n ể c c nh hưởng

h n ch h i Co : Với i i n c h o hời gian h n ch

i a ư c dụng Biể Ka an - M i ư c ử ụng ể ấ

hi n c a i n c h o hời gian h n ch h i a i n Co h o hư ng h

Stepwise Backward ể c nh c c nh hưởng n haza d i k (HR) và

ước ư ng ng c ư ng i ( a i i k)

35

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu

3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân điều trị lao đa kháng

Sau 9 tháng h c hi n thu dung người nh ( ừ h ng 4/2014 n

12/2014), ổng c ng c 659 nh nh n ư c ưa o nghi n c ong 330

nh nh n (50 1%) ừ nh i n h Ngọc Th ch i h o nh i n hổi

H N i ới 93 nh nh n (14,1%) nh i n 74 T ng ư ng ới 58 nh nh n

(8,8%). S ư ng nh nh n h d ng ư c i ỗi c ở nghi n c ư c nh

ong ng 3.1.

Bảng 3.1. Số lượng bệnh nhân được thu dung tại 9 cơ sở trọng điểm

Cơ sở nghiên cứu Số lượng bệnh nhân Tỷ lệ (%)

BV Ph m Ngọc Th ch 330 50,1

BV Phổi Hà N i 93 14,1

BV 74 T ng ư ng 58 8,8

BV Phổi Thanh Hóa 39 5,9

BV Lao và B nh phổi Na Đ nh 27 4,1

BV Lao và B nh phổi Qu ng Nam 29 4,4

BV Lao và B nh phổi B nh Đ nh 34 5,2

BV Lao và B nh phổi Bình Thu n 22 3,3

BV Lao và B nh phổi C n Th 27 4,1

Tổng 659 100,0

M c iể c a nh nh n ong nghi n c ư c ong nh

nh n ở ng 3.2 ng 3.3. Trong ổng 659 nh nh n nh nh n na

(78 5%) chi ỷ ư i o ới nh nh n n (21 5%) Đ ổi ng nh

c a nh nh n 42 4 ± 13 8 (n ) nh nh n ẻ nhấ i MDR-TB ở

ổi 16 nh nh n cao ổi nhấ 85 ổi B nh nh n c c n n ng trung bình

là 48,3 ± 9,3 (kg). Thời gian h o d i ng nh c a nh nh n ong nghi n c

36

19 2 h ng (kho ng h n 25% 75% ư ng ng 17 5 h ng 20 2

tháng).

T ong nghi n c g n 9% nh nh n có ng nhiễ HIV h n ớn

ong n (77 2%) ang ư c i ằng h c ARV Đ i ới c c nh c

kèm khác, chi ỷ cao nhấ i h o ường (15,8%) a nh

gan (5%). V nh ng nh nh n, nh nh n ki chi 13 4% nh

nhân nghi n a chi 3 3% nh nh n nghi n ư chi 2 4% và có

0,9% nh nh n ang cho con V i n ử d ng c 1 8% nh nh n c

i n ử d ng ới h c 1 (0 2%) nh nh n d ng do ng n nh n kh c

Bảng 3.2. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu

Đặc điểm Phân nhóm: số bệnh nhân (tỷ lệ %) hoặc TB ± SD (n = 659)

Giới tính Nam: 517 (78,5) Nữ: 142 (21,5)

Tuổi 42,4 ± 13,8 (n )

Tuổi cao nhất: 85

Tuổi thấp nhất: 16

Cân nặng 48,3 ± 9,3 (kg)

Cân n ng cao nhất: 92

Cân n ng thấp nhất: 25

Tình trạng đồng

nhiễm HIV

HIV + đang

điều trị ARV

HIV chưa

điều trị

HIV âm tính Chưa rõ

44 (6,7) 13 (2,0) 534 (81,0) 63 (10,3)

Tính trạng bệnh

nhân

Suy kiệt Nghiện ma tuý Nghiện rượu Cho con bú

88 (13,4) 22 (3,3) 16 (2,4) 6 (0,9)

Tiến sử/cơ địa

dị ứng

Dị ứng thuốc

12 (1,8)

Dị ứng khác

1 (0,2)

Không tiền sử dị ứng

646 (98,0)

Vị trí tổn thương Phổi

619 (93,9)

Ngoài phổi

7 (1,1)

Cả hai

33 (5,0)

Thời gian theo

dõi bệnh nhân

T h n 25%:

17,5 (tháng)

T ng :

19,2 (tháng)

T h n 75%:

20,2 (tháng)

Ngo i ifa icin i oniazid ỷ kh ng c c h c ao h ng ước

khi ư c i MDR-TB như a 4,7% kháng streptomycin, 3,5% kháng

ha o 1 4% kh ng azina id M ỷ nh nh nh n c h

kh ng n các h c ao h ng hai: nh f o o ino on (0 5% kh ng of o acin

37

0 2% kh ng of o acin) c c h c i (a ikacin kana cin

ca o cin) c ỷ kh ng 0 2%

Có 42,2% nh nh n ong ẫ nghi n c ư c i MDR-TB do tái

h nh nh n ch ển ang i h c ao a kh ng do hấ i ở h c

i ao I II ư ng ng 19 7% 19 6% c n nh nh n c ới

7 6% V ổn hư ng ch ở hổi chi 93 9% ổn hư ng ao c ở

hổi ngo i hổi chi 5 0%

Bảng 3.3. Bệnh mắc kèm và tình trạng trước điều trị của bệnh nhân

Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)

(n = 659)

Bệnh mắc kèm

Đ i h o ường 104 15,8

B nh gan 33 5,0

B nh ường i h a 12 1,8

B nh h nh gi c 11 1,7

B nh c ư ng khớ 7 1,1

Suy h n 5 0,8

B nh h h ng/ iễn 3 0,5

R i o n h n 3 0,5

B nh 3 0,5

Thuốc lao đã kháng trước khi điều trị MDR-TB (trừ R và H)

Streptomycin 31 4,7

Ethambutol 23 3,5

Pyrazinamid 9 1,4

Amikacin 1 0,2

Kanamycin 1 0,2

Capreomycin 1 0,2

Ofloxacin 3 0,5

Levofloxacin 1 0,2

Phân loại bệnh nhân

Mới 50 7,6

Tái phát 278 42,2

Thấ i h c I 130 19,7

Thấ i h c II 129 19,6

Đi a 22 3,3

Ch ển n 2 0,3

Không rõ 48 7,3

38

3.1.2. Đặc điểm điều trị

h n o i h c MDR-TB ư c chỉ nh an cho nh nh n ư c

nh ở ng 3.4.

Bảng 3.4. Phác đồ điều trị MDR-TB ban đầu của bệnh nhân

Nhận xét: Đa nh nh n ao a kh ng h c ong nghi n c (95 8%)

ư c i ằng h c IVa M ỷ nh nh nh n (0 9%) ư c chỉ nh

h c c nh n h a ới c ở d a n h c ch ẩn nhưng c ha ổi

như: ha kana cin ằng a ikacin; ha of o acin ằng o if o acin;

kh ng c h c i azina id ha o c c o in ong h c

T nh ng i c a nh nh n ừ khi h d ng n khi k h c h o d i

ư c nh ong ng 3.5.

Bảng 3.5. Tình trạng duy trì điều trị của bệnh nhân

Tình trạng duy trì điều trị Số lượng Tỷ lệ (%)

Ho n h nh i 512 77,7

Tử ong 49 7,4

Ch ển i 17 2,6

B 61 9,3

Thấ i i 20 3,0

Tổng 659 100

Nhận xét: T ong kho ng hời gian nghi n c ghi nh n nh ng

ường h nh nh n a kh i nghi n c nhi do kh c nha C ới

19 3% nh nh n h i ngừng h o d i ước khi k h c i ới c c

ng n nh n ao g : ử ong (7 4%) ch ển (2 6%) (9 3%), cao

h n o ới ước nh ước khi nghi n c ư c i n h nh (10-15%) S nh

nh n ho n h nh i MDR-TB 512 nh nh n chi 77 7% ổng nh

nh n ha gia nghi n c Ngo i a c ỷ nh nh nh n ư c nh gi

hấ i i (3 0%) h o i ch c a Chư ng nh ch ng Lao c gia

Phác đồ ban đầu Số lượng Tỷ lệ (%)

h c IVa 631 95,8

h c IV 22 3,3

h c c nh n h a 6 0,9

Tổng 659 100,0

39

3.2. Đặc điểm biến cố bất lợi trên bệnh nhân điều trị lao đa kháng

3.2.1. Tỷ lệ biến cố bất lợi theo phác đồ

Tỷ nh nh n g i n c h o h c và ỷ i n c hường g h o

ừng h c ư c rình bày n ư ở ng 3.6 và 3.7.

Bảng 3.6. Tỷ lệ bệnh nhân gặp AE theo từng phác đồ

Phác đồ Số BN điều trị Số BN gặp AE Tỷ lệ BN gặp AE (%)

h c IVa 631 506 80,2

h c IV 22 18 81,8

h c cá nhân hóa 6 4 66,7

Tổng 659 528 80,1

Nhận xét: T nh ch ng o n nghi n c c 80 1% nh nh n g h i

c c i n c ấ i ong nh i ao a kh ng Tỷ nh nh n g

i n c nh h o ừng h c cũng ư ng i ngang nha : 80 2% ( h c IVa)

và 81,8% (phác IV ) Với h c kh c (c nh n h a) c 4/6 nh nh n g

i n c ấ i chi ỷ 66 7%

Bảng 3.7. Tỷ lệ AE thường gặp theo từng phác đồ

Phác đồ AE thường gặp Số lượng BN Tỷ lệ (%)

Phác đồ IVa

(n = 631)

Đa khớp 223 35,3 Đ c tính trên gan 208 33,0 Nôn, bu n nôn 203 32,2 T ng acid ic 190 30,1 Ch n n 179 28,4 Ph n ng d ng da 115 18,2 Đ c tính trên th n 81 12,8 H kali máu 55 8,7

Phác đồ IVb

(n = 22)

Ch n n 6 27,3 Ph n ng d ng da 4 18,2 Nôn, bu n nôn 4 18,2 Đa khớp 4 18,2 H kali máu 5 22,7 Đ c tính trên th n 3 13,6 Đ c tính trên gan 3 13,6 T ng acid ic 3 13,6

Nhận xét: T ong hai nh nh nh n i h o h c IVa IV

c c i n c hường g nhấ gi ng nha nhưng ỷ ấ hi n ừng i n c ở

ỗi h c kh c nha i cụ hể c c i n c hường g ong ừng

40

h c n ư c nh ong ng 18 Đa khớ a n 35 2% nh

nh n i h o h c IVa - chi ỷ cao nhấ c n i ới h c IV

ch n n i n c ư c ghi nh n nhi nhấ ới 6/22 (27 3%) nh nh n

3.2.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi và tần suất xuất hiện biến cố

Tỷ ấ hi n i n c ấ i cụ hể ư c nh ở ng 3.8 và n ấ

ấ hi n i n c h n h o h c an ch nh hưởng ư c nh ở ng 3.9.

Bảng 3.8. Tỷ lệ xuất hiện AE trong nghiên cứu

Biến cố bất lợi Số lượng bệnh nhân

gặp AE

Tỷ lệ xuất hiện

AE (%) (n=659)

Dựa trên theo dõi lâm sàng

Đa khớp 229 34,7 Nôn, bu n nôn 210 31,9 Ch n n 188 28,5 Ph n ng t i v trí tiêm 156 23,7 Hoa m t, chóng m t 151 22,9 Đa u 127 19,3 Ph n ng quá mẫn trên da 119 18,1 R i lo n ti n nh-thính giác 100 15,2 R i lo n tâm th n 94 14,3 M t 92 14,0 R i lo n th giác 69 10,5 B nh th n kinh ngo i vi 52 7,9 Đa ụng 47 7,1 Tiêu ch y 20 3,0 Co gi ng kinh 10 1,5 Suy ki t 5 0,8 Ph n v 4 0,6 Run 2 0,3 Dựa trên xét nghiệm cận lâm sàng kết hợp triệu chứng lâm sàng

Đ c tính trên gan 212 32,2 Viêm d dày 116 17,6 Đ c tính trên th n 85 12,9 Suy giáp 15 2,3 Dựa trên xét nghiệm cận lâm sàng

T ng ic 193 29,3 H kali máu 60 9,1 T ng ường huy t 42 6,4 R i lo n huy t học 23 3,5

41

Nhận xét: Đa khớ c nh n gan nh ng i n c hường g

nhấ ới ỷ ư ng ng 34 6% 32 2% nh nh n ấ hi n c c i n c

n M i n c cũng ư c ghi nh n kh nhi n n n/n n (31 9%)

ng acid ic (29 3%) ch n n (28 5%) hoa ch ng (22 9%)… C c

i n c c kh n ng g h nghi ọng cho nh nh n như i o n i n

nh- h nh gi c i o n h n c nh n h n i o n h gi c cũng

ư c ghi nh n ới ỷ hấ h n n ư 15 2% 14 3% 12 9% 10 5%

M i n c nghi ọng kh c chi ỷ nh nhưng cũng ấ ng ch

h ka i (9 1%) i o n h học (3 5%) gi (2 3%) co

gi / ng kinh (1 5%)

Bảng 3.9. Tỷ lệ xuất hiện AE theo các hệ cơ quan chịu ảnh hưởng

Hệ cơ quan chịu ảnh hưởng (SOC) Số lần xuất hiện AE Tỷ lệ %

(n = 7375)

R i lo n chuyển h a dinh dư ng 1233 16,7

R i lo n h tiêu hóa 1087 14,7

R i lo n h th n kinh ng ư ng

ngo i biên

944 12,8

R i lo n h c - ư ng-khớp 801 10,9

R i lo n tâm th n 692 9,4

R i lo n t i v ưa h c 612 8,3

R i lo n h gan m t 494 6,7

R i lo n tổng c hể 302 4,1

R i lo n ti n nh- thính giác 300 4,1

R i lo n h ti t ni u 253 3,4

R i lo n v da dưới da 244 3,3

R i lo n th giác 157 2,1

R i lo n h ng c u máu 53 0,7

R i lo n h n i ti t 20 0,3

Khác 183 2,5

42

Nhận xét: T ong ổng 7375 ư i n c ư c ghi nh n i o n ch ển

h a dinh dư ng i n c ấ hi n nhi n nhấ ới 16 7% ư i n c

( h n ớn ng acid ic) i a i o n i h a (n n n n n i d

d a ụng i ch ) chi 14 7% ư i n c C c i o n n h h n

kinh ng ư ng ngo i i n i o n h c - ư ng-khớ cũng c a ới

n ấ kh cao (> 10%)

3.2.3. Mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi

M c nghi ọng ư c nh gi ởi c n i 9 c ở ọng iể

h o h ng nhấ c a nh nghi n c cho hấ ỷ ấ hi n c c ư i n c

ấ i h o c nghi ọng ư c nh ong ng 3.10.

Bảng 3.10. Mức độ nghiêm trọng của AE

Mức độ nghiêm trọng Số lần

xuất hiện AE

Tỷ lệ (%)

(n = 7375)

Kh ng nghi ọng 5316 72,1

Tử ong 7 0,1

Đ dọa nh ng 58 0,8

Nh i n/kéo d i hời gian nằ i n 84 1,1

D ĩnh iễn ho c kéo d i 10 0,1

C c ường h nghi ọng kh c 1484 20,1

Chưa h n o i 416 5,6

Nhận xét: C c i n c a ư c c n nh gi i n c kh ng

nghi ọng chi ỷ 72 1% C 84/7375 (1 1%) ường h nh i n/kéo

d i hời gian nằ i n do AE T ong c c i n c ư c ở c nghi

t ọng ng ch c 7 nh nh n ử ong chưa o i ừ ng n nh n ử ong

i n an n AE (01 ường h i ụ cấ 01 ường h i o n h n

01 ường h c nh n h n 02 ường h ki 01 ường h i o n

h học 01 ường h ngừng n ho n ngừng h hấ ) C 58 i n c

dọa nh ng ( c nh n h n c nh n gan…) 10 i n c g h

n ng n cho nh nh n ( c nh n h nh gi c- i n nh c nh n h

gi c…) Ngo i a c 1484 (20 1%) i n c ở c “nghi ọng kh c” c c

i n c c n n can hi ử i ch ng i hỗ

43

Hình 3.1. Tỷ lệ biến cố nghiêm trọng của một số AE điển hình

Tỷ ư i n c nghi ọng kh ng nghi ọng n ổng

ư i n c ghi nh n ư c c a ừng o i i n c iển h nh ư c iể diễn ong

hình 3.1 C c i n c c c nghi ọng dao ng ừ kho ng 15 5% ( c

nh n h n) n 36 5% ( i o n i n nh-thính giác).

C c i n h ử a ỗi ư ấ hi n i n c ư c h ng k cụ hể

d a n n g AE ong ng 3 11.

Bảng 3.11. Biện pháp xử trí khi xuất hiện AE

Biện pháp xử trí Số lần xử trí

AE

Tỷ lệ (%)

(n = 7375)

Kh ng ử 3604 48,87

Dùng h c hỗ 1728 23,43

Nh i n (/nh i n kè dùng h c hỗ ) 200 2,71

T ngừng (/ ngừng kè h c hỗ

/ch ển i n) 86 1,17

Gi i (/gi i kè h c hỗ ) 46 0,62

Đổi h c 19 0,26

Ch h n 2 0,03

ử kh c 1358 18,41

Không có thông tin 332 4,50

Nhận xét: Sa khi AE a i c ử c hể ư c h i h ng hời

2-3 i n h can hi T ong c 3604 (48 9%) n AE a kh ng c n

can hi C c ử ha ổi h c i ao a kh ng ao g gi

44

i ngừng ha ổi h c chi ỷ n ư 0 6% 1 2% 0 3%

C 2 7% n ử nh i n 2 n ch h n (0 03%) 23 4% n ử

ằng h c i i ch ng kh ng c n n can hi kh c Các nhóm

h c i hỗ ch NSAID và/ho c a ac a o (17 3%) h c c

ch o on ( I) (16 3%) h c hỗ i nh gan (9 3%) h c

kháng histamin H1 (8,9%) d ch n (8 0%) C c ử kh c chi 18 4%

ao g ha ổi ch n ng ng nhi nước ha ổi i chườ

n ng/ nh o h nh c ư ấn …

é n ư ng nh nh n g nhấ 1 i n c ong nh

i ới ổng 528 nh nh n ỷ nh nh n g c c i n c nghi ọng

( ử c nh i n/kéo d i hời gian nằ i n n ử ong) 16 7% ỷ

nh nh n ư c ử can hi i n an n h c i ao a kh ng

(gi i ngừng h c ha ổi h c) 19 1% K chi i ỷ

nh nh n g c c AE nghi ọng ( ử c nh i n/kéo d i hời gian nằ

i n n ử ong) ỷ nh nh n ư c ử i n an n h c i

MDR-TB ư c nh ong ng 3.12.

Bảng 3.12. Tỷ lệ bệnh nhân gặp AE nghiêm trọng và xử trí AE

Mức độ nghiêm trọng và xử trí Số bệnh nhân

gặp AE

Tỷ lệ (%)

(n = 528)

Mức độ nghiêm trọng

Đ dọa nh ng 27 5,1%

D ĩnh iễn ho c kéo d i 10 1,9%

Tử ong 7 1,3%

Nh i n/kéo d i hời gian nằ i n 44 8,3%

Các xử trí liên quan đến phác đồ lao đa kháng

Gi i (/gi i kè h c hỗ ) 31 5,9%

T ngừng (/ ngừng kè h c hỗ

/ch ển i n) 54 10,2%

Tha ổi h c 16 3,0%

B ng 3.13 nh ng d c a AE iển h nh ong nghi n

c Bi n c ng acid ic a khớ c hời gian a d i nhấ ới

45

t ng 36 ng nhi n kho ng c ch h n c a ng acid ic ớn

h n o ới a khớ (19-115 ng o ới 19-69 ng ) Thời gian ng nh

nh nh n i ao a kh ng g c c i n c kh c (n n n n n; hoa

ch ng ; c nh n gan; c nh n h n; h ka i ; ch n n) dao ng

ong kho ng 30 ng

Bảng 3.13. Thời gian bệnh nhân gặp biến cố bất lợi

Biến cố bất lợi Số BN gặp

AE

Trung vị (tứ phân vị Q1;Q3)

(ngày)

Đa khớp 229 36 (19;69)

Đ c tính trên gan 212 30 (14;49)

Nôn, bu n nôn 210 31 (15;61)

T ng ic 193 36 (19;115)

Ch n n 188 27 (13;42)

Hoa m t, chóng m t 151 33 (19;57)

Đa u 127 22 (9;36)

Quá mẫn trên da 119 23 (9;40)

Viêm d dày 116 19 (11;35)

Đ c tính trên thính giác-ti n nh 100 25 (13;43)

R i lo n tâm th n 94 18 (9;31)

Đ c tính trên th n 85 31 (27;59)

Đ c tính trên th giác 69 22 (10;33)

H kali máu 60 30 (15;50)

B nh th n kinh ngo i vi 52 13 (6;23)

3.2.4. Xác suất tích lũy gặp biến cố bất lợi theo thời gian

Tỷ ấ hi n AE ong c c ng 3.8 và 3.9 chưa nh n hời

gian ong khi ỗi nh nh n ha gia nghi n c c hời gian h o d i kh c

nhau. Ngoài ra, 19,3% nh nh n a kh i nghi n c ước khi k h c i

ỷ kh ớn Do ể ước nh c ấ nh nh n g AE ch ũ

h o hời gian h nh h n ch Ka an-M i ư c dụng ể c ng cấ

46

h nh nh cụ hể h n c ấ g AE ở c c hời iể kh c nha c a ẫ

nh nh n Các i n c a khớ ng acid uric, c nh n gan i o n i n

nh- h nh gi c c nh n h n ư c a chọn ể h n ch c ấ g AE

h o hời gian h ư c h Kaplan-M i ư c iể diễn ừ hình 3.2 n

hình 3.4.

Hình 3.2. Xác suất tích lũy gặp biến cố đau khớp và tăng acid uric máu

Nhận xét: c ấ ch ũ g i n c a khớ ng acid ic

ng d n h o hời gian T nhi n hời gian ấ hi n i n c a khớ ng

acid ic c kh c i Bi n c ng acid ic hường g ong kho ng 3

h ng i n ới d c ấ ớn ong kho ng 1 h ng ng ch ong

kho ng 3 h ng i h o a g n như gi ng n ới c dao ng hấ .

Ước nh h n ớn c ấ (80%) ng acid ic a ở ng i h

83, ới ỷ ước nh 25,1 ± 1,7%. T ong khi a khớ ng ch

trong 6 tháng i 80% c ấ a khớ a ở ng i h 217

ới ỷ ước nh 30 4 ± 1 9%.

47

Hình 3.3. Xác suất tích lũy gặp biến cố trên gan

Nhận xét: C c i n c h a n nh ng i ch ẩn chẩn o n i n an

n é nghi c n ng ( ư c nh ong ẫ 3) c nh n gan

c nh o i i n c n c c ấ ch ũ ng kh ng ong nh

i 80% c ấ ấ hi n ong kho ng 13 h ng (D = 395) ới ỷ

ước nh 4 3 ± 0 8% T ong khi iể hi n c nh gan nghi ngờ ấ hi n

nhi nhấ ong 6 h ng i i n nhưng c ấ ch ũ ẫn ng d n

a hời gian c dù ng ch h n ở hời gian h o d i a h n ớn a

trong vòng 9 tháng (D = 267) ới ỷ ước nh 24 2 ± 1 7%

48

Hình 3.4. Xác suất tích lũy gặp biến cố trên tiền đình-thính giác và biến cố

trên thận

Nhận xét: Bi n c i n nh- h nh gi c c nh n h n i n c

ấ i c hể g h i khi ử dụng h c ao ới kh n ng cao nhấ i n an

n i c ử dụng c c h c ao ường i 80% x c ấ ch ũ c a c hai

i n c ấ hi n ong kho ng 9 h ng i n i ới ỷ ước nh

c a c nh n h n 11 3 ± 1 3% c nh n i n nh-thính giác là 13,6

± 1 4% M c dù hai i n c trên c hướng ng kh c nha Đ c nh n

h n ong 6 h ng c c ấ g cao h n o ới i n c i n nh-thính

gi c a ng ch d n ong khi c nh n i n nh- h nh gi c ẫn ng

n kh ong kho ng 6 h ng i a .

3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi

3.3.1. Phân tích đơn biến

C c ư c ưa o h n ch n i n nhằ kh o nh

hưởng n ấ hi n các i n c iển h nh, có ỷ ghi nh n cao nhấ là c

49

tính trên gan ng acid ic a khớ , ư c nh ong ng

3.14.

Bảng 3.14. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện AE

AE Yếu tố nguy cơ

(SL gặp AE/cỡ mẫu) HR 95% CI p

Độc tính

trên gan

nghi ngờ

Tuổi (năm) (181/659) 1,003 0,992 1,015 0,569 Giới tính

Nam giới (155/517)

N giới (26/142)

1

0,590

0,376

0,925

0,021 Cân nặng baseline (kg) (181/659)

0,995 0,980 1,010 0,493

Tiền sử nghiện rượu

Không (173/643)

Có (8/16)

1

2,282

1,107

4,705

0,025 Đồng nhiễm HIV

Không (169/602)

Có (12/57)

1

0,840

0,451

1,565

0,583 AST baseline (U/L) (173/641)

1,003 0,999 1,007 0,100

ALT baseline (U/L) (173/641)

1,003 0,999 1,008 0,166

Độc tính

trên gan

xác định

Tuổi (năm) (31/659) 1,028 0,999 1,058 0,058 Giới tính

Na giới (23/517)

N giới (8/142)

1

1,635

0,650

4,110

0,296 Cân nặng baseline (kg) (31/659)

1,008 0,969 1,048 0,704

Tiền sử nghiện rượu

Không (28/643)

Có (3/16)

1

4,836

1,365

17,129

0,015 AST baseline (U/L) (28/641)

0,983 0,963 1,003 0,096

ALT baseline (U/L) (28/641)

1,023 1,008 1,038 0,002

Đau khớp

Tuổi (năm) (229/659) 0,999 0,996 1,002 0,488 Tiền sử bệnh cơ xương

khớp

Không (225/652)

Có (4/7)

1

1,196

0,294

4,874

0,802

50

Tiền sử nghiện rượu

Không (222/643)

Có (7/16)

1

0,639

0,260

1,567

0,327 Tiền sử đái tháo đường

Không (201/555)

Có (28/104)

1

0,716

0,409

1,253

0,242 [A.uric] baseline tăng

Không (102/196)

Có (37/72)

1

0,927

0,633

1,357

0,697 Liều pyrazinamid TB

(mg/kg/ngày) (227/643) 1,004 0,980 1,028 0,762

Tăng acid

uric

Tiền sử nghiện rượu

Không (180/643)

Có (13/16)

1

2,147

1,150

4,009

0,017 Tiền sử đái tháo đường

Không (178/555)

Có (15/104)

1

0,535

0,295

0,970

0,039 [A.uric] baseline tăng

Không (107/196)

Có (50/72)

1

1,337

0,946

1,889

0,100 Liều pyrazinamid TB

(mg/kg/ngày) (189/643) 1,025 1,002 1,049 0,031

eGFR baseline (ml/ph) (186/629)

1,005 0,998 1,011 0,135

Nhận xét: K h n ch n i n cho hấ c c c kh n ng

ng ng c g ừng i n c ( < 0 05) cụ hể như a : Y ng c c a c

nh n gan nghi ngờ nghi n ư giới ính (nam giới c ng c g AE

cao h n); c nh n gan c nh c i i n an n c c nghi n

ư chỉ ALT a in ; c c nghi n ư nh c kè i h o

ường i azina id ng nh ( g/kg/ng ) c nh hưởng n i n c

ng acid ic ; ngo i a kh ng hấ c i i n an gi a i n c a khớ

ới ấ c n o

3.3.2. Phân tích đa biến

h n ch h i a i n ư c i n h nh d a n các nh

hưởng a khi i n h nh kh o h ng a h n ch n i n. K c c

51

nh hưởng n ấ hi n các i n c ấ i c nh n gan a

khớ ng acid ic ư c nh ong ng 3.15.

Bảng 3.15. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện AE

Biến cố bất lợi Yếu tố ảnh hưởng HR 95% CI p

Độc tính trên

gan nghi ngờ

Giới tính

Nam giới

N giới

1

0,593

0,384

0,916

0,019 Tiền sử nghiện rượu

Không

Có

1

2,512

1,231

5,129

0,011 AST baseline (U/L) 1,005 1,002 1,007 <0,001

Độc tính trên

gan xác định

Tuổi (năm) 1,026 0,998 1,056 0,074 Tiền sử nghiện rượu

Không

Có

1

4,255

1,239

14,616

0,021 AST baseline (U/L) 0,983 0,963 1,002 0,083 ALT baseline (U/L) 1,023 1,008 1,037 0,002

Đau khớp

Tiền sử đái tháo đường

Không

Có

1

0,709

0,408

1,211

0,223

Tăng acid uric

máu

Tiền sử nghiện rượu

Không

Có

1

2,016

1,084

3,751

0,027 Tiền sử đái tháo đường

Không

Có

1

0,563

0,311

1,017

0,057 Liều pyrazinamid TB

(mg/kg/ngày) 1,025 1,002 1,048 0,034

Nhận xét:

Phân tích a i n cho hấ nh nh n nam giới c ng c g c nh

n gan nghi ngờ cao h n c nghĩa h ng k o ới n giới kho ng 1 7 n

(n /na : HR = 0,593; 95% CI: 0,384 - 0,916) Ng c g i n c c nh gan

nghi ngờ cao gấ 2 5 n ở người nghi n ư (HR = 2 512; 95% CI: 1,231 -

52

5,129) v c nghĩa h ng k ( = 0 011) B n c nh chỉ AST an

cũng d o kh n ng g c nh n : c ng 1 n c a gi

AST h ng c g i n c ng thêm 0,5% (HR = 1,005; 95% CI: 1,002 -

1,007).

Với c nh n gan c nh nghi n ư cũng ng

ng c g i n c n gấ 4 2 n (HR = 4 255; 95% CI: 1,239 - 14,616) và có

nghĩa h ng k ( = 0 021) Kh c ới c nh n gan nghi ngờ i n an n

chỉ AST an chỉ AST kh ng h i d o c nh n gan

c nh chỉ ALT an : c ng 1 n c a gi ALT h ng c

x a c nh n h n ng thêm 2,3% (HR = 1,023; 95% CI: 1,008 - 1,037).

Với a khớ h n ch a i n cho hấ kh ng c nh hưởng n o

i n an n i n c n C n ới ng acid ic c c nh hưởng ư c

c nh : nh nh n nghi n ư c ng c g i n c cao h n gấ 2 n

(HR = 2,016; 95% CI: 1,084 - 3,751); i dùng azina id c ng h 1

g/kg/ng h ng c ng acid ic cũng ng h 2,5% (HR = 1,025; 95%

CI: 1,002 - 1,048).

53

Chương 4. BÀN LUẬN

Vi Na ong nh ng nước c g nh n ng nh ao cao i kè ới

ỷ ao a kh ng ng c ng ng Tuy nhiên nh n n 2014 i c i

ao a kh ng cũng ới chỉ ư c 30% n ổng ước nh 5100 nh nh n

MDR-TB ong c nước Với hỗ c a ỹ o n c h ng ch ng AIDS

Lao S é (G n a Thụ Sĩ) Chư ng nh Ch ng Lao c gia iển

khai H h ng n ao kh ng h c ( MDT) ừ n 2009 ể h hi n h

d ng nh nh n ao a kh ng o i h o c c h c ch a h c ao h ng

hai Th o c c Hướng dẫn c a WHO Hướng dẫn i c gia h c IV

ư c chỉ nh i cho c c ường h chẩn o n MDR-TB Sa khi iển

khai ỷ i h nh c ng MDR-TB kh an ng ghi nh n (≥ 70%)

[40].

Đ o an to n ong ử dụng h c an ọng g h n

o hi kiể o ao a kh ng Ngo i i c ử dụng h c kéo d i nh

nhân MDR-TB c n h i n h o h c h i h nhi h c kh c nha c

i khi c c h c h ng hai ư c cho c c nh cao Nh ng i n c ấ i

a ong nh i MDR-TB c a nh nh n c hể nh hưởng ấ

n chấ ư ng c c ng người nh g gi n o n ử dụng h c ho c dẫn

n kh ng n h i gia ng kh ng h c hấ i i Chính vì

i c gi i n c ấ i ong i ao a kh ng ấ c n hi ể

ưa a ư c nh ng i n h ử k hời hù h d h ng i n c n

i ư ng nh nh n c ng c cao g h n o n h ng cường

hi i gi hiể h /di ch ng cho nh nh n

Tuy nhiên, hi n c ấ nghi n c theo dõi nh an o n c a c c h c

ong i ao a kh ng i Vi Na [11], [28] B n c nh do hư ng

pháp theo d i c a c c nghi n c n c ngang ho c h i c ừ nh

án, ấ kh ể h h c c h ng in i n an n i n c ong nh

ử dụng h c khi nh nh n MDR-TB i h i h i i ong

54

kho ng hời gian d i. Nghi n c n y nghi n c i n ử dụng hư ng

h gi ch c c d a n ng n c h o d i i n c h n trên n

hể nh nh n MDR-TB i Vi Na , ư c ng ghé h nh c ng ong ho

ng c a Chư ng nh ch ng Lao c gia ể i n h nh h o dõi nh nh n

ong c nh i ể ghi nh n i n c ấ i ong kho ng hời gian

ừ khi nh nh n ử dụng h c n khi nh nh n a kh i nghi n c

Kh ng chỉ ghi nh n d i i n c ấ i ong i ao a kh ng nghi n

c cũng gi nh gi ư c c c nh hưởng ới ấ hi n AE c

ng c a AE n i c i MDR-TB n n hể nh nh n i Vi Na

Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu

C c c ở ọng iể i MDR-TB ư c a chọn i d i kh ấ

nước ừ B c ới Na ới ổng nh nh n h nh n ư c 659 người. Mẫ

nghi n c có c iể ch ng ư ng ng ới n hể nh nh n ao a kh ng

ở Vi Na c n c d a n i ong K i a ao kh ng h c i

Vi Na n h 4 c a Chư ng nh ch ng Lao c gia [38].

B nh nh n ư c h d ng ừ 3 c ở ọng iể i kh c h a Na

(T H Ch Minh C n Th B nh Th n) chi 57 5% nh nh n ong

nghi n c ong a ừ nh i n h Ngọc Th ch (T H Chí Minh)

ới 50 1% ư ng ng ới k i a ao kh ng h c h c hi n n 2011

ới i n Na kh c c ỷ nh nh n ao a kh ng cao nhấ c nước

chi 62,3% [38].

Mẫ nh nh n c ỷ na giới ấ cao (78,5%), gấ kho ng 3,6 n n

giới Tỷ n ư ng như ỷ ư c h ng k ong báo cáo [38] ong

na giới chi 76,4%.

B nh nh n ong nghi n c ở ổi ừ 16 n 85 ổi ổi ng nh

42,4 ± 13,8 (n ), khá g n ới i trong báo cáo [38] ới ổi trung bình

c a nh nh n ao a kh ng là 45 (33-58) (n ).

55

B nh nh n c c n n ng ng nh 48 3 ± 9 3 (kg) con n hấ h n

kho ng 10% o ới c n n ng ng nh c a người Vi Na ưởng h nh là 54

kg [10].

Có 42,2% nh nh n i MDR-TB do i h 39 3% do hấ i ở

h c i ao kh ng kh ng h c ước ó ( h c I II) và 7,6% là lao

a kh ng ới c.

Ngo i ifa icin i oniazid c ỷ nh kh ng c c h c ao kh c

c kh ng ong n hể nh nh n nghi n c là streptomycin (4,7%),

ethambutol (3,5%), pyrazinamid (1,4%), ofloxacin (0,5%), levofloxacin (0,2%),

amikacin (0,2%), kanamycin (0,2%), capreomycin (0,2%). Tỷ kh ng c c

h c ao h ng hai hấ c hể an ọng g h n o k

ch c c trong i ao a kh ng.

Ngo i a c ỷ kh ng nh nh nh n MDR-TB có thêm các nh

c kè như: 15 8% nh nh n c i h o ường 8,7% nh nh n ng

nhiễ HIV 5% c nh gan. Vi c ử dụng ng hời c c h c i

nh ng nh c kè n ng ng c a i n c ấ i h c

h n i c kiể o ao a kh ng

h c i an ư c dụng h n ớn h c IVa ới 95,8%

nh nh n h c IVb ới h c i ca o cin chỉ chi ỷ nh

(3,3%). Ngoài ra, có 0 9% nh nh n ư c chỉ nh h c kh c (cá nhân

hóa) do d ng ho c kh ng d ng n ư c h c nằ ong h c

ch ẩn. B nh nh n ong nghi n c c hời gian h o d i ng nh kho ng 19 2

tháng.

Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi

Tỷ nh nh n g i n c ấ i ong c nghi n c 80 1% ong

ỷ nh nh n g AE h o ừng h c IVa IV n ư 80,2% và

81,8%. Tỷ nh nh n g i n c ở nghi n c n g n ới 73 3% nh

nh n ong nghi n c c a Shin [44] nhưng cao h n nhi o ới ỷ g i n

56

c ghi nh n ong nghi n c c a Ng ễn Bình Hoà ới 143/282 (50,7%) nh

nhân [28].

Đa khớ i n c ỷ nh nh n g h i cao nhấ (34 7%), i

h o là c nh n gan (32,2%) n n n n n (31 9%). K c a

nghi n c [28] cũng cho hấ a khớ (35 8%) i n c hường g nhấ ,

c dù các i n c iêu hóa c nh n gan trong [28] ư c ghi nh n hấ

h n kh nhi o ới nghi n c n ( ới ỷ ư ng ng n ư 14 2%

3,1%). M nghi n c h n i n c kh c i n h nh i E hio ia cho ỷ

nh nh n g nhấ 1 AE cao h n (88 9%) o ới ghi nh n ong nghi n c

n ong hường g nhấ i d d (42 6%) n n/ n n n (40 5%)

a khớ / i khớ (39 7%) [33]. Nghiên c Na han on c ỷ i n c

n n/ n n n h i nhỉnh h n (32 8%) a khớ i chi ỷ hấ h n

(16,4%) c n ỷ i gan chỉ chi 2 2% [37]. T ong khi nghi n c

kh c ghi nh n 203/427 (47 5%) nh nh n g nhấ 1 AE ới n n h n ng

hường g nhấ (39 8%) i a a khớ (7 0%) [52]. M c dù ỷ nh

nh n g nhấ i n c ừ cùng hư ng h h h i n c ở c c

nghi n c c ch nh ch và ỷ i n c ghi nh n ư c cũng ha ổi ở ừng

nghi n c c hể hấ i n c hường g nhấ ong nghi n c n là

a khớ n n n n n c ư ng ng ới k c a c c nghi n c kể

trên.

Với i n c n gan nghi n c ghi nh n 32 2% nh nh n g h i

c c iể hi n ng /ho c ấ hường chỉ ch c n ng gan ong c

31 (14 6%) i n c c gan c nh 181 (85 4%) i n c c gan nghi

ngờ K ổng an h h ng c a chúng tôi cho hấ c 37 nghiên c n

nh nh n MDR-TB ghi nh n c nh n gan ong 36 nghi n c ghi

nh n ỷ c c o i AE i ng i ( i gan ho c ng da ho c ng nz

gan) [6] Chỉ c nghi n c c a B o cho k 8 9% nh nh n i gan

0 5% nh nh n ng da [18] S kh c i n c hể do ỗi nghi n c c

57

i ch kh c nha i n c ấ i trên gan, ừ dẫn n ch nh

ch ong ỷ i n c ư c ghi nh n V dụ nghi n c c a Jain ưa iể hi n

ng da o c c i n c n ường i ho [31] C n ong nghi n c n

ch ng i ưa a c ch c nh c nh n gan d a n c c iể hi n ng

( ng da ng nước iể a h ườn h i…) k é

nghi c n ng ( ng AST ALT i i in)

Đ c nh n h n a n 12 9% nh nh n ong nghi n c Tỷ

này g n ới nghi n c c a Shin ong i n c n h n a n 9 8%

nh nh n [44] M nghi n c ghi nh n c nh n h n ới ỷ hấ h n

như nghi n c c a To n ới 0 7% nh nh n [49] Cũng như c nh

trên gan, các c ch nh nghĩa kh c nha c nh n h n cũng c hể dẫn

n kh c i ớn ong i c ghi nh n i n c n .

T ong nghi n c i n c t ng acid ic ư c ghi nh n trên 29,3%

nh nh n. Khi h n ch i ư ng an gi a ng acid ic a

khớ , nh ng nh nh n c ng acid ic máu c kh n ng g a khớ cao

h n gấ 5 n o ới nh nh n kh ng có ng acid ic (p < 0,001) Đi n

cho hấ ng acid ic cũng dấ hi c nh o kh n ng g a khớ

c a nh nh n M iể áng chú ý là, a khớ ư c ghi nh n ở h h c c

nghi n c còn ng acid ic i ư c ghi nh n ong c c nghi n c kh c

T ong ổng an h h ng [6], có 41/69 nghi n c n nh nh n ao a kh ng

có h h c c i n c n c - ư ng-khớ ong c 35 nghi n c ghi

nh n i n c a khớ c n i n c ng acid ic chỉ ư c ghi nh n ong

2/69 nghi n c và cùng ới ỷ kh hấ o ới nghi n c n : nghiên

c c a B o [18] ghi nh n i n c ở 29/1027 (2 8%) nh nh n nghi n c

c a [41] ới 29/230 (12,6%) nh nh n. Trong khi pyrazinamid - h c

có kh n ng gây ra ng acid ic khi ử dụng n nh nh n ao ới ỷ

hường g ẫn ư c kh n c o ử dụng ong i ao a kh ng chỉ é

nghi acid ic i ư c ấ nghi n c khai thác và ghi nh n. Nghiên

58

c c a ch ng i kh c hục ư c h n ch n c a a nghi n c kh c

i n h nh ước M c dù khi g o i i n c n nh nh n c hể kh ng c

iể hi n i ch ng ng c hể kh ng c n ới can hi ằng h c

nhưng n i ng ng c dẫn n nh g khi i d i do c n

hi h i c h o d i nh kỳ ể i chỉnh hù h nhằ kiể o ng n

c a acid ic

C c i n c nghi ọng khác ư c ghi nh n ong n c c

nghi n c kh c ong i ao a kh ng cũng ấ hi n ong nghi n c n

như i o n i n nh-thính giác (15,2%) i o n h n (14,3%) và i o n

h gi c (10,5%). M nghi n c kh c i n h nh i Na hi c a B ghi nh n

90/91 (99%) nh nh n g nhấ 1 AE ong c c AE nghi ọng ư c

i k i o n h n (5%) ngh ké (8%) nh h n kinh ngo i i

(5%) c i ong 4 ca c n ng dẫn n ngừng ử dụng c c o in

izidon c 2 ường h nh nh n [19] Nghi n c c a M a

theo dõi 612 nh nh n MDR-TB cũng ghi nh n ỷ kh hường g c c i n

c n h n kinh: i o n h n (14 4%) c (11 3%) h i h o ng

(8 8%) c nh (1 0%) [33] Ở nghi n c n i o n h n

i n c c ỷ ghi nh n kh cao c hể g a ởi nhi h c ong

h c IV như cycloserin và các fluoroquinolon. Ch ng i ghi nh n 1

nh nh n i o n h n c nh , nghi ngờ i n an n

c c o in ong nghi n c n Do ước khi i cho nh nh n ao a

kh ng c n c n nh n h c ư c ằng c c i n c nghi ọng n c hể

a ới nh nh n c a nh ể ao ổi d ng ng in ở nh nh n

gi họ n i cũng như h hi n ớ c c iể hi n i n c ấ i có

kh n ng a. T n nh ng nh nh n c iể hi n i ch ng h n a

khi ư c i h c ao a kh ng c n kiể a n ng c a inin h

hanh ể é kh n ng ch c n ng h n c a nh nh n gi dẫn n

ng n ng ong c a c c o in g a i o n h n [50].

59

M i n c ng ch kh c như h ka i i o n h học

giáp cũng ư c ghi nh n ong nghi n c n ới ỷ n ư 9,1%, 3,5%

và 2,3%. Nghi n c c a B ghi nh n ỷ ấ cao c c i n c n: giáp

(51%) h ka i (40%) hi (33%) c dù ấ hi n c c i n c

n cũng c hể do h n ớn nh nh n ong nghi n c (81%) ng nhiễ

HIV h i ử dụng c c h c ARV [19]. Nghi n c c a M a ghi nh n

13 6% nh nh n g i n c h ka i 17 2% nh nh n g

giáp [33]. Đi n cho hấ i c h o d i nh kỳ c c chỉ c n ng n

nh nh n ao a kh ng ể c ử k hời nh c c i n c hi

g n ấ c n hi .

Cùng ghi nh n i n c n nh nh n MDR-TB i Vi Na c c ỷ

i n c iển h nh c a h c ao h ng hai như c nh n h nh gi c i o n

h n c nh n gan c nh n h n suy giáp ghi nh n ư c ong

nghi n c [28] hấ h n c c ỷ ư ng ng ong nghi n c n ới ỷ

n ư 8 4% 4 4% 3 1%, 2,2% 1 3% Đi n h n n o cho hấ hi

c a i c h o d i nh nh n ong nghi n c i n c o ới nghi n

c h i c nhờ kh n ng ghi nh n i n c h n h n ch i c / hấ

c h ng in

T ong nghi n c n ỷ nh nh n g c c i n c nghi ọng (

dọa nh ng d ĩnh iễn ho c d i ử ong nh i n/kéo d i hời

gian nằ i n) 16,7%; ỷ nh nh n ư c ử can hi i n an n

h c i ao a kh ng (gi i ngừng h c ha ổi h c)

19 1% Đ c i c 1 3% ử ong c hể do ng n nh n i n an n AE.

Nh ng k n hấ h n ch o ới k c a h n ch g ong

ổng an h h ng ước ới 26 9% nh nh n g i n c nghi ọng

21 8% c n ử ha ổi h c do AE 3 2% ử ong do AE [6].

Xác suất tích lũy gặp biến cố theo thời gian

60

T ong khi i n c a khớ ng cao ong kho ng 6 tháng i

i n i ục ng ong kho ng 6 tháng i h o i n c ng acid ic

ch a ong kho ng 3 tháng i n a g n như ng n ấ ít

h o hời gian Đi n c hể do n c nh c c i ch ng a khớ i n an

n ng acid ic còn nh ng h c kh c ong h c như

f o o ino on cũng c kh n ng g a a khớ n c nh i c ghi nh n i

ch ng a khớ do nh ng ng n nh n kh c

Đ c nh n gan c nh c c ấ ch ũ dao ng kh ng ong

nh i g n như kh ng ng n a 9 tháng i a T ong

khi iể hi n c nh gan nghi ngờ ấ hi n nhi nhấ ong 6 tháng i

i n nhưng c ấ ch ũ ẫn ng d n c dù ở c ch h n

h o hời gian C hể hấ i c nh gi c c c nh n gan ( c nh) ấ kh

d a n hời iể cụ hể c n h i h o d i ong nh i thông

qua i c gi c c é nghi nh kỳ ch c n ng gan

c ấ ch ũ c a i n c i n nh- h nh gi c c nh n h n

ng cao nhấ ong kho ng 6 tháng i i n a c hướng

ng ch d n ng n ấ ừ a 9 tháng i ở i Đi n c hể

hù h ới hời gian ử dụng c c kh ng inh ường i ong giai o n ấn

công là kho ng 6 h ng i n

Nhìn chung, thời gian ấ hi n các AE ch nằ trong giai o n

i ao a kh ng. T ng acid ic và c nh n h n ấ hi n nhi nhấ

trong 3 tháng i còn a khớ , c nh n gan i o n i n nh-

thính giác ch a trong vòng 6 tháng tiên. Đi n kh ư ng ng

ới nghi n c c a Shin ong h h c c AE a ong kho ng 8 tháng

i i n [44].

T ong ng 6 h ng i n i ấn c ng ng acid ic i n

c ấ hi n nhi nhấ ong kho ng 30 ng i n kể ừ khi i

MDR-TB ới d c ấ ớn Ph n ch n cho hấ hời gian i ng c a i n

61

c n cũng kh nhanh c n hi c nh ng gi nh kỳ n ng

acid ic n nh nh n MDR-TB ể c nh ng i chỉnh h ao g c

ch n n nhằ kiể o chỉ n T ong khi ỷ ấ hi n

i o n i n nh- h nh gi c c nh n h n c hướng ng cao h n h n

a kho ng 6 h ng a khi i MDR-TB o ới nh ng h ng i ước

c hể i n an n c nh ch ũ c a c c h c kh ng inh ường i

Từ c n hi h i h o d i ch chẽ ng c a nh nh n nga ừ khi

ới ư c i MDR-TB nhằ h hi n ử i n c ấ i k

hời h n ch ng c AE i n iển n ng h nh hưởng ấ ới c khoẻ c a

nh nh n cũng như gi n h i dẫn n ao a kh ng.

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi

Vi c h hi n a c c ng c ẽ gi c nh ư c c c i ư ng

c ng c cao ừ nh hướng cho i c a chọn h c h o d i nh nh n

ong nh ử dụng h c ư ng ng

T ong nghi n c n nghi n ư ư c c nh nh

hưởng n ng c ấ hi n c c i n c c nh n gan ng acid ic

T n h c nhi nghi n c ch ng inh ỷ ớn người nghi n ư

c ấ hi n c c nh gan Tổn hư ng gan c hể g a ởi c nh c

i c a c c n hẩ ch ển h a ử ư cũng như h n ng i do nh ng

chấ n gây ra [30] Do ư c hể ư c coi h nh h n g c

cho gan ư ng c hi ng ới c c h c ch ng ao ừ ng ng c

ấ hi n i n c ấ i n gan ở nh nh n ao a kh ng T nhi n i i n

an gi a nghi n ư n ấ hi n c a i n c ấ i ong i

ao c n chưa ng ởi k ừ nhi nghi n c kh c nha c kh c i

M nghi n c ư c i n h nh i Anh c nh n gan ở nh nh n i

ao cho hấ nh nh n ử dụng ư c ng c g i n c n cao h n gấ 6

n người kh ng ng ư ( < 0 001) [12]. T ong khi nghi n c c a

Keshavjee không hấ i i n an gi a nghi n ư và c nh n gan

62

(p = 0,27) [32]. Tư ng như c nh n gan ư cũng c kh n ng i n

an n ng n ng acid ic ư c hể hi n ừừ k c a nghi n

c n M nghi n c i Nig ia cho hấ nh hưởng c a ư n n ng

acid ic ở c người ng ư hường n kh ng hường n ới

c ng n ng acid ic ở người hường n ng ư ừ 10 8% n

28% [17]. M nghi n c nh hưởng c a ư n ng acid ic h c

hi n i T ng c cho hấ i c ng nhi ư c ng c làm ng acid

uric máu ở na giới c dù kh ng hấ i i n an n ở n giới [64].

Y giới nh nh hưởng n i n c c nh n gan nghi ngờ

là b nh nh n nam c ng c g i n c cao h n so ới nh nh n n . K

giới c nghĩa h ng k khác ới k nghi n c c a La i f

c ng [36]. N giới ư c cho c ng c g c nh c a h c kh ng ao

c i ong giai o n hai kỳ h hai kỳ 3 tháng [36]. T nhi n nh

nh n n ong ẫ nghi n c ở giai o n ang cho con chỉ chi ỷ ấ

nh (0 9%) T ong khi nghi n c c a K haj kh ng hấ i i n

an c nghĩa h ng k gi a kh n ng g c nh n gan ới giới

tính [32].

Đ ng ư ới i n c n gan c c chỉ nz gan an c hể

dấ hi d o n ng c c nh trên gan. Nghi n c c a K haj cho

hấ ong c c ước i c nh hưởng n i c ng

an a ina ong i ao a kh ng chỉ an ina (ALT AST) an

( < 0 01) [32]. K h n ch a i n ong nghi n c n cho hấ

ong khi AST a in nh hưởng n c nh n gan nghi ngờ

ALT a in nh hưởng n c nh n gan c nh Đi n c

hể ư c gi i do kh c i ong i ch c nh hai o i c nh n gan

c a nghi n c ong c nh gan c nh c i ch ch chẽ ng h n

ư ng ng ới c c i ch ẩn c nh c nh n gan do h c t n h

giới [21]. T ong khi , s ng c a n ng ALT h hanh c hi h n cho

63

ổn hư ng gan o ới AST. M c dù c hai nz n ng ới n ng

cao i gan AST c n c ở i c ư ng h n n o h ng c ong khi

ALT chỉ c n ng hấ i c ư ng h n [27].

Y i dùng azina id c nh hưởng n ng c ng acid ic

n n a cho hấ nh hưởng c a i c ử dụng azina id n n ng acid

ic ở nh nh n i ao T ong Chư ng nh Lao i dùng

azina id nh h o kg c n n ng (30 - 40 mg/kg/ngày) ư c dụng cho

nh ng i ư ng c c n n ng < 33 kg c n ới c c i ư ng c c n n ng cao

h n h c i ư c n Đ c i i ư ng kh n c o cho nh nh n

c c n n ng ong kho ng 33 - 50 kg c kho ng i dao ng kh ớn 1000 -

1750 mg [4] Do c hể a kh n ng i ư ng azina id ng nh

h o c n n ng ư c ử dụng cao h n n nh nh n c c n n ng hấ

h n.

Đ i ới a khớ h n ch a i n kh ng hấ i i n an có ý

nghĩa h ng k c a i n c ới ấ c n o Đi n c hể gi i do

h c ong i c ghi nh n i n c n T i ch ng a khớ ấ h ừ

nhi ng n nh n kh c nha : c hể n nh nh n c ng acid ic c hể do

thoái hóa ư ng khớ c hể do ao ng inh ho c a nh nh n… ong khi

i c h h d i i n c n hụ h c ch o i ch ng

c a nh nh n khi i kh nh kỳ

T n h c i c nh gi c c c hể nh hưởng n ấ hi n

c c i n c ấ i n nh nh n ao a kh ng gi a c c nghi n c là ấ khác

nhau, ấ h ừ nhi ng n nh n ong c kh c i ong hi k

nghi n c chấ ư ng c a d i h h ư c C hể hấ nh ng nh

c a nh nh n MDR-TB n ẩn ch a c c ng c kh c nha c hể

ng ỷ g AE Vi c c nh c c ng c ấ c nghĩa ong

h c h nh i c ở i cho hấ an ọng c a i c nh gi nh

ng nh nh n ừ ước khi i ( i n ử nh c kè …) cũng

64

như h o d i ch chẽ nh nh n h ng a h kh m lâm sàng và các xét

nghi nh kỳ c ở ể d ng k ho ch n nh kỳ c c i n c ấ

i ong i MDR-TB.

Ưu điểm của nghiên cứu

T ong c c hư ng h gi i n c ấ i i n an n h c

ao g o c o ng n o c o c ch ch h o d i i n c h n

(cohort event monitoring - CEM), Tổ ch c Y Th giới (WHO) nh gi

hư ng h h n CEM hướng i c n nhấ i ới c c h c ch ng

lao c i c c h c ới [60] M c dù các ỷ i n c ư c c nh

ong hử nghi ng ước khi h c ư c ch nh h c ư h nh nhưng

nh ng h nh h o d i i n c như ong kh n khổ nghi n c n ẫn ấ

c n hi ể c hể nh gi i ch - ng c c a h c ong h c ng

c ch kh ch an nhấ g h n o c kh nh ng nh nh n

Th o d i i n c h n ẽ c nh n hi hướng c a c c i n c

ong h c n nhi n hể nh nh n kh c nhau nh ng hướng n

ẽ ư c kiể ch ng ằng nh ng hử nghi ng nghi n c nh

ch ng ới i ki n gi ch chẽ h n

Với hư ng h h o d i ch c c nghi n c ch ọng o i c

d ng c ng cụ h h d i ong ong ới i c h ấn hướng dẫn c n

nhằ khai h c c ch hi c c h ng in i n c ấ i T ước

khi i n h nh h d ng nh nh n c c iể ẫ ư c d ng n i d ng chi

ti ể h ng nhấ ong o n h h ng c ở ha gia nghi n c T ong

c c i n c ấ i ư c nh nghĩa h ng a iể hi n ng chỉ

é nghi cụ hể kè h o h n o i c nghi ọng c a i n c

c c i n h ử ng hời c ước ư ng ng ới i n c / c

nghi ọng/ ử / nh ng h o d i Nh nghi n c cũng ưa a hướng

dẫn h o nh cho i ng nghi n c n c ch i n ẫ gửi ẫ o c o

Tấ c hướng n ục i o khai h c i a h ng in o i ki n

65

cho i c h hi n ử o c o i n c ấ i c a c c c ở ọng iể

c ch h n i n k hời

Nghi n c ưa a nh ng ỷ nh nh n ư ng i cao g h i c c

o i i n c ấ i ong nh i MDR-TB c i nh ng i n c

nghi ọng dọa nh ng M c dù ư ng nh nh n c n ư c can

hi khi a i n c h ng a ha ổi h c ao a kh ng kh ng nhi ,

i n c ấ i cũng dẫn n ha ổi h c i ao ở ỷ nhấ

nh, làm gi kh n ng n h i nh hưởng ới kh n ng hoàn thành

i c a nh nh n V i c h hi n ử i n c k hời ch c c

ẽ g h n an ọng ong i c ổn nh nh ng d i c a nh

nhân. C c i n h gi n ng h n ch c n ng i c n

h o nhi hướng c n hi ong i MDR-TB.

a nghi n c này ư iể dễ nh n hấ c a h o d i ch c c o ới

hư ng h h h d i hụ ng ( o c o ng n) ang i c c d

i ch nh c o n di n h n ng hời o i ừ ư c nhi nhiễ cung

cấ ỷ i n c cao h n nhi n nh o n ư c n ấ ấ hi n i n c

nh gi ư c c c nh hưởng n ấ hi n i n c Tỷ nh nh n

g i n c ong nghi n c n ới 80,1% trong khi ước nh nh n o

c o ng n ỗi n i n an n h c ao a kh ng gửi T ng

DI&ADR c gia dưới 3 o c o/100 nh nh n i ao a kh ng Đi

n n n a khẳng nh hi c a chư ng nh gi ch c c

c n hi h i h c ẩ ho ng o c o ng n B n c nh h h c c

i n c ong nghi n c n ư c ghi nh n ới ỷ cao h n o ới c c i n c

ư ng ng ư c ong nghi n c h i c [28] cũng nghi n c g n

n nh nh n MDR-TB i Vi Na cho hấ ư iể c a h nh h o d i

i n c ong i c h h h ng in i n c ấ i c ch h h ng

o n di n n nh nh n MDR-TB.

66

Nh ng k h ư c ừ nghi n c n ổ ng d i d ch ễ học

n s ấ c c ng c nh hưởng ới ấ hi n i n c n n

hể nh nh n ao a kh ng i Vi Na cũng như c ng cấ h ng in hục ụ

công tác phá hi n ử h ng ngừa i n c ấ i g h n ng cường

n h i hi i chấ ư ng c c ng c a nh nh n

Hạn chế của nghiên cứu

Do n i n iển khai nghi n c i n c n a n ng

hời gian iển khai ư ng i dài, kh i ư ng d i ớn nên nghiên c c

iể h n ch

H n ch h nhấ kh ng ng nhấ c ch ghi nh n i n c gi a c c

c ở ọng iể M c dù ước khi nghi n c ư c iển khai c n ha

gia nghi n c i ấ c c c c ở ư c h ấn i c theo dõi và nh gi

i n c h o kinh nghi cũng dẫn n hướng kh c nha ong i c ghi nh n

i n c c ư ng o i i n c . Trong hụ ục 5 nh ư ng

ừng AE ghi nh n ư c ở ừng c ở nh i n 74 T ng ư ng c n ghi

nh n i n c nhi nhấ ới ng nh 45,1 AE/ nh nh n C c iể hi n ấ

hường n ng dễ h hi n ư c báo cáo kh nhi i BV 74 T ng

ư ng như a khớ n n n n n hoa , ch ng a ch n n

Đ ng h hai nh i n hổi H N i ới ng nh 25 3 AE/ nh nh n M

chỉ c n ng ấ hường i BV hổi H N i c hướng ư c ghi

nh n nhi h n c c c ở kh c như ng acid ic c nh n gan c

nh n h n i o n h học M c dù c ư ng nh nh n h d ng cao

nhấ ong nghi n c nh i n h Ngọc Th ch chỉ ghi nh n ng nh 3,0

AE/ nh nh n Trong quá trình giám sát h c i c ở, nh nghi n c cũng

nh n hấ c ch khai h c ư h ng in i n c ấ i gi a các nh

i n ( i ng i ới nh i n h Ngọc Th ch gi a c c ổ ch ng ao n

h n i T H Ch Minh) là khá ch nh ch nhau.

67

Ngoài ra, kh ng hể o i ừ kh n ng hấ ho d i ( nd -

reporting) ong nghi n c n Nh ng AE nhẹ ho ng a c ở n

dưới ( h n) ử c hể kh ng ư c khai thác và o c o T ong khi

chỉ é nghi ấ hường cũng c kh n ng qua/kh ng ư c

c n nh n nh i n c ấ i (chỉ nghĩ n i ch ng nh) Nguyên

nhân c hể ấ h ừ nhi : i c h n o n h o kinh nghi thói

n ong h c h nh ng c a c c c ỹ i c c c ở ọng iể , hi

hời gian/ i i c ở i ( c i ổ ch ng ao i T H Ch

Minh) và các kh ch an kh c M ỷ nh i n c ấ i cũng kh ng

ư c h n o i c nghi ọng ng hời i kh ng ư c ghi ché i

cụ hể ong nh n hi nghi n c ể cho hé nh nghi n c c nh n

nh cụ hể h n M ng d i nh nhân kh ng ư c h h

như c c nh c kè h c dùng kè S nh nh n hi nh ng h ng in

n chi ỷ kh ng nh n n g kh kh n ong i c h n ch c c

nguy c nh hưởng ới ấ hi n i n c ấ i dẫn n c hể ót nguy

c nh hưởng ới ấ hi n i n c ấ i. Nghi n c cũng chưa nh gi

ư c nh hưởng lên ấ hi n AE i n an n c iể nh nh n

ong ẫ nghi n c như ngh nghi n i cư h n o i nh nh n

ổn hư ng hời gian i h c i .

B n c nh , nghi n c kh ng i n h nh nh gi i an h nh n-

c a i n c ấ i ới h c d a n d i h h do hi h ng in i n

an n diễn i n i a c a nh ng n nh nh n g i n c . Vi c nh gi

càng kh kh n ới nh ng nh nh n c nh c kè h i ử dụng nhi h c

ng hời ới h c ch ng ao M nghi n c n nh nh n MDR-TB ng

nhiễ HIV i Ấn Đ chỉ a ằng i n c như gi h ka i a

khớ ha c nh n h nh gi c c kh n ng i n an cao h n ới c c h c

ch ng ao h ng hai nhi n c c i n c kh c như i o n i h a i o n

h n kinh ngo i i n c nh n h n i c hể ấ h ừ i n ch ng c a

68

nh ( dụ: nh nh n c c kè i h o ường) ho c do c c h c ARV

ư c ử dụng n nh nh n nhiễ HIV [32].

Vì c c k h nh nh ch ng i n c ấ i và c c nh

hưởng n ấ hi n i n c ấ i i Vi Na ong nghi n c n ang

nh h d ki h hi n ấn kh ng c ai khẳng nh i

an h nh n Tỷ i o HR ư c c nh ong nghi n c cũng ang

nh ước ư ng nhi h n C nhi ch an kh ch an ong

h h d i ong h c h nh ng i c c c ở ha gia nghi n c

kh ng cho hé c nh ư c ch nh c c c n ấ n T nh ng k

n c hể ư c dụng ong i c h o d i nh nh n ong nh i

, nh gi n ấ i n c ( o nh an o n c c ng c ) c ở

cho i c a chọn h c, ng cường ử dụng h c h c i hi n i n ư ng

c a nh nh n cũng như o i n cho nh ng nghi n c d ch ễ h n ể

nh gi h n ng c h i c a c c h c ch ng lao.

69

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

Kết luận

Qua h o d i i n c ấ i ong i MDR-TB n 659 nh

nhân i c c c ở ọng iể ch ng i a k n như a :

Mục tiêu 1 - Đặc điểm bệnh nhân và tần suất xuất hiện biến cố bất lợi trên bệnh

nhân sử dụng phác đồ điều trị lao đa kháng

- Tổng nh nh n ư c ưa o nghi n c 659 nh nh n Đa

b nh nh n là nam giới chi 78 5%. Đ ổi ng nh c a nh nh n

42,4±9,3 (n ). Thời gian h o d i nh nh n ng nh 19 2 h ng

- Tỷ nh nh n i MDR-TB do i h (42 2%) hấ i h c

ao h ng (39 3%) i i a (3 3%) ao a kh ng ới (7 6%)

Các nh c kè có ỷ cao nhấ ong n hể nh nh n nghi n c là

i h o ường (15 8%) nhiễ HIV (8 7%). h c i an ch

h c IVa (95 8%) c n i h c IV h c c nh n h a.

- Nghi n c ghi nh n ư c 7375 ư a i n c c h i ới tỷ

nh nh n g nhấ 1 AE chi 80,1%. Bi n c c ỷ nh nh n g AE

cao nhấ a khớ (34,7%) và c nh n gan (32,2%). M i n c

hường g kh c cũng ư c ghi nh n ao g n n n n n (31 9%) ng acid

uric máu (29,3%) ch n n (28,5%) hoa ch ng (22 9%) i o n i n

nh-thính giác (15,2%) i o n h n (14 3%), c nh n h n (12 9%)

và i o n h gi c (10 5%).

- C c i n c ấ i hường g ấ hi n ch ong kho ng 6 tháng

i i n T ong i n c c c ấ ch ũ ng nhấ ong

kho ng 1-3 h ng i n ng acid ic . C c i n c kh c như a

khớ c nh n gan c nh n h n c nh n i n nh-thính giác

c hướng ng ch ấ ừ a 9 h ng i ở i C c i n c c hời

gian duy trì cao nhấ ng acid ic a khớ (36 ngày).

- Đa các ư i n c a ở c kh ng nghi ọng (72,1%).

M i n c c ỷ ư i n c nghi ọng cao nhấ là i o n n i n

70

nh - thính giác (36,5%) và i o n h gi c (32,7%). Tỷ nh nh n g c c

i n c nghi ọng ( dọa nh ng d ử ong nh i n/kéo d i

hời gian nằ i n) 16 7% ỷ nh nh n ư c ử can hi i n an

n h c i ao a kh ng (gi i ngừng h c ha ổi h c)

19,1%.

Mục tiêu 2 - Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các biến cố bất lợi trên

bệnh nhân sử dụng phác đồ điều trị lao đa kháng thuốc

C c nh hưởng ới ấ hi n c a c c AE iển h nh ao g :

- Đ c nh n gan nghi ngờ: B nh nh n nam giới c ng c g i n

c cao h n n giới nh nh n c i n ử nghi n ư nh nh n c chỉ AST

an cao h n c ng c g i n c cao h n

- Đ c nh n gan c nh: B nh nh n c i n ử nghi n ư nh

nh n c chỉ ALT an cao h n c ng c g i n c cao h n

- T ng acid ic : B nh nh n c i n ử nghi n ư nh nh n

ư c k i ư ng pyrazinamid (mg/kg/ngày) c ng cao c ng c g i n c

càng ng n.

71

Kiến nghị

Đối với các cơ sở điều trị lao đa kháng

- Vi c khai h c i a h ng in n n ước khi nh nh n i

MDR-TB ( nh ng nghi n ư i n ử dùng h c nh c kè c c é

nghi ước khi i như é nghi ch c n ng gan h n o h c h nh

c…) ấ c n hi gi c c c ở ong i c ng ọc nh ng i ư ng c

ng c cao nh hướng cho i c h o d i nh nh n khi i ao a

kháng.

- T ng cường gi h hi n o c o ấ c i n c n o a ong

nh nh nh n i n i kh ngo i c k ho ch h

kh ng é nghi c n ng cụ hể ể kiể o c c c dụng

kh ng ong n c a h c ấ hi n n nh nh n C c i n c ấ i ng

ch ư c h hi n h ng a c c chỉ é nghi c n ng như c nh

n gan c nh n h n ng acid ic h ka i … c n ư c h c

hi n nh kỳ h ng n/ h ng ong ng 6-9 h ng i n i ấn c ng

i ục d h ng h ng/ ong giai o n i c ng c

- Gi i h ch hướng dẫn nh nh n i ao a kh ng nh n h c ư c

an ọng c a i c n h i c ch nh n i c c c dụng kh ng

ong n iển h nh c hể a khi ử dụng h c ao ể k hời h hi n

ử nh i c ngừng h c ha dẫn n gia ng kh ng h c

n nh ao

Đối với Chương trình Chống Lao Quốc gia

- d ng c c i i hướng dẫn nh h ng nhấ gi i n c

ấ i c i c c i n c hường g nhưng an ọng c nh hưởng ớn

n i c i chấ ư ng ng c a nh nh n

- Cùng ới i c ẩ nh c ng c o c o ng n c c nghi n c h o

d i ch c c i n c ấ i c a h c ao n i ch ng ao a kh ng n i i ng

c n ư c i ục iển khai ở ng n kh c nước L a chọn hi k

72

c c nghi n c hù h ới ng n c c c i ki n h c kh c i c ở

o ng chấ ư ng ghi nh n i n c khi iển khai nghi n c

i h o i nhi c ở cùng c

Đối với Trung tâm DI&ADR Quốc gia

- Tha gia hỗ ong c c ho ng gi ch c c i n c ấ i

c a h c ao i ục h h c ng cấ h ng in hi an o n

c a c c h c i ao ới ha ấn hỗ kỹ h cho Chư ng nh

Ch ng ao ong c c ho ng i n an n C nh gi c Dư c c a Chư ng nh

73

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

1. B Y Hướng dẫn Chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh lao (Ban hành

kèm theo Quyết định số 4263/QĐ-BYT ngày 13 tháng 10 năm 2015 của

Bộ trưởng Bộ Y tế). 2015.

2. B Y Quyết định số 571/QĐ-BYT về việc thành lập Trung tâm Khu vực

về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc Thành phố Hồ

Chí Minh trực thuộc Bệnh viện Chợ Rẫy. 2011.

3. B Y Quyết định số 991/QĐ-BYT về việc thành lập Trung tâm Quốc

gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc. 2009.

4. Chư ng T nh Ch ng Lao c Gia (2009) Hướng dẫn quản lý bệnh lao

kháng đa thuốc, N B Y học

5. han Thư ng Đ (2013) Lao kháng thuốc N B Y học

6. Ng ễn Th Th Ng ễn H ng Dư ng Cao Th Th H n Vũ Đ nh

H a Ng ễn Ho ng Anh Ng ễn Vi Nh ng (2017) "Tổng an h

h ng h n ch g c c nghi n c an i n c ấ i c a

h c ong i ao a kh ng/ ao siêu kháng", Nghiên cứu Dược &

Thông tin thuốc, 8(1), pp. 2-9.

7. T ng DI & ADR c gia Công văn số 13/TTT về tổng kết hoạt

động báo cáo phản ứng có hại của thuốc năm 2015. 2016.

8. T ng DI & ADR c gia Công văn số 13/TTT về tổng kết công tác

báo cáo phản ứng có hại của thuốc năm 2014. 2015.

9. T ng DI & ADR c gia Công văn số 13/TTT về tổng kết công tác

báo cáo phản ứng có hại của thuốc năm 2013. 2014.

10. Vi n Dinh dư ng - B Y Báo cáo tóm tắt Tổng điều tra dinh dưỡng.

2012.

11. Ng ễn Th B ch Y n L n Ng ễn H L n (2012) " h n ng ới h c

ao: nghi n c h i c i nh i n h Ngọc Th ch" Tạp chí Y dược

học Thành phố Hồ Chí Minh, 16(4), pp. 215-221.

Tiếng Anh

12. Abbara et al. (2017), "Drug-induced liver injury from antituberculous

treatment: a retrospective study from a large TB centre in the UK", BMC

Infectious Diseases, 17(231), pp.

13. Ahmad Nafees, Javaid Arshad, Sulaiman Syed Azhar Syed, Afidi Afsar

Khan, Zainab, Khan Amer Hayat (2016), "Occurence, Management and

Risk Factors for Adverse Drug Reactions in Multidrug Resistant

Tubeculosis Patients", Amercican Journal of Therapeutics, pp. 1-8.

14. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and

Prevention/Infectious Diseases Society of America (2003), "Treatment of

Tuberculosis", Am J Respir Crit Care Med, 167, pp. 603-662.

74

15. Anand AC, Seth AK, Paul M, Puri P (2006), "Risk Factors of

Hepatotoxicity During Anti-tuberculosis Treatment", MJAFI, 62, pp. 45-

49.

16. Baghaei P. Tabarsi P., Dorriz D., Marjani M., Shamaei M., Pooramiri M.

V., Mansouri D., Farnia P., Masjedi M., Velayati A. (2011), "Adverse

effects of multidrug-resistant tuberculosis treatment with a standardized

regimen: a report from Iran", Am J Ther, 18(2), pp. 29-34.

17. Bartimaeus E. S., Eno-eno M. (2002), "The Effect of Alcohol on Uric

Acid Level in Consumers", Journal of Applied Sciences and

Environmental Management, 6(1), pp. 5 - 7.

18. Bloss E. et al (2010), "Adverse events related to multidrug-resistant

tuberculosis treatment, Latvia, 2000-2004", Int J Tuberc Lung Dis, 14(3),

pp. 275-281.

19. Brust et al. (2013), "Adverse events in an intergrated, home-based

treatment program for MDR-TB and HIV in KwaZulu-Natal, South

Africa", J Acquir Immune Defic Syndr, 62(4), pp. 436-440.

20. Carroll M.W. et al. (2012), "Frequency of adverse reacions to first- and

second-line anti-tuberculosis chemotherapy in a Korean cohort", Int J

Tuberc Lung Dis, (167), pp. 961-966.

21. Chalasani et al. (2014), "ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and

Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury", Am J

Gastroenterol, pp.

22. Chung-Delgado K., Revilla-Montag A., Guillen-Bravo S., Velez-Segovia

E., Soria-Montoya A., al. et (2011), "Factors with Anti-tuberculosis

Medication Adverse Effects: A Case-Control Study in Lima, Peru", PLoS

ONE, 6(11), pp. e27610.

23. Conen et al. (2004), "Prevalence of hyperuricemia and relation of serum

uric acid with cardiovascular risk factors in a developing country", BMC

Public Health, 4, pp.

24. D. Mann Ronald, Andrews Elizabeth (2007), Pharmacovigilance, Wiley,

pp. 3-11.

25. de Jager P. van Altena R. (2002), "Hearing loss and nephrotoxicity in

long-term aminoglycoside treatment in patients with tuberculosis", Int J

Tuberc Lung Dis, 6(7), pp. 622-7.

26. G. Ramachandran, S. Swaminathan (2015), "Safety and Tolerability

Profile of Second-line Anti-tuberculosis Medications", Drug Saf, pp.

27. Giannini EG, Testa R, Savarino V (2005), "Liver enzyme alteration: a

guide for clinicians", CMAJ, 172(3), pp. 367-379.

28. Hoa et al. (2015), "Adverse events in the treatment of MDR-TB patients

within and outside the NTP in Pham Ngoc Thach hospital, Ho Chi Minh

city, Vietnam", BMC Res Notes, 8, pp. 809.

75

29. Isaakidis P. Varghese B., Mansoor H., Cox HS., Ladomirska J.,

Saranchuk P., Da Silva, Khan S., Paryani R., Udwadia Z., Migliori, Sotgiu

G., Reid T. (2012), "Adverse events among HIV/MDR-TB co-infected

patients receiving antiretroviral and second line anti-TB treatment in

Mumbai, India", PLoS One, 7(7), pp.

30. J. Maher Jacquelyn (1997), "Exploring A coho ’ Eff c on Li

Function ", Alcohol, Health & Research World, 21(1), pp. 5 - 12.

31. Jain K. Desai M., Solanki R., Dikshit R.K. (2014), "Treatment outcome of

standardized regimen in patients with multidrug tubeculosistubeculosis", J

Pharmacol Pharmacother, 5(2), pp. 145-149.

32. Keshavjee S. Gelmanova I. Y., Shin S. S., Mishustin S. P., Andreev Y. G.,

Atwood S., Furin J. J., Miller A. (2012), "Hepatotoxicity during treatment

for multidrug-resistant tuberculosis: occurrence, management and

outcome", Int J Tuberc Lung Dis, 16(5), pp. 596-603.

33. Maressa D. et al (2015), "Achieving high treatment success for multidrug-

resistant TB in Africa: initiation and scale-up of MDR-TB care in

Ethiopia - an observational cohort study", Thorax, (70), pp. 1181-1188.

34. Masjedi M. R. Tabarsi P., Chitsaz E., Baghaei P., Mirsaeidi M., Amiri M.

V., Farnia P., Javanmard P., Mansouri D., Velayati A. A. (2008),

"Outcome of treatment of MDR-TB patients with standardised regimens,

Iran, 2002-2006", Int J Tuberc Lung Dis, 12(7), pp. 750-5.

35. Mohammad A. Tag El Din Ashraf A. El Maraghy, Abdel Hay R. (2015),

"Adverse reactions among patients being treated for multi-drug resistant

tuberculosis at Abbassia Chest Hospital", Egyptian Journal of Chest

Disease and Tuberculosis, 64(4), pp. 939-952.

36. Muzamil Latief, Waseem Raja Dar, Najeebullah Sofi, Imtiyaz Ahmad

Dar, Basharat Kasana, Moomin Hussain, Faheem Arshad, Bashir Ahmad

Shah, Parvaiz Ahmad Koul (2016), "Novel risk factors and early detection

of anti tubercular treatment induced liver injury- Looking beyond

American Thoracic Society Guidelines", Indian J of Tuberc., pp.

37. Nathanson E. et al (2004), "Adverse events in the treatment of multidrug-

resistant tuberculosis: results from the DOTS-Plus initiative", Int J Tuberc

Lung Dis, 8(11), pp. 1382-4.

38. Nhung N.V. Hoa N.B., Sy D.N., Hennig C.M., Dean A.S. (2015), "The

Fourth National Anti-tuberculosistuberculosis Drug Resistance Survey in

Vietnam", Int J Tuberc Lung Dis, 19(6), pp. 670-675.

39. Pham Antony Q., Anh Doan, Matt Andersen (2014), "Pyrazinamide-

Induced Hyperuricemia", P&T, 39(10), pp. 695-697.

40. Phuong N.T.M. Nhung N.V., Hoa N.B., Thuy H.T., Takarinda K.C.,

Tayler-Smith K., Harries A.D. (2016), "Management and treatment

outcomes of patients enrolled in MDR-TB treatment in Vietnam", Public

Health Action, 6(1), pp. 25-31.

76

41. Pym A.S. et al. (2015), "Bedaquiline in the treatment of multidrug and

extensively- drug resistant tuberculosis", Eur Respir J, pp. 1-11.

42. Sagwa E. et al. (2012), "The burden of adverse events during treatment of

drug-resistant tuberculosis in Namibia", Southern Med Review, 5(1), pp.

6-11.

43. Shean K Streicher E, Pieterson E, Symons G, van Zyl Smit R, et al.

(2013), "Drug-Associated Adverse Events and Their Relationship with

Outcomes in Patients Receiving Treatment for Extensively Drug-Resistant

Tuberculosis in South Africa", PLoS ONE, 8(5), pp. e63057.

44. Shin S.S. et al. (2007), "Adverse reactions among patients being treated

for MDR-TBTB in Tomsk, Russia", Int J Tuberc Lung Dis, 11(12), pp.

1314-1320.

45. Stergachis A. Hazlet T.K. Boudreau D. (2011), Pharmacoepidemiology,

The McGraw Hill Publishing, pp.

46. Sturdy A. Goodman A., Jose R. J., Loyse A., O'Donoghue M., Kon O. M.,

Dedicoat M. J., Harrison T. S., John L., Lipman M., Cooke G. S. (2011),

"Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) treatment in the UK: a study

of injectable use and toxicity in practice", J Antimicrob Chemother, 66(8),

pp. 1815-20.

47. The Council for International Organizations of Medical Sciences -

CIOMS (1999), Reporting adverse drug reactions - Definitions of terms

and criteria for their use, pp.

48. The Uppsala Monitoring Centre, WHO Adverse Reaction Terminology -

WHO-ART. 2012.

49. Torun et al. (2005), "Side effects associated with the treatment of

multidrug-resistant tuberculosis", Int J Tuberc Lung Dis, 9(12), pp. 1373-

1377.

50. USAID TB Care II, The PIH Guide to the Medical Management of

Multidrug-Resistant Tuberculosis. 2013.

51. V. Lohsoonthorn B. Dhanamun, M.A. Williams (2006), "Prevalence of

hyperuricemia and its relationship with metabolic syndrome in Thai adults

receiving annual health exams", Arch Med Res, 37(7), pp. 883-9.

52. Van Deun A. et al. (2010), "Short, highly effective, and inexpensive

standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis", Am J Respir

Crit Care Med, 182, pp. 684-692.

53. Van Deun A. Salim M. A., Das A. P., Bastian I., Portaels F. (2004),

"Results of a standardised regimen for multidrug-resistant tuberculosis in

Bangladesh", Int J Tuberc Lung Dis, 8(5), pp. 560-7.

54. W. Cockcroft Donald, M.Henry Gault (1976), "Prediction of Creatinine

Clearance from Serum Creatinine", Nephron, 16, pp. 31-41.

55. Waller Patrick (2010), An Introduction to Pharmacovigilance, Wiley-

Blackwell, pp.

77

56. WHO - Stop TB partnership, The Global plan to stop TB, 2016-2010.

2015.

57. WHO, Global tuberculosis report 2016. 2016.

58. WHO, WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis: 2016

update. 2016.

59. WHO, Global tuberculosis report 2015. 2015.

60. WHO, Companion handbook to the WHO guidelines for the

programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2014.

61. WHO, A practical handbook on the pharmacovigilance of

antituberculosis medicines. 2012.

62. WHO (2011), Guidelines for the programmatic management of drug-

resistant tuberculosis: 2011 update, pp.

63. WHO, Safety monitoring of medical products: guidelines for setting up

and running a Pharmacovigilance centre. 2000.

64. Zhao Li, Xiaofan Guo, Yamin Liu, Ye Chang, Yingxian Sun, Guangshuo

Zhu, Roselle Abraham Maria (2016), "The Relation of Moderate Alcohol

Consumption to Hyperuricemia in a Rural General Population", Int J

Environ Res Public Health, 13(7), pp. 732.

Website

65. https://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation

THÔNG TIN BỆNH NHÂN

Họ tên bệnh nhân:_________________ Giới tính: Nam Nữ Ngày sinh: ____/___/_____ Địa chỉ:________________________________ Chiều cao: _________cm Cân nặng:_____________kg

Số ĐK ĐT MDR-TB:_________________ Số CMND (nếu có):________________________ Nghề nghiệp:____________________________________ Đơn vị điều trị MDR-TB:___________________________

Phân loại bệnh nhân: Mới Tái phát Thất bại phác đồ I Thất bại phác đồ II Điều trị sau bỏ trị Chuyển đến Khác__________________________ Vị trí tổn thương: Phổi Ngoài phổi Cả hai

Tình trạng bệnh nhân: Mang thai Cho con bú Nghiện rượu Nghiện ma túy Suy kiệt Khác________________________

Bệnh mắc kèm: Động kinh Rối loạn tâm thần Bệnh máu Đái tháo đường Suy thận Bệnh gan Bệnh đường tiêu hóa Tình trạng nhiễm HIV: Nhiễm HIV đang điều trị bằng thuốc ARV Nhiễm HIV chưa điều trị

Bệnh thị giác Bệnh thính giác Bệnh cơ xương khớp Bệnh giáp trạng Bệnh hệ thống/tự miễn Khác_______________ HIV âm tính Không rõ

Tiền sử/cơ địa dị ứng Nếu có, xin ghi rõ thuốc hoặc nguyên nhân khác gây dị ứng: ___________________________________________ Các thuốc lao đã kháng (ngoài isoniazid và rifampicin): Streptomycin Capreomycin Ethambutol Ofloxacin Pyrazinamid Khác___________ Amikacin Kanamycin

KẾT QUẢ XẾT NGHIỆM GẦN NHẤT TRƯỚC KHI KHỞI ĐẦU ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG THUỐC TÌNH TRẠNG LÂM SÀNG BỆNH NHÂN ĐANG MẮC TRƯỚC KHI KHỞI ĐẦU ĐIỀU TRỊ

LAO ĐA KHÁNG THUỐC Tên xét nghiệm Ngày Kết quả Tên xét nghiệm Ngày Kết quả

Số lượng hồng cầu (x 109/l) Kali (mmol/l) 1.

Hemoglobin (g/dl) Magiê (mmol/l) 2.

Số lượng bạch cầu (x 109/l) Acid uric (µmol/l) 3.

Số lượng tiểu cầu (x 109/l) Creatinin (µmol/l) 4.

ALT (SGPT) (U/l) Urê (mmol/l) 5.

AST (SGOT) (U/l) TSH (µU/l)

Bilirubin toàn phần (µmol//l) Khác (ghi rõ)

Bilirubin tự do (µmol/l)

CÁC THUỐC BỆNH NHÂN SỬ DỤNG TRONG VÒNG 30 NGÀY TRƯỚC KHI KHỞI ĐẦU ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG THUỐC

Thuốc, hàm lượng/nồng độ Liều dùng 1 lần Tần suất Đường dùng Ngày bắt đầu Ngày kết thúc Tiếp tục Lưu ý

Ngày thực hiện: / /20 Y, bác sỹ ký, ghi rõ họ tên: Số điện thoại liên hệ:

MẪU 1

MẪU PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BAN ĐẦU CỦA BỆNH NHÂN LAO ĐA KHÁNG THUỐC

PHỤ LỤC 1 Mã số bệnh nhân trong nghiên cứu:

MẪU PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN VỀ BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ

Cơ sở điều trị MDR-TB:_____________________ Tổ lao quận (huyện):_______________________

Tháng (T):__________________________ (Tháng của phác đồ)

Họ tên bệnh nhân:_______________________________________

Mã số đăng ký MDR-TB:__________________________________

Số CMTND (nếu có):_____________________________________

Ngày sinh:_____/_____/_____ Địa chỉ:_______________________

Biến cố được ghi nhận trong mẫu phiếu này

xuất hiện:

Trong giai đoạn điều trị nội trú

Khi tái khám hàng tháng trong giai đoạn điều trị ngoại trú

Ngoài lịch tái khám trong giai đoạn điều trị ngoại trú

Khi tái khám hàng tháng, nếu không ghi nhận

được biến cố bất lợi xảy ra trong tháng, y, bác

sĩ xác nhận:

Không ghi nhận biến cố bất lợi xảy ra trong tháng

Chú thích bảng mã hóa mức độ nghiêm trọng và xử trí biến cố bất lợi:

Mức độ nghiêm trọng

của biến cố

0 = Không nghiêm trọng

1 = Tử vong

2 = Đe dọa tính mạng

3 = Nhập viện/kéo dài thời gian nằm viện

4 = Tàn tật vĩnh viễn/nặng nề

5 = Ngừng thuốc/đổi phác đồ

99 = Nghiêm trọng khác

Xử trí biến cố

0 = Không xủ trí

1 = Giảm liều

2 = Ngừng thuốc

3 = Đổi phác đồ

4 = Dùng thuốc xử trí ADR (ghi rõ thuốc, liều lượng)

41 = Kháng histamin đường toàn thân (ghi rõ)

42 = Corticoid đường toàn thân (ghi rõ)

43 = Adrenalin

44 = Truyền dịch

45 = Thuốc bôi ngoài da

46 = Khác (ghi rõ)

5 = Chạy thận nhân tạo, lọc huyết tương

99 = Biện pháp xử trí khác (ghi rõ)

MẪU 2 Mã số bệnh nhân trong nghiên cứu:

PHỤ LỤC 2

Mã số Biến cố bất lợi Có

xuất hiện

Ngày

xuất hiện

Mức độ

nghiêm trọng

của biến cố

Xử trí

biến cố

1 Nôn, buồn nôn

2 Tiêu chảy

3 Đau bụng

4 Chán ăn

5 Viêm dạ dày

Ợ hơi, ợ chua

Đau vùng thượng vị

Kết quả nội soi dạ dày (ghi rõ kết quả)

6 Độc tính trên gan

Vàng da, vàng mắt

Nước tiểu sậm màu

Phân nhạt màu

Đau bụng vùng hạ sườn phải

Mẩn ngứa ngoài da

Tăng ASAT, ALAT (ghi rõ kết quả)

ASAT =________________________(U/l)

ALAT =________________________(U/l)

Tăng bilirubin máu (ghi rõ kết quả)

Bilirubin toàn phần =__________(µmol/l)

Bilirubin tự do =______________(µmol/l)

7 Đau đầu

8 Hoa mắt, chóng mặt

9 Co giật, động kinh

10 Rối loạn tâm thần

Ảo giác, ảo thanh

Ý nghĩ khó hiểu

Hành vi kỳ quặc

Trầm cảm

Mất ngủ

Mất tập trung

Có ý định tự tử

11 Bệnh thần kinh ngoại vi

Tê bì đầu ngón tay, chân, cảm giác như

kiến bò

12 Đau khớp

13 Phản ứng quá mẫn trên da

Dát, phát ban, sẩn, mày đay

Ngứa

Da tăng nhạy cảm với ánh sáng

Mã số Biến cố bất lợi Có

xuất hiện

Ngày

xuất hiện

Mức độ

nghiêm trọng

của biến cố

Xử trí

biến cố

14 Độc tính trên thận

Tiểu ít

Phù khu trú hoặc phù toàn thân

Tăng creatinin máu (ghi rõ kết quả)

Creatinin máu = _______________(µmol/l)

Tăng urê máu (ghi rõ kết quả)

Urê máu = ___________________(mmol/l)

15 Rối loạn tiền đình - thính giác

Nghe kém, điếc

Rối loạn tiền đình

16 Rối loạn thị giác

Nhìn mờ, giảm thị lực

Khó phân biệt màu sắc

17 Suy giáp

Phì đại tuyến giáp trạng

Táo bón

Tăng cân

Da khô, tóc khô

Không chịu được lạnh

Nói khàn

Mạch chậm

Rối loạn kinh nguyệt (ở nữ giới), rối loạn

sinh lý (ở nam giới)

Tăng nồng độ TSH (ghi rõ kết quả)

TSH =________________________(µU/l)

Giảm nồng độ T3, T4 tự do (ghi rõ kết quả)

T3 tự do = ___________________(nmol/l)

T4 tự do = ___________________(nmol/l)

18 Hạ kali máu (ghi rõ kết quả)

Kali = __________________________(mmol/l)

19 Tăng acid uric máu (ghi rõ kết quả)

Acid uric = _______________________(µmol/l)

20 Rối loạn huyết học

Thiếu máu (ghi rõ kết quả)

Hb = __________________________(g/dl)

Giảm bạch cầu (ghi rõ kết quả)

Số lượng bạch cầu = __________( x 109/l)

Giảm tiểu cầu (ghi rõ kết quả)

Số lượng tiểu cầu = __________ ( x 109/l)

Mã số Biến cố bất lợi Có

xuất hiện

Ngày

xuất hiện

Mức độ

nghiêm trọng

của biến cố

Xử trí

biến cố

21 Rối loạn nội tiết

Vú to (ở nam giới)

Rối loạn sinh lý (ở nam giới)

Rối loạn kinh nguyệt (ở nữ giới)

22 Phản ứng tại vị trí tiêm thuốc

Đau

Sưng đỏ

Chai cứng

Ngứa

23 Sốc phản vệ

Biểu hiện da/niêm mạc (ban mày đay,

ngứa và ban đỏ giãn mạch...)

Biểu hiện đường hô hấp (khó thở, khò

khòe, co thắt phế quản, thở rít..)

Hạ huyết áp

Biểu hiện dạ dày-ruột (đau thắt bụng, ỉa chảy...)

99 Khác

Ngày thực hiện: / /20 Y, bác sỹ ký, ghi rõ họ tên:

Số điện thoại liên hệ:

MẪU PHIẾU TỔNG HỢP THÔNG TIN CỦA BỆNH NHÂN LAO ĐA KHÁNG THUỐC TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ (xin tham khảo kĩ bảng mã ở cuối trang)

Họ tên bệnh nhân:____________________________ Giới tính: Nam Nữ Ngày sinh: ____/____/______ Số ĐK ĐT MDR-TB:_______________ Số CMND (nếu có):_____________

Ngày

Tình trạng duy trì điều trị (Mã 1)

Cân nặng (kg)

Phác đồ MDR-TB

được chỉ định (Mã 2)

Lý do thay đổi/

tạm ngừng phác đồ (Mã 3)

Các loại thuốc khác được sử

dụng (Mã 4)

Kết quả xét nghiệm bất thường

(nếu có ghi rõ)

Biến cố bất lợi (Mã 5)

Mức độ nghiêm trọng của biến cố

(Mã 6)

Xử trí biến cố (Mã 7)

Ghi chú

MẪU 3 Mã số bệnh nhân trong nghiên cứu:

PHỤ LỤC 3

Phụ lục 4

Quy ước xác định biến cố bất lợi

STT AE Xác định biến cố bất lợi

1 B n n n

nôn

C c ường h n n n n n Lo i ừ c c ường h c nh

ng n nh n dụ: i gan i o n i n nh ấ h i h a

(nôn ra máu)...

2 Ti ch Đi ngo i h n nước ho c h n n 3 n/ng Lo i ừ c c ường

h c nh ng n nh n dụ: nhiễ ùng ng c h c n

3 Đa ụng Đa ùng ụng n c hể kh ng c nh Lo i ừ c c ường

h c nh ng n nh n dụ i ụ cấ i h n i gan

oé d d

4 Ch n n Ch n n i ng n n kh ng ngon kh ng kè h o c c i ch ng kh c

5 Vi d d - C c c i ch ng h i ch a a ùng hư ng c k n i

oi d d ưng ho c c c c gi c ho c c ổn hư ng oé ho c c

ấ h ni c ho c c c ường h c chẩn o n ng c a

c ĩ c nh i d d

- C c c i ch ng ng iể hi n i d d nhưng chưa c

ở c nh i d d Nghi ngờ i d d

6 Đ c nh

trên gan

- C c c i ch ng ng da ng n n n n n ch n n nước

iể h n nh a ụng ùng h ườn h i ẩn ng a

c k é nghi nz gan AST ho c ALT ng > 3 n giới h n

nh hường ho c AST ho c ALT ng > 5 n giới h n nh hường

kh ng c i ch ng ho c c c ường h c chẩn o n ng c a

c ĩ c nh c nh n gan

- C c c i ch ng ng iể hi n c nh n gan nhưng chưa

c ở c nh c nh n gan Nghi ngờ c nh n gan

7 Đa C c ường h a ấ hi n hường n d kéo d i Lo i

ừ c c ường h c nh ng n nh n dụ i ng n o

a nửa a do ha ổi hời i

8 Hoa

ch ng

C c ường h hoa ch ng Lo i ừ c c ường h c nh

ng n nh n dụ: i o n i n nh hi h hấ hiể

n ng n ho n n o

9 Co gi

ng kinh

C c ường h co gi ng kinh Lo i ừ c c ường h c nh

ng n nh n dụ: ao h h n kinh ng ư ng co gi do cao

10 R i o n

h n

C ong c c i ch ng a : hoang ưởng o gi c nghĩ kh

hiể h nh i kỳ c n ch n kéo d i n 2 n ấ ng ấ

ng c nh ử ho c c c i ch ng h n kh c Lo i ừ ấ

hi n c c i ch ng n ong c c ường h a : ao h h n kinh

ng ư ng ai i n ch n o nghi n ư

11 B nh h n ấ hi n i ch ng ng n a ch n c gi c như ki n

kinh

ngo i i

ho c c chẩn o n ng c a c ĩ

12 Đa khớ C c ường h a khớ Lo i ừ c c ường h c nh

ng n nh n dụ: ao ư ng khớ i khớ d ng hấ

13 h n ng

ẫn

trên da

C ong c c i ch ng a : ng a ẩn a h an da ng

ẫn c ới nh ng ho c c c h n ng ẫn n da kh c Lo i ừ

c c ường h c nh ng n nh n dụ: d ng h c n c n

ùng i gan

14 Đ c nh

n h n

- C c c i ch ng iể hù kh ho c hù o n h n c k

é nghi c a inin ng o ới ước khi khởi i ao

a kh ng h c hanh h i c a inin < 50 / h ho c c c ường h

c chẩn o n ng c a c ĩ c nh c nh n h n

- C c c i ch ng ng iể hi n c nh n h n nhưng chưa

c ở c nh c nh n h n Nghi ngờ c nh n h n

15 R i o n h

giác

Nh n ờ h n ho c gi h c o ới ước khi khởi i ao a

kh ng h c ho c c c ường h kh h n i c kh ng kè h o

i ch ng kh c ho c c chẩn o n ng c a c ĩ

16 R i o n

thính giác -

i n nh

Đi c ho c ngh ké h n o ới ước khi khởi i ao a kh ng

th c kh ng kè h o i ch ng kh c ho c c hoa ch ng ù

ai n n n n n ấ h ng ằng ho c c chẩn o n ng c a c

ĩ

17 Suy giáp - C c c i ch ng i h i n gi như c c

o n kh ng ch ư c nh co c h nh kinh nhi ấ ng

n kh ng ngon ng c n da kh c kh c k é nghi n ng

TSH > 5 µU/ T3 do < 1 1 n o / T4 do < 64 n o / Xác

nh gi

- C c c i ch ng ng iể hi n gi nhưng chưa c ở

c nh gi Nghi ngờ gi

18 H ka i N ng ka i h ≤ 3 5 o / ho c c chẩn o n ng c a c

ĩ

19 T ng acid

uric máu

N ng acid ic ng cao > 420 µ o / (7 0 g/d ) ở nh nh n

nam và > 360 µmol/l (6,0 mg/d ) ở nh nh n n ho c c chẩn o n

ng c a c ĩ

20 R i o n

h học

Thi (h og o in < 12 g/d ở na ho c < 13 g/d ở n ) ho c gi

ư ng ch c (< 3000 10 9 / ) ho c gi ư ng iể c (100

10 9 / ) ho c i o n h học c chẩn o n ng c a c ĩ

21 R i o n n i

i

V o ấ hường ở na giới ho c nh ng ấ c ở na ho c nh

ng i o n kinh ng ở n ( a gi a c c kỳ kinh ho c khi kh

ng ho c kh ằng dụng cụ oi o hấ ch ) ho c c

chẩn o n ng c a c ĩ

22 h n ng i

i

h c

Đa i i ( a kh ng do a ch ) ho c ưng ho c chai c ng

ho c ng a kh i i h c

23 S c h n 1. Biể hi n nh nhanh ( i h n i giờ) ới iể hi n da/ni

c ( an a ng a an gi n ch ) nhấ 1 i

ch ẩn:

- Biể hi n ường h hấ (kh hở hở kh khè co h h n

hở gi EF gi o ...)

- H h ho c c i ch ng ngấ

2. Hai ho c nhi h n c c i ch ng a a nhanh ch ng a

khi i c ới d ng n ( i h n i giờ):

- Biể hi n da/ni c ( an a ng a an gi n

ch...)

- Biể hi n h hấ (kh hở hở kh khè co h h n hở

gi EF gi o ...)

- H h

- Biể hi n d d - ( a h ụng ỉa ch …)

3. Tụ h ở nh nh n a khi i c ới d ng n i

( i h n i giờ): >30% h i a ho c hấ h n 90

mmHg.

Phụ lục 5

KIỂM SOÁT VÀ ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG NGHIÊN CỨU

Vi c kiể o o chấ ư ng nghi n c ư c i n h nh h ng a c c ước:

1) Tập huấn cho người thu thập dữ liệu: Vi c h ấn c ng cụ h h d i

cho c n 9 c ở ư c iển khai h nh 3 i H N i Th nh h H Ch Minh

C n ư c h ấn nh ng người c i ha gia i cho nh nh n ao kh ng

h c i c ở ( ao g c ĩ i dư c ĩ i dư ng i ỗi c ở c ĩ i

ĩ cấ h h c i ỗi ổ ch ng ao n/h n - i ới T H Ch Minh)

2) Thiết lập hoạt động tại cơ sở: Sa h ấn n nh nghi n c c i n

ừng c ở ha gia nghi n c ể hi ho ng o c c i ki n c n hi i

c ở ể iển khai nghi n c hướng dẫn c n i n iể ẫ h h h ng in

nh nh n ong ường h c n hi Th ng in i n c ư c ghi nh n o c c hời

iể : ong giai o n nh nh n i n i i c ở i khi nh nhân khi tái

khám hàng tháng/ngo i ch i kh ong giai o n i ngo i i c ng ng

3) Giám sát, hỗ trợ kỹ thuật cho cơ sở trong quá trình thu thập dữ liệu: D i dưới

d ng n giấ ẽ ư c gửi n nh nghi n c i T ng DI&ADR c gia nh

kỳ như nh Để o chấ ư ng d i hỗ c ở ong nh h h

d i nh nghi n c h n c ng hụ ch n h ng in ong nghi n c ẽ c

i kiể o / kiể a d i ư c gửi ừ c ở i n c ới c n i c c c ở khi

c ướng c Nh nghi n c nh kỳ họ h ng h ng ể h o n c c ấn g

h i ong nh iển khai nghi n c n k ho ch i gi c ở

4) Quản lý dữ liệu: Nh nghi n c g nhấ 2 người ẽ i n h nh gi h c a

i ỗi c ở 2 - 3 n ong c nh iển khai nghi n c Mục ch c a ch n i

nhằ kh o h c ng c ng c h nh n n nh nh n i c ở c ng c h

h h ng in o ẫ hi h hi n gi i c c kh kh n c a c ở ong i c

h h d i

5) Làm sạch số liệu: C ở d i ư c ấ ử n h n S SS ho c

h n R M hi h h ng in nh n c người nh d i người o chéo

ể gi hiể ng c ai Người h n ch d i ẽ kiể a o n c ở d i

(c n giấ n i n ử) C c h n nh i c nghi ngờ ai ẽ ư c kiể a i

nga ằng c c hi h d i an

Phụ lục 6. Số lượng AE ghi nhận được tại từng cơ sở nghiên cứu

Số lần xuất hiện AE

Biến cố bất lợi BV Lao

và BP

Bình

Định

BV

Lao và

BP

Bình

Thuận

BV 74

TƯ

(Vĩnh

Phúc)

BV Lao

và BP

Cần

Thơ

BV

Phổi

Hà Nội

BV Lao

và BP

Nam

Định

BV Lao

và BP

Quảng

Nam

BV Phổi

Thanh Hóa

BV Phạm

Ngọc

Thạch

(Tp.HCM)

Tổng số

Số BN thu dung 34 22 58 27 93 27 29 39 330 659

T ng ic 1 0 161 1 682 18 57 2 36 958

Đa khớ 12 2 322 53 99 24 51 70 168 801

N n n n n 6 11 325 10 61 1 61 137 102 714

h n ng i i 1 0 257 0 331 0 0 0 23 612

Hoa ch ng 14 1 348 3 32 0 8 36 68 510

Đ c nh n gan 48 26 56 10 173 12 46 87 36 494

Ch n n 12 7 257 6 71 8 28 24 62 475

Đa 9 1 165 0 9 0 17 78 37 316

R i o n i n nh-thính giác 1 3 198 2 48 2 5 11 30 300

M 0 0 12 0 263 0 0 0 18 293

Vi d d 0 3 118 24 12 4 46 16 68 291

Đ c nh n h n 2 39 6 0 161 6 8 4 27 253

h n ng ẫn n da 5 2 57 7 36 6 12 53 66 244

R i o n h n 1 1 111 11 13 1 10 12 57 217

R i o n h gi c 0 0 104 0 12 1 8 16 16 157

T ng ường h 0 0 0 0 140 3 0 0 1 144

H ka i 0 0 12 0 54 0 7 2 56 131

B nh h n kinh ngo i i 0 0 49 14 7 1 2 5 23 101

Đa ụng 0 0 20 0 9 2 6 8 13 58

R i o n h học 0 0 0 0 36 0 1 16 0 53

T ng ch c 0 0 0 0 32 0 2 0 0 34

Ti ch 0 1 12 0 0 0 2 3 6 24

Suy giáp 0 0 6 0 0 0 1 4 9 20

Co gi ng kinh 0 0 1 1 0 0 0 1 9 12

Run 0 0 0 0 0 0 0 0 5 5

S ki 0 0 0 0 0 0 0 0 5 5

h n 0 0 0 0 0 0 0 1 3 4

Kh c ( a ; ; ụ

c n; a ưng; a c ; n

kh ; ụng c;…) 3 0 18 1 68 0 6 7 46 149

Tổng số AE 115 97 2615 143 2349 89 384 593 990 7375

Số AE trung bình/BN 3,38 4,41 45,09 5,30 25,26 3,30 13,24 15,21 3,00 11,19

Phụ lục 7

Mối tương quan giữa biến cố đau khớp - tăng acid uric

(A)

(B)

Xác suất tích lũy xuất hiện AE ở 2 nhóm bệnh nhân

(A) Tăng acid uric: có gặp đau khớp (n = 119) và không gặp đau khớp (n = 74)

(B) Đau khớp: có tăng acid uric (n = 119) và không tăng acid uric (n = 110)

Phụ lục 8

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

STT Mã BN Tên bệnh nhân Ngày bắt đầu điều trị Ngày kết thúc điều trị

1 001/TH Ng ễn Kh c T 10/4/14 13/6/14

2 002/TH Ho ng Th T 10/4/14 6/1/16

3 003/TH L Th Đ 16/4/14 23/12/15

4 004/TH T ư ng V n B 18/4/14 23/12/15

5 005/TH L Th T 24/4/14 15/8/14

6 006/TH Ng ễn T ọng N 24/4/14 18/7/14

7 007/TH Cao V n T 9/5/14 18/7/14

8 008/TH Vũ Th D 10/5/14 16/12/15

9 009/TH L Th H 13/5/14 6/10/14

10 010/TH Ng ễn Ho i V 16/5/14 15/8/14

11 011/TH Lư V n H 29/5/14 6/7/14

12 012/TH Ng ễn T ng H 3/6/14 18/7/14

13 013/TH Ng ễn V n T 3/6/14 7/1/16

14 014/TH Đinh Minh T. 8/7/14 13/7/15

15 015/TH L T ọng L 7/8/14 9/8/14

16 016/TH Chẻo oong M 10/7/14 23/9/15

17 001/NĐ Ng ễn Th S 16/4/14 15/12/15

18 002/NĐ Cao Th Ki T 23/4/14 15/12/15

19 003/NĐ Ng Đ c T 5/9/14 15/12/15

20 004/NĐ Ng Th H 25/4/14 15/12/15

21 005/NĐ Bùi V n H 20/5/14 14/1/16

22 006/NĐ Ng ễn Đ c A 23/5/14 14/1/16

23 007/NĐ L c T 28/5/14 14/1/16

24 008/NĐ Bùi Ngọc L 30/5/14 14/1/16

25 009/NĐ h C ng L 4/6/14 14/1/16

26 010/NĐ Ng ễn V n T 4/6/14 14/1/16

27 011/NĐ T n Thanh L 10/6/14 14/1/16

28 012/NĐ L Th T 18/9/14 16/2/16

29 013/NĐ T n Th T 22/7/14 16/2/16

30 001/BT h V n C 8/4/14 9/4/15

31 002/BT Ng ễn H Minh T 15/4/14 1/12/15

32 003/BT Ng ễn V n H 13/5/14 13/4/15

33 004/BT Hoàng A. 13/5/14 8/1/16

34 005/BT T n Đ nh T 19/5/14 18/9/14

35 006/BT L Th T 30/5/14 31/7/14

36 007/BT H ỳnh N 19/6/14 4/5/16

37 001/CT Lê Minh T. 10/4/14 25/11/15

38 002/CT Ng ễn Th Cẩ T 30/4/14 11/11/15

39 003/CT T n V n L 12/5/14 6/1/16

40 004/CT Vũ V n H 14/5/14 10/12/15

41 005/CT T Th Ki O 29/5/14 6/1/16

42 006/CT Ng ễn Thanh 18/6/14 23/1/16

43 007/CT Đo n V n H 19/6/14 23/7/14

44 008/CT Ng ễn V n T 26/6/14 17/2/16

45 001/QN T n Th T 8/4/14 7/11/15

46 002/QN Phan Minh C. 24/4/14 17/8/15

47 003/QN Lư V n T 6/5/14 5/12/15

48 004/QN Lê Công N. 22/5/14 8/7/15

49 005/QN Ng ễn Tấn N 23/5/14 22/4/16

50 006/QN Ngô T. 29/5/14 30/4/15

51 007/QN H V n L 2/6/14 4/4/16

52 008/QN Ng ễn B 24/6/14 23/4/16

53 009/QN Dư ng Tùng B. 24/6/14 23/4/16

54 010/QN Ng ễn L Minh Đ 24/7/14 4/11/14

55 011/QN h S 30/7/14 29/4/16

56 001/BĐ Phan Phi L. 7/4/14 5/11/15

57 002/BĐ Bùi Đ nh 11/4/14 6/11/15

58 003/BĐ h H 18/4/14 5/11/15

59 004/BĐ Ng ễn S 14/5/14 15/12/15

60 005/BĐ Ng ễn Th Ki 29/4/14 16/12/15

61 006/BĐ V Đ 2/6/14 7/12/15

62 007/BĐ Ng ễn Th T 18/6/14 5/3/16

63 008/BĐ H ỳ Á 13/6/14 3/1/16

64 009/BĐ H ỳnh T ng C 9/7/14 5/3/16

65 010/BĐ Ng ễn H N 17/7/14 25/12/15

66 011/BĐ Ng ễn K 17/7/14 17/2/16

67 012/BĐ Ng ễn Đ c H 17/7/14 5/3/16

68 013/BĐ L V n S 24/7/14 20/5/16

69 001/VP Ngô Minh N. 5/4/14 24/4/14

70 002/VP Ng ễn Thanh S 16/4/14 6/12/15

71 003/VP Nông Thanh H. 16/4/14 2/6/14

72 004/VP Phùng Chí T. 16/4/14 27/10/15

73 005/VP Ng V n B 17/4/14 8/5/14

74 006/VP Ng ễn Ti n H 8/4/14 8/4/15

75 007/VP Bùi Đ c D 19/4/14 12/11/15

76 008/VP T n V 29/4/14 5/11/14

77 009/VP T ang N 8/5/14 20/5/14

78 010/VP Ng ễn V n Đ 9/5/14 29/5/14

79 011/VP h V n Đ 21/7/14 3/3/16

80 012/VP Phan Thanh T. 20/5/14 5/9/14

81 013/VP B ch H 20/5/14 23/12/15

82 014/VP Ng ễn Ngọc H 29/5/14 22/8/14

83 015/VP Ng ễn Th H 29/5/14 15/10/14

84 016/VP Phùng Xuân Q. 30/5/14 2/7/14

85 017/VP Vũ V n T 6/6/14 5/2/16

86 018/VP Gi Th M. 12/6/14 26/8/14

87 019/VP ch Đinh 11/6/14 26/6/14

88 020/VP Lê Anh D. 10/6/14 10/9/14

89 021/VP Ng ễn n L 25/6/14 1/2/16

90 022/VP Bùi Đ nh S 25/6/14 15/10/14

91 023/VP Bùi V n T 25/6/14 16/2/16

92 024/VP Vũ n 9/7/14 11/9/14

93 026/Vp Vi V n S 6/8/14 6/10/14

94 027/VP Ng ễn Th Ánh T 29/10/14 23/11/14

95 001/TPHCM Di Th Mỹ T 8/4/14 11/11/15

96 002/TPHCM L V n T 8/4/14 7/1/16

97 003/TPHCM Vĩnh B o N 8/4/14 7/12/15

98 004/TPHCM hùng Đ ng Vi T 8/4/14 9/11/15

99 005/TPHCM T ư ng Th L 8/4/14 27/11/15

100 006/TPHCM Ng ễn V 22/4/14 1/1/16

101 007/TPHCM Ng ễn V n T 10/4/14 30/11/15

102 008/TPHCM Ng ễn V n 15/4/14 19/10/15

103 009/TPHCM L B ch S 15/4/14 25/11/15

104 010/TPHCM Ng ễn Ho ng L 15/4/14 27/11/15

105 011/TPHCM Ng ễn Th T 15/4/14 8/12/14

106 012/TPHCM Ng ễn Thanh T 15/4/14 5/5/16

107 013/TPHCM V hư ng H 15/4/14 11/12/15

108 014/TPHCM Dư ng h Minh H 15/4/14 5/1/16

109 015/TPHCM Đỗ D H 15/4/14 31/12/15

110 016/TPHCM Bùi H T. 17/5/14 7/6/14

111 017/TPHCM Ng ễn D K 17/4/14 9/12/15

112 018/TPHCM T ư ng Th Ngọc T 22/4/14 13/1/16

113 019/TPHCM T n Ngọc Gia B 22/4/14 2/2/16

114 020/TPHCM Ng ễn Th nh D 22/4/14 27/7/15

115 021/TPHCM Ng ễn Thanh T 22/4/14 6/5/14

116 022/TPHCM T n V n N 22/4/14 26/11/15

117 023/TPHCM Ng Th o V 22/4/14 25/11/15

118 024/TPHCM Ng V n H 24/4/14 11/11/15

119 025/TPHCM Thái Kim H. 24/4/14 27/11/15

120 026/TPHCM Lê Thanh V. 24/4/14 13/11/15

121 027/TPHCM Lê Phúc T. 24/4/14 6/1/16

122 028/TPHCM h V n D 29/4/14 30/11/15

123 029/TPHCM h Ki 29/4/14 5/1/16

124 030/TPHCM Liêu Danh L. 29/4/14 19/4/16

125 031/TPHCM Ng ễn T ng 29/4/14 10/11/15

126 032/TPHCM Lê Công T. 29/4/14 16/11/15

127 033/TPHCM Ng ễn hước T 29/4/14 4/2/16

128 034/TPHCM T ư ng V n T 29/4/14 7/3/15

129 035/TPHCM Ki Nh T 29/4/14 30/9/14

130 036/TPHCM T n hư ng H 29/4/14 19/11/14

131 037/TPHCM T n Ho ng V 6/5/14 1/4/15

132 038/TPHCM han Th Ngọc N 6/5/14 7/1/16

133 039/TPHCM T n Th B ch T 7/5/14 5/4/16

134 040/TPHCM L Th Thù D 6/5/14 29/2/16

135 041/TPHCM T n Ng ễn Vư ng 8/5/14 15/12/15

136 042/TPHCM L Th N 8/5/14 31/7/15

137 043/TPHCM H ỳnh Th Ngọc S 6/5/14 30/5/14

138 044/TPHCM T n B S 13/5/14 10/9/14

139 045/TPHCM V n S nh T 13/5/14 26/5/15

140 046/TPHCM Lê Anh T. 13/5/14 23/3/16

141 047/TPHCM Lư ng Th H 13/5/14 12/4/16

142 048/TPHCM h Ngọc T 15/5/14 14/3/16

143 049/TPHCM Ng ễn Th Linh 15/5/14 10/3/16

144 050/TPHCM Ng ễn Th H 17/5/14 15/8/15

145 051/TPHCM Ti V n L 15/5/14 4/7/16

146 052/TPHCM Ng ễn Tấn 15/5/14 29/3/16

147 053/TPHCM Ng ễn V n T 15/5/14 18/2/16

148 054/TPHCM Ng ễn T ng H 20/5/14 1/1/16

149 055/TPHCM Đo n Ngọc T 22/5/14 17/3/16

150 056/TPHCM Đ ng Anh T. 22/5/14 4/2/15

151 057/TPHCM H Th Mỹ 22/5/14 15/12/15

152 058/TPHCM Lâm S. 20/5/14 21/1/16

153 059/TPHCM Ng ễn Ngọc C 15/5/14 12/5/16

154 060/TPHCM Ng ễn V n 22/5/14 12/3/15

155 061/TPHCM Đo n c T 23/5/14 11/12/15

156 062/TPHCM Ngô Th Minh 26/6/14 30/5/16

157 063/TPHCM H ỳnh Ngọc Ái 27/5/14 22/2/16

158 064/TPHCM Ng ễn Th H 20/5/14 5/8/14

159 065/TPHCM Đ ng Th T N 25/6/14 30/12/15

160 066/TPHCM h Minh T 29/5/14 5/4/16

161 067/TPHCM T n V n H 29/5/14 29/5/14

162 068/TPHCM L Mỹ H 5/6/14 5/6/14

163 069/TPHCM Ng ễn V n T 25/5/14 1/10/14

164 070/TPHCM Ng ễn Th Th N 19/5/14 28/12/15

165 071/TPHCM L V n H 29/5/14 5/5/16

166 072/TPHCM L Th 29/5/14 6/6/16

167 073/TPHCM T ng N 3/6/14 6/6/16

168 074/TPHCM L H ng 3/6/14 12/6/14

169 075/TPHCM Dư ng Ch nh T 3/6/14 6/1/16

170 076/TPHCM L Th hước T 3/6/14 29/1/16

171 077/TPHCM Dư ng h c L 3/6/14 8/1/16

172 078/TPHCM Lê Minh L. 5/6/14 19/5/16

173 079/TPHCM Bùi V n T 5/6/14 18/9/14

174 080/TPHCM Ng ễn Thanh N 6/5/14 18/7/14

175 081/TPHCM Mai Thanh T. 6/10/14 16/10/14

176 082/TPHCM V Th Á 6/10/14 4/2/16

177 083/TPHCM V V n V 10/6/14 16/1/16

178 084/TPHCM Ng ễn T N 10/6/14 12/1/16

179 085/TPHCM Ng Thụ Thù A 10/6/14 8/1/16

180 086/TPHCM H ang V 10/6/14 29/1/16

181 087/TPHCM L V n B 12/6/14 1/12/15

182 088/TPHCM Châu Hoàng N. 12/6/14 4/2/16

183 089/TPHCM Ngô Hoàng H. 12/6/14 12/4/16

184 090/TPHCM h Mỹ D 17/6/14 11/3/16

185 091/TPHCM Dư ng B ch N 17/6/14 14/4/16

186 092/TPHCM Đ ng Đ nh T 17/6/14 8/2/15

187 093/TPHCM Dư ng Ho ng A 17/6/14 9/10/14

188 094/TPHCM Ng ễn Th nh C 19/6/14 9/11/14

189 095/TPHCM Ng ễn Thanh H 19/6/14 26/10/14

190 096/TPHCM h V n T 19/6/14 29/8/14

191 097/TPHCM h Tấn T. 20/6/14 29/1/16

192 098/TPHCM Cấn Ho ng H 24/6/14 19/1/16

193 099/TPHCM Ng ễn hư ng C 24/6/14 15/3/16

194 100/TPHCM Lai H T 26/6/14 24/2/16

195 101/TPHCM H ỳnh Th L 26/6/14 15/6/16

196 102/TPHCM Ng ễn V n D 26/6/14 25/4/16

197 103/TPHCM Ng ễn Th C 26/6/14 30/3/16

198 104/TPHCM Ng ễn Th 3/7/14 17/2/16

199 105/TPHCM Tưởng hư ng B 1/7/14 15/3/16

200 106/TPHCM H ỳnh V n N 1/7/14 5/5/16

201 107/TPHCM L V n T 1/7/14 2/2/16

202 108/TPHCM Ng ễn V n 1/7/14 29/1/16

203 109/TPHCM Phan Chí V. 1/7/14 26/4/16

204 110/TPHCM Lư ng Gia L 1/7/14 8/12/14

205 111/TPHCM Ng ễn Ho ng T 1/7/14 29/1/16

206 112/TPHCM Ng ễn Ngọc D 1/7/14 15/1/16

207 113/TPHCM V n Th H 3/7/14 16/7/14

208 114/TPHCM Ng ễn V n T 3/7/14 14/1/16

209 115/TPHCM han M 3/7/14 14/2/16

210 116/TPHCM T Th Ho ng A 7/7/14 18/2/16

211 117/TPHCM h T ấn A 8/7/14 14/1/16

212 118/TPHCM Ng ễn Á 8/7/14 6/7/15

213 001/HN Hoàng Xuân T. 7/4/14 12/2/15

214 002/HN h T ng C 7/4/14 5/11/15

215 003/HN T n M nh 7/4/14 5/11/15

216 004/HN Nghi Th Ki O 14/4/14 12/11/15

217 005/HN h Th O 14/4/14 12/11/15

218 006/HN Vũ V n T 21/4/14 19/11/15

219 007/HN ch Minh Đ 21/4/14 21/12/15

220 008/HN T n V n T 21/4/14 19/11/15

221 009/HN Ng ễn V n T 21/4/14 19/11/15

222 010/HN Ng ễn D 21/4/14 19/11/15

223 011/HN Lư M nh H 28/4/14 26/11/15

224 012/HN T ng Kh nh T 28/4/14 31/12/15

225 013/HN h V n L 28/4/14 26/4/16

226 014/HN Đinh Th H n T 28/4/14 26/1/16

227 015/HN Mai Đ nh C 6/5/14 2/2/16

228 016/HN Đ ang T 9/5/14 9/12/14

229 017/HN T ư ng Ngọc M 9/5/14 3/12/15

230 018/HN C ng T L 9/5/14 7/1/16

231 019/HN Vũ Th T 19/5/14 17/12/15

232 020/HN Vũ Đ i Đ 26/5/14 22/12/15

233 021/HN Ng ễn Th H ng T. 26/5/14 22/12/15

234 022/HN T n M nh S 26/5/14 26/4/16

235 023/HN Đỗ c T 2/6/14 3/2/15

236 024/HN Dư ng h c T 9/6/14 31/5/16

237 025/HN Ho ng V n V 9/6/14 2/2/16

238 026/HN Bùi Đ nh D 9/6/14 8/3/16

239 027/HN Ng ễn Ngọc H 30/6/14 28/1/16

240 029/HN Ngô Thúy H. 21/7/14 16/2/16

241 030/HN Bùi V n B 21/7/14 16/1/15

242 031/HN Lê Thanh H. 21/7/14 5/9/14

243 032/HN Ng T ấn 21/7/14 16/2/16

244 033/HN Đỗ V n T 21/7/14 16/2/16

245 035/HN h H ng T 21/7/14 18/2/16

246 034/HN T n Th T 21/7/14 17/3/16

247 028/HN Ng ễn Đ nh T 30/6/14 28/1/16

248 036/HN h V n H 4/8/14 1/3/16

249 037/HN T Vi C 8/8/14 4/3/16

250 038/HN Ng ễn Thanh H 22/8/14 19/5/16

251 039/HN Ki n T 22/8/14 22/3/16

252 040/HN T Đ nh L 29/8/14 6/8/15

253 041/HN Ng ễn Ti n H 29/8/14 24/3/16

254 042/HN Ng ễn Anh T 29/8/14 29/9/15

255 043/HN Vũ V n H 29/8/14 24/3/16

256 014/BĐ h Ngọc L 18/8/14 25/12/15

257 015/BĐ Ng ễn Th Th H 22/8/14 5/3/16

258 016/BĐ Ch V n T 25/8/14 5/3/16

259 017/NĐ h c 25/8/14 25/1/16

260 018/NĐ Ng ễn Ngọc L 4/9/14 5/4/16

261 019/BĐ Lê Chí C. 4/9/14 5/4/16

262 016/NĐ Đ ng V n 13/8/14 12/3/16

263 017/NĐ T n V n S 14/8/14 15/3/16

264 018/NĐ h V n H 19/8/14 18/3/16

265 008/BT Ng ễn H T 1/7/14 1/3/16

266 009/BT Đ ng V n H 2/7/14 2/3/16

267 010/BT T n Minh L 1/8/14 1/3/16

268 011/BT Ho ng c T 14/8/14 2/3/16

269 012/BT T n T 19/8/14 15/4/16

270 013/BT Ng ễn N 28/8/14 3/2/15

271 014/BT L V n H 5/9/14 4/5/16

272 009/CT H V n T 31/7/14 6/4/16

273 010/CT Võ Minh M. 31/7/14 2/3/16

274 011/CT Ng ễn T 13/8/14 23/3/16

275 012/CT H Minh V 22/8/14 17/6/15

276 020/NĐ Ng ễn V n D 26/9/14 17/5/16

277 021/NĐ L Th C 15/10/14 17/5/16

278 022/NĐ Bùi Thanh T. 15/10/14 17/5/16

279 023/NĐ Do n T ấn A 15/10/14 12/2/15

280 024/NĐ Ng ễn Vũ B 16/10/14 17/5/16

281 025/NĐ Vũ Đ nh T 24/11/14 14/6/16

282 026/NĐ Lê Duy T. 2/12/14 12/7/16

283 028/VP Ng ễn Th C 20/8/14 3/3/16

284 029/VP Ng ễn Th H 20/8/14 31/3/16

285 030/VP Ng ễn T ường S 27/8/14 8/3/16

286 031/VP Ng ễn Th i H 29/8/14 31/5/16

287 032/VP Ng ễn Th Th 29/8/14 29/4/16

288 033/VP T n V n S 10/9/14 14/5/15

289 034/VP h V n T 10/9/14 16/4/16

290 119/TPHCM Ng ễn Ho ng 8/7/14 8/6/16

291 120/TPHCM Đỗ Ki S 10/7/14 6/4/16

292 121/TPHCM L Th N 10/7/14 12/10/15

293 122/TPHCM Đinh n K 10/7/14 29/2/16

294 123/TPHCM Cao Hoàng A. 10/7/14 17/2/16

295 124/TPHCM T nh Thù T 10/7/14 8/6/15

296 125/TPHCM Đỗ Ngọc 15/7/14 14/1/16

297 126/TPHCM Lê Hoài N. 15/7/14 21/6/16

298 127/TPHCM T n V n 15/7/14 6/10/14

299 128/TPHCM H ỳnh Tử T 15/7/14 18/2/16

300 129/TPHCM Ng ễn Ho ng 15/7/14 13/5/16

301 130/TPHCM Đ H 15/7/14 17/2/16

302 131/TPHCM Dư ng H Đ 17/7/14 5/1/15

303 132/TPHCM Hà H. 17/7/14 6/5/16

304 133/TPHCM Ng ễn V n T 17/7/14 29/10/15

305 134/TPHCM H ng Ng n T 22/7/14 19/2/16

306 135/TPHCM Ng ễn V 22/7/14 12/12/14

307 136/TPHCM h Th T 22/7/14 17/3/16

308 137/TPHCM Ng ễn V n T 22/7/14 30/7/14

309 138/TPHCM Ng ễn Th Ki O 17/7/14 7/9/14

310 139/TPHCM Ng ễn h c Anh L 25/7/14 13/1/15

311 140/TPHCM T ng Ngọc 25/7/14 15/3/16

312 141/TPHCM Ng ễn Thanh L 25/7/14 4/2/16

313 142/TPHCM C H ng M 25/7/14 14/4/16

314 143/TPHCM Võ Th Thù D 25/7/14 16/2/16

315 144/TPHCM hư ng Ki H 26/7/14 17/3/16

316 145/TPHCM H L i H 25/7/14 18/2/16

317 146/TPHCM L Đ c C 29/7/14 4/2/16

318 147/TPHCM Ng ễn M nh K 29/7/14 15/2/16

319 148/TPHCM T n V n H 29/7/14 17/3/16

320 149/TPHCM Dư ng T 29/7/14 29/3/16

321 150/TPHCM Ng ễn Ho ng V 31/7/14 4/3/16

322 151/TPHCM Ho ng Tấn S 31/7/14 8/3/16

323 152/TPHCM T n c H 31/7/14 23/12/14

324 153/TPHCM h Th 31/7/14 14/4/16

325 154/TPHCM Lư T N 31/7/14 13/10/14

326 155/TPHCM Ng ễn hi B 3/8/14 13/5/16

327 156/TPHCM L T ấn T 5/8/14 4/4/16

328 157/TPHCM L Th Thanh T 5/8/14 25/2/16

329 158/TPHCM V V n L 7/8/14 6/4/16

330 159/TPHCM T n Đ o H 7/8/14 29/2/16

331 160/TPHCM Lư ng T 7/8/14 6/6/16

332 161/TPHCM Ng ễn V n T 7/8/14 17/2/16

333 162/TPHCM Ng ễn V n S 12/8/14 7/6/16

334 163/TPCHM Ng ễn Th Thù L 12/8/14 12/5/15

335 164/TPHCM T n Minh T 14/8/14 24/3/16

336 165/TPHCM V Th N 14/8/14 17/3/16

337 166/TPHCM L V n T 7/8/14 17/2/16

338 167/TPHCM Cao Xuân C. 19/8/14 9/3/16

339 168/TPHCM Đinh Ch T 19/8/14 16/6/16

340 169/TPHCM Đường c T 19/8/14 5/5/16

341 170/TPHCM Bùi Th Mỹ L 2/8/14 14/4/16

342 171/TPHCM H ỳnh Ngọc T 19/8/14 1/4/16

343 172/TPHCM Bùi Khánh T. 21/8/14 11/3/15

344 173/TPHCM T n Minh T 19/8/14 13/6/16

345 174/TPHCM Lâm Thanh K. 21/8/14 25/3/15

346 175/TPHCM T n Minh T 26/8/14 4/7/16

347 176/TPHCM H ỳnh C C 21/8/14 17/5/16

348 177/TPHCM Đ ng V n N 26/8/14 29/3/16

349 178/TPHCM Hor Thanh L. 26/8/14 15/4/16

350 179/TPHCM Đ o V n U 26/8/14 10/3/16

351 180/TPHCM Ng ễn V n T 19/8/14 29/2/16

352 181/TPHCM Ng ễn Ho ng T 26/8/14 14/4/16

353 182/TPHCM Bùi Thanh H. 26/8/14 10/3/16

354 183/TPHCM T nh Ki T 26/8/14 5/9/14

355 184/TPHCM H ỳnh V n H 26/8/14 11/11/15

356 185/TPHCM Ng ễn V n T 26/8/14 19/4/16

357 186/TPHCM V V n T 4/9/14 15/4/16

358 187/TPHCM L V n Đ 4/9/14 1/4/16

359 188/TPHCM T ư ng Th K 4/9/14 26/5/16

360 189/TPHCM han L Nh n Đ 4/9/14 17/10/14

361 190/TPHCM h Anh T 9/9/14 5/7/16

362 191/TPHCM Ng ễn Th Ngọc O 9/9/14 6/6/16

363 192/TPHCM Ng ễn D Anh T 9/9/14 17/3/16

364 193/TPHCM TR n Ngọc Anh 9/9/14 8/5/16

365 194/TPHCM Lê Minh T. 9/9/14 28/6/16

366 195/TPHCM T n Th M 9/9/14 4/4/16

367 196/TPHCM Ng ễn Thanh P. 9/9/14 10/3/16

368 197/TPHCM Cao Th Ngọc Á 9/9/14 12/5/16

369 198/TPHCM T n Ki K 9/9/14 11/5/16

370 199/TPHCM Ng ễn hư ng D 11/9/14 25/6/15

371 200/TPHCM Lê Hoài N. 11/9/14 20/6/15

372 201/TPHCM Ng ễn V n N 11/9/14 5/4/16

373 202/TPHCM Đ ng Cẩ V 11/9/14 5/7/16

374 203/TPHCM Ng ễn V n S 11/9/14 6/6/16

375 204/TPHCM Ng ễn Th nh L 9/9/14 24/5/16

376 205/TPHCM Chi Nghi T 11/9/14 10/5/16

377 206/TPHCM Vũ ĐÌnh L 16/9/14 15/6/16

378 207/TPHCM T ư ng Ngọc 16/9/14 13/5/16

379 208/TPHCM Dư ng T 16/9/14 16/6/16

380 209/TPHCM Ng ễn V n S 16/9/14 8/6/16

381 210/TPHCM T n V n K 16/9/14 15/6/16

382 211/TPHCM Ng ễn M nh H 18/9/14 15/6/16

383 212/TPHCM Vũ Ki A 26/9/14 29/6/16

384 213/TPHCM Ng ễn Ngọc H 23/9/14 24/3/15

385 214/TPHCM Lê T. 24/9/14 25/2/16

386 215/TPHCM h 25/9/14 24/4/16

387 216/TPHCM Lê Vinh H. 25/9/14 15/3/16

388 217/TPHCM Ng ễn Đ Đ 25/9/14 23/5/15

389 218/TPHCM Ch ng Đ c M 25/9/14 19/4/16

390 219/TPHCM Đinh Th hi L 23/9/14 15/4/16

391 220/TPHCM H ỳnh B T 25/9/14 15/4/16

392 221/TPHCM Bùi Hùng D. 25/9/14 26/9/14

393 222/TPHCM L c T 25/9/14 27/6/16

394 223/TPHCM han Như 30/9/14 16/5/16

395 224/TPHCM h Th Ki C 30/9/14 27/6/16

396 225/TPHCM han Th H 30/9/14 23/10/15

397 226/TPHCM T n ang 30/9/14 9/11/15

398 227/TPHCM Ng ễn V n G 30/9/14 14/3/16

399 228/TPHCM Lâm Hoàng H. 4/10/14 9/8/15

400 229/TPHCM T n Th B 2/10/14 16/6/16

401 230/TPHCM T n V n T 7/10/14 9/5/16

402 231/TPHCM Ng ễn Th i D. 7/10/14 8/6/16

403 232/TPHCM Ng ễn V n 9/10/14 21/7/15

404 233/TPHCM h V n T 9/10/14 5/7/16

405 234/TPHCM T n Ngọc H 9/10/14 26/4/16

406 235/TPHCM Ng ễn V n S 9/10/14 16/5/16

407 236/TPHCM Ng ễn Thanh H 9/10/14 8/5/16

408 237/TPHCM Ng ễn V n Đ 11/10/14 8/6/16

409 238/TPHCM Di H 14/10/14 12/5/16

410 239/TPHCM Đỗ H Minh H 14/10/14 12/5/16

411 240/TPHCM Đ o V n H 8/10/14 11/12/14

412 241/TPHCM L Tỷ H 14/10/14 5/7/16

413 242/TPHCM Mai V n 14/10/14 16/5/16

414 243/TPHCM Ng ễn Ho ng A 14/10/14 13/5/16

415 244/TPHCM Ng ễn Tấn S 14/10/14 6/6/16

416 245/TPHCM Tô Siêu H. 14/10/14 27/6/16

417 246/TPHCM Bùi Hoàng D. 14/10/14 21/6/16

418 247/TPHCM Mai V n T 14/10/14 9/5/16

419 248/TPHCM V n C ng H 16/10/14 5/2/15

420 249/TPHCM T i Minh T 16/10/14 18/5/16

421 250/TPHCM L V n M 8/10/14 4/7/15

422 251/TPHCM Ho ng V n 14/10/14 16/6/16

423 252/TPHCM H ỳnh L C 23/10/14 5/7/16

424 253/TPHCM Ng ễn Kh c H 23/10/14 16/5/16

425 254/TPHCM H ỳnh Ngọc T 28/10/14 24/3/15

426 255/TPHCM Âu Thanh T. 28/10/14 21/6/16

427 256/TPHCM Ho ng T ọng N 28/10/14 8/9/16

428 257/TPHCM Ng ễn Vũ D 28/10/14 13/5/16

429 258/TPHCM Đ ng V n K 28/10/14 21/6/16

430 259/TPHCM L Ngọc Th A 28/10/14 7/6/16

431 260/TPHCM Ng ễn T n Đ ng B 28/10/14 25/4/16

432 261/TPHCM Ng ễn Dz K 28/10/14 31/5/16

433 262/TPHCM Ng ễn c Đ 28/10/14 23/5/16

434 263/TPHCM hùng hước T 28/10/14 21/6/16

435 264/TPHCM h Đ c L 28/10/14 16/5/16

436 265/TPHCM L V n V 28/10/14 19/5/16

437 266/TPHCM Ng ễn V n S 30/10/14 29/3/16

438 267/TPHCM Ng ễn Th Lan H 30/10/14 31/5/16

439 268/TPHCM T n Thanh T 30/10/14 9/6/16

440 269/TPHCM Phan Trung T. 30/10/14 16/6/16

441 270/TPHCM Ng ễn c S 30/10/14 6/6/16

442 271/TPHCM Ng ễn L T 30/10/14 10/6/16

443 272/TPHCM h Ho ng N 30/10/14 25/4/16

444 273/TPHCM Võ Quang V. 30/10/14 11/5/16

445 274/TPHCM han Tho i D 30/10/14 27/6/16

446 275/TPHCM T n Th Ngọc T 30/10/14 8/6/16

447 276/TPHCM T n V n N 4/11/14 29/7/16

448 277/TPHCM Ng ễn V n T 4/11/14 6/6/16

449 278/TPHCM H ỳnh Th H 11/11/14 7/6/16

450 279/TPHCM Võ Minh H. 11/11/14 1/1/15

451 280/TPHCM T n H H 11/11/14 12/6/16

452 281/TPHCM Đ ng V n M 11/11/14 8/6/16

453 282/TPHCM hùng Nh K 11/11/14 19/5/16

454 283/TPHCM M Đi K 11/11/14 7/6/16

455 284/TPHCM H Th Ngọc Đ 11/11/14 13/6/16

456 285/TPHCM T ư ng Thanh N 11/11/14 9/6/16

457 286/TPHCM T n Thanh 11/11/14 8/6/16

458 287/TPHCM Ng ễn V n V 11/11/14 19/5/16

459 288/TPHCM Ông V n C. 13/11/14 1/8/16

460 289/TPHCM Ng ễn Th T 15/11/14 29/6/16

461 290/TPHCM Châu Thành C. 13/11/14 9/5/16

462 291/TPHCM T n V n L 13/11/14 29/11/14

463 292/TPHCM T Đo n Ngọc H 13/11/14 26/5/16

464 293/TPHCM Ng ễn Thanh T 14/11/14 5/7/16

465 294/TPHCM L Minh Đ 13/11/14 16/6/16

466 295/TPHCM T n H G 13/11/14 12/9/16

467 296/TPHCM T n Minh 13/11/14 21/6/16

468 297/TPHCM Ng ễn V n C 13/11/14 19/6/16

469 298/TPHCM Ng ễn Ngọc B nh M 18/11/14 26/5/16

470 299/TPHCM Ng ễn Th Minh T. 18/11/14 8/6/16

471 300/TPHCM Ng ễn Ch C 18/11/14 15/7/16

472 301/TPHCM Đ ng h T 3/12/14 9/6/16

473 302/TPHCM Lê Hoàng T. 2/12/14 6/6/16

474 303/TPHCM T n H N 2/12/14 29/6/16

475 304/TPHCM Ng ễn V n Đ 2/12/14 15/6/16

476 305/TPHCM M ch Cẩ 2/12/14 15/6/16

477 306/TPHCM Phan Thành C. 4/12/14 21/7/16

478 307/TPHCM T n Minh S 4/12/14 16/6/16

479 308/TPHCM H ỳnh V n S 9/12/14 23/10/15

480 309/TPHCM Ng ễn Th nh T 1/1/15 15/6/16

481 310/TPHCM H Minh C 11/12/14 6/6/16

482 311/TPHCM T n Th T 11/12/14 15/6/16

483 312/TPHCM h V n T 11/12/14 5/7/16

484 313/TPHCM Ng ễn Th Ngọc T 16/12/14 26/5/16

485 314/TPHCM T ư ng Ng ễn T L 16/12/14 13/6/16

486 315/TPHCM T h O 16/12/14 27/6/16

487 316/TPHCM Đ ng Th H 20/12/14 22/6/16

488 317/TPHCM Ng H G 16/12/14 5/7/16

489 318/TPHCM Ng ễn Minh T 18/12/14 15/6/16

490 319/TPHCM Ng ễn Th Ki N 18/12/14 26/5/16

491 320/TPHCM Lê Quang L. 18/12/14 27/6/16

492 321/TPHCM Ng ễn hước T 23/12/14 23/5/15

493 322/TPHCM han Th M 23/12/14 16/5/16

494 323/TPHCM Đ ng Th 29/12/14 29/6/16

495 324/TPHCM Lê Trung N. 25/12/14 21/6/16

496 325/TPHCM Lê Anh T. 23/12/14 29/6/16

497 326/TPHCM Ng ễn Minh 23/12/14 6/6/16

498 327/TPHCM T n V n H 23/12/14 29/6/16

499 328/TPHCM Ng ễn Th Như 23/12/14 22/6/16

500 329/TPHCM L H ng T 23/12/14 5/4/15

501 330/TPHCM T n V n R 30/12/14 5/7/16

502 044/HN L H H 8/9/14 4/6/15

503 045/HN Ng ễn V 8/9/14 13/4/16

504 046/HN h c D 15/9/14 12/5/16

505 047/HN Tr n M nh T 15/9/14 14/4/16

506 048/HN h V n L 15/9/14 12/5/16

507 049/HN Ng ễn Ngọc T 15/9/14 24/4/16

508 050/HN Ng ễn V n T 15/9/14 12/5/16

509 051/HN L c T 15/9/14 24/11/16

510 052/HN T n V n G 15/9/14 19/6/15

511 053/HN Ng ễn ang G. 22/9/14 21/6/16

512 054/HN Đỗ V n 22/9/14 24/5/16

513 055/HN Ng ễn V n T 22/9/14 26/11/15

514 056/HN Ng ễn Ngọc T 22/9/14 12/1/15

515 057/HN h V n C 29/9/14 24/5/16

516 058/HN T n Ngọc T 29/9/14 26/4/16

517 059/HN Mẫn n Đ 29/9/14 3/12/15

518 060/HN Ng ễn Th T 29/9/14 11/8/16

519 061/HN Đ ng Minh T 6/10/14 5/5/16

520 062/HN Ng ễn H i N 6/10/14 2/6/16

521 063/HN T n Th V 13/10/14 12/5/16

522 064/HN Ng ễn T ấn L 13/10/14 9/6/16

523 065/HN Mai V n H 13/10/14 30/10/15

524 066/HN Vũ Đ c T 27/10/14 31/12/15

525 067/HN Ng ễn V n T 27/10/14 26/3/15

526 068/HN Ng ễn V n 10/11/14 5/7/16

527 069/HN Ng ễn Th B o C 10/11/14 7/6/16

528 070/HN Đỗ Vi C 10/11/14 5/7/16

529 071/HN L H ng S 11/11/14 2/6/16

530 072/HN Ng ễn La S 12/11/14 29/2/16

531 073/HN Ng ễn ang Đ 17/11/14 16/6/16

532 074/HN Ng ễn V n H 21/11/14 30/9/15

533 075/HN T H H 24/11/14 14/7/16

534 076/HN Ng ễn M nh H 24/11/14 16/6/16

535 077/HN Lư ng n B 24/11/14 24/6/16

536 078/HN Ng ễn Thanh H 24/11/14 21/6/16

537 079/HN Ng ễn Vũ H 1/12/14 28/6/16

538 080/HN Ng ễn T ấn N 28/11/14 16/6/16

539 081/HN Ng ễn V n Đ 1/12/14 25/6/16

540 082/HN Ng ễn V n 1/12/14 1/4/16

541 083/HN Dư ng Anh T 1/12/14 30/6/16

542 084/HN Ng ễn Đỗ T 1/12/14 2/8/16

543 085/HN Ngô Xuân T. 1/12/14 5/5/16

544 086/HN Ng ễn Đo n M nh H 1/12/14 5/7/16

545 087/HN L Th S 1/12/14 2/6/16

546 088/HN Ng ễn Ho ng V 1/12/14 28/6/16

547 089/HN Ng ễn Vi H 15/12/14 12/7/16

548 090/HN T n n T 15/12/14 12/7/16

549 091/HN Ch Đ c S 15/12/14 11/6/15

550 092/HN Ng ễn Th Ki N 18/12/14 21/7/16

551 093/HN Ng ễn V n 22/12/14 19/7/16

552 020/BĐ Ng ễn M nh T 5/9/14 5/4/16

553 021/BĐ Ng ễn Tấn N 19/9/14 5/4/16

554 022/BĐ Đ o Duy P. 19/9/14 5/4/16

555 023/BĐ T ư ng Ngọc M 19/9/14 25/12/15

556 024/BĐ L Thi T 19/9/14 5/4/16

557 025/BĐ Phan Vi N. 9/10/14 13/7/16

558 026/BĐ Ng ễn Ki T 21/10/14 30/5/16

559 027/BĐ Phan Thanh V. 21/10/14 28/4/16

560 028/BĐ T n C 10/11/14 25/5/16

561 029/BĐ Ng ễn S 10/11/14 5/6/16

562 030/BĐ Lê Minh K. 24/11/14 5/6/16

563 031/BĐ H V n T 24/11/14 24/4/16

564 032/BĐ Phan Thiên T. 3/12/14 10/6/16

565 033/BĐ T n Th H 9/12/14 13/7/16

566 034/BĐ Ng ễn Th Th T 12/12/14 7/9/15

567 012/QN Ng ễn Minh C 15/8/14 4/11/14

568 013/QN Dư ng T 20/8/14 30/8/15

569 014/QN Võ Duy T. 28/8/14 25/5/16

570 015/QN Đỗ V n T 12/9/14 11/5/16

571 016/QN Ng ễn V n T 12/9/14 11/4/16

572 017/QN T n V n T 16/9/14 15/4/16

573 018/QN T nh V n T 25/9/14 24/4/16

574 019/QN L Th M 13/10/14 19/5/16

575 020/QN h h D 15/10/14 14/6/16

576 021/QN T n Đ nh T 30/10/14 29/5/16

577 022/QN Lê O.h B. 13/11/14 12/6/16

578 023/QN Lê Huy T. 17/11/14 16/7/16

579 024/QN T n h H n T 17/11/14 16/6/16

580 025/QN Bùi Th N 18/11/14 17/6/16

581 026/QN L V n K 20/11/14 19/6/16

582 027/QN Ng ễn V 20/11/14 5/7/16

583 028/QN Ti V n T 20/11/14 2/12/14

584 029/QN Ng ễn V n Ki A 16/12/14 15/7/16

585 035/VP Ng ễn V n T 23/9/14 18/5/16

586 036/VP Đinh C ng V 24/9/14 2/2/15

587 037/VP Ng ễn V n H 25/9/14 21/5/16

588 038/VP Ki T ng K 2/10/14 3/6/15

589 039/VP Vũ c H 2/10/14 1/4/16

590 040/VP Vũ Đ nh H 23/10/14 20/6/16

591 041/VP Khúc Chí H. 29/10/14 29/6/16

592 042/VP han V n Đ 29/10/14 30/6/16

593 043/VP Nghi Th T 29/10/14 2/4/15

594 044/VP Vũ Th C 4/11/14 30/6/16

595 045/VP Ng ễn Vi S 5/11/14 30/9/15

596 046/VP Cù V n T 5/11/14 30/6/16

597 047/VP Ho ng V n N 17/11/14 22/7/16

598 048/VP Đỗ Kh c Đ 24/11/14 27/7/16

599 049/VP B ch Th H 24/11/14 17/7/16

600 050/VP h Đ c H 27/11/14 28/7/16

601 051/VP T n n H 27/11/14 18/6/15

602 052/VP T n V n L 27/11/14 29/7/16

603 053/VP Ng ễn Ti n T 27/11/14 28/7/15

604 054/VP Đỗ B T 27/11/14 2/8/16

605 055/VP Đỗ V n C 12/12/14 20/10/15

606 056/VP Ng ễn Th T 12/12/14 5/3/15

607 057/VP Ng ễn n N 19/12/14 13/5/15

608 058/VP T n V n H 26/12/14 14/12/15

609 059/VP Ng ễn V n B 26/12/14 12/8/15

610 017/TH Ng ễn C ng K 22/7/14 13/5/16

611 018/TH Ng ễn Th B 4/8/14 4/4/16

612 019/TH Ng ễn Lư Đ 5/8/14 10/5/16

613 020/TH L Đ ng H 17/9/14 3/8/15

614 021/TH T n Na 19/9/14 24/6/16

615 022/TH Quách H. 7/10/14 12/8/15

616 023/TH Ng ễn Đ c N 9/10/14 13/6/16

617 024/TH Vũ C ng T 13/10/14 21/6/16

618 025/TH L V n H 15/10/14 21/9/15

619 026/TH L T ấn N 23/10/14 19/3/15

620 027/TH T Ngọc T 27/10/14 30/10/14

621 028/TH L V n H 27/10/14 26/10/15

622 029/TH Ng ễn Th N 30/10/14 2/8/16

623 030/TH Vi n Đ nh H. 30/10/14 2/8/16

624 031/TH Ho ng Ngọc L 30/10/14 1/7/16

625 032/TH L Th M 4/11/14 5/7/16

626 033/TH Ng ễn n H 18/11/14 11/6/15

627 034/TH Cao Th D 18/11/14 5/7/16

628 035/TH Đới D T 26/11/14 12/8/16

629 036/TH C Th C 27/11/14 10/3/16

630 037/TH Ng ễn Cao T 28/11/14 18/12/15

631 038/TH Bùi Th 17/12/14 2/8/16

632 039/TH T n H ng H 25/12/14 8/1/15

633 014/NĐ Ng ễn Th Đ 28/7/14 15/3/16

634 015/NĐ h V n Đ 19/7/14 15/3/16

635 027/NĐ Ninh Đ K 2/12/14 12/7/16

636 013/CT Phan Thành L. 29/8/14 16/3/16

637 014/CT Ng ễn Đ nh Vũ T 11/9/14 25/5/16

638 015/CT Ng ễn V n D 7/10/14 22/6/16

639 016/CT Võ Kim S. 1/10/14 4/5/16

640 017/CT Ng ễn Tấn Đ 7/10/14 19/11/15

641 018/CT Ng ễn Ngọc H 17/10/14 17/10/14

642 019/CT Đ ng Tấn 31/10/14 18/5/16

643 020/CT T n V n T 11/11/14 27/4/16

644 021/CT Lê Thu H. 20/11/14 29/6/16

645 022/CT Ng ễn V n H 2/12/14 6/7/16

646 023/CT L Ngọc T 5/12/14 6/7/16

647 024/CT T n Ho ng 8/12/14 17/2/16

648 025/CT T n ang D. 10/12/14 27/7/16

649 026/CT Ng ễn T 17/12/14 20/7/16

650 027/CT Mai n c T 17/12/14 6/7/16

651 015/BT Đo n c T 1/10/14 15/8/16

652 016/BT Ng ễn V n K 2/10/14 17/6/16

653 017/BT T ư ng V n 7/10/14 6/7/16

654 018/BT L Th N 14/10/14 6/5/16

655 019/BT Đ ng V n O 28/10/14 21/4/16

656 020/BT Ng Đ c N 4/11/14 3/6/16

657 021/BT Bùi Đ c V 13/11/14 1/7/16

658 022/BT T ư ng c B 18/12/14 1/8/16

659 019/NĐ h V n 26/9/14 11/6/16

Xác nhận của đơn vị quản lý dữ liệu