Pathogenese der rheumatoiden Arthritis

Medizinisehe Klinik

+)2 (t 9()7), 347-353 (Nr. ti). �9 Urban & Vogel, M tinchcu 347

HYPOTHESE

Pathogenese der rheumatoiden Arthritis

Thoma~ Geiler, Hanns-Martin Lorenz, joachim P,.. Kalden, Bernhard Manger ~

Z U S A M M E N F A S S U N G

ttintergmnd: Trotz des Einsatzes modemer rnolekularer Untersuchungsme- thoden ist die Pathogenese von Autoirmnunerkrankungen wie der rheurnatoiden Arthri¡ nach wie vor nicht kom.plett verstanden. 0 ltypothesen: In der vorliegenden Ubersichtsarbeit werden die zwei favo¡ sierten Hypothesen zur Pathogenes› der rheurnatoiden Arthritis vorgestellt und verglichen. Hypothese 1 stellt T-Lyrnphozyten und T-Lyrnphozyten.-ab- h~ngige Phiinornene in das Zentrurn des pathogenetischen Geschehens. In Hy- pothese 2 hingegen wird die P,.olle alterierter synovialer Fibroblasten und ihrer spezifischen Eigenschaften als kri¡ ti.ir die Zerst6rung entzª Gelenke betont. Beide Hypothesen werden sorgfaltig diskutiert und Ausblicke fª zukª Forschungsschwerpunkte gegeben.

J Schlul3folgerung: Einblicke in die Pathogenese der RA er6ffnen M6glich- keiten, neue, aufdie Inhibierung pathogenetisch relevanter Prozesse gerichte- te Therapiep¡ zu entwickeln.

Med. Klin. 92 (I997), 347-353.

S U M M A R Y

Pathogenesis ofRheumatoid Arth¡ C1 Background: Despite ongoing intensive research using sophisticated new molecular tools and methods, the pathogenesis ofautoirnnrnune diseases such as rheumatoid arthritis (P,.A) is still not completely understood. 0 Hypotheses: In this paper the two favo¡ hypotheses of the pathogenesis of rheumatoid arthritis currently discussed are introduced and compared. Hypo- thesis 1 is focussing on the central role of the T cells and T cell dependent phe- nomena in the pathogenetic scenario of RA. In contrast, hypothesis 2 stresses the role ofaltered synovial fibroblasts and their specific features c¡ for the destruction ofinflarned joints. Both hypotheses are thoroughly discussed and suggestions for further research activities are made.

C3 Conclusion: Insights in the pathogenesis of RA provide options to develop new therapeutic strategies airned at the inhibition ofpathogenetic relevant pro- cesses.

Med. Klin. 92 (1997), 347-353.

O Mcdizinische Klinik III. lnstitut t~r klinische hnmunologie und Pdleumatologie, Universit• Erla~~gen-Nª Th. G_ und H.-M. L. magen zu gleichen TeiIen zu dieser Arbeit bei.

D er Fortschritt, der in den letzten wenigen Jahren unter anderem

durch den Einsatz immer feinerer mole- kularer Untersuchungsmethoden erzielt wurde, hat zu wichtigen neuen Er- kenntnissen in der Pathogenesefor- schung verschiedener Krankheiten ge- f¨ Trotzdem ist die Pathogenese der meisten Autoirnmunopathien wie der rheurnatoiden Arth¡ (RA) nach wie vor nicht kornplett verstanden. Baile- rend aufden Arbeiten der letzten Jahre, sollen ir: diesem • die zwei favorisierten und teitweise wider- sprª Hypothesen zur Pathoge- nese der rheumatoiden Arthritis ge- genª werden. Das eine Ge- dankenrnodell stellt irnrnunkompetente Zellen, vornehmlich T-Lymphozyten, in das Zeutrunl des pathogenetischen Szenarios, wohingegen irn anderen ModelI die Alteration von Bindege- webszellen wie des synovialen Gelenk- fibroblasten als entschmdende Kornpo- nente diskuticrt wird.

HYPOTHESE I

C] Die Aktivierung einer spezifischen Immunantwort fª zu einer Proliferation der Synovialis und zur Knorpel- und Knochendegradation

Erkrankungen des entzª rnatischen Forrnenkreises werden allge- rnein als Autoimnmnopathien klassifi- ziert, als Erkrankungen, in denen das k6rpereigene Irnmunsystern k6rperei- gene Strukturen nicht rnehr als ,,selbst" erkennt. Es ist ein allgemeines Kennzei- chen des Imrnunsystems, mit hoher Spezifidit und Universalit~it gegenjedes erdenkliche Molekª also auch gegen k6rpereigene Strukturen, eine geeigne- te [rnrnunantwort einleiten zu k6nnen. Tats~ichlich werden auch bei Gesunden autoreaktive Zellen gefunden, ohne daf~ es zu einer Erkrankung kornrnt [85].

Das Ph~inornen, das Autoimrnunit;,it verhindert, wird generell als Toleranz bezeichnet. Es gibt verschiedene Me-

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Pathogenese der KA

Med. Klin. 92 (1997), 347-353 (Nr. 6)

HYPOTHESE

chanismen der Toleranzinduktion. Ne- ben der aktiven Selektion und Elimina- tion autoreaktiver T-Lymphozyten im Thymus (sogenannte zentrale Toleranz) konnte in den letzten Jahren die Exi- stenz verschiedener Mechanismen der ,,peripheren", das heif3t nicht im Thym- us ablaufenden Toleranz nachgewiesen werden. Bisher konnten vor allem durch Erkennmisse aus transgenen M~iusen drei prinzipielle Mechanismen der peripheren Toleranzinduktion erarbeitet werden: 1. die Ignoranz, eine feh- lende AbstoBungsreaktion durch das Nichterkennen eines fremden Ober- fl~ichenmolekª 2. die Depletion, also ein aktiver Prozef3, in dem die (auto-) reaktiven Lymphozyten durch spezifische Signale abget6tet werden, statt zu prolife¡ und schlieBlich 3. die di- rekte Immuninhibition, bei der die (Au- to-)Immunit~t durch die Sekretion im- muninhibierender Proteine gehemmt oder eine spezifische HyporeaktivitSt (Anergie) durch Beeinflussung intrazellul~irer Signalketten erzielt wird [46].

Die am meisten favorisierten Mecha- nismen, wie Toleranz gegen k6rperei- gene Molekª durchbrochen werden kann, sollen im folgenden kurz skizziert werden: Die Theorie des ,,molekularen Mimikry" besagt, dar3 sich kbrperfrem- de und k6rpereigene Strukturen so ~ihneln, dafl im P,.ahmen der Immun- antwort k6rpereigene und k6rperfrem- de Stmkturen nicht unterschieden werden k6nnen. Ein Beispiel, dal3 dieser Mechanismus auch ron pathogeneti- scher P,.elevanz sein kann, ist das rheu- matische Fieber, bei dem Streptokok- kenantigene zu Bestandteilen der Herz- muskelzellen Homologien aufweisen, die schlieBlich zu einem Verwechseln der Antigene f'¨ Die Hypothese des ,,altered self' besagt, dal3 sich nach Infektionen, etwa mit Viren, Zellober- fl~ichenmolekª durch Assoziation mit viralen Bestandteilen ~indern, so dar3 eine Immunantwort gegen das vermeint- liche Fremdantigen initiiert wird. Des weiteren wird diskutiert, ob die Pfiisen- tation von ansonsten dem Immunsy- stem nicht zug~inglichen k6rpereigenen Bestandteilen in grof3en Mengen nach Verletzungen oder Aufhebung physio- logischer Schranken eine Aufhebung der Toleranz gegen das sonst seque- strierte Antigen induzieren k6nnte. Nach Durchbrechung der Toleranz kommt es sekund~ir zu einer Aktivie-

rung verschiedener immunkompetenter Effektorzellen, die letztendlich zur Zerst6rung des kbrpereigenen Gewe- bes gª

Um diese Hypothese zu untermau- ern, hat man in den vergangenenJahren versucht, das Histokompatibilit~itsmu- ster von Patienten mit rheumatoider Arthritis genauer zu charakterisieren. Tats~ichlich fand man eine signifikante H~iufung eines sogenannten ,,shared epitope", einer Aminos~urensequenz in der [~-Kette des HLA-DP,.4- und -DP,.1-Komplexes, die signifikant h~iufiger bei Patienten mit rheumatoider Arthritis aufzufinden war [25, 84]. Es konnte auBerdem gezeigt werden, dal3 Patienten mit einer Ar~nin- gegen Ly- sinsubstitution an Position 71 des HLA- DRB1 signifikant h~iufiger P,.heumafaktor-negativ waren, w~hrend umge- kehrt die Patienten mit Lysin an Positi- on 71 eher P,.heumafaktor-positiv waren [81]. Des weiteren waren Rheu- mafaktor-negative Patienten mit ag- gressivem klinischen Verlaufsignifikant h~ufiger positiv f'ª HLA-DR.B1 *0401 [80]. Da eine ad5quate T-Zellstimula- tion nur dann m6glich ist, wenn ein be- stimmtes Antigen der geeigneten T- Zelle ron einer professionellen antigen- prSsentierenden Zelle (Makrophage, dendritische Zelle) an..geboten wird, sp¡ die auffallende Uberreprasenta- tion des ,,shared epitope" in den HLA- DP,.4- und -DR.l-~-Ketten f'ª eine Beteiligung dieser Molekª die ein spezifisches (noch nicht identifiziertes) Antigen an CD4-positiven T-Helfer- zellen prSsentieren. Da auBerdem CD4- positive T-Zellen in groflen Mengen ira Synovium vorhanden sind, begarm die Suche nach FZA-spezifischen synovialen T-Zellklonen. T-Lymphozyten erken- nen das Antigen in Assoziation mit dem HLA-Klasse-II-Molekª ª den aus verschiedenen Ketten zusammenge- setzten T-Zell-Rezeptor (TZR.). Aus In- vitro-Experimenten und Tiermodellen weifl man, dal3 die T-Lymphozyten zur Erkennung desselben Antigens in der P,.egel denselben TZP,.-Subtyp benut- zen. Somit wurden die TZP,. der synovialen Zellen auf die Zusammenset- zung ihrer Ketten untersucht mit der Hypothese, daB eine ghnliche Zusam- mensetzung der TZIZ ein starkes Argu- ment w~ire fª ein den RA-Patienten ge- meinsames Antigen und damit auch f'ª eine zentrale P,.olle der T-Zellen bei der

Pathogenese der rheumatoiden Arthri- tis. Allerdings konnten in verschiedenen Gruppen diesbezª keine einheitli- chen Daten erarbeitet werden [13, 24, 30, 67]. Ms Erkl~irungsversuch wurde angeboten, dafl sich die in der Synovia vorhandenen T-Zellen nur in ihrer Minderheit gegen das venneintliche pa- thogene RA-Antigen ¡ Femer wurde argumentiert, daf3 das Untersu- chungsmaterial zumeist aus Patienten mit lang~~hriger Krankheitsgeschichte stammt, w~ihrend der sich der Typus des aro entzª Ort befinctlichen T- Lymphozyten, wenri nicht sogar das ge- samte immunologische Geschehen in der Synovia ver~ndert haben kbnnte.

Kª konnte eine Arbeitsgruppe in eleganten Versuchen in HLA-DR4- positiven iZ_A-Patienten die lokale Pro- duktion ron IgG-Autoantik6rpern gegen Typ-II-Kollagen nachweisen [61]. Typ-II-Kollagen, das mit anderen Pro- teinen die Grundstruktur des Gelenk- knorpels ausmacht, wird schon lange als potentielles Autoantigen auch bei der rheumatoiden Arthritis des Menschen diskutiert. Es existieren Mausmodelle, bei denen durch Immunisierung gegen Typ-ll-Kollagen eine der rheumatoiden Arthritis ~ihnliche Erkrankung pro- voziert wird. Sollte dies auch von anderen Gruppen best~itigt werden, w~re es ein gewichtiges Argument f'ª ein anti- gengesteuertes !mmungeschehen mit der Involvierung immunkompetenter Zellen, das letztendlich zur Entwick- lung der rheumatoiden Arthritis f'¨

Um die lnvolvierung der T-Lym- phozyten in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis zu untermauem, k6nnte man fordern, dafl bestimmte Merkmale der in der entzª Syn- ovia reichlich vorhandenen T-Zellen ergª sein sollten. Diese Zellen sollten proliferieren, Aktivierungsmarker auf ihrer Zelloberfl~iche exprimieren und eine P,.eihe von Lymphokinen produ- zieren. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dar3 keines dieser drei Merkmale erf'¨ ist. Die Expression der Aktivierungsmarker Transferrin- oder IL-2-I'Zezeptor ist nicht deutlich h6her als aufruhenden T-Zellen, und trotz der Expression von HLA-Klasse-II-Mo- tekª [4, 35] sind die Lymphokine IL- 2, lL-4 oder IFN- 7 lediglich in ge¡ gen Mengen in der Synovialflª nachzuweisen [10, 19, 64]. Einschr~in- kend mufl hier allerdings angef'ª wer-

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HYPOTHESE

den, daf~ es schwierig ist, ge¡ Men- gen von Lymphokinen im Gewebe nachzuweisen. So konnte auch in Haut- gewebe nach Tuberkulininjektion und positiver Reaktion nur in 1% der Zellen IL-2 nachgewiesen werden [20]. Zu- dem k6nnte die Diskrepanz zwischen der Expression von HLA Klasse II (ª licherweise auf aktivierten T-ZeUen) und der niedrigen Produktion von Lymphokinen auch durch die Pr'~senz inhibierender Zytokine wie des trans- forming growth factor-[3 (TGF-~) in der Synovialflª erkl~rt sein [47, 781.

Basierend auf diesen Gedankenmo- dellen, wurden in den letzten Jahren Therapiestudien aufgelegt, die spezi- fisch aufdie Beeinflussung der T-Zell- Funktion abzielten. In diesen Protokol- len wurden vornehmlich monoklonale Antik6rper injiziert, die gegen Ober- fl~ichenmolekª aus gerichtet waren (CD4, CDS, CD7, CDw52) [8, 28, 33, 49, 59, 62, 69, 77, 79]. Alterna- tiv wurde versucht, durch Gabe von IL- 2, gekoppelt ah Diphtheriatoxin, die I L-2-ILezeptor-exprimierenden Zetlen des hnmunsystems (unter anderem akti- vierte T-Zellen) auszuschalten [38, 42]. In f:ast allen Studien konnte ein Abfall der T-Lymphozyten-Zahl in der Zirku- lation gezeigt werden; cine positive Be- einflussung des Krankheitsverlaufes war allerdings in keiner der Studien eindeu- tig nachweisbar. Kª erschienen erste emmtigende Daten zweier Studi- en, in denen P,A-Patienten mit einem nichtdepletierenden CD4-Antik6rper behandelt wurden [44, 54]. Dabei handelt es sich um einen Antik6rper, der die Anzahl der CD4-positiven T-Zelten ira peripheren Blut nur wenig beeinfluBt. Die Applikation des Medikamentes ziett somit n… aufdie Elimination der ZielzeHe ab, sondern aufderen funktio- nelle Beeinflussung. Da• dies auch in vivo m6glich ist, konnte in Studien an Primaten gezeigt werden: Durch Blockade des CD4-Molekª konnte hier die Ausbildung von Toleranz un- terstª werden [7].

Die meisten immunhistologischen Studien wurden mit Gewebe von Pati- enten durchgefª die sich bereits in einer sp~iten Phase der Erkrankung be- fanden. Bei Patienten in sehr frª Sta- dien der Erkrankung konnten mit sehr sensitiven Methoden T-Zell-Lympho- kine wie IL-2, IL-4, IL-10 oder IFN-y

nachgewiesen werden [75]. In Unter- stª dieser Ergebnisse konnte t"ª die kollageninduzierte Arthritis der Maus gezeigt werden, dafl die Genese der Erkrankung in ihrer frª Phase T-Zell-abh~ingig abl~iuft und daB diese T-Zell-abh~inNge Entzª dann zu Gelenkver~inderungen f'ª die durch die hohe Anzahl aktivierter und zyto- kinproduzierender Makrophagen (wie bei der rheumatoiden Arth¡ des Menschen) charakterisiert sind. Folg- lich wurde argumentiert, dal3 die Phase, in der ª begonnen wird, Patienten aggressiver zu behandeln, bereits ein fortgeschrittenes, T-Zell-unabh~ngiges Stadium darstellt [76].

Als weiteres Argument f¨ die Betei- ligung der T-Zeilen in der Pathogenese oder Perpetuierung der rheumatoiden Arthritis werden h~ufig Therapiestudi- en zitiert, in denen die Effektivit~it des Immunsuppressivums Cyclospo¡ A bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis nachgewiesen werden konnte [55]. Cyclosporin A hemmt in T-Lym- phozyten die intrazellul~re Signaltrans- duktion durch Bindung an Cycloptfilin und Inaktivierung der Cyclophilin- abh~ingigen Phosphatase Calcineu¡ Somit wurde der Effekt des Cyclosporin A in der Therapie der rheumatoiden Arthritis bisher allgemein als T-Lym- phozyten-vemlittelt angesehen. Aller- dings konnte in neueren Arbeiten gezeigt werden, dal3 Cyctophilin auch auf andere Zellen immunmodulatorisch wirken kann. Da Cyclosporin A die Se- kretion des potenten immuninhibitori- schen Zytokins TGF-[3 in Fibroblasten induzieren zu k6nnen scheint [57], k6nnte die Effektivitgt des Cyclosporin A in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis m6glicherweise auch unab- hffn~g von T-Lymphozyten durch die Beeinflussung anderer ZeUen bewirkt werden. Einzelbeobachtungen im Sin- ne einer Involvierung von T-Zellen zeigen, daB bei RA-Patienten, die sich mit dem HI-Virus infiziert harten, mit zunehmender Pro~edienz der HIV- Erkrankung und damit abfallenden T- Zellzahlen die rheumatoide Arthritis klinisch immer stummer wurde [2]. In jª Vergangenheit wurden allerdings weitere Kasuistiken bekannt, in denen dieser Zusammenhang nicht ge- sehen wurde [52]. In einer eleganten Studie konnte sogar die Progredienz der erosiven Ver~inderungen auch im End-

stadium der HIV-Erkrankung bei sehr niedrigen T-Zell-Zahlen dokumentiert werden [51]. Tierexpe¡ allerdings konnte die Involviemng von T- Zellen in die Pathogenese recht ª zeugend gezeigt werden. Die Behand- lung von Tieren mit voll ausgepr~gter kollageninduzierter Arth¡ mit anti- CD4-Antik6rpem und anti-TNF-0~- Antik6rpem fª zu einer signifikan- ten tLeduktion der Erkrankung, insbesondere der Gelenkerosionen; die Gabe jeder der Substanzen allein beeinfluBte die Arthritis nur geringf'ª [82].

Zusammenfassend ist ein eindeuti- ger Nachweis der Bedeutung der T- Zellen in der Pathogenese der rheumatoiden Arthfitis bisher nicht gefª worden. Dies basiert darauf, daB die in der Synovia vorhandenen T-Lympho- zyten lediglich einen geringen Aktivie- rungsgrad aufweisen und nur geringe Mengen von T-Zell-Zytokinen produ- zieren. Des weiteren konnte eine Mona- le Expansion als Hinweis Cª eine anti- genspezifische, T-Zell-gef¨ lm- munantwort bisher nicht bewiesen werden. Al1 dies w~ire jedoch dahinge- hend zu interpretieren, daB die T-Zell- abh~ingige Phase in der Entstehung der rheumatoiden Arth¡ so frª von pa- thogenetischer Bedeutung ist, daB sie bereits vorfiber ist, wenn die Erkran- kung anhand der allgemein anerkann- ten Diagnosekriterien sicher definiert werden kann.

HYPOTHESE 2

[Ÿ Aktivierung und Proliferation synovialer Fibroblasten mit Knorpel- und Knochendegradation gehen der Ausl6sung einer spezifischen Immunantwort voraus

Morphologisches Substrat der rheumatoiden Arthritis ist die hyperplastische Synovialmembran, insbesondere die synoviale Deckzellschicht. Diese besteht aus zwei Zelltypen: 1. den makro- phagenartigen Typ-A-Synoviozyten (50 bis 70%), die aus dem Knochenmark einwandern, und 2. den fibroblastenar- tigen Typ-B-Synoviozyten (5 bis 10%) [21, 26]. Typ-B-Zellen sind damit zu einem deutlich geringeren Teil vorhanden, tragen aber durch Proliferation zur Hyperplasie bei [58]. Diese Zellen werden heute von vielen Arbeitsgruppen als die Effektoren der Gelenk-, also Knor-

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Pathogcncse dcr P,A Med. Klin. 92 (1'197). 347-353 ( N r 6)

HYPOTHESE

pel- und Knochenzerst6rung, angesehen. Zu dieser Sichtweise tragen die verschiedensten Beobachtungen bei.

Die synoviale Deckzellschicht ist ge- genª der in der nichtentzª Membran deutlich verdickt und besteht aus vier bis sechs Lagen. Kontrovers diskutiert wird die Frage, ob die Hyperpta- sie haupts?ichlich durch die Einwande- rung von Makrophagen oder durch lokale Proliferation von Fibroblasten bedingt ist. Das Fehlen typischer Prolifera- tionsmarker sowie die geringfª In- korporation von Thymidin in Syn- ovialzellen sprechen gegen eine erh6h- te Proliferationsrate. Andererseits k6n- nen proliferationsassoziierte Molekª wie PCNA/cyclin, c-Myc und nuclear organizer region [58, 74] in synovialen Deckzellen nachgewiesen werden, die nicht den Makrophagen zuzuordnen sind. In vitro proliferieren rheumatoide synoviale Fibroblasten schneller als nichtrheumatoide [56]. HistoloNsche Untersuchungen der rheumatoiden Synovialmembran [17] zeigten, dafl ein Teil der Deckzellen ein transfomaiertes Erscheinungsbild hat.

Unterstª wird diese Hypothese von einigen Beobachtungen in vitro und in situ. Transformierte Zellen ben6tigen, anders als nichttransfomaier- te Fibroblasten, zur Prolil%ration in Kultur keine AdhSrenz zu Kunststoff oder extrazelluLirer Matrix. Es konnte

gezeigt werden, dal3 synoviale Fibrobla- sten ohne diese Bedingungen in Kultur wachsen k6nnen [4 l]. Sowohl in situ als auch in vitro exprimieren synoviale Fi- brobtasten einige Onkogene, die charakteristisch sind ~ir transtbrmierte Zel- len und zu charakteristischen VerSnde- rungen fª zum Beispiei Adh~irenz und Wachstum auf Knorpel [40]. Von verschiedenen Arbeitsgruppen konnte nachgewiesen werden, daB diese Zet- len, vorwiegend in der Deckzellschicht, eine hohe Expression der Onkogene jun-B, c-los, ras und myc aufweisen [22, 32].

Diese synovialen Fibroblasten produ- zieren Kollagenase, ein Enzym aus der Gruppe der Metalloproteinasen, das als eines der wichtigsten aro Prozel3 der Ge- lenkmatrixdestruktion beteiligten En- zyme gilt [37]. Fª die Aktivierung des Kollagenasegens sind nukle[ire Onkoge- ne wie c-los und das early-growth response gene-1 (egr-l) bzw. deren Gen- produkte essentiell. Beide Faktoren konnten sowohl auf tuRNA- als auch auf Proteinebene in kollagenaseprodu- zierenden synovialen Fibroblasten nachgewiesen werden [72]. Neben Kolla- genase wird auch die Transkription von Stromelysin, einem anderen matrixde- g'radierenden Enzym, durch c-los reguliert [6]. Einen ~ihnlichen Zusanunen- hang zwischen Onkogenexpression und destruierendem Potential der Fibrobla-

Abbildunq 1. Subkutane hnplantation con normalem humanen Knorpel und tL~t-Synouial - gewebe in SCID-Miluse fiir 115 Tage. Inuasiot~ tmd De qradation des implantierten Knorpels durch spiude!f6rmiqe, fibroblastenart(qe Zellen. Hdmatoxylin- Eosin, Origina&erqriy3erun.q 50 x.

sten demonstriert die signifikante ras- Expression in RA-Synovialgewebe [73]. Eines der wichtig~ten ras-mduzier- ten Proteine ist die Zysteinproteinase Kathepsin L, ein weiteres matnxdegn:a- dierendes Enzym [12], das in RA-Ge- webe zusammen mit Kollagenase vorwiegend in knorpel- oder knochenan- haftenden synovialen Zellen nachgewiesen wurde [31]. Bestfitigt wurde der Zusammenhang zwischen ras-Expres- sion und Kathepsinproduktion in mehreren Expe¡ die zei~en, dal3 die Transfektion von Fibroblasten mit dem ras-Gen zu einer verstfirkten Transkrip- tion und Aktivit~itserh6hung ron Kath- epsinen s252 [43, 66].

Offen bleibt die Frage, ob der transformierte Phiinotyp der Fibroblasten primfir, das heiBt zum Beispiel durch die Infektion mit einem Virus, bedingt ist oder sekundiir durch proinflammatori- sche Zytokine hervorgerufen wird. Ei- nen spektakuliiren Hinweis t~ir eine vi- rale Genese der rheumatoiden Arthri- tis lieferten elektronemnikroskopische Untersuchungen von RA-Synovial- flª in dencn sogcnannte ,,virus- like"-Partikel gefunden wurden [70]. Andere Autoren wiesen in 25% dcr Se- ren von l<A-Patienten IgG-Antik6rper gegen rekombinantes HTLV-I-cnve- lope-Protein nach [6s]. l<ctroviren werden iitiologisch also durchaus in Be- tracht gezogen, zumal der transformierte Phiinotyp der synovialen Fibroblasten gut zu einer retroviralen Infektion pas- sen wª Beweise daftir existieren nicht. Una so naheliegender ist die Er- ktiirung, daI3 das entzª Milieu der Synovialmembran mit den darin wMlandenen proinflammato¡ Zytokinen die ,,Transfomaation" ver- ursacht. Diese Zytokine wie auch Che- mokine [18] und Wachstumsfiktoren sind in der rheumatoiden Synovial- membran zu lokalisieren. Produziert von Makrophagen (TNF-Ot, IL- 1; GM- CSF) und Fibroblasten (IL-6, FGF), ist ihre Quelle die synoviale D eckzell- schicht. Dominiert werden die Zytoki- ne von TNF-& [91 und IL-[ [l 11, die in der Lage sin& die synovialen Fibrobla- sten zu aktivieren und zur Produktion von GM-CSF, IL-8 und Adh~isionsmo- lekª zu stimulieren. Unterstfitzt wird die zentrale R.olle von TNF-O~ durch die Ergebnisse aus ln-vitro- und Therapiestudien mit anti-TNF-O~- Antik6rpern [5, 16].

T, Geiler et al,: Pathogcnese der P-A

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HYPOTHESE

Man weiB heute, daB Neuropeptide zus~itzlich zu den lokal produzierten vielf~tltigen Entzª einen EinfluB auf entzª R.eak- tionen der Gelenke ausª Neuro- transmitter wie Substanz P, Neurokinin A und calcitonin-gene-related peptide (CGP,.P) werden ron terminalen C-Fa- sera in die Gelenke abgegeben und tragen zur lokalen Entzª synovialen Zellproliferation und Kollagenasepro- duktion bei [29]. Beispielsweise fanden sich in Untersuchungen zu Substanz P und IL-6 in Plasma und Synovia von RA-Patienten erh6hte Spiegel fª IL-6 sowohl in Plasma als auch in der Syn- ovialflª Die Konzentrationen fª Substanz P, CGR.P und vasoactive intestinal peptide (VIP) hingegen waren im Vergleich zu Patienten mit Osteoar- throse nur in der Synovia erh6ht [1].

Wie in allen entzª Geweben rinden sich auch in der R.A-Synovial- membran verschiedene Adh~sionsmo- lekª Das sind Oberfl~ichenmolekª ursprª aufLymphozyten, Mono- zyten, Makrophagen, Endothelzellen und extrazellul~irer Matrix gefunden und biologisch ira tLahmen der Entzª dung fiir die P,.ekrutierung der Entzª dungszellen in das Gewebe verantwort- lich. I<ekrutierung ist ein mehrphasiger Prozel3. Die Zellen werden zuerst in ihrer Bewegung in der Blutbahn ver- langsamt, dann an das Endothel gebun- den und schlieBlich durch Endothel und Basalmembran in das Gewebe transpor- tiert. Fª Sch¡ sind Adh~isions- molekª auf Entzª En- dothel und Gewebematrix zust~indig. Charakteristisch •ª fibroblastenartige Synovialzellen ist die Expression von VCAM-1 [45, 48, 82]. Mehrere Arbei- ten zeigten, da• VCAM-1 in situ und in vitro auf synovialen tLA-Fibrobtasten neben Endothelzellen exp¡ und durch TNF-ct reguliert wird. Auch hier /

wird VCAM-1 ti.ir die tLekrutiemng von Lymphozyten in das Synovialge- webe verantworthch gemacht. Andere Autoren zeigten mittels Doppelmar- kierungstechniken (In-situ-Hybridisie- rung und Immunhistochemie), daB VCAM-1 nahezu ausschliel31ich auf Typ-B-Zellen und kaum aufEndothe- lien des RA-Gewebes exprimiert wird, und interpretierten dies als Hinweis f'ª die wichtige R.olle des synovialen Attachments an Knorpel in der Patho- genese der rheumatoiden Arthritis [39].

Ein enger Kontakt der synovialen Deckzellen im Rahmen des infiltrieren- den und destruierenden Pannusgewe- bes mit dem Gelenkknorpel oder -knochen ist histologisch augenscheinlich. Dieses Attachment synovialer Zellen wird funktionell als kritischer Faktor in der initialen Getenkdestmktion angesehen. Erkenntnisse hierzu stammen allerdings zumeist aus TiermodeUen, sind also nur bedingt aufdie menschliche Er- krankung ª Aufschluflreiche Beobachtungen hinsichtlich der initialen Knorpel- und Knochendestruktion konnten in einem Mausmodell, der MR.L-lpr/lpr-Maus, gemacht werden. Die MRL-lpr/lpr-Maus entwickelt el- he spontane Arthritis, die der rheumatoiden Arthritis histomorphologisch sehr ~ihnlich ist [53, 71]. Die Arthritis beNnnt (Stadium I) zwischen der sieb- ten und 13. Lebenswoche mit einer Proliferation der synovialen Zellen in den Gelenkrezessus. Im zweiten Stadi- um der Erkrankung harten die prolife- rierenden, transformiert erscheinenden mesenchymalen Zellen an Knorpel und Knochen des Gelenks ah. Ausschliet3- lich an diesen Stellen kommt es bei bis dahin fehlender lnfiltration des Synovi- ums durch Lymphozyten zu Knorpel- und Knochenerosionen. Erst im letzten Stadium der Erkrankung wandern Lymphozyten ein, so da~3 das histoLogi- sche Bild des Gelenks nun dem klassi- schen histologischen Erscheinungsbild der rheumatoiden Arthritis gleicht. Ahnliche Beobachtungen sind auch in humanem Gewebe gemacht worden, zum Beispiel liegen in der Frª der Pannusformierung ª fibroblast~ihnliche Zellen dem Knorpel an, eine Makrophagenakkumulation ist dagegen in den Schichten darunter zu verzeichnen [65]. Besonders beim Typ des zelLul~iren Pannus invadieren ribro- blastische und monozytische Zellen den Knorpel [36].

Beim Menschen sind transformierte mesenchymoide synoviale ZeUen [17] als die ftir die Knorpeldestmktion ver- antwortlichen Zellen bei rheumatoider Arthritis beschrieben worden. In den letzten Jahren sind entscheidende Ein- sichten in die tLolle dieser fibroblasten- artigen Zellen durch chim~ire Tiermo- deUe gewonnen worden. Nach ersten Ergebnissen mit der lnjektion von f¡ gewonnenen KA-Fibroblasten in Nacktm~iuse [3] oder der Implantation

von nativem Synovialgewebe in SCID- M~iuse [60] konnten Modelle [63] entwickelt werden, welche die potentielle R.olle von RA-Fibroblastdihnlichen Zel- len bei der Knorpelzerst6mng in vivo aufzeigen. SClD-M�91 (SCID: severe combined irm'nunodeficient) verfª da sie keine Antigenrezeptoren ausbil- den k/Snnen, ª keine funktioneUen B- und T-Lymphozyten [14, 15, 27]. Dies macht sie zum idealen Versuchsder fª egliche Art von Transplantationsex- perimenten, da eine Abstol3ung von Al- lo- oder Xenografts nicht m6glich ist. Nach Koimplantation von nativem Synovialgewebe zusammen mit gesun- dem menschlichen Knorpel [23] in SCID-M~iuse kommt es zur Invasion des Knorpels durch fibrobLasten~hnli- che ZeUen, die den KnorpeL in Abwe- senheit von Lymphozyten zerst6ren (Abbildung 1). Diese Zellen behalten dabei wesentliche Eigenschaften rheumatoider Fibroblasten (Morphologie, Enzymproduktion) bei. Noch deutli- cher wird die R.olle dieser Fibroblasten in der Arbeit von Mª et al. [50], die KnorpeI und kultivierte synoviale Fibroblasten der zweiten bis vier- ten Passage unter die Nierenkapsel von SClD-M~iusen implantierten. R_A-Fi- broblasten invadierten und destruierten den Knorpel, Kontrollzellen (OA-Fi- broblasten, nonnale synoviale Fibrobla- sten) nicht. Obwohl es sich um Lang- zeitkulturen handelt, bleiben typische Eigenschaften von Typ-B-Synovio- zyten wie VCAM-1- und Proteasen- produktion erhalten. Diese Implanta- tionsexperimente unterstª die Hy- pothese der transfomlierten Fibrobla- sten in erheblichem MaB.

Nachdem die Anstrengungen, die auf dem Gebiet der T-Zell-Immunolo~e bei der rheumatoiden Arth¡ gemacht worden sind, dennoch zu keinem schlª pathogenetischen Prinzip dieser Erkrankung gefª haben, er- scheint es nur logisch und sinnvoll, an- dete Zeª aufihre P,.olle in der Patho- genese der rheumatoiden Arth¡ zu untersuchen. Die Untersuchungen der letzten Jahre konzent¡ sich dabei in zunehmenden Mal3 aufdie synovialen Fibroblasten, die aufgrund ihrer oben beschriebenen Eigenschaften si- cherlich eine bedeutende P,.olle im funktionellen und morphologischen Netzwerk der rheumatoiden Synovial- membran spielen. Ungeki~irt ist, oh sie

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Pathogenese der P.A Mcd. Klin. 92 (1997). 347-353 (Nr. 6)

HYPOTHESE

~,tiologisches Agens X Hypothese 1 / / ' / ~ Hypothese 2

Durchbrechen der Toleranz Induktion einer spezifischen

Immunantwort T-ZelI-Aktivierung

Aktivierung von Fibroblasten Pannusformation

Knorpel- und Knochendegradation

Aktivierung von Fibroblasten Pannusformation

Knorpel- und Knochendegradation

Durchbrechen der Toleranz Induktion einer spezifischen

Immunantwort T-ZelI-Aktivierung

Abbildung 2. Gegenª S der be|den vorsestellten Hypothesen zur Pathogenese der rheu- mato|den Arthritis.

nur pluripotente Effektorzellen sind oder zentrale P,.egulatoren und Effekto- ren der Prozesse darstellen, die letztendlich zur Gelenkzerst6rung s252 Die- se Fragen lassen sich nach dem heute verfª Wissensstand nicht eindeu- tig beantworten. Weiterf'ª in der Zukunft k6nnte dabei zum einen si- cherlich die Untersuchung von arthro- skopisch gewonnenen Synovialisbiop- sien von Patienten in m6glichst frª Stadien der rheumatoiden Arth¡ se|n, zum anderen die Weiterentwicldung funktioneller Modelle, wie die hier vor- gestellten chim~iren Tiermodelle.

SYNOPSIS

Be| nach wie vor unbekanntem ~itiolo- gischen Agens besteht der wesentliche Unterschied beider Konzepte vorwiegend in der zeitliche Abfolge der beob- achteten Ph~inornene (Abbildung 2). Hypothese 1 stellt die Aktivierung der immunkompetenten Zellen, vomehm- lich der T-Lymphozyten, an den Be- ginn des pathogenetischen Geschehens mit einer daraus resultierenden Gelenk- entzª und -destruktion. Dem- gegenª wird in Hypothese 2 die A1- teration von synovialen Fibroblasten unabh~ingig von T-Lymphozyten als Ausl6ser der rheumatoiden Arthritis diskutiert, wobei es ira weiteren Vertauf der Gewebszerst6rung zu einer spezifischen Immunreaktion gegen Autoanti- gene kommen kann. Der Ausgang der wissenschaftlichen Diskussion |st trotz

aller neu gewonnenen Erkennmisse noch offen und darf mit Spannung er- wartet werden.

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Fiir die Verfasser: Prof. Dr. Bernhard Manger, :~ledizinische Klinik III, lnstitut fª klinische Immunologie und Rheumatologie der Universitdt, Krankenhausstrafle 12, D-91054 Erlangen, Telefon (0 91 31) 85-33 63, Fax (0 91 3I) 85-47 70.

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Pathogenese der rheumatoiden Arthritis