PERAN KARAKTERISTIK PASIEN

METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA

KANKER PAYUDARA SUB TIPE LUMINAL

Prof. dr. I

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH

KARAKTERISTIK PASIEN DAN TUMOR

METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA

KANKER PAYUDARA SUB TIPE LUMINAL STADIUM

AWAL

Oleh:

I Made Wirya Sastra

Pembimbing:

I Gusti Alit Artha, MS, Sp.PA(K), MIAC

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH

DENPASAR

2017

1

TUMOR PADA

METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA

STADIUM

C

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1

PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH

2

PERAN KARAKTERISTIK PASIEN DAN TUMOR PADA

METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA KANKER

PAYUDARA SUB TIPE LUMINAL STADIUM AWAL

Abstrak

Memprediksi faktor risiko metastasis kelenjar getah bening penting untuk

pengambilan keputusan klinis pada stadium awal kanker payudara. Penelitian ini

bertujuan untuk mengidentifikasi karakteristik tumor payudara stadium awal pada

pasien dengan metastasis sentinel lymph node (SLN), dengan fokus pada subtipe

luminal. Penelitian observasional ini pada wanita yang mendapat pengobatan untuk

early breast cancer (EBC) dari tahun 2005 sampai 2013. Analisis regresi digunakan

untuk menilai hubungan antara metastasis SLN dan usia, status menopause, ukuran

tumor, derajat grade histologis, adanya komponen karsinoma in situ yang luas, invasi

limfovaskular (LVI) dan ekspresi Ki-67, reseptor hormon dan HER-2. Dari 345

wanita, 84 (24,3%) memiliki setidaknya satu metastasis SLN; 63,1% yang berupa

makrometastase. Di antara semua pasien, 31,6% dengan LVI. Dalam analisis

univarian, ukuran tumor, derajat grade histologis dan LVI dikaitkan dengan

metastasis SLN. Model multivariat hanya mengkonfirmasi hubungan antara status

LVI dan SLN (OR 3,27, 95% CI 1,85-5,68; p <0,0001). Subtipe luminal terdeteksi

pada 86,1% wanita. Dalam subkelompok ini, model multivariat memberikan

informasi mengenai hubungan yang signifikan antara status LVI dan SLN (OR 3,47,

95% CI 1,90-6,33; p <0,0001). Karena penilaian histopatologis LVI yang tepat tidak

mungkin dilakukan sebelum operasi, faktor ini tidak dapat digunakan untuk

memandu keputusan dalam melakukan biopsi SLN. Meskipun demikian, bila biopsi

SLN tidak dapat dilakukan atau dikontraindikasikan, penilaian LVI pada biopsi eksisi

tumor dapat dipergunakan untuk penentuan prognosis dan terapi.

Latar Belakang

Early breast cancer (EBC) terbatas pada payudara dengan atau tanpa

keterlibatan kelenjar getah bening regional (NHSBSP dan RCPath 2005). Di negara

maju, EBC diobati dengan operasi, iradiasi lokal, dan terapi sistematik ajuvan, bila

diperlukan. Pengobatan ini memberikan ketahanan hidup jangka panjang pada lebih

dari 80% wanita yang didiagnosis dengan EBC (Coleman et al 2008).

3

Dalam pengobatan EBC, sentinel lymph node dissection (SLND) merupakan

pilihan yang lebih baik dibandingkan axillary lymph node dissection (ALND) pada

pasien yang sentinel lymph node (SLN) bebas dari metastasis (Veronesi et al., 2003).

Sebenarnya, walaupun ALND dianggap metode yang paling akurat untuk menilai

penyakit yang menyebar ke kelenjar getah bening, gangguan anatomis yang

disebabkan oleh ALND menyebabkan komplikasi dan efek samping yang signifikan

yang dapat membahayakan fungsionalitas dan kualitas hidup (Lyman et al., 2005).

Baru-baru ini, akumulasi bukti telah menunjukkan bahwa ALND juga dapat dihindari

pada pasien dengan EBC dengan keterlibatan SLN mulai dari mikro hingga makro-

metastasis (Galimberti et al 2013) pada sampai dua kelenjar getah bening (Giuliano

et al 2011). Selain itu, analisis multivariat telah menunjukkan dengan jelas bahwa

hanya grade tumor (diukur dengan skor histologis Bloom-Richardson yang

dimodifikasi) dan usia dikaitkan secara signifikan dengan angka kekambuhan

(Giuliano et al., 2010) dan bahwa ukuran tumor dan grade tumor dapat memprediksi

secara signifikan bebas penyakit (DFS), terlepas dari dilakukannya ALND (Giuliano

et al 2011). Menurut hasil tersebut, dalam waktu dekat, prognosis dapat diprediksi

lebih akurat dengan alternatif yaitu fitur tumor biologis intrinsik , yang diperoleh

dengan karakterisasi histopatologis konvensional, imunohistokimia, atau biologi

molekuler, yang dapat menilai potensi agresifitas tumor lokal dan sistemik.

Pendekatan ini mungkin lebih informatif daripada T (ukuran tumor), klasifikasi N

(keterlibatan kelenjar getah bening) dan M (metastasis) yang konvensional untuk

keputusan mengenai pilihan optimal perawatan lokal - regional dan sistemik. Dengan

demikian, alat untuk mengidentifikasi pasien dengan EBC yang dapat diobati dengan

aman tanpa prosedur invasif dan pembedahan, berdasarkan parameter klinis pasien

dan fitur biologis yang intrinsik pada tumor semakin dibutuhkan.

Tujuan penting untuk kategori pasien ini adalah untuk menentukan risiko

adanya metastasis nodul ke aksila, berdasarkan fitur tumor. Sebenarnya, beberapa

penelitian telah berusaha untuk mencapai tujuan ini sampai saat ini, namun hasilnya

sedikit berbeda, dan terkadang saling bertentangan (Gill et al 2006; Gonzalez-Vela et

al., 1999; Rivadeneira et al., 2000; Viale et al. 2005; Yoshihara et al 2013). Dalam

penelitian ini, kami meninjau serangkaian kasus pasien dengan EBC dengan tujuan

untuk mengidentifikasi karakteristik tumor primer utama dan gambaran klinis pasien

yang mungkin mempengaruhi metastasis SLN, dengan fokus khusus pada subtipe

4

luminal kanker payudara. Peneliti mendiskusikan hasil penelitian dari perspektif

implikasi klinis yang potensial, berdasarkan literatur terbaru.

Metode

Penelitian observasional ini mencakup wanita yang diobati untuk EBC di Azienda

Ospedaliera Fatebenefratelli dan Oftalmico di Milan, Italia. Protokol studi tersebut

menganut prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki dan telah disetujui oleh Institutional

Review Board. Data ditangani menurut undang-undang Italia saat ini mengenai studi

observasional.

Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi hubungan antara

karakteristik pasien dan tumor pada diagnosis dan berkembangnya metastasis pada

SLN. Tujuan sekunder adalah untuk mengevaluasi asosiasi tersebut di subkelompok

pasien dengan subtipe luminal EBC dan untuk mengevaluasi pengaruh karakteristik

pasien dan tumor terhadap kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) dan

kelangsungan hidup keseluruhan (OS).

Pasien

Wanita dengan EBC yang menjalani operasi payudara (mastektomi, lumpektomi,

atau kuadranektomi) dan biopsi SLN (SLNB) dianggap memenuhi syarat.

Kriteria inklusi meliputi data secara histologis, kanker payudara invasif;

ukuran tumor, kurang dari 5 cm; dan bukti klinis / ultrasound keterlibatan metastasis

nodul aksila. Kriteria eksklusi adalah: gender laki-laki; kanker payudara sebelumnya

(baik invasif atau "in situ"); presentasi inflammatory breast cancer ; kemoterapi

neoadjuvant sebelumnya atau terapi hormon; metastasis sinkronus pada saat

diagnosis; kanker payudara bilateral atau tumor multisenter.

Patologi

Pemeriksaan patologis SLN dilakukan pasca operasi pada saat potong parafin

permanen dalam semua kasus. Segera setelah eksisi, SLN yang masih segar segera

dikirim ke laboratorium, kemudian segera difiksasi, tanpa diiris, dengan buffer 4%

formaldehida. Setelah 2-4 jam fiksasi, nodul dipotong menjadi beberapa iris,

ketebalan 1 mm, difiksasi semalaman, dan proses embedding dalam parafin, sesuai

dengan protokol rutin. Untuk evaluasi mikroskopis, potongan parafin dikumpulkan

pada interval 200 mikron sampai pemeriksaan dari irisan kelenjar getah bening

lengkap. Pada setiap level, satu slide dibiarkan tidak dipulas dan disediakan untuk

5

imunostain bila diperlukan sewaktu-waktu, berdasarkan pemeriksaan mikroskopik

rutin sesuai hematoxylin dan eosin

Semua tumor payudara banyak diambil sampelnya di National Health

Services Royal College of pahologist Recommendation Protocol (NHSBSP and

RCPath 2005). Ukuran tumor dinilai berdasarkan diameter terbesar (mm) pada

komponen invasif. Tipe histologis tumor dikategorikan sebagai duktal, lobular dan

campuran. Kategori campuran termasuk tubular murni, koloid murni (mucinous),

tipe karsinoma meduler, dll. Grade secara mikroskopis dinilai menurut Nottingham

modifikasi sistem Bloom-Richardson (Ellis dkk 2006). Karsinoma lobular dinilai

derajat intinya menurut sistem Fisher (Fisher dkk. 1986). Invasi limfovaskular (LVI)

dicatat ketika sekurangnya ada satu trombus neoplastik terdeteksi pada sebuah

pembuluh limfatik peritumoral, namun luasnya tidak di grade. Komponen duktal atau

lobular dari karsinoma "In situ" diklasifikasikan sebagai "luas" bila mewakili > 25%

tumor. Status Estrogen Receptor (ER) dan Progesteron Reseptor (PgR) dievaluasi

dengan standar teknik imunohistokimia dan paling tidak, pewarnaan nukleus 1 %

diminta untuk mempertimbangkan spesimen positif. Kompartemen proliferatif sel

tumor diukur secara semi kuantitatif, berdasarkan pengecatan immuno untuk Ki-67.

Antibodi primer spesifik untuk mendeteksi ER, PgR, dan Ki-67 diwarisi masing-

masing dari klon SP1, 1E2, dan 30-9 (Ventana MedicalSystems Inc. Tucson, AZ,

AS). Pemeriksaan HER2 itu dilakukan secara imunohistokimia dengan antibodi

primer berasal dari kloning CB11 (Cell Marque Corp.,Rocklin, Ca, USA) dan ketika

sampel dengan skor 2+, peneliti lakukan hibridisasi in situ fluoresensi, menurut

pedoman American Society of Clinical Oncology / College Patolog Amerika (Wolff

dkk 2007). Subtipe molekular tumor diklasifikasikan menurut Maisonneuve dkk.

Khusus untuk tumor seperti luminal A adalah ER-positif dan HER2-negatif, dengan

ekspresi Ki-67 rendah (<14%) atau menengah (14-19%), dan tingkat PgR yang

tinggi (≥ 20%). Tumor seperti luminal B (HER2-negatif) adalah ER-positif dan

HER2-negatif, dengan Ekspresi intermediet Ki-67 antara (14-19%) dan kadar PgR

rendah (<20%) atau dengan ekspresi Ki-67 yang tinggi (≥ 20%) (Maisonneuve dkk.

2014). Namun, Maisonneuve dkk. tidak menyediakan modifikasi untuk subtipe

kanker payudara "luminal B (HER2-positif)", "HER2-positif", atau "triple-negative"

subtipe; oleh karena itu, kami mengklasifikasikan kasus-kasus ini sesuai dengan

Konsensus St. Gallen (Goldhirsch dkk 2013).

6

Analisis statistik

Karakteristik pasien dan tumor dinyatakan dengan frekuensi absolut dan

relatif untuk variabel kategori. Mereka dinyatakan sebagai mean, standar deviasi

(SD), nilai minimum dan maksimum untuk variabel kontinu.

Model regresi logistik dilakukan untuk mengevaluasi apakah status SLN

dipengaruhi oleh usia, status menopause, jumlah nodul sentinel yang dieksisi, ukuran

tumor, subtipe molekuler (termasuk evaluasi kuantitatif dari ekspresi Ki-67, ER,

PgR, dan HER2), grade histologis, LVI dan adanya komponen karsinoma "in situ"

yang ekstensif. Pertama kali, peneliti menggunakan model univariat untuk

mengidentifikasi variabel independen, kemudian kami menggunakan model

multivariat yang menyertakan variabel-variabel dari analisis univariat yang terkait (p

<0,10) terhadap status SLN. Hasilnya dinyatakan sebagai odds ratio (OR) dengan

confident interval masing-masing 95%. DFS dan OS dijelaskan dengan metode

Kaplan-Meier.

Pengaruh karakteristik pasien dan tumor pada DFS dianalisis dengan model

regresi proportional-hazard Cox. Pertama, peneliti melakukan analisis univariat, lalu

kami membangun model multivariat dengan pendekatan titik akhir primer yang

sama. Hasil dinyatakan sebagai rasio hazard (HR) dan konfiden interval relatif 95%.

Analisis dilakukan dengan perangkat lunak statistik SAS (versi 9.4).

Hasil

Karakteristik Pasien dan Tumor

Peneliti mengevaluasi 505 pasien consecutive untuk studi inklusi. Semua pasien telah

menjalani operasi payudara dan SLNB antara 1 Januari 2005 dan 30 September

2013. Dari jumlah tersebut, 160 dikeluarkan karena alasan berikut: in situ karsinoma

(67 kasus); kanker payudara sebelumnya (19 kasus); metastasis sinkronus (6 kasus);

kanker payudara bilateral (5 kasus); kemoterapi neoadjuvant sebelumnya (4 kasus);

papilomatosis (3 kasus); laki-laki (1 kasus) dan kehilangan follow up setelah operasi

(55 kasus).

Peneliti melibatkan 345 wanita yang memenuhi syarat dengan umur rata-rata

61 tahun (SD 11.3, range 29.9-87.7). Disini, 78.8 % adalah postmenopause dan 84.6

% telah quadrantectomy. Sebagian besar wanita ( n = 227, 65.8%) hanya satu

mengangkat SLN, tetapi rata-rata keseluruhan jumlah SLN yang diangkat adalah 1.5

(range 1-7). Dari total 884 pasien (24.3 %) terdapat sekurangnya satu positif SLN,

termasuk 63.1 % macrometastase dan 36.9 % micrometastase (Tabel 1).

7

Sebagian besar pasien (n= 261, 75.7%) terdapat tumor kecil (<20 mm);

Ukuran rata-rata tumor adalah 15.7 mm (range 1.0 -50.0 mm). Histologi

menunjukkan bahwa 57.4% tumor menunjukkan ekpresi rendah Ki-67 (range 0-13)

dan 70.7% menunjukkan low grade secara histologi (grade 1 atau grade 2). LVI

terdeteksi pada 31.6 % dari seluruh pasien. Sub tipe luminal terdeteksi pada 297

wanita (86.1%) (Tabel 2).

Pasca operasi, 83.5% pasien mendapat terapi endokrin, 30.4% menjalani

kemoterapi, 9.3% mendapat immunotherapy dengan Trastuzumab dan 76.2 %

menjalani radioterapi.

Hubungan antara karakteristik pasien/tumor dan status SLN pada seluruh

populasi

Analisis univariat menunjukkan ukuran tumor. Grade histologi dan LVI dihubungkan

dengan adanya metastase SLN. Model multivariate mengkonfirmasi bahwa hanya

LVI mempunyai prognostik negative secara signifikan berhubungan dengan status

SLN. Bandingkan hal ini tanpa LVI, pada wanita dengan LVI yang mempunyai resiko

tiga kali lipat lebih tinggi terhadap terjadinya metastasis SLN. (OR 3.27, 95% CI

1.85-5.68; p< 0.0001). Tabel 3 menunjukkan hasil dari model logistik.

Hubungan antara karakteristik pasien/tumor dan status SLN pada luminal

(A/B) subgroup

Analisis ini termasuk 297 wanita yang didiagnosa dengan luminal (A atau B) kanker

payudara. Diantara semua kasus luminal, analisis univariat yang menunjukkan SLN

positif adalah signifikan berhubungan dengan ukuran tumor. (OR untuk setiap 10

mm meningkat : 1.71, 95 % CI 1.19–2.45; p = 0.004), grade histologi (Grade 2 vs.

Grade 1: OR 2.67; 95 % CI 1.18–6.01; p = 0.018; Grade 3 vs. Grade 1: OR 3.08, 95

% CI 1.23–7.68; p = 0.016), dan LVI (OR 4.21; 95 % CI 2.40–7.36; p < 0.0001).

Model multivariate menunjukkan bahwa hanya adanya LVI secara signifikan

mepengaruhi status SLN (OR 3.47, 95 % CI 1.90–6.33; p < 0.0001; Tabel 3).

Analisa Keangsungan Hidup (Survival)

Peneliti menganalisa survival pada seluruh sampel dan pada subgroup

luminal.(Gambar. 1)

8

Min – Max minimal dan nilai maksimal

a65 pasien yang mengalami diseksi aksila

Tabel 2 Karakteristik tumor

Histologi-N (%)

Ductal

Lobular

Campuran

Lainnya

Ukuran tumor rata-rata (mm)

Mean (SD)

199 (57,7)

56 (16.2)

56 (16.2)

34 (9.9)

15.66 (7.90)

Pasien-N %

Usia saat operasi, tahun

Mean (SD)

Min-max

Status Menopause -N (%)

Pre

Post

Jenis operasi- N (%)

Mastektomi

Quadranektomi

Nodulektomi

Jumlah nodul sentinel yang dieksisi per pasien

Mean (SD)

Min-max

Jumlah nodul sentinel yang dieksisi, distribusinya N (%)

1

2

3

4

≥ 5

Jumlah nodul sentinel positif per pasien

Mean (SD)

Min-max

Status Nodul Sentinel

Pasien dengan nodul sentinel negatif-N (%)

Sel tumoral terisolasi

Tidak ada sel tumoral terisolasi

Pasien dengan nodul sentinel positif-N (%)

Mikrometastasis

Macrometastasis

Diseksi aksila-N (%) a

Jumlah nodul yang direseksi per pasien

Mean (SD)

Min-max

Jumlah nodul positif per pasien

Mean (SD)

Min-max

345 (100.0)

61,0 (11,3)

29,9-87

73 (21,2)

272 (78,8)

44 (12,8)

292 (84,6)

9 (2.6)

1.5 (0,9)

1-7

227 (65.8)

77 (22,3)

28 (8,1)

8 (2,3)

5 (1,4)

1.2 (0.5)

1-4

261 (75,7)

33 (12,6)

228 (87,4)

84 (24,3)

31 (36,9)

53 (63,1)

65 (18,8)

15,4 (5,5)

1-31

1,8 (3,5 )

0-18

Tabel 1. Karakteristik Pasien

9

Min-max

Ukuran tumor, distribusi – N %

T < 20 mm

20 mm <T ≤ 50 mm

Tempat tumor –N%

QII

QSI

QSE

PUSAT

Ki-67 - (ekspresi%)

Mean (SD)

Min-max

Distribusi tingkat ekspresi Ki-67-N (%)

Rendah (0-13% dari sel)

Intermediate (14-9% sel)

Tinggi (≥ 20% sel)

Pasien dengan ER positif-N (%)

ER positif per pasien - (ekspresi% )

Mean (DS)

Min-max

Pasien dengan tingkat keparahan positif PGR-N (%)

PgR ≥20% ekspresi

PgR positif per pasien - (ekspresi%)

Mean (SD)

Min-max

Pasien dengan positif HER2-N (%)

Distribusi nilai histologis-N (%)

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Subtipe tumor-N (%)

Pasien dengan subtipe luminal

luminal A

luminal B

Pasien dengan subtipe HER 2

Pasien dengan subtype triple negative

Pasien dengan LVI-N (%)

Pasien dengan DCIS / LCIS ekstensif

1.00-50.00

261 (75.7)

84 (24.3)

21 (6.1)

46 (13.3)

225 (65.2)

8 (2.3)

15.02 (10.18)

5.00-80.00

198 (57,4)

60 (17,4)

87 (25,2)

297 (86,1)

65,23 (33,35)

0.00-100.00

275 (79,7)

238 (69,0)

50,83 (36,59)

0.00-100.00

45 (13,0)

69 (20.0)

17 5 (50,7)

101 (29,3)

297 (86,1)

225 (75,8)

72 (24,2)

21 (6.1)

27 (7.8)

109 (31,6)

98 (28,4)

Min-max minimum dan nilai maksimum, LVI LymphoVascular Invasion, DCIS

Ductal Carcinoma in Situ, LCIS Lobular Carcinoma In Situ

10

a Deskripsi histologis lainnya: mucinous; tubular; apokrin; medullary; papillary

11

Median follow up dari keseluruhan populasi (n = 345) adalah 5,4 tahun (kisaran

interkuartil 3,3- 7,2 tahun). Pada saat analisis, 38 (11,0%) perempuan relaps dan 16

(4,6%) meninggal; sebanyak 42 (12,2%) pasien relaps atau meninggal. Untuk pasien

dengan kanker payudara luminal (n = 297), angka tersebut masing-masing 21 (7,1%),

8 (2,7%), dan 24 (8%).

Analisis univariat terhadap keseluruhan sampel menunjukkan bahwa DFS

dipengaruhi oleh usia, ukuran tumor, grade histologis Grade 3 vs Grade 1), subtipe

molekuler (HER 2 vs luminal A; triple negative vs luminal A), dan LVI. Dalam

model regresi proportional-hazard multivariat Cox, satu-satunya variabel yang

dikonfirmasi berperan dalam prognosis pasien adalah subtipe triple negative. Pasien

dengan tumor triple negative memiliki risiko relaps atau kematian enam kali lipat

lebih tinggi dibandingkan pasien dengan tumor luminal A (HR: 5,94, 95% CI 2,09-

16,85; p = 0.0008; Tabel 4). Analisis univariat pada sub kelompok luminal juga

menunjukkan bahwa prognosis pasien dikaitkan dengan SLN positif untuk metastasis

dan variabel yang disebutkan di atas, yang diidentifikasi untuk keseluruhan sampel.

Model multivariat tidak dilakukan, karena rendahnya jumlah kejadian yang diamati (

24 relaps atau meninggal).

Diskusi

Memprediksi risiko keterlibatan metastasis SLN merupakan aspek penting dalam

pengambilan keputusan klinis dalam menentukan EBC.

Sebuah tinjauan sistematis sebelumnya dari literatur, yang mencakup 290

makalah, difokuskan pada faktor prognostik keterlibatan kelenjar getah bening

12

aksila. Mereka gagal menemukan hubungan antara status nodal dan ukuran tumor,

grading, multifokalitas, LVI, neoangiogenesis, status reseptor hormon, atau protein

dan penanda genetik yang dipilih. Namun, para penulis tersebut menekankan

keterbatasan temuan mereka: banyak penelitian yang disertakan bersifat retrospektif,

memiliki ukuran sampel yang kecil, dan tidak menerapkan pendekatan statistik yang

memadai (Patani et al 2007).

Penelitian ini dilakukan dengan serangkaian pasien dengan EBC. Kami

menemukan bahwa LVI adalah faktor risiko independen untuk keterlibatan

metastasis SLN. Hubungan antara LVI peritumoral dan kejadian keterlibatan

metastasis SLN telah dianalisis dalam penelitian sebelumnya. Viale dkk. (Viale et al

2005) melaporkan bahwa kehadiran LVI dikombinasikan dengan ukuran tumor yang

besar, histotipe duktus, adanya multifokalitas, dan ekspresi PgR yang tinggi dapat

memprediksi keterlibatan metastasis SLN. Aitken dkk. (Aitken dan Osman 2010)

menemukan bahwa metastase kelenjar getah bening paling diprediksi oleh ukuran

tumor> 50 mm (OR 2.33), diikuti oleh adanya LVI (OR 1,33). Sebaliknya, data kami

menunjukkan bahwa hanya LVI peritumoral yang dikaitkan dengan SLN metastasis.

Perbedaan ini sebagian dapat dijelaskan oleh perbedaan populasi yang diteliti,

terutama pada makalah yang disebutkan di atas, yang mencakup tumor lebih besar

dan stadium penyakit yang lebih maju daripada yang ada dalam penelitian ini.

Dalam penelitian lain, Yoshihara dkk. mengevaluasi pasien dan faktor tumor

yang terkait dengan metastasis kelenjar getah bening aksila pada kanker payudara

invasif cT1-T2 tanpa analisis spesifik pada metastasis SLN. Pada kohort 1300 pasien,

keterlibatan nodul dikaitkan dengan kehadiran LVI (p <0,0001), ukuran tumor besar

(p <0,0001), ALND (p = 0.0003), tumor berlokasi di retroareolar dan lateral

payudara (p = 0,0019 ), dan adanya fokus multiple (p = 0,0155) (Yoshihara et al

2013). Baru-baru ini, masalah staging aksila telah dibahas dari sudut pandang lain;

yaitu memprediksi risiko kekambuhan lokoregional, berdasarkan karakteristik tumor

dan pasien. Galimberti dkk. menyatakan bahwa ukuran tumor dan grade tumor

adalah prediktor DFS, namun diseksi aksila versus tanpa diseksi aksila bukanlah

faktor signifikan (Galimberti et al 2013). Giuliano dkk., mendemonstrasikan dalam

penelitian mereka bahwa ALND dapat dihindari pada pasien tertentu dengan SLN

positif. Mereka mengidentifikasi faktor-faktor (selain status SLN) yang dapat

memprediksi rekurensi locoregional, termasuk grade histologis berdasarkan Bloom-

Richardson yang dimodifikasi dan usia (Giuliano et al., 2010). Data kami juga

13

memberikan bukti lebih lanjut bahwa LVI dapat memprediksi risiko tinggi metastasis

SLN pada luminal. Temuan ini mendukung penelitian sebelumnya yang

menunjukkan bahwa LVI, dikombinasikan dengan ukuran tumor dan grade tumor,

mempengaruhi keterlibatan kelenjar getah bening aksila (Bevilacqua et al 2007; Klar

dkk., 2009); LVI juga telah terbukti dapat memprediksi risiko tinggi metastasis

bersamaan pada kelenjar getah bening non-sentinel (Kwon et al 2011; Liu et al.,

2014). Terlebih lagi, kehadiran LVI peritumoral terbukti berperan dalam prognosis

pasien kanker payudara, terlepas dari status SLN. Selanjutnya, pada pasien dengan

tumor T1, risiko kematian akibat karsinoma payudara atau kekambuhan tumor kira-

kira dua sampai tiga kali lipat lebih tinggi pada wanita dengan emboli limfatik

dibandingkan wanita tanpa emboli peritumoral limfatik (Bettelheim et al 1984;

Rosen et al. 1981; Roses et al 1982).

Ketika kita mempertimbangkan subtipe kanker payudara luminal, kami

menemukan bahwa hanya pendeteksian LVI peritumoral yang dapat memprediksi

probabilitas keterlibatan SLN; grade histologis maupun ukuran tumor nampaknya

tidak mempengaruhi risiko metastasis. Namun, mendeteksi LVI peritumoral

memerlukan pemeriksaan histopatologis tumor secara keseluruhan (yaitu, pada

sampel biopsi eksisi). Sayangnya, sampel core biopsi bukanlah prosedur optimal

untuk mengidentifikasi atau mengeksklusi dengan pasti adanya LVI peritumoral,

karena daerah peritumoral tidak diambil sampelnya, dan hanya sebagian kecil tumor

yang diperiksa. Akibatnya, data kami provokatif pada seting EBC tipe luminal,

diagnostik kerja pra operasi konvensional mungkin tidak memberikan penilaian LVI

yang andal, sehingga tidak memiliki peran dalam memprediksi risiko metastasis SLN

Pernyataan terakhir ini mengkonfirmasi kesimpulan Jones et al., yang mempelajari

peran prognostik kanker payudara. subtipe dalam keterlibatan nodal; Mereka

menemukan hubungan yang signifikan antara subtipe kanker payudara yang berbeda

dan usia, stadium tumor, histologi, metode pendeteksian dan ras, namun tidak ada

hubungan dengan keterlibatan nodal. Penulis ini menyimpulkan bahwa subtipe

kanker payudara mungkin bukan faktor prognostik yang berguna untuk keputusan

mengenai pengelolaan regional EBC (Jones et al 2013). Bagaimanapun, masalah

membingungkan yang kontroversial ini akan segera menjadi usang, karena data

disediakan oleh studi SOUND yang sedang berlangsung. Penelitian tersebut sedang

dilakukan untuk mengevaluasi hasil pada pasien yang tidak menerima prosedur

aksila, kecuali pemeriksaan ultrasound, dengan atau tanpa aspirasi jarum halus

14

(Gentilini dan Veronesi 2012). Tujuan penelitian ini, yang notabene mungkin

didukung oleh pengamatan kami saat ini, adalah untuk mengevaluasi hasil pasien

tanpa adanya pemeriksaan SLN; Dengan demikian, mereka menantang paradigma

untuk memeriksa SLN pada semua pasien dengan EBC.

Akhirnya, analisis kelangsungan hidup kami menunjukkan bahwa pasien

dengan tumor triple negative memiliki risiko relaps atau kematian enam kali lipat

lebih besar dibandingkan pasien dengan tumor luminal A. Pengamatan ini

mengkonfirmasi data yang diketahui yang menunjukkan besarnya risiko prognosis

buruk bagi pasien ini (Foulkes et al., 2010). Namun, tidak seperti populasi

keseluruhan, di sub kelompok luminal, metastasis SLN tampaknya mempengaruhi

DFS; kehadiran metastasis SLN melipatgandakan risiko kambuh atau kematian

dibandingkan dengan luminal EBC tanpa metastasis SLN.

Kesimpulannya saat ini, metastasis kelenjar getah bening aksila adalah faktor

prognostik terpenting dalam EBC. Hasil yang disajikan di sini mungkin berguna

untuk mengelola kelompok pasien tertentu, karena komorbiditas atau penolakan,

menghindari intervensi bedah pada aksila. Pengetahuan tentang status aksila dapat

mempengaruhi ahli onkologi dalam memilih dan meresepkan terapi sistematik

adjuvant (Montemurro et al 2012). Dengan demikian, informasi yang diberikan oleh

penelitian kami dapat digunakan untuk memberitahu keputusan pengobatan;

misalnya, dalam mendiskusikan pasien dengan manfaat kemoterapi ajuvan dalam

kasus kanker payudara luminal dengan LVI, terlepas dari status aksila.

Selain itu, temuan kami menunjukkan bahwa tidak ada keputusan akhir

mengenai pengelolaan aksila harus didasarkan hanya pada diagnosa core biopsi

tumor primer, karena keterbatasan kemampuan untuk menilai LVI. Studi ini semakin

menegaskan pentingnya informasi biologis dalam penelitian untuk mencari prosedur

berefeksamping rendah. Hasil penelitian ini menggaris bawahi kebutuhan untuk

meningkatkan akurasi tes diagnostik yang ada dan kebutuhan untuk mengeksplorasi

strategi baru dengan akurasi tinggi berdasarkan mekanisme yang terlibat dalam

berkembangnya kanker payudara.