1

Regulacja gruczołów dokrewnych: - kontrola typu nerwowego – układ autonomiczny - kontrola typu hormonalnego – polega na pobudzającym / hamującym wpływie hormonów

na wydzielanie gruczołów - kontrola typu metabolicznego – bezpośredni wpływ produktów lub substratów przemiany

materii na sekrecję hormonów

Układ dokrewny działa za pośrednictwem zamkniętych pętli sprzężeń zwrotnych (ujemnych

bądź dodatnich, pętle krótkie i długie). Ujemne działają w warunkach fizjologicznych,

dodatnie natomiast w patologii.

KATEDRA I ZAKŁAD PATOFIZJILOGII

mgr Marta Ciszewicz

Hormon: aktywna biologicznie substancja, wydzielana przez gruczoły dokrewne do krwi, spełniająca rolę pierwszego przekaźnika informacji przeznaczonej dla komórek docelowych. - działanie parakrynne - działanie autokrynne; intrakrynne - działanie endokrynne Uwzględniając budowę chemiczna hormony można podzielić na: - hormony aminokwasowe - hormony peptydowe / białkowe - hormony steroidowe ▪ 11- hydroksysterydy (hormony kory nadnerczy: kortyzol, kortyzon, aldosteron), ▪ 11- dezoksysterydy (dezoksykortykosteron, gestageny - progesteron, androgeny - testoseron), ▪ aromatyczne (estrogeny - estradiol).

JĄDRA

JAJNIKI

TRZUSTKA

NADNERCZA

TARCZYCA

PRZYTARCZYCE

PRZYSADKA

PODWZGÓRZE

PATOFIZJOLOGIA ZABURZEŃ UKŁADU WEWNĄTRZWYDZIELNICZEGO I CUKRZYCY

2

Przykładem pętli sprzężeń zwrotnych jest oś podwzgórze – przysadka – gruczoł docelowy.

+ + PODWZGÓRZE PRZYSADKA GRUCZOŁ DOCELOWY _ _ _ MECHANIZM DZIAŁANIA HORMONÓW Działanie hormonu na komórkę docelową jest związane z obecnością receptora dla danego hormonu.

Cykliczny AMP aktywuje przez fosforylację kinazy białkowe cAMP – zależne. Aktywne kinazy białkowe katalizują fosforylację białek komórkowych, przede wszystkim białek enzymatycznych, które po ufosforylowaniu stają się aktywne. Aktywne enzymy przeprowadzają reakcje, których rezultat jest adekwatny do informacji, jaką do komórki przyniósł hormon.

Hormony o budowie peptydowej i białkowej nie przechodzą przez błonę komórkową - działają poprzez receptory błonowe. Po połączeniu z receptorem powstaje kompleks hormon – receptor, który przy udziale GTP aktywuje białko G błony komórkowej. Aktywne białko G aktywuje cyklazę adenylową , która przeprowadza ATP w cykliczny AMP. Cykliczny / cAMP / pełni funkcję tzw. wtórnego przekaźnika – hormon jest pierwszym przekaźnikiem. Wtórnymi przekaźnikami mogą również być c GMP i fosfatydyloinozytole.

Innym wtórnym przekaźnikiem są fosfatydyloinozytole W błonie komórkowej znajduje się fosfolipaza C, która jest aktywowana za pośrednictwem białka G, powodując rozpad fosfatydyloinozytolu na diacyloglicerol i trójfosforan inozytolu.

Hormony o budowie steroidowej łatwo przechodzą przez błonę komórkową i dopiero w cytozolu (rzadziej w jądrze) łączą się ze swoim receptorem. Powstały kompleks hormon – receptor cytozolowy przechodzi do jądra komórkowego aktywując transkrypcję mRNA. Ten przenosi informację na rybosomy, gdzie następuje synteza białka enzymatycznego, którego działanie jest odpowiedzią na informację przyniesioną przez hormon.

3

Układ podwzgórzowo-przysadkowy Podwzgórze jest częścią międzymózgowia koordynującą homeostazę organizmu.

Jest połączone z płatem przednim przysadki dzięki naczyniom krwionośnym, z tylnym

dzięki aksonom, których ciała komórkowe znajdują się w podwzgórzu. Oksytocyna i

wazopresyna są hormonami syntetyzowanymi w podwzgórzu jako prohormony (jądrze

przykomorowym i nadwzrokowym) i dzięki transportowi neuronalnemu są przenoszone do

przysadki. Po drodze są one poddane działaniu enzymów, które przekształcają te

prohormony w hormony. Dostają się one do przysadki, gdzie są łączone z odpowiednią

neurofizyną (oksytocyna z neurofizyną I, a wazopresyna z neurofizyną II). Następnie pod

wpływem określonego bodźca mogą zostać one uwolnione z przysadki, już jako aktywne

hormony.

Liberyny i statyny są uwalniane przez podwzgórze do naczyń krwionośnych, gdzie

razem z krwią wędrują do przysadki, która jest ich gruczołem docelowym.

Wazopresyna: - Hormon polipeptydowy, - Produkowana przez jądro nadwzrokowe podwzgórza - Magazynowana w przysadce mózgowej, w płacie tylnym, w połączeniu z

neurofizyną II, uwalniana przy pomocy jonów Ca2+ - czynniki pobudzające wydzielanie z tylnego płata przysadki: wzrost ciśnienia osmotycznego osocza krwi (pobudzenie osmodetektorów

znajdujących się w okolicy jądra nadwzrokowego), zmniejszenie objętości i ciśnienia krwi

wzrost ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego angiotensyna II, nikotyna, prostaglandyny

- czynniki zmniejszające uwalnianie: wzrost objętości krwi wzrost ciśnienia tętniczego

- Działanie: antydiuretyczne zwiększa resorbcję wody w nerkach powoduje obkurczenie naczyń krwionośnych (przy dużych krwotokach) wydzielana z kortykoliberyną pobudza wydzielanie ACTH i hormonów kory

nadnerczy - Zaburzenia: Moczówka prosta – brak wazopresyny, wydalanie bardzo dużej ilości

rozcieńczonego moczu, może być pierwotna (idiopatyczna) bądź wtórna (uszkodzenie osi podwzgórzowo-przysadkowej)

Zespół Schwartza-Barttera polegający na patologicznym zwiększeniu produkcji wazopresyny (ADH)

Oksytocyna: - Hormon polipeptydowy - Produkowana przez podwzgórze (j. przykomorowe) i magazynowana w płacie tylnym

przysadki w połączeniu z neurofizyną I, uwalniana przy pomocy jonów Ca2+ - Estrogeny wzmagają jej wydzielanie, progesteron hamuje - Działanie: obkurcza komórki mioepitelialne pęcherzyków gruczołów mlecznych i ich przewodów

wyprowadzających (laktacja) powoduje skurcz macicy

4

Hormony uwalniające (liberyny) i hamujące (statyny) wydzielane przez podwzgórze, regulują wydzielanie hormonów tropowych przez przedni płat przysadki. Działają dzięki receptorom błonowym i układowi cyklaza adenylowa – cAMP. Liberyny: CRH-kortykoliberyna - hormon uwalniający kortykotropinę TRH-tyreoliberyna - hormon uwalniający tyreotropinę PRL-RH-prolaktoliberyna - hormon uwalniający prolaktynę GH-RH-somatoliberyna - hormon uwalniający hormon wzrostu FSH-RH i LH-RH - hormony uwalniające odpowiednio folikulotropinę i lutropinę Statyny: PIF-prolaktostatyna - czynnik hamujący uwalnianie prolaktyny GHIF-somatostatyna - hormon hamujący wydzielanie hormony wzrostu MIF-melanostatyna - czynnik hamujący uwalnianie hormonu melanotropowego Przysadka mózgowa jest małym gruczołem złożonym z płata przedniego, części

pośredniej i płata tylnego. Płat przedni syntetyzuje hormony tropowe, prolaktynę i hormon

wzrostu. Część pośrednia, w stadium zaniku, produkuje hormon melanotropowy. Natomiast

płat tylny magazynuje i uwalnia oksytocynę i wazopresynę.

Hormon wzrostu (somatotropina) - GH: - Hormon polipeptydowy, - Stężenie GH jest najwyższe u płodów i noworodków, u dzieci jest wyższe niż u dorosłych

i wykazuje rytm okołodobowy (największe wydzielanie w czasie snu REM) - Wzrost wydzielania powodują: Stres, wysiłek fizyczny Hipoglikemia, dieta wysokobiałkowa środki α – adrenergiczne

- Wydzielanie somatotropiny jest regulowane przez hormony podwzgórzowe: GH-RH-somatoliberyna - hormon uwalniający GH GHIF-somatostatyna - hormon hamujący wydzielanie GH

metabolizm białkowy metabolizm lipidów metabolizm węglowodanów

gospodarka mineralna

pobudza syntezę białek, przyrost chrząstki przynasadowej, wydłużenie kości, przyrost masy ciała; działanie przez insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1 i IGF-2)

nasilenie hydrolizy TG

działanie antagonistyczne względem insuliny: hamowanie transportu glukozy do komórek, hamowanie glikolizy, aktywacja glukoneogenezy

wchłanianie wapnia z jelit, zatrzymanie w organizmie elektrolitów (sód, potas, fosforany)

5

Zaburzenia: Gigantyzm – skutek nadmiernego wydzielania hormonu somatotropowego przez

przedni płat przysadki; powoduje nadmierny wzrost i wydłużanie się kości długich. Zaburzenie spowodowane gruczolakiem przysadki lub powstałe na skutek nadmiernego pobudzania przysadki przed podwzgórzowy GHRH.

Akromegalia – spowodowana nadmiernym wydzielaniem somatotropiny przez hormonalnie czynnego gruczolaka komórek kwasochłonnych przedniego płata przysadki mózgowej.

rozrost tkanek miękkich - stóp i rąk, żuchwy, nosa, małżowin usznych, języka przerost i deformacja kości, deformacja stawów powiększenie narządów wewnętrznych cukrzyca z insulinoopornością nadciśnienie i choroby układu sercowo-naczyniowego

Karłowatość przysadkowa (somatotropinowa niedoczynność przysadki) – jest

chorobą wywołaną niewystarczającą sekrecją somatotropiny. Niedoczynność przysadki rozwija się w dzieciństwie. Charakteryzuje się przede wszystkim niskim wzrostem i niedorozwojem płciowym, z cechami infantylizmu. Przyczyną zaburzeń mogą być: - wrodzone zmiany w podwzgórzu z niedoborem neurohormonów pobudzających uwalnianie hormonów tropowych przysadki; - guzy nowotworowe albo zapalne w obrębie przysadki lub w jej sąsiedztwie - zmiany zapalne przysadki - choroby podwzgórza

Karłowatość Larona – brak receptorów obwodowych dla GH Brak produkcji somatomedyny przy prawidłowym wydzielaniu GH

Prolaktyna (PRL): - Hormon polipeptydowy wydzielany przez przedni płat przysadki - Regulacja wydzielania: PRL-RH, PIF - Działanie: powoduje wydzielanie mleka hamuje uwalnianie hormonu FSH i LH - wstrzymanie owulacji podczas połogu i ciąży

Hormony tropowe przysadki - hormon adrenokortykotropowy ACTH - hormon tyreotropowy TSH - hormon folikulotropowy FSH - hormon luteinizujący LH Część pośrednia wydziela hormony melanotropowe (α-MSH, α-END, γ-MSH, β-MSH, CLIP). Hormony melanotropowe pobudzają melanocyty skóry do większej syntezy i odkładania melaniny. Hormony kory i rdzenia nadnerczy silnie hamują wydzielanie MSH. Tarczyca - nieparzysty gruczoł wydzielania wewnętrznego umiejscowiony w przednio-dolnej części szyi, zbudowany z dwóch płatów bocznych połączonych wąskim pasmem tkanki łącznej zwanym cieśnią. Często występuje trzeci płat – piramidowy. Gruczoł otoczony jest torebką łącznotkankową, która tworzy do wnętrza rozgałęzione wpuklenia – zrąb tarczycy. Na zrębie wsparty jest miąższ zbudowany z pęcherzyków tarczycowych. Pomiędzy pęcherzykami rozproszone są komórki C (okołopęcherzykowe) należące do układu APUD (produkują kalcytoninę, somatostatynę i serotoninę). Między pęcherzykami przebiegają naczynia krwionośne i nerwy (włókna nerwowe adrenergiczne).

6

Pęcherzyki tarczycowe są owalne lub wielokątne, ich ściany utworzone są z nabłonka jednowarstwowego sześciennego bądź płaskiego. Nabłonek płaski jest formą spoczynkową – nie jest aktywny fizjologicznie; nabłonek sześcienny jest formą aktywną, produkującą hormony. Wnętrze pęcherzyków wypełnia koloid zawierający tyreoglobulinę (glikoproteid obfitujący w tyrozynę i stanowiący magazyn hormonów). W koloidzie magazynowane są ujodowane hormony tarczycowe. Powierzchnia komórek nabłonkowych jest pokryta mikrokosmkami, zwiększającymi powierzchnię chłonną komórek.

Gdy tyrozyna przyłączy dwa atomy jodu powstaje DIT, czyli dijodotyrozyna. Ich sprzęganie doprowadza do powstania T3 i T4. T3 może także powstać w wyniku odjodowania T4. Proces ten zachodzi pod wpływem dejodynazy tyroksynowej w tkankach obwodowych. Przez odjodowanie powstaje ok. 80% puli T3. Tyreglobulina podlegająca jodowaniu jest syntetyzowana w komórkach nabłonkowych, a następnie transportowana do koloidu. Pod wpływem tyreotropiny przysadkowej i adrenaliny dochodzi do uwalniania hormonów tarczycowych T3 i T4.

Tyreoglobulina w kompleksieT3 i T4 jest transportowana do wnętrza komórek nabłonkowych, do lizosomów, gdzie następuje enzymatyczne (proteoliza pod wpływem proteazy) uwolnienie T3 i T4. Resztki tyreoglobuliny wracają do koloidu, T3 i T4 poprzez egzocytozę są uwalniane do krwi.

Hormony tarczycy zwiększają liczbę mitochondriów w komórce, zwiększają syntezę białek mitochondrialnych i liczbę grzebieni mitochondrialnych, przez co pobudzają oddychanie wewnątrzkomórkowe. Pobudzają transkrypcję, translację i fosforylację białek. Zwiększają ilość wydzielanej energii, w tym cieplnej. Wzmagają katabolizm (rozkład) tłuszczów i węglowodanów. Nasilają popęd płciowy i wytwarzanie komórek płciowych. T3 i T4 zwiększają aktywność enzymów oksydacyjnych i łańcucha oddechowego, powodują wzmożone zużycie tlenu i wzrost produkcji energii w komórkach, zarówno w postaci ATP, jak i ciepła (kalorigeneza) -wzmożona podstawowa przemiana materii. W ukł. dokrewnym T3 i T4 przyśpieszają degradację hormonów z powodu nasilenia przemian metabolicznych w ogóle (gł. kortyzol, aldosteron, hormon wzrostu).

Jod jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania tarczycy. W normalnych warunkach dobowe zapotrzebowanie człowieka na jod wynosi około 150 μg. Tyreotropina pobudza tarczyce do jodochwytności oraz wytwarzania i uwalniania hormonów tarczycy.

W błonach komórek nabłonkowych znajdują się pompy jodowe (białka śródbłonowe), które wychwytują jod z krwi i pompują go do wnętrza komórek. Peroksydaza zawarta w cytoplazmie komórek utlenia jony jodu do jodu pierwiastkowego: 2 I – -> I2 + 2 e. Jod pierwiastkowy przedostaje się do koloidu, gdzie łączy się z grupami tyrozynowymi tyreoglobuliny. Najpierw jeden atom jodu jest przyłączany do jednej cząsteczki tyrozyny, przez co powstaje MIT czyli monojodotyrozyna.

7

Transport

globulina wiążąca tyroksynę TGB prealbumina wiążąca tyroksynę TBPA (transtyretyna) albumina TBA

metabolizm białek

metabolizm lipidów metabolizm

węglowodanów gospodarka Ca-P

Wzmagają syntezę białka, pobudzają wydzielanie hormonu wzrostu.. Nadmiar hormonów hamuje syntezę i pobudza rozpad białek, głównie mięśniowych

Zwiększają lipolizę, powodują rozpad TG Zmniejszają stężenie cholesterolu we krwi, zwiększając ilość receptorów LDL w wątrobie

Wzmagają wchłanianie GLU z jelit i zużycie przez komórki (początkowe dział.synergistyczne do insuliny). Nasilenie glikogenolizy – końcowe działanie antagonistyczne do insuliny

Zwiększają ilość Ca w osoczu i moczu, zwiększają ilość fosforanów w osoczu, a zmniejszają w moczu, zmniejszają masę kości - resorbcja przeważa nad tworzeniem kości

Choroby tarczycy – zmiany spoistości (guzki), powiększenie gruczołu (wole); kobiety chorują 7-krotnie częściej. TYREOTOKSYKOZA – krążenie hiperkinetyczne, tachykardia, serce tarczycowe

Zaburzenia: Nadczynność: Gruczolak przedniego płata przysadki – hipersekrecja TSH Choroba Gravesa-Basedowa (nadczynność tarczycy) – o podłożu

autoimmunologicznym (przeciwciała IgG przeciw receptorom TSH w tarczycy); wzrost poziomu T3, T4; TSH ulega obniżeniu. Objawy: nasilenie przemiany materii, oftalmopatia, nerwowość, nadpobudliwość, wole, obrzęk przedgoleniowy

Choroba Plummera – gruczolak tarczycy produkujący T3 i T4; poziom TSH ulega znacznemu obniżeniu

Zapalenie tarczycy – niekontrolowane uwalnianie zgromadzonych T3 i T4; poziom TSH maleje

PRZEŁOM TARCZYCOWY – spowodowany gwałtownym wyrzutem hormonów tarczycy. Dochodzi do silnego pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego, metabolizm przyspiesza, wzrasta temperatura ciała. Odwodnienie /pocenie+biegunki/ prowadzi do pobudzenia układu sercowo naczyniowego (kompensacja hipowolemii)

Niedoczynność tarczycy: defekty wrodzone defekty nabyte:

- zniszczenie miąższu w przebiegu procesu zapalnego - przeciwciała przeciw receptorowi TSH - niedobór (wole niedoczynne) bądź nadmiar jodu (z. Wolff-Chaikoffa)

Trójjodotyronina i tyroksyna: - Hormony aminokwasowe - Regulacja wydzielania: poprzez TSH / CRH zimno: pobudza termodetektory, powodując CRH wazopresyna, adrenalina powodują wydzielanie T3 i T4 Hamują wydzielanie:

o wzrost średniej temperatury otoczenia, o wzrost T3 i T4 o nadmiar i niedobór jodu o aniony jednowartościowe, takie jak chlorany,

azotany, wypierające jod o związki egzogenne hamujące tworzenie MIT i DIT

8

- leki hamujące syntezę hormonów tarczycy (sole litu)

choroba Hashimoto (przewlekłe limfocytowe zapalenie gruczołu tarczowego,) - najczęstszy rodzaj zapalenia tarczycy i najczęstsza przyczyna pierwotnej niedoczynności gruczołu tarczowego. Choroba o podłożu autoimmunologicznym: przeciwciała anty-TPO-Ab, skierowane przeciwko peroksydazie (TPO), przeciwciała antytyreoglobulinowe

Kalcytonina - Hormon polipeptydowy, wydzielany przez komórki okołopęcherzykowe tarczycy - Wydzielanie kalcytoniny jest regulowane przez stężenie wapnia we krwi: Wzrost stężenia Ca w osoczu pobudza wydzielanie, spadek - hamuje

- Działanie: zmniejsza stężenia fosforanów i wapnia w osoczu (hamowanie osteoklastów i

pobudzanie osteoblastów) zwiększa stężenie fosforanów nieorg., wapnia, magnezu, sodu i chlorków w moczu.

Przytarczyce - dwie pary gruczołów umieszczone na górnym i dolnym biegunie tarczycy. Parathormon: - Hormon polipeptydowy - Czynniki pobudzające wydzielanie: zmniejszenie stężenia wapnia w osoczu i płynie zewnątrzkomórkowym zwiększenie stężenia fosforanów w osoczu i płynie zewnątrzkomórkowym

- Działanie: kości:

o Pierwsza faza wzmaga uwalnianie wapnia z kości, zwiększa aktywność osteocytów,

aktywując cyklazę adenylową, następuje rozpuszczenie hydroksyapatytów kości

o Druga faza wzrost aktywności osteoklastów w tkance kostnej, wzmożona resorbcja części

organicznej i nieorganicznej kości, rozpad kolagenu i wydalanie jego produktów z moczem (hydroksyprolina)

nerki: o hamuje resorbcję zwrotną fosforanów o nasila resorbcję zwrotną jonów wapnia o pobudza syntezę aktywnej witaminy D3

jelita: o pobudza wchłanianie wapnia z jelit

- Zaburzenia: Tężyczka: objaw niedoboru wapnia we krwi, z którym bardzo często współistnieje

niedobór magnezu. Charakteryzuje się: • występowaniem drętwień, mrowień w obrębie języka, warg, palców dłoni i nóg • kurczami mięśni nóg i rąk • uogólnionymi bólami mięśni

(jony wapnia biorą udział w procesach przekazywania impulsów nerwowych oraz warunkują równowagę między procesami pobudzania i hamowania w korze mózgu)

Hormony trzustki - trzustka jest gruczołem zewnątrzwydzielniczym w obrębie którego znajduje się rozproszony aparat wewnątrzwydzielniczy, który stanowią wyspy Langerhansa, zbudowane z komórek serii APUD /komórki chromatofilne generujące autakoidy/:

9

- komórki A – glukagon - komórki B – insulina i amylina - komórki D – somatostatyna (SRIF) - komórki PP – polipeptyd trzustkowy (PP) Glukagon: - Czynniki wpływające na wydzielanie glukagonu: zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu hormony żołądkowo-jelitowe:

o CCK, gastryna, aminokwasy – pobudzają wydzielanie glukagonu, o somatostatyna – hamuje wydzielanie glukagonu,

- Działanie biologiczne glukagonu: Wpływ na metabolizm węglowodanów:

o aktywuje glukoneogenezę, glikogenolizę o wzrost stężenia glukozy we krwi o antagonista insuliny

Wpływ na metabolizm lipidów: o wzmaga rozpad TG, powodując wzrost stężenia glicerolu i WKT w osoczu

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Posiada działanie natriuretyczne

Insulina: - Hormon polipeptydowy - Czynniki powodujące wydzielanie insuliny: wzrost stęż. glukozy, galaktozy i fruktozy we krwi, aminokwasy, ciała ketonowe, WKT,

agoniści receptorów β – adrenergicznych, acetylocholina - Czynniki hamujące wydzielanie insuliny: somatostatyna, deoksyglukoza, insulina, adrenalina, noradrenalina

- Działanie fizjologiczne: Wpływ na metabolizm węglowodanów:

o nasila transport glukozy do komórek o wzmaga glikolizę i glikoneogenezę o hamuje glukoneogenezę o powoduje obniżenie stężenia glukozy we krwi - hipoglikemię

Wpływ na metabolizm aminokwasów: o zwiększa transport aminokwasów do komórki o wzmaga syntezę białka

Wpływ na metabolizm lipidów: o hamuje lipolizę i uwalnianie kwasów tłuszczowych i glicerolu z triacylogliceroli o nasila lipogenezę

hiperglikemia

niedobór insuliny brak aktywacji GLUT4 zablokowanie fosforylacji glukozy zahamowanie utleniania glukozy degradacja białek brak / osłabienie wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę nadmiar antagonistów insuliny

Cukrzyca (diabetes mellitus) jest przewlekłą chorobą metaboliczną, o heterogennym charakterze. Zaburzenia metaboliczne o różnorodnej etiologii, charakteryzują się przewlekłą hiperglikemią i nieprawidłową przemianą węglowodanów, tłuszczów i białek.

10

Nieprawidłowości te mogą wynikać z upośledzonego wydzielania insuliny, niewłaściwego działania insuliny na tkanki lub z równoczesnego współistnienia obu zaburzeń.

Cukrzyca typu 1 („insulinozależna”, IDDM lub typu dziecięcego) – z reguły < 30 rż., spowodowana brakiem insuliny na skutek zniszczenia komórek β wysp Langerhansa trzustki na drodze reakcji autoimmunologicznej lub w wyniku działania czynników środowiskowych. Istnieje genetyczna predyspozycja (CTLA-4, układ HLA-DR3,DR4). Wolno postępująca postać cukrzycy występująca u dorosłych nosi nazwę utajonej cukrzycy autoimmunologicznej dorosłych (LADA).

Wydzielanie insuliny jest znikome bądź w ogóle nieobecne, co przejawia się małym lub niewykrywalnym stężeniem peptydu C (fragmentu białkowego powstającego podczas produkcji insuliny) w osoczu. U 85-90% osób z cukrzycą typu 1 w chwili wykrycia choroby występują przeciwciała:

przeciwciała przeciwwyspowe cytoplazmatyczne ( JCA ), podstawowy marker procesu immunologicznego, wykorzystywane w prewencji

autoprzeciwciała przeciw insulinowe ( JAA ) przeciwciała przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego ( GAD ) przeciwciała przeciw fosfatazie tyrozynowej ( JA- 2 / JCA 512 ) przeciwciała przeciw karboksypeptydazie H, przeciwciała przeciw GLUT- 2

CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE : 1.Zakażenia wirusowe

- wrodzona różyczka - świnka - CMV - Coxackie B4 i B5 (mimikra antygenowa)

2.Dieta stosowana w żywieniu niemowląt

- częstość zachorowań koreluje dodatnio ze skróceniem naturalnego karmienia - przeciwciała przeciwko białkom krowim

ABBOS*

↓ swoista sekwencja AA

↓ przenikanie przez ścianę niedojrzałego jelita

↓ reakcja z cząsteczką p69 z powierzchnią β- komórki

* ABBOS - 17-aminokwasowy fragment BSA, będący głównym epitopem BSA (albumina wołowa)

Cukrzyca typu 2 („insulinoniezależna”, NIDDM) – najczęstsza postać. U chorych zaburzone jest zarówno działanie, jak i wydzielanie insuliny, przy czym dominującą rolę może odgrywać jedna lub druga nieprawidłowość. Występuje spadek wrażliwości na działanie insuliny (insulinooporność). Zwykle w początkowej fazie choroby insulina jest wydzielana w większej ilości – ale niewystarczająco do zwiększonych insulinoopornością potrzeb organizmu. Po pewnym czasie jej wydzielanie spada wskutek zniszczenia nadmiernie obciążonych komórek β. Cukrzyca typu 2 występuje najczęściej u osób starszych, z otyłością lub innymi zaburzeniami metabolicznymi. • Z reguły jest rozpoznawana po 30 roku życia • Około 50% mężczyzn i 70% kobiet chorych na cukrzycę typu 2 jest otyłych. • Etiologia obejmuje oporność na insulinę z względnym niedoborem insuliny

11

patogeneza Cukrzyca typu 2 jest chorobą heterogenną z upośledzeniem wydzielania i działania insuliny. Wielu ekspertów uważa, że cukrzyca typu 2 jest składową przewlekłego zespołu znanego jako zespół oporności na insulinę, zespół dysmetaboliczny lub zespól X związany z insulinodpornością. • U większości chorych na cukrzycę typu 2 występuje prawdopodobnie wrodzone upośledzenie działania insuliny, spowodowane nieprawidłowym szlakiem syntezy glikogenu lub transportu glukozy. • Insulinooporność u tych osób prowadzi do hiperinsulinemii z zachowaną prawidłową tolerancją glukozy. • Hiperinsulinemia [zmniejszenie liczby receptorów dla insuliny ] nasila insulinooporność. • Czynniki nabyte, takie jak: otyłość, siedzący tryb życia, starzenie się, niektóre leki (leki β-adrenolityczne, tiazydy), wysokie stężenie glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych także przyczyniają się do nasilenia insulinooporności.

ZWIĄZEK MIĘDZY INSULINOOPORNOŚCIĄ A WYDZIELANIEM INSULINY W CUKRZYCY TYPU 2

Inne rodzaje i przyczyny cukrzycy (cukrzyca typu 3)

Genetycznie uwarunkowane upośledzenie funkcji komórek β MODY typu 1, 2, 3, mutacje genów mitochondrialnych Genetycznie uwarunkowane upośledzenie działania insuliny typ A oporności na insulinę Choroby części zewnątrzwydzielniczej trzustki mukowiscydoza, hemochromatoza Endokrynopatie nadczynność tarczycy, akromegalia, zespół Cushinga, Cukrzyca wywołana lekami hormony tarczycy, glukokortykosteroidy

12

Infekcje różyczka wrodzona, wirus cytomegalii Rzadkie formy cukrzycy zależne od reakcji immunologicznych zespół sztywnego człowieka Inne zespoły genetyczne niekiedy związane z cukrzycą zespół Klinefeltera, zespół Pradera-Williego

Cukrzyca ciężarnych (cukrzyca typu 4)

Cukrzyca ciężarnych – przejściowe zaburzenie, ustępujące po zakończeniu ciąży. Niemniej stanowi ono zagrożenie dla płodu i kobiety, a ponadto u 30-50% kobiet, u których stwierdzano cukrzycę ciężarnych, w ciągu najbliższych 15 lat rozwija się cukrzyca typu 2.

Uważa się, że przyczyną cukrzycy ciężarnych są zmiany fizjologiczne związane z ciążą: insulinooporność wywołana przez hormony łożyskowe (laktogen, hormon wzrostu), zaburzenia wydzielania insuliny i zwiększone wydzielanie glukozy przez wątrobę.

U 4-8% kobiet w ciąży stwierdza się upośledzoną tolerancję glukozy.

Rozpoznanie cukrzycy KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE ROZPOZNANIA CUKRZYCY WŚRÓD DOROSŁYCH, OPRÓCZ KOBIET W CIĄŻY: 1. Objawy cukrzycy oraz przygodna glikemia ≥ 200 mg/dl. 2. FPG ≥ 126 mg/dl 3. Glikemia > 200 mg/dl w 2. godzinie OGTT. • Upośledzona tolerancja glukozy IGT w 2. godzinie OGTT glikemia ≥ 140 mg/dl i < 200 mg/dl. • Upośledzona glikemia na czczo IFG FPG ≥ 110 mg/dl i < 126 mg/dl.

• U 25% osób z IGT/IFG w późniejszym czasie rozpoznaje się cukrzycę. Zaburzenia te są prawdopodobnie stanami poprzedzającymi wystąpienie cukrzycy typu 1 i typu 2. • U 5–11% populacji w wieku 20–74 lat występuje IGT. • Występowanie IGT/IFG wiąże się z większym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

POWIKŁANIA

Makroangiopatia (nieswoista; wczesny okres miażdżycy)

choroba wieńcowa miażdżyca naczyń obwodowych choroba naczyń mózgowych i udar niedokrwienny mózgu

Mikroangiopatia

stwardnienie kłębuszków nerkowych retinopatia cukrzycowa

13

neuropatia mikroangiopatia małych, śródściennych naczyń wieńcowych.

Charakterystyczne pogrubienie błony podstawnej naczyń włosowatych – efekt glikacji białek błony podstawnej wynikającej z przewlekłej hiperglikemii

Retinopatia cukrzycowa

Retiopatia prosta:

Łagodna (mikrotętniaczki) Umiarkowana (+ pojedyncze ogniska krwawienia do siatkówki, żyły = sznur pereł) Ciężka

Neuropatia cukrzycowa

Zaburzenia mikrokrążenia nerwów Zaburzenia metaboliczne np. nieenzymatyczna glikacja białek strukturalnych

obwodowa polineuropatia czuciowa obwodowa polineuropatia ruchowa neuropatia włókien autonomicznych

Nefropatia cukrzycowa

▪ włóknienie kłębuszków nerkowych ▪ pogrubienie błony podstawnej naczyń

Śpiączka cukrzycowa Śpiączka hiperosmolarna

Względny niedobór insuliny => upośledzenie utylizacji glukozy w tkankach obwodowych mimo równoczesnego zwiększenia uwalniania glukozy z wątroby. Ograniczona ilość insuliny u chorych z DM t. 2 jest wystarczająca do zahamowania lipolizy w tkance tłuszczowej i wytwarzania ciał ketonowych Śpiączka ketonowa (hiperglikemiczna ) :

w wyniku niedoboru insuliny znaczna hiperglikemia w następstwie zużycia glukozy przez mięśnie i tk.tłuszczową i nasilenia

glukoneogenezy ↑ glikogenoliza ↑ glukozy we krwi → ↑ osmolarności → ↑ płynów → utrata elektrolitów i wody → odwodnienie,

wstrząs oligowolemiczny → ↓ przepływu krwi przez narządy → ↑ ciał azotowych we krwi → zaburzenia w CUN = ŚPIĄCZKA

Hipoglikemia

Stężenie glu w surowicy < 2,2 mmol/l

Triada Whipple’a:

Glikemia < 2,5 mmol/l Objawy hipoglikemii Ustąpienie objawów po podaniu glukozy

14

Hipoglikemia na czczo:

Insulinoma, guzy pozatrzustkowe (np. rak wątroby) Niewydolność wątroby (upośledzenie glukoneogenezy) Mocznica (niedobór substratów dla glukoneogenezy) Glikogenozy Tubulopatia powodująca glukozurię nerkową

Hipoglikemia reaktywna (poposiłkowa):

Wczesny okres cukrzycy Zaburzenia opróżniania żołądkowego w następstwie neuropatii, zespół poresekcyjny Rzadkie defekty genetyczne (np. nadwrazliwość na leucynę, nietolerancja fruktozy)

Hipoglikemia egzogenna:

Przedawkowanie insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika (bezwzględne lub względne) Nadużycie alkoholu zwł. na czczo (hamuje glukoneogenezę) Interakcja leków przeciwcukrzycowych z innymi lekami

POWIKŁANIA PRZEWLEKŁE CUKRZYCY – CZYNNIKI PATOGENETYCZNE : 1.Hiperglikemia

niekorzystny wpływ na tkanki insulinoniezależne, naczynia, siatkówkę, krwinki 2.Aktywacja szlaku poliolowego

↑ sorbitolu → uszkodzenia komórek ↑ reduktazy aldolazy, dehydrogenazy sorbitolu

3.Glikacja białek

enzymatycznych nieenzymatycznych

odwracalna glikacja zasad Schiffa nieodwracalna glikacja – zmiany strukturalne białek

4.Mioinozytol

powstaje z glukozy, prekursor polifosfoinozytydów ( w neuronach ) cykliczny alkohol neuropatie

5.Czynniki hormonalne

↑ GH,IGF1,IGF2 → ↑ proliferacji śródbłonków naczyń makro i mikroangiopatie

6.Wtórne zaburzenia

hipoksja tkankowa ( niedobór 2,3 dwufosfoglicerynianu w erytrocytach ) ↑ adhezji i agregacji płytek, ↑ poziomu fibrynogenu, czynników krzepnięcia

7.Zaburzenia lipidowe

↑ TG,fosfolipidów,LDL,CH nadmiar insuliny – lipogeneza w ścianie naczyń

Nadnercza są parzystymi gruczołami w kształcie piramid umieszczonymi na górnych biegunach nerek. Rdzeń produkuje adrenalinę i noradrenalinę, kora nadnerczy produkuje hormony steroidowe. Hormony rdzenia nadnerczy Adrenalina, noradrenalina: - hormony aminokwasowe, powstałe z tyrozyny - spichrzane w komórkach w oddzielnych ziarnistościach

15

uwalnianie amin katecholowych: pobudzenie nerwowe, leki, hipoglikemia, czynniki stresowe acetylocholina

- rozkładane dzięki oksydazie monoaminowej (MAO)

- działanie: receptory α i β-adrenergiczne na układ sercowo-naczyniowy:

o przyspieszenie rytmu serca, skurcz tętniczek krążenia skórnego, nerkowego i trzewnego, z rozkurczem tętniczek mięśniowych i wieńcowych, zwiększenie amplitudy skurczowo-rozkurczowej

wpływ na metabolizm węglowodanów: o działa antagonistycznie do insuliny: pobudzenie glukoneogenezy, pobudzenie

glikogenolizy, wzrost stężenia glukozy we krwi wpływ na metabolizm lipidów;

o pobudza lipolizę, uwalniając kwasy tłuszczowe i glicerol do krwi Guz chromochłonny rdzenia nadnerczy – rozrost komórek chromochłonnych rdzenia, bądź rozrost nowotworowy tych komórek w innych częściach układu współczulnego z hipersekrecją katecholamin.

Kora nadnerczy podzielona jest na trzy warstwy – warstwę kłębkowatą, która produkuje mineralokortykoidy, warstwę pasmowatą produkującą glikokortykoidy oraz warstwę siatkowatą (wewnątrz) – androgeny. Na trzy te warstwy działa ACTH, zwiększając produkcję tych hormonów. Mineralokortykoidy: - aldosteron - wydzielanie mineralokortykoidów pobudzają: angiotensyna I i II hiperkaliemia i hiponatremia zmniejszenie objętości krwi lub płynu zewnątrzkomórkowego ACTH

- działanie biologiczne: zwiększenie wchłaniania zwrotnego jonów sodu i wydzielanie jonów potasu zwiększenie wchłaniania jonów sodu przez komórki gruczołów potowych, ślinowych i

nabłonka jelitowego zwiększenie objętości płynu zewnątrzkomórkowego - wzrost objętości wyrzutowej

serca i ciśnienia tętniczego Glikokortykoidy: - kortyzol, kortykosteron i kortyzon - transportowane przez α-globulinę (transkortyna) i albuminę - sekrecję glikokortykoidów pobudzają: ACTH transkortyna

- Rytm okołodobowy: wzrost wydzielania rano, spadek w godzinach nocnych Wpływ na metabolizm węglowodanów:

o działanie antagonistycznie do insuliny o nasilenie glukoneogenezy, glikogenolizy o zmniejszenie zużycia glukozy kosztem WKT o hamowanie transportu glukozy przez błonę komórkową o wzrost stężenia glukozy we krwi

Wpływ na metabolizm białek: o katabolizm białek, mobilizacja aminokwasów w tkankach pozawątrobowych o wzrost stężenia aminokwasów we krwi o nasilenie przemian aminokwasowych w komórkach wątroby o wzrost syntezy białka w tkankach przewodu pokarmowego

Wpływ na metabolizm lipidów:

16

o wzmożona lipoliza w tkance tłuszczowej o nasilone spalanie kwasów tłuszczowych (działanie ketogenne) o nasilony transport kwasów tłuszczowych do komórek o wzrost całkowitej zawartości tłuszczów w organizmie kosztem białek o zmiana rozmieszczenia tkanki tłuszczowej, która gromadzi się na twarzy, karku,

tułowiu Zwiększenie filtracji kłębuszkowej, wzmożona diureza Retencja wody i sodu w nerkach Zwiększenie reaktywności skurczowej miocytów naczyń krwionośnych Działanie inotropowe dodatnie Potęgowanie działania amin katecholowych Działanie przeciwzapalne:

o hamowanie przechodzenia białek osocza przez naczynia włosowate o hamowanie wydzielania histaminy i pirogenów o hamowanie aktywacji neutrofilii, o hamowanie tworzenia blizny w miejscu nacieku zapalnego

- Wpływ hamujący na CRH oraz ACTH. Androgeny (dehydroepiandrosteron, androstendiol, testosteron) - Androgeny: regulacja spermatogenezy rozwój drugorzędowych męskich cech płciowych hormony anaboliczne (powodują syntezę białek) wzrost libido

- Zaburzenia: Zespół nadnerczowo-płciowy - wrodzony przerost nadnerczy związany z

występowaniem bloków enzymatycznych na szlaku biosyntezy glikokortykoidów i mineralokortykoidów. Najczęściej niedobór enzymatyczny dotyczy 21-hydroksylazy, rzadziej 17-hydroksylazy, 11-hydroksylazy oraz dehydrogenazy 3ß-hydroksylowej. Niewystarczająca produkcja glikokortykoidów oraz mineralokortykoidów powoduje zachwianie równowagi hormonalnej. Pod wpływem ACTH nadnercza zwiększają produkcję androgenów. Klasyczny przerost nadnerczy ujawnia się po porodzie lub w dzieciństwie i obejmuje z reguły objawy związane z zaburzeniami elektrolitowymi, występowaniem nadciśnienia tętniczego, maskulinizacje i hirsutyzm, obojnactwo płodów XX.

Wirylizm u kobiet – nadczynność kory nadnerczy u kobiet (hipersekrecja androgenów), zarost na twarzy i klatce piersiowej, pogrubienie głosu, rozwój muskulatury

Estrogeny( estradiol, estriol, estron) - Hormony steroidowe - wydzielanie pobudzane jest przez LH - stężenie zależy od fazy cyklu miesięcznego

Progesteron: - hormon steroidowy produkowany przez jajniki - stężenie zależy od fazy cyklu miesięcznego - jego wydzielanie pobudzane jest przez FSH

Zespół Conna, pierwotny hiperaldosteronizm - zespół chorobowy wywołany zwiększonym wytwarzaniem aldosteronu z jednoczesnym zahamowaniem aktywności reninowej osocza.

Nadmierna produkcja tego hormonu spowodowana jest najczęściej gruczolakiem z warstwy kłębkowatej kory nadnercza lub przerostem warstwy kłębkowatej kory. Rzadką postacią pierwotnego hiperaldosteronizmu (1 % przypadków) jest tzw. hiperaldosteronizm rodzinny. Jedną z jego form jest hiperaldosteronizm poddający się leczeniu glukokortykoidami

17

(glucocorticoid remediable aldosteronism GRA), w którym dochodzi do mutacji, polegającej na rekombinacji genów odpowiedzialnych za wytwarzanie aldosteronu i kortyzolu i w efekcie na powstaniu genu chimerycznego.

Zaburzenia obserwowane w zespole Conna spowodowane są działaniem aldosteronu na dystalną część nefronu:

- retencja wody i sodu powoduje hipowolemię i wzrost ciśnienia tętniczego - wzmożona sekrecja potasu powoduje hipokaliemię - wzmożona sekrecja jonu wodorowego powoduje zasadowicę metaboliczną

Zespół Cushinga - nadmierne wydzielanie glikokortykosteroidów przez korę nadnerczy, spowodowane z reguły obecnością czynnego hormonalnie guza wywodzącego się z warstwy pasmowatej kory nadnerczy.

Choroba Cushinga - spowodowana nadmiernym wydzielaniem ACTH przez gruczolaka przysadki mózgowej lub ekotopową produkcją hormonu.

Objawy zespołu Cushinga

- Cienka skóra i jej zanik - Nadciśnienie tętnicze - Hipokaliemia i zasadowica metaboliczna - Otyłość - Hiperlipidemia - Koagulopatia - Upośledzona tolerancja glukozy i cukrzyca - Zespół metaboliczny - Osteoporoza - Zaburzenia psychiczne - Zaburzenia czynności innych gruczołów wydzielania wewnętrznego

CHOROBA ADDISONA (CISAWICA) - przewlekła niedoczynność nadnerczy, spowodowana niedostatecznym wytwarzaniem hormonów w korze nadnerczy, na skutek jej zniszczenia w procesie autoagresji (HLA DR3), przez gruźlicę nadnerczy i inne przewlekłe zakażenia, szczególnie grzybicze czy wirusowe, zajęcie nadnerczy przez przerzuty nowotworowe lub krwotok niszczący komórki kory nadnerczy. Choroba Addisona prowadzi do zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej oraz węglowodanowej organizmu. Objawy: - ogólne osłabienie i łatwe męczenie się, - brunatne (cisawe) przebarwienie skóry, hiperpigmentacja <melasma supromenale> - zgięcia dłoni, w miejscu blizn, błony sluzowe w jamie ustnej> - napady hipoglikemii (niedociśnienie tętnicze, hipotonia ortostatyczna – niedociśnienie z pozycji siedzącej na stojącą)