Pathophysiological Characteristics of Non-Alcoholic Steatohepatitis-LikeChanges in Cholesterol-Loaded Type 2 Diabetic Rats

Physiol. Res. 67: 601-612, 2018

【 概略 】

従来のNASHモデルとして用いられている実験動物は、ヒト病態の一部のみを反映しており、ヒトと類似した病態を示すモデル動物の開発が望まれている。肥満2型糖尿病モデルSDT fattyラットは、32週齢以降にNASH様の特徴を示す報告がある。今回、SDT fattyラットにおいて、コレステロール負荷によるNASH発症の促進を試みた。

【 方法 】

▸ SDT fatty/Jcl ♀、SD/Jcl ♀▸４週令より24週令までの16週間 標準(NC)および2%コレステロール添加飼料(Cho)を給餌▸体重および血漿生化学値：8週齢、12週齢、20週齢、24週齢▸血漿中コリン濃度：SDT fatty（10週齢、16週齢、24週齢）、SD（24週齢）▸肝臓分析（24週齢）：重量、トリグリセリド(TG)、 遊離脂肪酸(FFA)、総コレステロール(TC)

遊離コレステロール(FC)、ジアシルグリセロール(DAG)、酸化ジアシルグリセロール(DAG-O)

▸肝臓病理組織：SDT fatty-Cho(16週齢、20週齢、24週齢） 他(24週齢)▸肝臓中の遺伝子発現： 脂質合成関連遺伝子（SREB1、FAS、ACC）

(24週齢) 線維化関連遺伝子（α-SMA、MTP）炎症性遺伝子（TNF-α、MCP-1）

【 結果 】

SDT fatty-Cho：【図1】• SDT fatty-NC群と比較し、血糖値が増加傾向を示した• ヒトNASH患者と同様に24週齢で著しい血漿コリン濃度の上昇を示した【図2】• 他群と比較し、肝臓中のFFA、TG、DAG、TCおよびFCの増加を示した【図3】• 病理組織検査において、24週齢時点で明らかな肝線維症を示した【図4】• 肝臓でMCP-1およびTNF-αのmRNAの高発現を示し、肝臓損傷および炎症の促進が示唆された• Collagen Type 1およびTGF-βを含む線維症に関連する肝臓mRNA発現の増加が観察された

【 結論 】

SDT fatty-Cho群では、16週齢でNASH様肝障害を呈した。肝線維症は16週齢より観察され、24週齢で顕著となった。コレステロール強化固形飼料を給餌したSDT fattyラットは、肥満と2型糖尿病に関連したNASHの貴重な動物モデルとなる可能性がある。

コレステロール負荷２型糖尿病ラットにおける非アルコール性脂肪肝炎(NASH)様変化の病態生理学的特徴

【 図1 】 各群の体重および生物学的パラメータ

【 図2 】 各群 24週齢における肝臓重量および肝臓脂質含量

【 図3 】 各群 24週齢における肝臓の病理組織 HE:（A～D) Sirius red:(E～H）

SD-NCSD-NC SD-NC

SD-Cho SD-Cho

SDT fatty-NC SDT fatty-NC

SDT fatty-ChoSDT fatty-Cho

【 図4 】 各群 24週齢における中性脂肪の合成および分泌

【 表1 】 各群の肝臓における病理組織学的所見