Pengobatan enam bulan pada cedera otak

akibat trauma ringan hingga sedang : peran

dari APOE–e4 allele

Laury Chamelian,1,2 Marciano Reis1,3 and Anthony Feinstein1,2

1University of Toronto, 2Department of

Psychiatry, Traumatic Brain Injury

Clinic, Sunnybrook and Women’s

College Health Sciences Centre and 3Department of Clinical Pathology,

Sunnybrook and Women’s College

Health Sciences Centre, Toronto, ON,

Canada

Correspondence to: Dr Anthony

Feinstein, Department of Psychiatry,

FG08, Sunnybrook and Women’s

College Health Sciences Centre, 2075

Bayview Avenue, Toronto, ON M4N

3M5, Canada

E-mail: loricham@yahoo.com,

antfeinstein@aol.com

Kesimpulan

Adanya minimal satu APOE-e4 allele dapat berhubungan dengan hasil akhir yang

jelek pada pasien dengan didominasi cedera otak akibat trauma berat ( Traumatic

Brain Injury / TBI). Pada TBI sedang, diperkirakan terjadi pada 85% dari semua

kasus, peran dari APOE-e4 allele kurang jelas. Beberapa studi, sampai saat ini telah

mengandalkan pada penilaian kognitif singkat atau pengukuran kasar dari fungsi

global, yang mana membatasi kesimpulan mereka. Penelitian kami meneliti pengaruh

dari APOE-e4 allele pada 90 sampel dewasa dengan trauma otak akibat cedera ringan

hingga sedang diantaranya memiliki hasil neuropsikiatri 6 bulan setelah cedera yaitu :

(i) energi neuropsikologi yang rinci, (ii) indeks emosional distress kuisioner kesehatan

umum); (iii) diagnosis dari depresi berat (wawancara klinis terstruktur untuk DSM-

IV); (iv) pengukuran fungsi global (Glasgow Outcome Scale); (v) hasil akhir indeks

psikososial (kuisioner follow-up cedera kepala Rivermead). Tidak ditemukan adanya

hubungan antara adanya APOE-e4 allele dengan hasil akhir yang jelek lewat berbagai

pengukuran. Mengingat sifat homogen dari sampel kami (keparahan cedera ringan

sampai berat), periode follow up yang seragam (6 bulan), dan penanda komprehensif

dari pemulihan yang digunakan, data kami menunjukkan bahwa APOE-e4 allele tidak

merugikan hasil akhir pada kelompok pasien dengan TBI.

Kata kunci : APOE-e4 allele; uji kognitif; mood; hasil akhir psikososial; cedera

kepala.

Singkatan : GCS = Glasgow Coma Scale; GOS = Glasgow Outcome Scale; LOC =

loss of consciousness; MANOVA = multivariate analysis of variance; PTA = post-

traumatic amnesia; SRT = Simple Reaction Time; TBI = traumatic brain injury.

Received April 27, 2004. Revised July 5, 2004. Accepted July 28, 2004. Advanced

Access publication October 20, 2004

Pendahuluan

Telah disarankan (Sorbi et al, 1995;. Jordan et al, 1997;. Teasdale et al, 1997;.

Friedman et al, 1999;. Kerr et al, 1999;.. Crawford et al, 2002; Chiang et al , 2003)

bahwa hasil akhir setelah cedera otak traumatis (TBI) dipengaruhi oleh polimorfisme

dari gen apolipoprotein E (APOE), yang terdapat pada kromosom 19. Dari tiga allele

umum (e2, e3, e4), APOE e4-alel telah menjadi salah satu yang berhubungan dengan

kognitif yang jelek (Friedman et al, 1999;.. Crawford et al, 2002) dan fungsional

pemulihan (Teasdale et al. , 1997; Lichtman et al, 2000;. Chiang et al, 2003), deposisi

dari b-amyloid setelah cedera kepala (Roberts et al, 1994;... Nicoll et al, 1995), koma

posttraumatic berkepanjangan (Sorbi et al, 1995;. Friedman et al, 1999), lemahnya

aliran darah otak pada 24 jam pertama setelah cedera (Kerr et al, 1999) dan defisit

neurologis yang hebat pada petinju dengan riwayat 12 atau lebih pertarungan

professional (Jordan et al.. , 1997). Hal ini juga telah terlihat secara sinergis (Mayeux

et al, 1995;.. Tang et al, 1996) dan sebagai tambahan (Katzman et al, 1996) yang

berhubungan dengan adanya TBI sebagai faktor resiko untuk penyakit Alzheimer,

walaupun studi sebelumnya telah gagal untuk mendukung penemuan ini (O'Meara et

al, 1997;. Weiner et al, 1999;. Guo et al, 2000;. Plassman et al, 2000;. Jellinger et al,

2001).

Sementara, secara informatif, penelitian ini lebih difokuskan pada subjek

dengan cedera kepala berat (Roberts et al, 1994;. Nicoll et al, 1995;. Sorbi et al,

1995;. Friedman et al, 1999;. Kerr et al, 1999.; Lichtman et al, 2000;. Crawford et al,

2002). Dengan memperhatikan pasien-pasien dengan cedera kepala sedang, yang

terhitung hampir 85% dari kasus-kasus TBI, peranan dari APOE e4-alel kurang jelas.

Sebagai tambahan, hasil akhir pengukuran sering terbatas, bergantung pada penilaian

kognitif singkat (Jordan et al, 1997;.. Crawford et al, 2002) atau berdasarkan skala

disabilitas (Jordan et al, 1997;.. Crawford et al, 2002) (seperti Glasgow Outcome

Scale) (Jennett dan Bond, 1975) yang tidak memiliki detail detail penting dalam

memberikan gambaran menyeluruh dari berbagai aspek pada penyembuhan cedera

kepala. Walupun pada studi terbaru (Liberman dkk., 2002) dengan predominan pasien

TBI sedang tercatat tidak ada hubungan yang signifikan antara status APOE e4-alel

dengan sejumlah tugas kognitif 6 minggu setelah cedera kepala, hal ini tidak menilai

fungsi psikososial. Studi kami meneliti pengaruh dari APOE e4-alel pada berbagai

pengukuran dari pemulihan neuropsikiatri pada TBI ringan hingga sedang pada

periode follow-up hingga 6 bukan setelah cedera.

Metode

Subjek dikumpulkan secara prospektif dari klinik cedera kepala traumatik pada rumah

sakit perawatan tersier. Semua pasien yang telah menderita TBI dan terlihat di ruang

gawat darurat rumah sakit secara rutin diberikan follow up klinis selama beberapa

minggu dari cedera dan dilanjutkan minimal 6 bulan. Sampel diambil secara berurutan

dari 90 klinik peserta yang terdaftar dalam studi kami saat penilaian klinik pertama.

Subjek yang diambil antara usia 18 hingga 60 tahun dan telah menderita non-penetrasi

ringan (Esselman dan Uomoto, 1995) [Glasgow Coma Scale (GCS) = 13-15,

kehilangan kesadaran (LOC) <20 menit, post-traumatic amnesia (PTA) <24 jam] atau

menderita TBI sedang [GCS = 9-12, PTA> 24 jam tetapi kurang dari 1 minggu].

Semua peserta menjalani evaluasi neuropsikiatri menyeluruh, termasuk tes kognitif

rinci 6 bulan setelah cedera kepala, dimana saat itu diambil buccal smear untuk

menentukan genotip APOE. Sampel studi / penelitian dibagi menjadi kelompok

dengan (n=19)dan tanpa (n=71) APOE e4-alel. Kedua kelompok ini dibandingkan

berdasarkan pengukuran neuropsikiatrik seperti yang diuraikan di bawah ini, yang

dilakukan tanpa mengetahui status APOE pasien.

Latar belakang informasi

Data demografi dan data yang berhbungan dengan TBI termasuk usia, jenis kelamin,

ras, perkawinan, status pekerjaan sebelum cedera, tingkat pendidikan, riwayat

penggunaan alcohol, riwayat psikiatri, cedera kepala sebelumnya, riwayat psikiatri

keluarga atau demensia/ penyakit Alzheimer, mekanisme cedera, indeks keparahan

cedera kepala, seperti GCS yang tercatat di ruang gawat darurat (Levin et al., 1987),

LOC, PTA (Russell dan Smith, 1961), hasil CT Scan otak. Sebagai tambahan, semua

subjek penelitian diperiksa/dinilai dengan Abbreviated Injury Severity Score (AISS)

(Civil and Schwab, 1988) yang menyediakan pengukuran tingkat keparahan pada

berbagai regio tubuh, termasuk kepala. Adanya nyeri fisik dan penggunaan obat juga

dicatat.

Genotip APOE

DNA diambil dari sel epitel buccal mengguanakan Qiagen Mini Kit, dan diperkuat

dengan PCR dengan spesifik primer untuk alel APOE e2, e3, dan e4: 5’-TCC AAG

GAG CTG CAG GCG GCG CA-3’ dan 5’-ACA GAA TTC GCC CCG GCC TGG

TAC ACT GCC A-30. Kondisi siklus adalah sebagai berikut : 94C untuk 4 menit, 35

siklus dari 94C untuk 30 detik, 66C untuk 30 detik, dan 70C untuk 1 menit 30

detik, dengan perpanjangan final hingga 70C untuk 10 menit. Amplimer dicerna

dengan restriksi endonuklease Hhal selama 2 jam dan kemudian di elektroforesis pada

4 gel agarose resolusi tinggi.

Evaluasi Neuropsikiatri

Glasgow Outcome Scale (GOS) (Jennett dan Bond, 1975)

Ini digunakan klinisi secara luas menggunakan skala penilaian global yang terdiri dari

lima poin yang disesuaikan dengan aktivitas sehari-hari dan hasil akhir umum. Satu

dari lima skor menunjukkan kembali ke level premorbid yang berfungsi dimana skor

yang rendah menunjukkan hasil akhir yang jelek.

Kuisioner Follow-up Cedera Kepala Rivermead (Rivermead Head Injury Follow-up

Questionnaire / RHFUQ) (Crawford et al, 1996.)

Ini adalah skala pribadi lima poin dengan total skor diantara 0 hingga 48. Skala ini

membahas 10 aspek fungsi pasien (hubungan, kegiatan domestik dan vokasional,

kemampuan untuk berpartisipasi dalam percakapan) setelah TBI, oleh karena itu

menunjukkan penjelasan yang rinci dari fungsi psikososial daripada GOS. Skor yang

tinggi pada RHFUQ diindikasikan sebagai pemulihan yang jelek.

Kuisioner gejala / tanda setelah sadar Rivermead (RivermeadPost Concussion

Symptoms Questionnaire / RPQ) (King et al., 1995)

Ini adalah penialaian pribadi dengan skala 5 poin yang mengukur keberadaan dan

tingkat keparahan dari 17 gejala somatik yang umum dialami setelah cedera kepala.

Skor yang tinggi pada RPQ mengindikasikan stress fisik yang hebat.

Dua puluh delapan nimor kuisioner kesehatan umum (Twenty-eight-item General

Health Questionnaire / GHQ) (Goldberg and Hiller, 1979)

Kuisioner ini menilai laporan pribadi dari tekanan emosional. Ini terdiri dari empat

sub-skala yang masing-masing terdiri dari tujuh pertanyaan, berkaitan dengan keluhan

somatik, kecemasan, dan disfungsi sosial dan depresi. Untuk tiap pertanyaan, jawaban

dipilih dari empat kemungkinan respon yang dinilai secara binomial (0-0-1-1). Skor

yang tinggi pada GHQ menunjukkan stress psikologis yang makin hebat.

Gangguan mood dari wawancara klinis terstruktur untuk DSM-IV (Mood disorder

section of the Structured Clinical Interview for the DSM-IV / SCID for DSM-IV)

(First et al., 1994)

Ini digunakan untuk menetapkan diagnosis dari depresi berat. Klinik neuropsikiatri

yang mewawancarai partisipan penelitian buta/tidak mengetahui data kognitif subjek

dan genotip APOE.

Resumption of work or studies

Pasien ditanyakan apakah mereka telah kembali bekerja atau sekolah. Mereka yang

belum kembali bekerja atau sekolah karena cedera selain TBI (n-36) dikeluarkan dari

analisis bagian ini.

Cognitive battery

Wechsler Adult Intelligence Scale-III: working memory (Wechsler,1997a).

Perhatian dari pengukuran ini dan memori kerja merupakan gabungan dari nilai yang

dihitung dari subset berikut : rentang digit, aritmetik dan urutan tulisan.

Wechsler Memory Scale-III: logical memory I and II (Wechsler, 1997b).

Ini menilai memori verbal dengan memeriksa kemampuan pasien untuk mengingat

dan menceritakan kembali dua cerita secara langsung (I) dan setelah ditunda 30 menit

(II).

California Verbal Learning Test-II: total, long delay free recall and recognition hits

(Delis et al.,2000). Ini memberikan penilaian dari pembelajaran dan memori dari

materi verbal. Subjek disajikan dengan 16 item list belanja dengan lebih dari lima kali

pencobaan. Kami mencatat rerata dari kata-kata yang diucapkan dari list A dari lima

percobaan dan dari pengucapan kembali setelah beberapa saat ataupun segera.

Brief Visuospatial Memory Test-Revised: immediate abd delayed total recall

(Benedict, 1997)

Dengan beberapa kali percobaan, memungkinkan untuk mengetahui kemampuan

pembelajaran visuospatial dan ingatan dari pasien. Tes ini mencakup menyebutkan /

menggambarkan kembali secara langsung atau beberapa saat gambaran geometris

yang dilihat.

Paced Auditory Serial Addition Task (Gronwall, 1977)

Tes ini menguji kecepatan memproses informasi secara terus menerus dan membagi

perhatian. Subjek diminta untuk menambahkan pasangan-pasangan angka yang telah

direkam lalu tiap angka ditambahkan dengan angka yang ada sebelumnya. Empat seri

digit angka disajikan, Kecepatan presentasi masing-masing angka : 2.4, 2.0, 1.6, dan

1.2 detik. Jumlah jawaban yang benar dari tiap empat seri angka akan direkam.

Controlled Oral Word Association Test (Spreen and Benton, 1969). Ini mengukur

kelancaran asosiasi verbal, lalu menigkat ke kemampuan fungsional yang lebih tinggi.

Subjek diminta mengucapkan sebanyak mungkin kata yang berawal dari huruf-huruf

yang diberikan (F, A, dan S). dilakukan tiga kali percobaan, tiap percobaan

berlangsung selama 60 detik. Kata benda, angka, dan kata yang sama dengan akhiran

yang berbeda dikecualikan. Jumlah dari kata-kata yang didapatkan pada tiga

percobaan direkam.

Wisconsin Card Sorting Test (WCST) : total and preserative responses (Heaton et al.,

1993). Tes ini menyediakan pengukuran dari fleksibilitas mental dan kemampuan

menyelesaikan masalah. Subjek diminta untuk menyusun kartu-kartu menurut

kategori tertentu (warna, bentuk, angka) berdasarkan umpan balik dari pemeriksa.

Total angka dari kategori-kategori yang dicapai dan jumlah dari respon balik direkam.

Simple Reaction Time (SRT) (Feinstein et al, 1992). Tes ini memberikan indeks dari

kecepatan psikomotor dasar. Tes ini terdiri dari 60 percobaan untuk tiap tangan.

Stimulus yang penting dimana subjek harus mengisi sebuah kotak baik ke kiri (untuk

tangan kiri) dan ke kanan (untuk tangan kanan) dari kotak kosong yang ada di tengah

layar komputer. Subjek bereaksi dengan menekan tombol kiri atau kanan pada kotak

tombol. Respon tangan kanan diselesaikan sebelum melakukan respon tangan kiri.

Yang paling penting pada urutan stimulus, sebuah anak panah muncul pada otak

tengah dan mengarah pada kotak yang harus diisi. Anak panah muncul 1.6, 0.8, atau

0.2 detik sebelum reaksi muncul, masing-masing untuk 25% dari waktu. Untuk sisa

25% anak panah yang mucul secara stimultan dengan rangsangan yang cepat.

Susunan interval waktu diberikan secara acak untuk menghindari subjek

mengantisipasi reaksi yang diberikan. Interval antara satu percobaan dan munculnya

panah pada percobaan berikutnya juga disusun secara acak antara 1 hingga 4 detik.

Choice Reaction Time (CRT) (Feinstein et al, 1992). Tes ini terdiri dari 80 percobaan.

Seperti pada SRT, stimulus/reaksi yang cepat dimana subjek harus mengisi kotak baik

ke kiri atau ke kanan dari kotak kosong di tengah. Gabungan dari peringatan dan

isyarat pada tes CRT digunakan. Pada percobaan peringatan, sebuah tanda silang

muncul pada pertengahan kotak sebelumnya untuk stimulus penting. Ini mengindikasi

pada stimulus yang akan muncul, tapi bukan pada salah satu sisi. Pada percobaan

isyarat, sebuah panah muncul pada kotak tengah mengarah pada kotak yang harus

diisi. Ke delapan puluh percobaan dibagi secara acak dan rata antara respon

peringatan dan isyarat. Dari tiap 40 percobaan, setengah dari respon adalah kiri dan

setengahnya adalah kanan. Waktu munculnya tanda silang atau panah pada tiap

stimulus diatur seperti SRT dan disusun secara acak untuk mencegak antisipasi

respon.

Vocabulary subscale of the Wechsler Abbreviated Intellegence Scale (Wechsler,

1999). Tes ini digunakan untuk memberikan perkiraan premorbid intellegence

quotient (IQ).

Analisis statistik

Kelompok pasien dengan atau tanpa APOE-e4 alleldibandingkan dengan

menggunakan test t untuk kelanjutan cedera, psikososial dan variable kognitif dan

analisis x2 untuk variable-variabel kategori. Tes tepat dari Fisher juga dilaporkan bila

dibutuhkan. 1% level dari signifikansi dipilih untuk menyesuaikan berbagai

perbandingan. Sebagai tambahan, dua analisis multivarian dari varian yang terpisah

(MANOVAs) dilakukan pada 6 bulan pengukuran hasil neuropsikiatri dan kognitif.

Untuk masing-masing varian MANOVA, nilai maksimum P diatur pada 0.05 (dua tes

beriringan) seperti yangdianjurkan pada beberapa perbandingan (Keppel, 1982)

Etika

Harus ada persetujuan tertulis dari tiap subjek pemeriksaan. Studi ini disetujui oleh

Sunnybrook dan dewan etika penelitian WCH.

Hasil

Usia rata-rata untuk sampel penelitian (N+90) adalah 33 tahun (SD 12.6).

Subyek penelitian didominasi laki-laki (60%), Kaukasia (76,7%) dan yang telah

mengalami cedera kepala ringan (56,7%). Frekuensi untuk APOE –e2, e3, dan e4 allel

masing-masing adalah 14,71, dan 15% dengan genotype sebagai berikut: APOE

2/3=14 (15,5%), APOE 2/4=3 (3,3%), APOE 3/3=57 (63,3%), APOE ¾=16 (17,8%).

Tidak ada homozigot untuk APOE-e2 dan APOE-e4 allel.

Perbandingan antara sampel dengan dan tanpa APOE-e4 allel menunjukkan

tidak ada perbedaan yang signifikan antara hubungan variable demografi dan cedera

(Tabel 1). Dalam hal global, fungsi fisik dan psikososial, kedua kelompok ini

memiliki hasil yang sama, termasuk kembali bekerja dan kembali sekolah setelah 6

bulan cedera (Tabel 2). Fungsi kognitif tidak berbeda antara kelompok pada semua

tindakan yang diuji (Tabel 3). Pada MANOVAs, tidak ada perbedaan yang signifikan

untuk hasil neuropsikiatri [F(7,61)=0,4. P=0,9] dan kognitif [F(20,56=0,6, P=0,9].

Diskusi

Kami tidak menemukan adanya hubungan antara peran APOE-e4 allel dan

hasil yang buruk dibeberapa perilaku domain 6 bulan setelah TBI ringan-sedang.

Temuan ini didukung oleh kelompok pencocokan dari pasien dengan dan tanpa

APOE-e4 allel dengan variable demografi dan cedera yang dapat mempengaruhi

pemulihan dari TBI ringan-sedang (Williams et al, 1990, van der Naalt, 2001).

Hingga saat ini, penelitian kami adalah yang pertama untuk hasil yang berasal dari

sampel homongen dari pasien TBI (keparahan cedera dari ringan sampai sedang).

Pada periode follow up (6 bulan) dengan array yang luas dari tes yang dimasukkan,

divalidasi, dan didapatkan indeks dari gangguan suasana hati, perilaku, dan gangguan

kognitif.

Data kami mendukung dan memperluas hasil penelitian (Libermen dkk, 2002)

yang menguji disfungsi kognitif 6 minggu setelah TBI ringan sampai berat. Tidak ada

hubungan antara kinerja kognitif dan APOE-e4 allel yang kami temukan. Dalam

laporan ini, keparahan TBI didasarkan pada satu variable yaitu GCS, cognitive

battray, terbatas dalam lingkup, dan tidak ada tindakan dari suasana hati dan pikiran

yang dimasukkan. Meskipun keterbatasan ini, data yang diberikan merupakan bukti

bahwa pemulihan dari TBI ringan sampai sedang fase subakut tidak tergantung pada

genetik marker, kesimpulan bahwa data kami sekarang meluas ke 6 bulan, dengan

tambahan suasana hati, distres psikologi atau tambahan aspek kognisi untuk

dihubungan dengan adanya peran APOE-e4 allel. Keparahan TBI, dibatasi pada 3

variabel yaitu GCS, PTA, dan durasi LOC, menambah bobot penelitian kami. Selain

itu, sampel kami memberikan keterwakilan yang adil dari pasien dengan cedera

kepala ringan, tidak seperti laporan sebelumnya. Kami memasukkan subyek dengan

riwayat psikiatri premorbid dengan masalah penggunaan alkohol dan narkoba,

membuat hasil kami digeneralisasikan. Dalam hal ini, kelompok yang posotif APOE-

e4 dengan tingkat kerja yang rendah, meskipun dengan tingkat pendidikan yang tinggi

dan kejadian TBI sebelumnya yang lebih besar, riwayat penyakit jiwa, alcohol dan

penyalahgunaan zat, depresi berat, dan kelainan CT-Scan otak. Meskipun tidak ada

temuan yang mendekati signifikansi statistic, mungkin ada secara teoritis hubungan

antara adanya peran APOE-e4 allel dan disfungsi neurokognitif, yang pada gilirannya

menyebabkan pasien mengalami peningkatan resiko dari cedera. Namun metode

kami, tidak memungkinkan untuk menjawab pertanyaan. Untuk melakukannya,

diperlukan memasukkan kelompok subyek ketiga yang terdiri dari pasien dengan

positif APOE-e4 tapi tidak pernah menderita cedera otak akibat trauma.

Dukungan tidak langsung untuk temuan kami berasal dari sumber lain. Dalam

penelitian MIRAGE (Bachman et,el., 2003), dimana berbagai factor etiologi yang

mungkin untuk penyakit Alzheimer diperiksa di 443 Afrika Amerika dan 2336

Kaukasia Amerika, tidak ada hubungan signifikan yang ditemukan antara APOE-e4

allel dan sejumlah factor resiko dari hasil yang buruk, yang antara lain TBI. Rincian

ras sampel diperlukan, mengingat semakin tinggi pravelensi APOE-e4 allel pada

pasien keturunan Afrika (Zekraoui et al., 1997; Corbo dan Scacchi, 1999). Dalam hal

ini, erat untuk dicatat bahwa terjadinya tingkatan 15% untuk APOE-e4 allel dalam

sampel adalah konsisten dengan mayoritas penduduk Caucasian yang datang ke RS

dan menjadi sampel penelitian. Sebuah penelitian yang unik (Nathoo et al., 2003)

yang berfokus khusus suku Zhu di Afrika Selatan yang menemukan bahwa, meskipun

pravelensi yang tinggi dari APOE-e4 allel di 110 subyek, diikuti hasil yang sebagian

besar TBI ringan-sedang tidak terkait dengan APOE polymorphism. Hambatan bahasa

mungkin telah menghalangi rincian penilain kognitif dalam menentukan pemulihan

yang secara eksklusif berbasis pada GOS.

Data kami menyangkal tiga penemuan dari studi sebelumnya (Jordan

et al., 1997; Teasdale et al., 1997; Chiang e al., 2003) yang melaporkan adanya

hubungan antara adanya APOE-e4 allel dan hasil akhir yang jelek pada sebagian besar

kasus cedera kepala traumatik ringan hingga berat. Dua diantaranya (Teasdale et al.,

1997; Chian et al., 2003). Hasil akhir hanya dari satu pengukuran, yaitu GOS

(Glasgow Outcome Scale) sebuah skala lima poin Likert yang menunjukkan

pengukuran kasar fungsional setelah cedera kepala. Tak satu pun dari studi ini

mempertimbangkan mood atau kesadara, dua indeks yang memberikan pengukuran

yang paling sensitif pada cedera otak baik ringan maupun sedang. Pada studi ke

tida )Jordan et al., 1997), efef buruk pada cedera kepala traumatic sedang berulang

diteliti pada 30 petinju yang aktif maupun pensiun. Untuk menilai hasil akhir, penulis

merancang skala cedera kepala kronis yang terdiri dari 10 poin yang dergabung dlm 3

dimensi yang disebut pergerakan, pengetahuan dan perilaku. Para petinju yang

dianggap pernah menerima “paparan/eksposur yang hebat”, (seperti mereka dengan

lebih dari 11 pertarungan professional) dan ditemukan positif APOE-e4 allel

merupakan yang paling buruk. Bagaimanapun, penilaian pengetahuan hanya

berdasarkan Pemeriksaan Keadaan Mental Singkat / Mini Mental State Examination

(MMSE) (Folstein et al., 1975), dimana kurang sensitivitas pada pasien dengan

spektum TBI kurang berat. Sebagai tambahan, kekurangan pada Skala Cedera Kepala

Kronis tampaknya dihitung berdasarkan observasi klinis, dimana instrumen-instrumen

pemeriksaan standar tidak digunakan (kecuali MMSE). Selanjutnya, ukuran sampel

yang kecil menjadi penyulit tambahan ketika akan dilakukan interpretasi data.

Bukti terbaik yang menghubungkan APOE-e4 alel dengan hasil buruk datang

dari pasien yang mengalami cedera kepala traumatik berat. Tetapi, sekali lagi,

beberapa keterbatasan metodologis melekat pada kelompok cedera kepala traumatic

ringan dan sedang. Terutama tidak adanya pengukuran yang tepat dari aktivitas

mental. (Sorbi et al., 1995; Friedman et al., 1999; Kerr et al., 1999; Lichtman et al.,

2000; Crawford et al., 2002). Pada dua penelitian, keduanya dengan ukuran sampel

yang kecil, penekanannya adalah pada hasil akhir dari indeks psikososial dan pedah

saraf, dan pada data ini menunjukkan adanya hubungan antara APOE-e4 allel dan

durasi koma yang berkepanjangan (Sorbi et al., 1995) dan penurunan dari aliran darah

serebral pada 24 jam pertama setelah trauma. (Kerr et al., 1999). Kemudian,

kombinasi dari APOE-e4 allel dan penurunan aliran darah dikaitkan dengan hasil 3

bulan yang buruk, sebagaimana dinilai dengan GOS dan Disability Rating Scale.

Sebagai catatan, bagaimanapun, hasil yang buruk didefinisikan sebagai ‘mati’ atau

‘vegetatif’ berdasarkan peringkat GOS, demikian juga dengan kategori ‘cacat berat’,

dimana diterapkan pada kelompok tanpa APOE–e4 allel, tidak dimasukkan pada

kelompok hasil negatif. Akibatnya, metodologi ini dapat membuat penulis

menafsirkan terlalu tinggi dampak dari APOE-e4 allel pada pemulihan yang buruk.

Pada penelitian lain dengan ukuran sampel yang lebih besar dengan penanda

hasil yang lebih komprehensif, tidak jelas apakah menggunakan prosedur

pemeriksaan yang sah. Sebuah investigasi (Friedman et al., 1999) dari 69 pasien

dengan cedera kepala traumatik berat ditemukan bahwa pasien dengan APOE–e4 allel

hampir enam kali memiliki kemungkinan koma hingga 7 hari dan 14 kali

kemungkinan lenih kecil untuk memiliki hasil fungsional yang baik 6-8 bulan setelah

cedera kepala traumatik. Indeks hasil global berasal ini gabungan beberapa

pemeriksaan, antara lain : mobilitas, kejang, kemampuan bicara, mood / suasana hati,

dan kognisi. Namun tidak dijelaskan pada protokol bagaimana dua indeks terakhir

dinilai. Selain itu, hasil akhir keseluruhan ditetapkan sebagai hasil yang baik

dibandingkan berdasarkan cut-off poin suboptimal yang dapat berubah-ubah.

Keterbatasan dari penelitian ini dihindari oleh Lichtman et al. (2000), yang

menggunakan Pengukuran Fungsional Mandiri / Functional Independence Measures

(FIM) untk mempelajari pengaruh APOE-e4 allel dalam pemulihan pada kelompok

pasien yang menyelesaikan suatu program rehabilitasi pasien akut. FIM menilai

fungsi pasien dalam enam area : kognisi perawatan diri, kontrol sfingter, mobilitas,

daya, komunikasi dan kognisi sosial. Walaupun APOE-e4 allel dikaitkan dengan nilai

yang rendah pada subskala motorik, tidak ditemukan adanya hubungan dengan

kognisi. Ketika tes psikometri yang lebih sensitive digunakan, hasil yang didapatkan

lebih baik, dengan 6 bukan korelasi dilaporkan antara APOE-e4 allel dan defisit

memori, sesuai dengan Tes Pembelajaran Verbal California / California Verbal

Learning Test (Crawford et al., 2002). Namun, hubungan ini tidak meluas hingga

pengukuran fungisi eksekutif, dan sekali lagi mood/suasana hati bukan bagian dari

peniaian. Investigasi ini, yang termasuk subjek dengan trauma kepala ringan hingga

sedang, diabaikan untuk mengendalikan depresi ketika evaluasi kognitif dilakukan

meskipun bukti-bukti dari literatul menunjukkan hubungan yang kuat antara depresi

berat dan kinerja yang buruk pada tes kognitif setelah cedera kepala traumatic ringan

hingga sedang. (Barth et al, 1983; Bornstein et al, 1989; Levin et al, 2001; Fann et al,

2001).

Sebagai kesimpulan, penelitian kami, yang mana menggunakan kelompok

kontrol yang baik dan banyak digunakan, dengan pengukuran suasana hati yang tepat,

perilaku dan kognisi, gagal untuk menjelaskan adanya predisposisi genetik yang

merugikan dalam 6 bulan setelah trauma. Temuan ini adalah relevansi klinis.

Emosional (Mooney and Speed, 2001), nilai fisik dan ekonomis (Feinstein and

Rapoport, 2000; Yasuda et al., 2001) dari cedera kepala ringan cukup besar. Upaya

untuk memberika perawatan rutin pada semua pasien telah mengecewakan dalam hal

mengurangi angka mobiditas (King et al., 1997; Wade et al., 1997, 1998; Paniak et

al., 1998, 2000). Menemukan penanda yang dapat menunjukkan hasil akhir yang jelek

dapat memberikan berbagai keuntungan, sehingga sumber daya difokuskan dengan

segera pada pasien yang dianggap rentan. APOE-e4 allel merupakan penanda yang

mungkin dalam hal ini, namun data yang ada jauh dari yang diperkirakan, setidaknya,

mereka dengan cedera kepala traumatic ringan hingga sedang, hasil akhir mungkin

lebih berhubungan dengan faktor-faktor yang lain. penelitian mendatang melibatkan

katekolaminergik (McAllister et al., 2004) dan reseptor subtipe 5-HT (Lopez-

Figueroa et al., 2004; Roth et al., 2004) mungkin memberikan petunjuk-petunjuk

tambahan sehubungan dengan pengaruh genetik pada hasil akhir cedera kepala

traumatic ringan hingga sedang. Bagaimanapun, sebelum pertanyaan ini bisa dijawab

dengan kepastian besar, hasil dari penelitian follow uo 25 tahun pada pasien dengan

cedera kepala berat (Millar et al., 2003) yang gagal menemukan hubungan antara hasil

akhir yang jelek dan genotip APOE yang membutuhkan replikasi, tapi saat ini

subjekmya adalah cedera kepala yang lebih ringan. Dimana 15% dari pasien cedera

kepala traumarik ringan tetap menunjukkan gejala selama 1 tahun setelah cedera

(Alexander, 1995), perpanjangan periode follow up mungkin dapat menyingkap

defisit yang ada pada bagian modulasi genetik.

Ucapan terima kasih

A. F didukug dana dari Institut Penelitian Kesehatan Kanada, Grant 36535. Kami juga

ingin berterima ksih pada Marilyn Slater, MLT, untuk pengujian genetik molekular