OXAZOLIDINONAS: Linezolid

1. Resultado a la necesidad de nuevos antibacterianos contra bacterias Gram positivas resistentes a los antibióticos existentes.

2. Interfiere la síntesis de proteínas sin resistencia cruzada con otros antibacterianos con el mismo mecanismo de acción. Es sintético.

3. Alternativa para el tratamiento por VO y EV de infecciones por bacterias Gram+ sensibles y resistentes.

OXAZOLIDINONAS: LINEZOLID

• 1.978: Inicio del desarrollo de las

oxazolidinonas.

• 2.000: Primera oxazolidinona

aprobado por la FDA.

• Diciembre del 2002: Aprobado para

su uso en pediatría.

Lancet

OXAZOLIDINONAS: LINEZOLID

Mecanismo de acción:

• Su acción la realiza a nivel del ribosoma 50S bloqueando la iniciación del complejo.

• Actúa a nivel mas temprano que los macrólidos, aminoglucósidos, lincosaminas y estreptograminas.

• Generalmente no hay resistencia cruzada.

Mecanismo de accióndel linezolid

H. Dutronc et al. / Médecine et maladies infectieuses 35 (2005) 427–434

Lancet

Farmacocinética del Linezolid

Propiedad Dato

Biodisponibilidad oral 100%

Efecto de los alimentos Leve disminución

Volumen de distribución 40 - 50

Union a proteínas 31%

C max (ug/ml) 12.7 / 21.2 600 mg 1 vez/600

mg c/12 h por via oral.

C min (ug/ml) 6.2

t ½ (h) 5.4/4.8 Via oral/Via endovenosa

H. Dutronc et al. / Médecine et maladies infectieuses 35 (2005) 427–434

Farmacocinética del linezolid.600 mg VO 600 mg c/12

hr VO600 mg EV 600 mg c/12

hr EV

C max (ug/ml)

12.7 21.2 12.9 15.1

C min (ug/ml)

6.2 3.7

T max (h) 1.3 1 0.5 0.5

AUC (mg/h/L)

91.4 138 80.2 89.7

T ½ (h) 4.3 5.4 4.4 4.8

Clínica Mayo

Propiedades farmacocinéticas del Linezolid

Propiedad Dato

C max (600 mg) 11 ug/ml PO; 15 ug/ml EV

t ½ (h) 5 h

Absorción oral 100%

Union a proteínas 31%

Excreción Hígado 70%, renal 30%

Metabolitos activos 50%

Modificación de dosis requerido Ninguno

Dializibilidad 200 mg de suplemento

requerido post hemodialisis

Farmacocinética de Linezolid VO

Dosis (mg) C max (ug/ml) T max (h) AUC 0(ug*h/ml)

t ½ (h)

375 8.21 1.67 65.5 4.98

500 10.4 1.38 74.3 4.59

625 12.7 1.33 102 4.87

Distribución del Linezolid en los tejidos

Tiempo (min)Concn (ug/ml)

Hueso Grasa Músculo

10 9.1 4.5 10.4

20 5.2 13.4

30 6.3 4.1 12.0

Farmacocínética del linezolid en niños. EV.Parámetro 10 mg /kg

Cmax (ug/ml 15.3

Tmax (h) 0.54

T1/2 (h) 2.7

Clp (L/h/kg) 0.26

C12 (ug/ml) 0.33

C24 (ug/ml) 0.07

Metabolismo hepático

F. Van Bambeke, P.M. Tulkens / International

Journal of Antimicrobial Agents 18 (2001) S17–S23

OXAZOLIDINONAS: LINEZOLID

Patógeno Sensible

ug/ml

Intermed.

ug/ml

Resist.

ug/ml

Enterococos sp 2 4 >8

Estafilococos sp 4

Neumococo 4

Otros estreptococos 2

Niveles de susceptibilidad de los gérmenes al linezolid:

OXAZOLIDINONAS: LINEZOLID

Organismo Nº estudios Cepas CIM90 ug/ml

Estafilococo aureus M.R. 9 973 3.2

Estafilococo epidermidis 6 216 2.1

Estafilococo coagulasa - 4 321 1.9

Enterococo fecalis 7 148 3.1

Enterococo faecium 6 252 2.4

Enterococo F. múltiple resist. 3 118 2.4

Neumococo penicilina resist. 6 266 0.9

Actividad in vitro del linezolid contra gérmenes resistentes.

OXAZOLIDINONAS: LINEZOLID

Organismo CIM 90 ug/ml

Alfa estreptococos 2

Estreptococo piogenes 4

Estreptococo del grupo B 2

Otros estreptococos B

hemolíticos

2

Listeria monocitógenes 2

Bacilos sp 2

Actividad del linezolid contra otras bacteria gram+ aeróbias.

Actividad in vitro de las oxazolidinonas.

Microorganismo Eperezolid Linezolid

Estafilococo aureus M.S. 3.2 3.6

Estafilococo aureus M.R. 3.4 3.3

Estafilococo epidermidis M.S. 1.3 1.9

Estafilococo Epidermidis M.R. 1.1 2

Neumococo Pnc sensible 0.5 1

Neumococo Pnc intermedio 0.5 1

Neumococo Pnc resistente 0.5 1

Estreptococo piogenes 0.5 0.5

Estreptococo agalactiae 2 4

Actividad in vitro de las oxazolidinonas.

Microorganismo Eperezolid Linezolid

Enterococo faecium V.S. 1.4 2.6

Enterococo faecium V.R. 2 3

Enterococo fecalis V.S. 2.3 2.5

Enterococo fecalis V.R. 2 3

Especies de Bacillus 1 1

Corinebacterias 0.5 0.5

Suceptibilidad in vitro de patógenos Gram + comunes al linezolid . CIM ug/ml.

Lancet

50% 90% Rango

Lancet

Lancet

Porcentaje de susceptibilidad al linezolid en cepasseleccionadas

Bacteria # Cepas Suceptibles%

Referencia

Estafilococo aureus MS 4.317 100 1

617 100 17

Estafilococo aureus MR 2.721 99 2

Estafilococo epidermidis MS 1.360 100 2

Estafilococo epidermidis MR 3273 100 2

CID 2003:36 (15 de Febrero)

Porcentaje de susceptibilidad al linezolid en bacteriasseleccionadas.

Bacteria # Cepas Suceptibles % Referencia

Neumococo 2.598 100 2

Estreptococos 988 100 18

761 100 2

Enterococo faecium Van S 310 95.5 2

Enterococo faecium Van R 598 97.7 2

Enterococo faecalis Van S 2.308 96.5 2

Enterococo faecalis Van R 61 95.6 18

Enterococo otros Van S 4.664 97.1 18

Enterococo otros Van R 439 97.5 18

CID 2003:36 (15 de Febrero)

Clínica Mayo

Bacteria Rango MIC 90

S. aureus 1 – 4

S. aureus Met S 2 – 4

S. aureus Met r 2 – 4

S. epidermidis Met S 2 – 4

S. epidermidis Met r 2 – 4

S. haemolyticus Met S 1

S. haemolyticus Met r 1

S. pneumoniae 1 – 2

S. pneumoniae PenS 1 – 2

S. pneumoniae Peni/r 1 – 2

S. pneumoniae Ery r 1 – 2

Clínica Mayo

Bacteria Rango MIC 90

S. pyogenes 1 – 2

S. pyogenes Ery r 2

S. agalactiae 0.5 - 2

Streptococcus spp. 1 - 2

Enterococcus faecalis 2 – 4

Enterococcus faecalis (vancomicina S) 1 – 4

Enterococcus faecalis (vancomicina R) 1 – 4

Enterococcus faecium 2 – 4

Enterococcus faecium (vancomicina S) 2

Enterococcus faecium (vancomicina R) 2 – 4

Enterococcus avium 4

Enterococcus raffinosus 4

Enterococcus casseliflavus 4

Enterococcus spp. 1

Clínica Mayo

MICs del Linezolid contra bacterias anaerobias

Bacteria Rango MIC (ug/ml)

Bacteroides fragilis 2 – 4

Fusobacterium spp. 0.5 – 8

Fusobacterium nucleatum 0.5

Prevotella spp. 2 – 4

Clostridium spp. < 2

Clostridium difficile 1 – 2

Clostridium perfringens 1 – 4

Peptostreptococcus spp. 0.25 – 2

Propionibacterium acnes 0.25 - 1

OXAZOLIDINONAS: LINEZOLID

DOSIS RECOMENDADA

Indicación Pediatría

mgrs kpd

Adultos

mgrs

Duración

en días

Inf. Piel y otros

complicadas

10 c/ 8 h

VO o EV

600 cada 12 h

VO o EV

10 - 14

Neumonía- bacteremia

Comunidad

10 c/ 8 h

VO o EV

600 cada 12 h

VO o EV

10 – 14

Neumonía- bacteremia

Intrahospitalaria

10 c/ 8 h

VO o EV

600 cada 12 h

VO o EV

14 – 28

Inf. Piel y otros

No complicadas

10 c 8 -12 h

VO

600 cada 12 h

VO

10 - 14

OXAZOLIDINONAS: LINEZOLID

Reacciones indeseables: Es relativamente segura.

– Transtornos gastrointestinales: 20%.• Diarrea.

• Vómito.

• Cambio de color de la lengua.

– Foliculitis: 21%.

– Cefalea.

– Mareos.

– Inhibidor de la monoaminooxidasa humana.

OXAZOLIDINONAS: Linezolid

1. Resultado de la necesidad de nuevos antibacterianos contra bacterias Gram positivas resistentes a los antibióticos existentes.

2. Interfiere la síntesis de proteínas sin resistencia cruzada con otros antibacterianos con el mismo mecanismo de acción. Es sintético.

3. Alternativa para el tratamiento por VO y EV de infecciones por bacterias Gram+ sensibles y resistentes.