PD Dr. Oliver Meyer Institut für Transfusionsmedizin · in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 97:2549-2554, 2001, Bussel JB, Provan D, Shamsi T et al.: Effect

U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

PD Dr. Oliver MeyerInstitut für Transfusionsmedizin

Update Leitlinie 2018:Immunthrombozytopenie –Aktuelle Diagnostik und Therapie

Novartis Webinar, Berlin 18. Mai 2018

• Symptome

• Diagnostik

• Neues zur Therapieindikation

• 1stline Therapie

Symptome

Blutungssymptome

Neu-diagnostizierte ITP• 10 % der pädiatrischen• 20 % – 30% der erwachsenen Patienten

Chronische ITP• 30 % – 40 % der erwachsenen Patienten

Grimaldi-Bensouda L, Nordon C, Michel M et al.: Group for the PGRx-ITP Study. Immune thrombocytopenia in adults: a prospective cohort study of clinical features and predictors of outcome. Haematologica 101:1039-1045, 2016, Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC, Brand A: Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 97:2549-2554, 2001, Bussel JB, Provan D, Shamsi T et al.: Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 373:641-648, 2009, Gernsheimer TB, George JN, Aledort LM et al.: Evaluation of bleeding and thrombotic events during long-term use of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP). J Thromb Haemost 8:1372–1382, 2010

Keine Blutungssymptome!

Typische Blutungssymptome

• Petechien und Schleimhautblutungen

• Petechien an den Beinen, weniger häufig an Rumpf und Armen

• Blutungen der Schleimhäute von Mund und Nase

• urogenitale Blutungen

• verstärkte Menstruationsblutungen

• verstärkte Blutungen und Hämatomneigung schon bei kl. Traumen

• selten innere Blutungen, z.B. intrazerebrale Blutung

https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/immunthrombozytopenie-itp/@@view/html/index.html, Letzter Aufruf 11.05.2018

Symptome

Symptome

Blutungsneigung ist geringer, als bei Patienten mit einer vergleichbaren Thrombozytopenie anderer Ursachez. B. nach Chemotherapie oder bei Myelodysplasien, Leukämien etc.

Symptome

Viele ITP-Patienten klagen zusätzlich zur Blutungsneigung über Erschöpfungssymptome, Müdigkeit („Fatigue“), bis hin zu depressiven Störungen.

Weitere Symptome

• erhöhtes Infektionsrisiko -> Splenektomie-> Immunsuppression-> per se?

• Eisenmangelanämie

Ekstrand C, Linder M, Cherif H et al.: Increased susceptibility to infections before the diagnosis of immune thrombocytopenia. J ThrombHaemost 14:807–814, 2016 , Semple JW, Italiano JE Jr, Freedman J: Platelets and the immune continuum. Nat Rev Immunol 11:264-274, 2011, Ahn YS, Horstman LL, Jy W et al.: Vascular dementia in patients with immune thrombocytopenic purpura. Thromb Res 107:337-344, 2002, Frith J, Watson S, Bolton Maggs PH, Newton JL: Cognitive symptoms are common in immune thrombocytopenia and associate with autonomic symptom burden. Eur J Haematol 88:224-228, 2012

• Symptome

• Diagnostik



Diagnostik

Die ITP ist eine Ausschlussdiagnose. Es gibt keinen Labortest und keine Untersuchung, die eine ITP „beweist“.

Die Diagnostik und Differenzialdiagnostik erfolgt in der Regel in mehreren Schritten!


Diagnostik


Anamnese aktuelle und frühere Blutungen, Infektionen, Medikamente (Gerinnungshemmer!), Alkohol, Schwangerschaft, frühere Thrombosen, Familienanamnese, Berufsanamnese

Körperliche Untersuchung Blutungszeichen insbes. auch der Schleimhäute, Lymphknoten, Leber, Milzgrösse, Exantheme, etc.

Basisdiagnostik

Diagnostik

https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/immunthrombozytopenie-itp/@@view/html/index.html; https://www.hemato-images.eu/sites/bildatlas/content/e3774/e3776/e3854/e3864/e8259/mediacoll_elements8260/Abb290_ger.jpg,, https://www.hemato-images.eu/sites/bildatlas/content/e7421/e10372/e8884/mediacoll_elements8893/August_ger.jpg , https://www.hemato-images.eu/sites/bildatlas/content/e3774/e3776/e3778/e3790/e4719/mediacoll_elements4721/0004E_11_ger.jpg, Letzter Aufruf 11.05.2018

Blutbild EDTA und Citrat zum Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie; bei Aggregaten im CitratblutVerwendung von Spezialmonovetten (ThromboExact)

Blutausstrich Begutachtung durch einen in der Diagnostik von hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt

Basisdiagnostik

Diagnostik

Basisdiagnostik

Gerinnungsparameter Thromboplastinzeit (Quick-Wert), aPTT, Fibrinogen

Weitere Diagnostik BlutgruppeUntersuchung auf irreguläre erythrozytäre Autoantikörper

Stuhl- und Urinuntersuchung auf Blut

Knochenmarkdiagnostik Immer bei atypischen BefundenPatienten ≥ 60 Jahreninkl. Molekular- u. Zytogenetik


Diagnostik

Weiterführende Diagnostik - bei persistierender/chronischer ITP

• Knochenmarkpunktion• Blutzucker/Urinzucker• Serum-Elektrophorese und/oder Serum-Immunglobuline• Autoimmundiagnostik (CCP-Antikörper, ANA, ANCA, anti-DS-DNA,

Antiphospholipid-AK, Lupus Antikoagulans)• Thrombozytenglykoprotein-spezifische Autoantikörper• von Willebrand-Faktor Multimer-Analyse• Schilddrüsendiagnostik• H. pylori-Testung• Hepatitis B, C, HIV-Serologie• Sonographie, Röntgen, CT erwägen


Therapieindikation


Thrombozytenschwellenwert

0/nl 10/nl 30/nl 50/nl 100/nl Thrombozyten

Blutungsrisiko

große individuelle Schwankungen

Vorhofflimmern

Klappenersatz

Drug-Eluting Stents

Schlaganfall

Thrombosen

Krebs „hohes Blutungsrisiko“

„abseits medizinischer Versorgung“

„ethnische Unterschiede“

„lebensbedrohliche Blutung“

🤔🤔

Therapieindikation

Die Therapieindikation soll nicht allein von der Blutungsneigung und der Thrombozytenzahl abhängig gemacht werden.• Krankheitsstadium

• Krankheitsverlauf

• individuelle Faktoren

sind zu berücksichtigen


• Krankheitsstadium• bisheriger Krankheitsverlauf und Blutungsanamnese• Therapienebenwirkungen• Konsequenzen für Ausbildung und Beruf• Patientenalter, Nebenerkrankungen, Begleitmedikation• Zugang zu ambulanter und stationärer fachärztlicher

Versorgung• Erfahrung des betreuenden Arztes / der Klinik in der

Therapie der ITP• Patientenpräferenz, Gesundheitskompetenz,

Psychosoziale Situation• bei Kindern und Jugendlichen stärkerer Bewegungsdrang,

deshalb besondere Berücksichtigung des Verletzungsrisikos in Kindergarten, Schule, Freizeitaktivitäten

Thrombozyten >20-30 x 109/L,

fehlende bis milde Blutungsneigung

bei lebensbedrohlichen

Blutungen

bei schweren Blutungen (Grad

III/IV)

Thrombozyten <20-30 x 109/L,



Therapieindikation

Neu-diagnostizierte ITP

• Symptome

• Diagnostik






Blutungen

bei schweren Blutungen(Grad III/IV)



Steroide(Predniso(lo)n,

Methylprednisolon,Dexamethason)

w &w oder


1stline TherapieNeu-diagnostizierte ITP

1stline TherapieSteroide – Predniso(lo)n

Pizzuto 1984 Prednison 1–3 mg/kg/d für 2–4 wochendann 0.3–1 mg/kg für 90 Tage

McMillan 1997 Prednison 1–2 mg/kg/d für 1–2 Wochendann Reduktion um 10 mg/w bis 0.5 mg/kg erreichtdann Reduktion um 5 mg/w

Godeau 2002 Methylprednisolon 15 mg/kg d1–3 i.v.dann Prednison 1 mg/kg/d für 3 Wochendann um 10 mg/d reduzieren

Provan 2010 Prednison 0.5–2 mg/kg/d für max. 4 WochenNeunert 2011 Prednison 1 mg/kg/d für 3 Wochen, dann reduzieren

Pizzuto J, Ambriz R: Therapeutic experience on 934 adults with idiopathic thrombocytopenic purpura: Multicentric Trial of the Cooperative Latin American group on Hemostasis and Thrombosis. Blood 64:1179-1183, 1984; McMillan R: Therapy for adults with refractory chronic immune thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 126:307-317, 1997; Godeau B, Chevret S, Varet B et al.: French ATIP Study Group. Intravenous immunoglobulin or high-dose methylprednisolone, with or without oral prednisone, for adults with untreated severe autoimmune thrombocytopenic purpura: a randomised, multicentre trial. Lancet 359:23-29, 2002 ; Provan D, Stasi R, Newland AC et al.: International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 115:168-186, 2010; Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A et al.: American Society of Hematology. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 117:4190-4207, 2011


• Immunsuppressiv• Hemmung der Autoantikörperbildung

• Initialer Anstieg der Thrombozyten• Abfall der Thrombozyten bei Absetzen• dauerhafte Remissionen selten (5 % – 6 %)

⇒ Mildern die Schwere der Erkrankung⇒ Kein Einfluss auf den Krankheitsverlauf

Pizzuto J, Ambriz R: Therapeutic experience on 934 adults with idiopathic thrombocytopenic purpura: Multicentric Trial of the Cooperative Latin American group on Hemostasis and Thrombosis. Blood 64:1179-1183, 1984; George JN, Woolf SH, Raskob GE, Wasser JS, Aledort LM, Ballem PJ, Blanchette VS, Bussel JB, Cines DB, Kelton JG, Lichtin AE, McMillan R, Okerbloom JA, Regan DH, Warrier I.Blood 88:3-40, 1996

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is (m

g)

Therapiewoche

75 kg; Predniso(lo)n 1 mg/kg

Nebenwirkungen Vorbeugende Maßnahmen

Allgemein

Akne Blutdruckerhöhung Cushingoider Habitus (Mondgesicht)Dünne, atrophische Haut, StriaeErhöhungen der BlutzuckerwerteGewichtszunahmeInfektionen MagenbeschwerdenMuskelschwundOsteoporoseSchlaflosigkeitStimmungsschwankungen

Aufklärung über NebenwirkungenTherapiefahrplan mit Dauer und Dosis

ErnährungsberatungErnährungsberatung, SportAntibiotikagabe zur Infektprophylaxe in der Regel nicht indiziert Protektion ProtonenpumpenhemmernSportProphylaxe: 600-1.000 E Vitamin D3/Tag und 1.000 mg Kalzium/Tag



1stline TherapieSteroide – Dexamethason

Dosis Applikation Zeitpunkt

Dexamethason 40 mg p.o. Tag 1-4

Wiederholung Alle 14 – 28 Tage

Zyklen 4-6

• Immunsuppressiv• Einfluss auf regulatorische T-Zellen,

Suppressorzellen

• Therapievorteil zu Predniso(lo)n?• aber Cushingoide NW geringer

• gleichwertig zu Predniso(lo)n

• Stimmungsschwankungen• Schlaflosigkeit⇒ Ausschleichen

Andersen JC: Response of resistant idiopathic thrombocytopenic purpura to pulsed high-dose dexamethasone therapy. N Engl J Med 330:1560-1564, 1994: Matschke J, Müller-Beissenhirtz H, Novotny J et al.: A randomized trial of daily prednisone versus pulsed dexamethasone in treatment-naïve adult patients with immune thrombocytopenia: EIS 2002 Study. Acta Haematol 136:101-107, 2016




Blutungen

bei schweren Blutungen(Grad III/IV)



Steroide(Predniso(lo)n,

Methylprednisolon,Dexamethason)

w &wSteroide

undi.v. Immunglobuline

Steroideund

i.v. Immunglobulinezusätzlich erwägen:

ThrombozytenkonzentrateTRA

Rituximab

oder


1stline TherapieNeu-diagnostizierte ITP

Fazit• Das klinische Erscheinungsbild der ITP ist sehr variabel• Die Diagnose der ITP ist weiterhin eine Ausschlussdiagnose• Die Indikation zur Therapie kann nicht allein vom Thrombozytenwert abhängig

gemacht werden• Die Initialbehandlung der ITP erfolgt mit Kortikosteroiden• Predniso(lo)n und Dexamethason sind gleichwertig• Die Steroidtherapie ist langwierig und für die Patienten belastend• Deshalb muss großen Wert auf Aufklärung u. Schulung der Patienten gelegt

werden

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