PenicilinaPenicilina (uneori abreviat PCN sau Pen ) este un grup de antibiotice derivate din Penicillium ciuperci. Acestea includ penicilina G , penicilina procaina , benzathine penicilina , si penicilina V . antibiotic. Penicilina este istoric semnificativa, deoarece acesta este medicament, n primul rnd c a fost eficiente mpotriva multor boli grave, anterior, cum ar fi sifilisul si infectii cauzate de stafilococi i streptococi . Penicilinele sunt nc utilizate pe scar larg astzi, dei mai multe tipuri de bacterii sunt acum rezistente . Toate penicilinele sunt antibiotice beta-lactamice i sunt utilizate n tratamente bacteriene sensibile cauzate de infectii , de obicei, Gram-pozitive , a organismelor.

Folosete medicalTermenul "penicilin" este adesea folosit generic pentru a se referi la benzilpenicilina (penicilina G), benzilpenicilin procaina (procaina penicilina), benzilpenicilin benzathine (benzathine penicilina), i fenoximetilpenicilin (penicilina V). Procaina penicilina i benzathine penicilina are aceeai activitate ca antibacterianele, dar actioneaza benzilpenicilin pentru o perioad mai lung. Fenoximetilpenicilina este mai puin activa mpotriva bacteriilor Gram-negative dect benzilpenicilin. Benzilpenicilina, procaina penicilin i benzathine penicilinele sunt date de injecii (parenterale), dar fenoximetilpenicilin este administrata oral.

Efecte adverseArticol principal: penicilina reacie de droguri Frecvente reacii adverse la medicament ( 1% dintre pacieni) asociate cu utilizarea de penicilina includ diaree , hipersensibilitate ,grea , erupii cutanate, neurotoxicitatea , urticarie , i suprainfectie (inclusiv candidoz ). Reacii adverse rare (0,1-1% dintre pacieni) includ febr, vrsturi, eritem , dermatita , angioedem , convulsii (mai ales epileptici), i de colit pseudomembranoas .

Mecanism de aciuneArticol principal: antibiotic beta-lactamic

Penicilina si alte antibiotice -lactamice acioneaz prin inhibarea penicilina proteine de legare , care catalizeaza n mod normal, cross-linking peretii celulelor bacteriene.

Bacteriile care ncearc s se mpart, n prezena penicilinei nu reuesc s fac acest lucru i sfresc prin vrsarea in peretii celulelor n acest proces. Bacteriile remodeleaza constant peptidoglicanii peretii celulelor, n acelai timp de construcie i de ruperea a partii de jos a peretelui celular n care acestea cresc si se divid. -lactamice inhiba formarea de peptidoglicanii cu legturi ncruciate n bacteriile peretelui celular , dar nu au nici un efect direct asupra peretelui celular degradare . -lactam fraciunea ( grup funcional ) de penicilin se leag de enzim ( DD-transpeptidaza ), care leag moleculele peptidoglicanii n bacterii. Enzimele care hidrolizeaz peptidoglicanii cu legturi ncruciate continua s funcioneze, slbete peretele celular al bacteriei (cu alte cuvinte, antibioticele cauzeaza citoliz sau deces ca urmare a presiuni osmotice ). n plus, acumularea de precursori peptidoglicanilor declanseaza activarea hidrolazelor peretelui celular bacterian i autolysins, care digera mai mult peptidoglicanii bacteriilor existente. Acest dezechilibru ntre producia peretelui celular i a degradrii este responsabil pentru uciderea rapid a celulelor-aciunii din aceast clas de medicamente, chiar i n lipsa de diviziune celular. n plus,

dimensiunile relativ reduse ale moleculei de penicilin i permite s ptrund adnc n peretele celular, care afecteaz ntreaga sa profunzime. Acest lucru este n contrast cu clasa de antibiotice majore celelalte celule inhiba sinteza peretelui, glicopeptide antibiotice (care include vancomicina i teicoplanin ). Bacterii positive Gram sunt denumite Protoplatii cand pierd peretele lor celular. Gram-negative bacterii care nu-i pierd peretelui lor celular complet i sunt numite spheroplasts dup tratamentul cu penicilin. Penicilinei prezinta un efect sinergic cu aminoglicozide , deoarece inhibarea sintezei peptidoglicanilor permite aminoglicozide pentru a penetra perete lui celular bacterian mai uor, permind ntreruperea sa din sinteza proteinelor bacteriene in interiorul celulei. Aceasta duce la o reducere CSM pentru organismele sensibile. Penicilinele, ca i alte -lactamice antibiotice, nu numai divizia de bacterii, inclusiv cianobacterii , dar, de asemenea, divizia de cyanelles, organite fotosintetice de glaucophites , i divizia de cloroplaste de briofite . n schimb, ei nu au nici un efect asupra plastidelor , bine dezvoltate plante vasculare . Acest lucru sprijin teoria endosimbiotic de evolutia diviziuni plastidide n teren plante

Structura

Structura chimic a penicilinei G

Penicilina structura de baz, n 3D.Zonele mov sunt grupuri variabile.

Termenul " penam "este folosit pentru a descrie scheletul de baz al unui membru al unui antibiotic penicilin. Acest schelet al formulei moleculare RC 9 H 11 N 2 O 4 S, n cazul n care R este variabil lanului lateral . Normal penicilina are o greutate molecular de 313 la 334 g / mol (acesta din urm pentru penicilina G). Tipuri de penicilin cu grupuri suplimentare molecular anexate pot s aib o mas molar n jurul valorii de 500 g / mol. De exemplu, cloxacilina are o masa molar de 476 g / mol i dicloxacillin are o masa molar de 492 g / mol.[9]

Biosinteza

Biosinteza penicilinei.

n general, exist un total de trei etape principale i importante pentru biosinteza de penicilina G ( benzilpenicilina) Primul pas n biosinteza de penicilina G este condensarea a trei aminoaciziL

--aminoadipic acid,L -

cisteina, L -valin ntr-o tripeptida . nainte de condensare ntr-o tripeptida, aminoacidul L-valin va fi supus epimerization i s devin D-valin. Dup condensare, tripeptida este numit -(L-aminoadipyl)-L-cisteina-D-valin, care este, de asemenea cunoscut acum ACV. n timp ce aceast reacie apare, trebuie s adugm ntr-un ACVS necesare enzimei catalitica, care este, de asemenea, cunoscuta sub numele de -(L--aminoadipyl)-L-cisteina-D-valin sintetazei. Acest ACVs catalitic enzim este necesar pentru activarea celor trei aminoacizi nainte de condensare i de transformare a epimerization L-valin la D-valin.

Al doilea pas n biosinteza de penicilina G este de a folosi o enzim pentru a schimba ACV n isopenicillin N. enzima este sintetazei isopenicillin N cu pcbC gena nchisa. Tripeptida pe ACV va fi supus apoi de oxidarii, care apoi permite unui inel de nchidere, astfel nct un inel biciclic se formeaz. Isopenicillin N este un intermediar foarte slab, deoarece nu arata activitate multa antibiotic.

Ultimul pas n biosinteza de penicilina G este schimbul de grup lateral in lan, astfel nct isopenicillin N va deveni penicilina G. Prin catalitic coenzima isopenicillin acyltransferase N (IAT), alfaaminoadipyl partea-lant de isopenicillin N este ndeprtat i au schimbat pentru o phenylacetyl sidechain. Aceast reacie este codificata de gena penDE, care este unica n procesul de obinere a peniciline.

ProduciePenicilina este un metabolit secundar de ciuperca Penicillium , care este produs atunci cnd o ciuperca crete ea este inhibat de stres. Ea nu este produsa in timpul cresterii active.Producia este, de asemenea, limitat de feedback-ul n calea de sintez de penicilina. -ketoglutarat + AcCoA homocitrate L--aminoadipic acidului L-Lizina + -lactam De produs L-Lizina inhiba productia de homocitrate, astfel nct prezena exogene lizin ar trebui s fie evitat n producia de penicilin. Penicillium celulele sunt cultivate folosind o tehnica numita lot hrnit, cultur n care celulele sunt supuse n mod constant la stres, care este necesar pentru inducerea de producia de penicilin. Surse de carbon, care sunt disponibile sunt, de asemenea, importante: Glucoza inhib producia de penicilin, ntruct lactoza nu. PH-ului i nivelurile de azot, lizina, fosfat, i oxigen dintre loturile trebuie s fie, de asemenea, atent controlat. Biotehnologie metod de evoluie dirijat a fost aplicat pentru a produce prin mutaie un numr mare de Penicillium tulpini. Aceste tehnici includ erori PCR , ADN-ul amestecat, senzaia de mncrime, i componenta se suprapune PCR.

Aplicarea medicalaIn 1930, Cecil George Paine, un patolog la Royal Infirmary din Sheffield , a ncercat s foloseasc penicilin pentru a trata sycosis barbae , erupii n foliculi din barb, dar nu a avut succes, probabil deoarece medicamentul nu a penetra pielea suficient de profund. Trecnd la oftalmie neonatorum , o infecie gonococice la sugari, el a realizat prima cura nregistrate cu penicilin, la 25 noiembrie

1930. El a vindecat apoi patru pacienti (un adult si trei copii) de infectii oculare, nu pentru a vindeca o cincime. n 1939, omul de stiinta australian Howard Florey (mai trziu Baron Florey) si o echipa de cercetatori ( Ernst Boris Chain , Arthur Duncan Gardner , Norman Heatley , M. Jennings, J. Orr-Ewing i G. Sanders), la Sir William Dunn coala de Patologie, Universitatea din Oxford a nregistrat progrese semnificative n care arat in vivo aciunea bactericid a penicilinei. Incercarile lor de a trata un om a euat din cauza volumului insuficiente de penicilin (Primul pacient tratat a fost Constable Albert Alexandru ), dar s-au dovedit inofensiv i eficient pe soareci. Unele dintre studiile de pionierat de penicilin a avut loc la Infirmeria Radcliffe din Oxford, Anglia. Aceste studii continu s fie citat de unele surse ca cure ,prima utilizare a penicilinei, dei studiile Paine a avut loc mai devreme.La 14 martie 1942, Bumstead Ioan iHess Orvan a salvat viaa unui pacient pe moarte, folosind penicilin.

Evoluia de la penicilinGam ngust de boli tratabile sau spectru de activitate dintre peniciline, mpreun cu activitate slab a activ pe cale oral fenoximetilpenicilin, a condus la cutarea de derivate de penicilin, care ar putea trata o gam mai larg de infecii. Izolare a 6-APA , nucleul de penicilin, a permis prepararea de peniciline semisintetice, cu imbunatatiri diverse peste benzilpenicilina(biodisponibilitatea, spectrului de frecvene, stabilitate, toleran). Prima evoluie major a fost ampicilina , care a oferit un spectru mai larg de activitate dect oricare dintre peniciline originale.Dezvoltarea n continuare a cedat beta-lactamaz rezistente la peniciline, inclusiv flucloxacilin , dicloxacillin , i meticilina . Acestea au fost semnificative pentru activitatea lor mpotriva beta-lactamaza productoare de specii de bacterii, dar sunt ineficiente mpotriva aureus meticilino-rezistent la meticilina tulpini care ulterior au aprut. O alta dezvoltare a liniei de peniciline adevrata a fost peniciline antipseudomonal, cum ar fi carbenicillin , ticarcilina , i piperacilin , utile pentru activitatea lor mpotriva Gramnegative bacterii. Cu toate acestea, valoarea de utilizare a inelului beta-lactamic a fost astfel c antibioticele conexe, inclusiv mecillinams , carbapeneme i, cel mai important, cefalosporine , nc mai pstreaz la centrul de structurile lor.